RU2004131218A - Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака - Google Patents

Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака Download PDF

Info

Publication number
RU2004131218A
RU2004131218A RU2004131218/04A RU2004131218A RU2004131218A RU 2004131218 A RU2004131218 A RU 2004131218A RU 2004131218/04 A RU2004131218/04 A RU 2004131218/04A RU 2004131218 A RU2004131218 A RU 2004131218A RU 2004131218 A RU2004131218 A RU 2004131218A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aryl
alicyclic
heteroalicyclic
heteroaryl
aliphatic
Prior art date
Application number
RU2004131218/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2342399C2 (ru
Inventor
Джеймс Дж. КОВАЛЬЧИК (JP)
Джеймс Дж. КОВАЛЬЧИК
Галина КУЗНЕЦОВ (JP)
Галина КУЗНЕЦОВ
Шон ШИЛЛЕР (JP)
Шон ШИЛЛЕР
Борис М СЕЛЕЦКИ (JP)
Борис М СЕЛЕЦКИ
Марк СПАЙВИ (JP)
Марк СПАЙВИ
Ху ЯНГ (JP)
Ху ЯНГ
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд. (JP)
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. (JP), Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд. (JP)
Publication of RU2004131218A publication Critical patent/RU2004131218A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2342399C2 publication Critical patent/RU2342399C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Claims (66)

1. Соединение, имеющее структуру (I)
Figure 00000001
и его фармацевтически приемлемые производные,
где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Х1 и Х2 независимо представляет собой CRARB, C(=O) или –SO2-, где каждый встречающийся RA и RB представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, -(C=O)RC или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RС независимо представляет собой водород, ОН, ORD или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где RD представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся R3 и R4 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R1, R2, R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;
каждый R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, -(C=O)RE или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RE независимо представляет собой водород, ОН, ORF или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R5, R6 и R7, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, где RF представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или R7 может отсутствовать, когда NR7 связана с R через двойную связь;
R представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
Q представляет собой ORQ’, SRQ’, NRQ’RQ”, N3, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый RQ’ и RQ” независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или RQ’ и RQ”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть,
при условии, что
(viii) соединение не представляет собой естественно встречающийся гемиастерлин; и
(ix) как определено, следующие группы не встречаются одновременно;
n=1;
каждый Х1 и Х2 представляют собой С(=О);
R1 представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или необязательно замещенный метилен или группу –СН=, связанную с индольной частью, образуя трициклическую часть;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R1 представляет собой –СН=, как определено выше;
R3 представляет собой водород или отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено выше, связаны двойной связью;
R4 представляет собой часть, имеющую структуру
Figure 00000002
где каждый Rw, Ry и Rz независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или ацил, или Rz отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено, связаны двойной связью, при условии, что Ry и Rz одновременно не являются водородом, Rx представляет собой водород или необязательный заместитель, или отсутствует, когда R1 представляет собой необязательно метилен или группу –СН=, как определено выше, Y представляет собой необязательный заместитель, и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;
R6 представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;
R7 представляет собой водород или алкил; и
-R-X2-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть или –Q’-C(O)X, где Q’ представляет собой необязательно замещенную –CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2C=-C- или фениленовую часть, где Х представляет собой –OR’, -SR’ или –NR’R”, и каждый встречающийся R’ и R” независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
2. Соединение по п.1, где соединение не включает более чем 4 последовательных -аминокислотных остатка, и где одна или более из следующих групп не встречаются одновременно, как определено
(а) n=1;
каждый Х1 и Х2 представляют собой С(=О);
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, одна из R1 и R2 представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую или Ar-алициклическую часть, R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца, где Ar определен как замещенный или незамещенный фенил, нафтил, антрацил, фенантрил, фурил, пирролил, тиофенил, бензофурил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил или пиридил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой –CR4aR4bR4c, где каждый R4a и R4b независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, один из R4a и R4b представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую или Ar-алициклическую часть, R4a и R4b, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца, и R4с представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar; где Ar определен выше;
каждый R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar;
R представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из линейной, насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; и
Q представляет собой –ORG, -SRG, -NRGRH, -NHCH(RK)CO2H или -NRCH(RK)CO2H, где каждый RG и RH независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую или гетероалициклическую часть, RK представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или часть, имеющую структуру –(CH2)tNRK1RK2, где t=1-4 и RK1 и RK2 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или –C(NH)(NH2);
(b) n=1;
каждый Х1 и Х2 представляет собой С(=О);
R1 представляет собой необязательно замещенный метилен или группу –СН=, связанную с индольной частью, образуя трициклическую часть;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R1 представляет собой –СН=, как определено выше;
R3 представляет собой водород или отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено выше, связаны двойной связью;
R4 представляет собой часть, имеющую структуру
Figure 00000003
где каждый Rw, Ry и Rz независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил или ацил, или Rz отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено, связаны двойной связью, Rx представляет собой водород или необязательный заместитель, или отсутствует, когда R1 представляет собой необязательно замещенный метилен или группу –СН=, как определено выше, Y представляет собой необязательный заместитель; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;
R6 представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;
R7 представляет собой водород или алкил; и
-R-X2-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть;
(c) n=1;
Х1 представляет собой С=О;
R1 представляет собой метил;
R2 и R3, взятые вместе, образуют пиперидиновую часть;
каждый R4 и R5 представляет собой водород,
R6 представляет собой –CH(CH3)CH2CH3;
R7 представляет собой –CH2OC(=O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH2CH3, или –CH2OC(=O)CH2CH3; и
-R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру
Figure 00000004
(d) n=1;
Х1 представляет собой С=О;
каждый R1, R2 и R7 представляет собой метил;
каждый R3 и R5 представляет собой водород;
каждый R4 и R6 представляет собой изопропил; и
-R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру
Figure 00000005
где RX представляет собой водород или 2-тиазолил; и/или
(е) n=1;
Х1 представляют собой С=О;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый R3 и R5 представляет собой водород;
каждый R4 и R6 представляет собой изопропил;
R7 представляет собой метил; и
-R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру
Figure 00000006
где v=0, 1 или 2;
R’ представляет собой водород или С1-4алкил;
R’’ представляет собой С1-6алкиламино, гидрокси, С3-7циклоалкиламино, необязательно замещенную фенилом или бензилом, ариламино, С1-4алкокси, бензгидразин, гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенила или галогена, гетероциклиламино, гетероциклоалкиламино с гетероциклической группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галогена, аралкилокси или аралкила, обоих необязательно замещенных от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино, аминосульфонила или бензила, или аралкиламиногруппу, имеющую С1-4алкиленовую и арильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; и
R’’’ представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси или галогена, алкенил, алкинил, С3-7 циклоалкил, арил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- и диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила, аралкила с арильной группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, карбамоила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила, или гетероциклилалкил, где группы, указанные в параграфе (е) выше, определены следующим образом: алкил относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, необязательно замещенной гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, ацетокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, карбамоилокси, карбамоилом или галогеном, алкенил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь, алкинил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь, С3-7циклоалкил относится к насыщенной, циклической углеводородной группе с 3-7 атомами углерода, необязательно замещенными алкилом, фенилом, амино, гидрокси или галогеном, С1-4алкилен относится к бирадикальной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода, аралкил относится к арильной группе, присоединенной к алкиленовой группе, гетероциклил относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому одновалентному циклическому радикалу, имеющему от одного до трех гетероатомов, выбранных из O, N и S или их комбинации, необязательно замещенной одним или более заместителями из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, или галогена, амино относится к –NH2 и включает амино группы, которые дополнительно замещены низшими алкильными группами или азотозащитными группами, известными в данной области, циклоалкиламино относится к циклоалкильным группам, как определено выше, прикрепленным к структуре через амино радикал, ариламино определен как арил-NH-,
аралкиламино определен как аралкил-NH-,
карбамоил относится к группе -C(=O)-NH2,
карбамоилокси относится к группе –О-C(=O)-NH-,
алкилкарбамоилокси относится к группе –О-C(=O)-NH-алкил,
алкилкарбонилокси относится к группе –О-C(=O)-алкил,
аралкилокси относится к группе –О-аралкил, и
алкилтио относится к группе алкил-S-.
3. Соединение по п.1, где следующие группы не встречаются одновременно: n=1, каждый Х1 и Х2 представляет собой С(=О), каждый R1 и R2 представляет собой независимо водород, метил, этил, пропил, н-бутил, ацетил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой –CR4aR4bR4c, где каждый R4a и R4b независимо представляют собой метил, этил, н-пропил или н-бутил, или R4a и R4b, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из -циклопропила, -циклобутила, -циклопентила и -циклогексила, и R4c представляет собой фенил, нафтил, антрацил или пирролили, каждый R5 и R7 представляет собой независимо водород или метил, R6 представляет собой разветвленную алкильную группу, содержащую от трех до шести углеродов, и –R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру
Figure 00000007
где R’ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил или втор-бутил, R’’ представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или втор-бутил, и Q представляет собой OH или ORG, где RG представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода.
4. Соединение по п.1, где следующие группы не встречаются одновременно n=1, каждый из Х1 и Х2 представляет собой С(=О), каждый R1, R3 и R5 представляет собой водород, R2 представляет собой метил, R4 представляет собой -CR4aR4bR4c, R6 представляет собой трет-бутил, и –R-X2-Q вместе представляют собой часть, имеющую структуру
Figure 00000008
где R’ представляет собой изопропил, R’’ представляет собой метил, и Q представляет собой ОН; и
(а) каждый R4a и R4b представляет собой метил, R4с представляет собой метил или фенил, и R7 представляет собой водород или метил,
(b) каждый R4a и R4b представляет собой метил, R4с представляет собой водород; и R7 представляет собой метил, или
(с) каждый R4a и R4b представляет собой водород, R4с представляет собой фенил, и R7 представляет собой метил.
5. Соединение по п.1, где R представляет собой фрагмент -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)- и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000009
где каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть.
6. Соединение по п.5, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000010
7. Соединение по п.5, где каждый R5 и R9а представляют собой водород, каждый R6, R7, R8а и R10а независимо представляет собой алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической.
8. Соединение по п.5, где X2 представляет собой С=О и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000011
где X1 представляет собой С=О, SO2 или CRARB, где каждый RA и RB независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.
9. Соединение по п.8, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000012
10. Соединение по п.5, где X1 представляет собой С=О и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000013
где X2 представляет собой С=О, SO2 или CRARB, где каждый RA и RB независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.
11. Соединение по п.10, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000014
12. Соединение по п.8 или 10, где каждый RA и RB представляет собой водород.
13. Соединение по п.8, где Х1 представляет собой С=О, Q представляет собой необязательно замещенную, содержащую азот циклическую часть, и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000015
где каждый встречающийся А, В, D или Е независимо представляет собой CHRi, CRiRii, O, S, NRiRii, где каждый встречающийся Ri  и Rii независимо отсутствует, представляет собой водород, -C(=O)Riii, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две соседние группы Ri , Rii или Riii, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся Riii представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, каждый N и A, A и B, B и D, D и E и E и N независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность, и каждый a, b, d и е независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где сумма a, b, d и е равна 4-7.
14. Соединение по п.13, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000016
15. Соединение по п.13, где n=1, каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород или низший алкил, и каждый R3 и R4 независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил.
16. Соединение по п.13, где n=1, каждый из R1 и R2 представляет собой независимо водород или метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой -CR4aR4bR4c, и соединение имеет структуру:
Figure 00000017
где каждый из R4a и R4b представляет собой независимо водород или низший алкил и R4с представляет собой арильную или гетероарильную часть.
17. Соединение по п.13 или 16, где каждый R5 и R9a представляет собой водород, и каждый R6, R7, R8а и R10а представляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
18. Соединение по п.6, где R6 представляет собой трет-бутил, каждый R7 и R10а представляет собой метил и R8а представляет собой изопропил.
19. Соединение по п.13 или 16, где каждый a, b, d и e равен 1, каждый B и D представляет собой СН2, и каждый А и Е независимо представляет собой СН2, CHRi, CHORi, CHNRiRii, CH(C=O)Ri, CH(C=O)ORi, или CH(C=O)NRiRii, где каждый встречающийся Ri и Rii независимо представляет собой водород, алкил или гетероалкил, причем алкильная и гетероалкильная части могут быть замещенными или незамещенными, линейными или разветвленными, циклическими или ациклическими или насыщенными или ненасыщенными.
20. Соединение по п.1, где Х2 представляет собой С=О и R представляет собой гетероалифатическую часть, содержащую 1-10 атомов углерода, от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 4 атомов кислорода и от 0 до 4 атомов серы, причем гетероалифатическая часть может быть насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, или циклической или ациклической.
21. Соединение по п.20, где R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-, и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000018
где каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо отсутствуют или представляют собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляют собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8b, R9b, R10b и R11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть, где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и каждый NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и CR10b, CR10b и CR11b независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
22. Соединение по п.21, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000019
23. Соединение по п.21, где n=1, Х1 представляет собой С(=О), каждый R1 и R2 представляет собой независимо водород или низший алкил, и каждый R3 и R4 представляет собой независимо водород, алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил.
24. Соединение по п.21, где каждый R5, R9b и R11b представляет собой водород, и каждый R6, R7, R8b и R10b представляет собой независимо низший алкил или ацил, причем алкильная или ацильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
25. Соединение по п.24, где R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил, R8b представляет собой изопропил и R10b представляет собой метил или ацетил.
26. Соединение по п.21, где R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклическую гетероалкильную часть, и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000020
где р=1, 2, 3 или 4, q=0-12, и каждый встречающийся S1 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.
27. Соединение по п.26, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000021
28. Соединение по п.26, где каждый R5 и R9b представляет собой водород, и каждый R6, R7 и R8b представляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
29. Соединение по п.28, где R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил, R8b представляет собой изопропил.
30. Соединение по п.21, где n=1, каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород или метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой –CR4aR4bR4c, и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000022
где каждый R4a и R4b независимо представляет собой низший алкил и R4с представляет собой арильную или гетероарильную часть.
31. Соединение по п.30, где соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000023
32. Соединение по п.30, где каждый R5, R9b и R11b представляет собой водород, и каждый R6, R7, R8b и R10b представляет собой независимо низший алкил или ацил, причем алкильная и ацильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
33. Соединение по п.30, где R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклическую гетероалкильную часть; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000024
где р=1, 2, 3 или 4, q=0-12, и каждый встречающийся S1 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.
34. Соединение по п.26 или 33, где р=1 и q=0.
35. Соединение по п.33, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000025
36. Соединение по п.33, где каждый R5 и R9b представляет собой водород, и каждый R6, R7 и R8b представляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
37. Соединение по п.32 или 36, где R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил и R8b представляет собой изопропил.
38. Соединение по п.20, где соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000026
где каждый R8с, R9с, R10с, R11с и R12с независимо представляют собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляют собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8с, R9с, R10с, R11с и R12с, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть, где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и каждый NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с, CR10с и CR11с независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
39. Соединение по п.38, имеющее следующую структуру:
Figure 00000027
40. Соединение по п.26 или п.38, где n=1, Х1 представляет собой С(=О), каждый R1 и R2 представляет собой независимо водород или низший алкил, и каждый R3 и R4 представляет собой независимо водород, алкил или -алкил(арил).
41. Соединение по п.38, где n=1, каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород или метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой –CR4aR4bR4c, и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000028
где каждый R4a и R4b независимо представляет собой низший алкил и R4с представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.
42. Соединение по пп.21, 30 или 41, где R4с представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
43. Соединение по п.41, где соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000029
44. Соединение по пп.21, 33 или 41, где Х1 представляет собой С=О, каждый R1 и R2 представляет собой независимо водород или низший алкил, и каждый R3 и R4 представляет собой независимо водород, алкил или -алкил(арил).
45. Соединение по п.38 или 41, где каждый R5, R9с, R11с и R12с представляет собой водород, и каждый R6, R7, R8с и R10с представляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
46. Соединение по п.45, где R6 представляет собой трет-бутил, каждый R7 и R10с представляет собой метил и R8с представляет собой изопропил.
47. Соединение по любому из пп.1, 5, 8, 10, 13, 16, 21, 26 и 38, где Х1 представляет собой С=О, n=1, R1 и R4, взятые вместе, образуют циклическую гетероциклическую или гетероарильную часть, R3 представляет собой водород или отсутствует, когда атом углерода, несущий R3, связан с N или М через двойную связь, и часть -X1-(CR3R4)nNR1R2 имеет следующую структуру:
Figure 00000030
где каждый встречающийся G, J, L и М независимо представляет собой CHRiv, CRivRv, O, S, NRivRv, где каждый встречающийся Riv и Rv независимо отсутствует или представляет собой водород, -C(=O)Rvi, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две соседние группы R2, Riv, Rv или Rvi, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть, где каждая встречающаяся группа Rvi представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, каждый N и G, G и J, J и L, L и M, M и CR3 и CR3 и N независимо связан одинарной или двойной связью, насколько позволяет валентность, и каждый g, j, l и m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где сумма g, j, l и m составляет 3-6.
48. Соединение по п.47, где j=0, каждый l и m равен 1, R3 представляет собой водород, G представляет собой CRG1, M представляет собой CRM1RM2, и часть –X1-(CR3R4)nNR1R2 имеет следующую структуру:
Figure 00000031
где g=1, 2, 3 или 4,
L представляет собой CRL1RL2, S, O или NRL3, где каждый встречающийся RL1, RL2 и RL3 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, каждый встречающийся RG1, RM1 и RM2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где любые две соседние группы RL1, RL2, RL3, RG1, RM1 или RM2, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть.
49. Соединение по п.48, где R2 представляет собой водород, низший алкил или ацил, RG1 представляет собой водород, низший алкил или фенил, и каждый RM1 и RM2 представляет собой независимо водород, низший алкил, фенил или RM2 отсутствует, когда RM1, взятый вместе с заместителем на L, образует арильную или гетероарильную часть.
50. Соединение по п.47, где каждый G, J и M представляет собой СН2, каждый j, l и m равен 1, и часть –X1-(CR3R4)nNR1R2 имеет следующую структуру:
Figure 00000032
где каждый RL1 и RL2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.
51. Соединение по п.50, где R2 представляет собой независимо водород, низший алкил или ацил, каждый RL1 и RL2 представляет собой независимо водород, низший алкил, гетероалкил, арил или гетероарил.
52. Соединение по п.50, где R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-, R2 представляет собой метил, R5 представляет собой водород, R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил, R8а представляет собой изопропил и Q представляет собой ORQ’ или NRQ’RQ”, где каждый RQ’ и RQ” независимо представляют собой водород, низший алкил, гетероалкил, арил или гетероарил, или где RQ’ и RQ”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или гетероарильную часть.
53. Соединение по любому из пп.1, 5, 8, 10, 13, 16, 21, 26 и 38, где Х1 представляет собой С=О, n=1; каждый R3 и R4 независимо представляют собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную), гетероалициклическую(гетероарильную) часть, и соединение имеет структуру
Figure 00000033
54. Соединение по п.53, где каждый R4 и R5 независимо представляет собой низший алкил или, взятые вместе, образуют циклическую алкильную или –алкил(арильную) часть, предпочтительно, где каждый R3 и R4 независимо представляет собой этил.
55. Соединение по пп.21, 26, 30, 33, 38 или 41, где Q представляет собой ORQ’ или NRQ’RQ”, где каждый RQ’ и RQ” независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, –алкил(арил) или -гетероалкил(арил), или где RQ’ и RQ”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую часть.
56. Соединение по п.1, имеющее структуру
Figure 00000034
или имеющее структуру
Figure 00000035
или имеющее структуру
Figure 00000036
где Q представляет собой ОН или Et, или имеющее структуру
Figure 00000037
или имеющее структуру
Figure 00000038
или имеющее структуру
Figure 00000039
или имеющее структуру
Figure 00000040
где S1 представляет собой H, -CH2OMe, -C(=O)OMe или -C(=O)NH2, или имеющее структуру
Figure 00000041
или имеющее структуру
Figure 00000042
или имеющее структуру
Figure 00000043
или имеющее структуру
Figure 00000044
57. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-11, 13-16, 21, 22, 26, 27, 30, 31, 33, 35, 38, 39, 41, 43 и 56, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и необязательно, кроме того, включающая дополнительное терапевтическое средство.
58. Фармацевтическая композиция по п.57, где соединение присутствует в количестве, эффективном для ингибирования роста раковых клеток in vitro.
59. Фармацевтическая композиция по п.57, где соединение присутствует в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать регрессию опухоли in vivo.
60. Соединение по любому из пп.1-11, 13-16, 21, 22, 26, 27, 30, 31, 33, 35, 38, 39, 41, 43 и 56 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и необязательно дополнительное терапевтическое средство, пригодное для лечения рака.
61. Соединение по п.60, пригодное для лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, кожи, семенников, почек, яичников, желудка, головного мозга, печени, поджелудочной железы или пищевода, лимфомы, лейкоза или множественной миеломы.
62. Соединение по п.61, где рак представляет собой солидную опухоль.
63. Соединение по п.61, где рак представляет собой не солидную опухоль.
64. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру, для профилактики и снижения частоты рестеноза, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) композицией, включающей соединение, имеющее структуру
Figure 00000045
и его фармацевтически приемлемые производные,
где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Х1 и Х2 независимо представляет собой CRARB, C(=O) или –SO2-, где каждый встречающийся RA и RB представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, -(C=O)RC или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RС независимо представляет собой водород, ОН, ORD или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где RD представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся R3 и R4 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R1, R2, R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;
каждый R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, -(C=O)RE или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RE представляет собой водород, ОН, ORF или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R5, R6 и R7, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, где RF представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где R7 может отсутствовать, когда NR7 связана с R через двойную связь;
R представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
Q представляет собой ORQ’, SRQ’, NRQ’RQ”, N3, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый RQ’ и RQ” независимо представляют собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или RQ’ и RQ”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, так что обструкция устраняется и композиция доставляется к количествах, эффективных для предотвращения или снижения частоты рестеноза.
65. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру для расширения просвета канала тела, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) композицией, включающей соединение, имеющее структуру
Figure 00000046
и его фармацевтически приемлемые производные,
где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Х1 и Х2 независимо представляет собой CRARB, C(=O) или –SO2-, где каждый встречающийся RA и RB представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, -(C=O)RC или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RС представляет собой водород, ОН, ORD или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где RD представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся R3 и R4 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R1, R2, R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;
каждый R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, -(C=O)RE или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждая встречающаяся RE представляет собой водород, ОН, ORF или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R5, R6 и R7, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, где RF представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R7 может отсутствовать, когда NR7 связан с R через двойную связь;
R представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
Q представляет собой ORQ’, SRQ’, NRQ’RQ”, N3, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждая RQ’ и RQ” независимо представляют собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или RQ’ и RQ”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, и необязательно фармацевтически примелемый носитель или разбавитель, так что канал расширяется.
66. Стент по п.65, где просвет канала тела расширяется для устранения обструкции желчных протоков, желудочно-кишечного тракта, пищевода, трахеи/бронхов, уретры и/или сосудов, предпочтительно, где просвет канала тела расширяется для устранения обструкции сосудов.
RU2004131218/04A 2002-03-22 2003-03-21 Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака RU2342399C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36659202P 2002-03-22 2002-03-22
US60/366,592 2002-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004131218A true RU2004131218A (ru) 2005-05-27
RU2342399C2 RU2342399C2 (ru) 2008-12-27

Family

ID=28675269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131218/04A RU2342399C2 (ru) 2002-03-22 2003-03-21 Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака

Country Status (19)

Country Link
US (5) US7192972B2 (ru)
EP (2) EP1490054A2 (ru)
JP (3) JP5042444B2 (ru)
KR (1) KR101208266B1 (ru)
CN (1) CN1633289A (ru)
AU (1) AU2003228354B8 (ru)
BR (1) BRPI0308606B8 (ru)
CA (1) CA2479764C (ru)
HK (1) HK1162948A1 (ru)
IL (2) IL163868A0 (ru)
MX (1) MXPA04009209A (ru)
NO (1) NO334803B1 (ru)
NZ (2) NZ535139A (ru)
PH (1) PH12013500123A1 (ru)
PL (1) PL219737B1 (ru)
RU (1) RU2342399C2 (ru)
TW (1) TWI332835B (ru)
WO (1) WO2003082268A2 (ru)
ZA (1) ZA200407611B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
NZ535139A (en) * 2002-03-22 2007-07-27 Eisai Co Ltd Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
US7390910B2 (en) 2003-08-08 2008-06-24 Wyeth Compounds for treating tumors
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2006063135A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Eisai R & D Management Co., Ltd. Tubulin isotype screnning in cancer therapy using hemiasterlin analogs
US8663210B2 (en) 2009-05-13 2014-03-04 Novian Health, Inc. Methods and apparatus for performing interstitial laser therapy and interstitial brachytherapy
FI2968346T3 (fi) 2013-03-15 2024-05-06 Cancer Research Tech Llc Menetelmiä ja koostumuksia gamma-glutamyylisyklin muokkaamiseksi
EP3590922A1 (en) * 2013-03-15 2020-01-08 Zymeworks Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
CA2935077C (en) 2013-12-27 2022-03-15 Geoffrey C. Winters Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
JP6615115B2 (ja) * 2013-12-27 2019-12-04 ザイムワークス インコーポレイティド Ｖａｒ２ｃｓａ−薬物コンジュゲート
CN113416229A (zh) 2014-09-17 2021-09-21 酵活有限公司 细胞毒性和抗有丝分裂化合物、及其使用方法
AU2016211165B2 (en) * 2015-01-30 2021-06-24 Sutro Biopharma, Inc. Hemiasterlin derivatives for conjugation and therapy
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
US11179441B2 (en) 2017-01-06 2021-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ciliary neurotrophic factor receptor ligands and methods of using the same
US12018093B2 (en) 2017-08-10 2024-06-25 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and antibody-drug conjugates including same
FI3666787T3 (fi) 2017-08-10 2024-03-15 Sumitomo Pharma Co Ltd Hemiasterliinijohdannaisen sisältäviä vasta-aine-lääkekonjugaatteja
JP7437328B2 (ja) 2019-02-13 2024-02-22 住友ファーマ株式会社 多能性幹細胞の除去剤
CN113412271A (zh) 2019-02-13 2021-09-17 大日本住友制药株式会社 具有半胱氨酸残基的哈米特林衍生物
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer
CN114195684B (zh) * 2021-12-21 2023-10-20 马鞍山诺恩特医药科技有限公司 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4768523A (en) 1981-04-29 1988-09-06 Lifecore Biomedical, Inc. Hydrogel adhesive
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5041126A (en) 1987-03-13 1991-08-20 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US5213580A (en) 1988-08-24 1993-05-25 Endoluminal Therapeutics, Inc. Biodegradable polymeric endoluminal sealing process
US5328471A (en) 1990-02-26 1994-07-12 Endoluminal Therapeutics, Inc. Method and apparatus for treatment of focal disease in hollow tubular organs and other tissue lumens
US5089606A (en) 1989-01-24 1992-02-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Water-insoluble polysaccharide hydrogel foam for medical applications
US5052998A (en) 1990-04-04 1991-10-01 Zimmon David S Indwelling stent and method of use
DE4016994A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Bayer Ag Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
US5064435A (en) 1990-06-28 1991-11-12 Schneider (Usa) Inc. Self-expanding prosthesis having stable axial length
US5147370A (en) 1991-06-12 1992-09-15 Mcnamara Thomas O Nitinol stent for hollow body conduits
US5176626A (en) 1992-01-15 1993-01-05 Wilson-Cook Medical, Inc. Indwelling stent
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
JPH073444A (ja) * 1993-06-17 1995-01-06 Mitsubishi Materials Corp 耐割損性のすぐれた半導体装置の誘電薄膜形成用スパッタリング焼結ターゲット材
JPH0873444A (ja) * 1994-09-02 1996-03-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゾジアゼピン誘導体
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5661175A (en) 1995-06-20 1997-08-26 Kashman; Yoel Hemiasterlin and geodiamolide TA
CA2254343A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
US6057297A (en) * 1996-08-06 2000-05-02 Polifarma S.P.A. Inhibitor compounds of zinc-dependent metalloproteinases associated with pathological conditions, and therapeutic use thereof
DE19638870B4 (de) 1996-09-23 2009-05-14 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US5962487A (en) * 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
CA2225325A1 (en) * 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
AU726917B2 (en) * 1997-12-19 2000-11-23 Upfield Europe B.V. Olive oil containing food composition
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
EP2272839B1 (en) 1998-06-17 2012-08-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediate compounds for the preparation of halichondrin analogs
WO1999065299A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for expansion of hematopoietic cells
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
EP1158996A4 (en) * 1999-02-18 2005-01-12 Kaken Pharma Co Ltd NEW AMID DERIVATIVES AS GROWTH HORMONE SECRETION CONVEYORS
US7022677B1 (en) * 1999-02-18 2006-04-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US6737409B2 (en) * 2001-07-19 2004-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Dolastatin 10 derivatives
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
NZ535139A (en) * 2002-03-22 2007-07-27 Eisai Co Ltd Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
DE10230874A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Tubulysinanaloga
AU2003294463A1 (en) 2002-11-21 2004-06-18 Wyeth Cells resistant to chemotherapeutic compounds and uses thereof
WO2004047615A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Wyeth Hemiasterlin affinity probes and their uses
WO2006063135A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Eisai R & D Management Co., Ltd. Tubulin isotype screnning in cancer therapy using hemiasterlin analogs
CA2607257A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Eisai Co., Ltd. Unsolvated and host-guest solvated crystalline forms of (2e,4s)-4-[(n-{[(2r)-1-isopropylpiperidin-2-yl]-carbonyl}-3-methyl-l-valyl)(methyl)amino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP1490054A2 (en) 2004-12-29
IL163868A0 (en) 2005-12-18
BR0308606A (pt) 2005-04-26
WO2003082268A2 (en) 2003-10-09
AU2003228354B2 (en) 2010-02-11
BRPI0308606B8 (pt) 2021-05-25
JP2013166754A (ja) 2013-08-29
US20120309938A1 (en) 2012-12-06
TW200407122A (en) 2004-05-16
US7528152B2 (en) 2009-05-05
EP2374454B1 (en) 2016-05-11
US8129407B2 (en) 2012-03-06
JP2007332160A (ja) 2007-12-27
KR101208266B1 (ko) 2012-12-05
NZ555951A (en) 2009-01-31
CN1633289A (zh) 2005-06-29
AU2003228354A1 (en) 2003-10-13
IL163868A (en) 2011-11-30
US20080051434A1 (en) 2008-02-28
JP5042444B2 (ja) 2012-10-03
US20140309174A1 (en) 2014-10-16
HK1162948A1 (zh) 2012-09-07
PH12013500123A1 (en) 2015-10-26
WO2003082268A3 (en) 2004-09-23
CA2479764A1 (en) 2003-10-09
US20050239870A1 (en) 2005-10-27
MXPA04009209A (es) 2004-11-26
KR20040091748A (ko) 2004-10-28
PL219737B1 (pl) 2015-07-31
EP2374454A1 (en) 2011-10-12
BRPI0308606B1 (pt) 2019-01-15
US7192972B2 (en) 2007-03-20
NZ535139A (en) 2007-07-27
US8633224B2 (en) 2014-01-21
PL373572A1 (en) 2005-09-05
NO20044526L (no) 2004-12-21
TWI332835B (en) 2010-11-11
ZA200407611B (en) 2008-02-27
NO334803B1 (no) 2014-05-26
AU2003228354B8 (en) 2010-03-04
RU2342399C2 (ru) 2008-12-27
US20100063095A1 (en) 2010-03-11
CA2479764C (en) 2013-07-30
JP2005530717A (ja) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004131218A (ru) Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака
RU97100718A (ru) Новые соединения, способы их получения и противоопухолевые средства
RU2015156499A (ru) Конъюгаты антитела с лекарственным средством
RU2009102243A (ru) Производные камптотецина с противоопухолевой активностью
JP2005530717A5 (ru)
US20050130882A1 (en) Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
US7399748B2 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
JP2008545803A5 (ru)
AU2002221622A1 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
CA2453433A1 (en) Methods of use for novel sulfur containing organic nitrate compounds
CA2411172C (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors
CA2409664C (en) Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione
WO2005007079A3 (en) Inactivators and bivalent inhibitors of glyoxalase i and methods of inhibiting tumor growth
Sutanto-Ward et al. Adjuvant chemotherapy for colorectal hepatic metastases: role of route of administration and timing
KR100861668B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는 항대사물질을 포함하는, 항종양 배합 치료제
IL303813A (en) A peptide-linked drug delivery system
JP2003535891A (ja) 置換アクリロイルジスタマイシン誘導体及びアルキル化剤を含む腫瘍に対する併用療法
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
JP4018854B2 (ja) 抗悪性腫瘍薬
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites
RU2006126061A (ru) Производные 2-(гетеро)арил-замещенных тетрагидрохинолинов
KR980002018A (ko) 치화된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
RU2001126044A (ru) Агент для использования при трансплантации
RU2009102229A (ru) Производные камптотецина с противоопухолевой активностью