RU2004112415A - Производные диазабициклических алканов с nk1-антагонистической активностью - Google Patents

Claims (7)

1. Соединения общей формулы (1):

где R¹ представляет фенил, 2-индолил, 3-индолил, 3-индазолил или бензо[b]тиофен-3-ил, указанные группы могут быть замещены галогеном или алкилом(1-3С);

- R² и R³ независимо представляют галоген, Н, ОСН₃, СН₃ или CF₃;

- R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют Н, ОН, О-алкил(1-4С), СН₂ОН, NH₂, диалкил(1-3C)N, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил или морфолин-4-ил, замещенный одной или двумя метильными или метоксиметильными группами, морфолин-4-иламино, морфолин-4-илметил, имидазол-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, R⁴ и R⁵ вместе могут представлять кетогруппу 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил;

- X представляет O или S;

n имеет значения 1, 2 или 3;

a является асимметричным атомом углерода 8а, 9а или 10а, когда n равно 1, 2 или 3, соответственно,

и их фармацевтически приемлемые соли, включая все возможные стереоизомеры, в которых заместители у асимметричных атомов углерода 3 и "а", а также у потенциально асимметричных атомов углерода 6 и 7, находятся в R-конфигурации или в S-конфигурации, а также пролекарства.

2. Соединения по п.1, имеющие формулу (1), где R¹ представляет 3-индолил, R² и R³ являются группами CF₃ в положениях 3 и 5, X представляет кетогруппу, n имеет значения 1 или 2 и "a", R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше, включая все возможные стереоизомеры, как определено в п.1.

3. Соединения по п.2, имеющие формулу (1), в которых R⁴ или R⁶ представляют или содержат морфолино или гидроксиметильную группу, R⁵ представляет водород, и стереохимией которых является 3R.

4. Соединения, имеющие формулу (2), (3) или (4):

где R¹, R² и R³ имеют значения, приведенные в п.1, А и В представляют циклический или ациклический кеталь и L представляет уходящую группу, такую как хлор, бром или метансульфонат, используемые в синтезе соединений, имеющих формулу (1).

5. Фармацевтические композиции, содержащие фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-3 в качестве активного ингредиента.

6. Применение соединения по одному из пп.1-3 для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с рецепторами NK₁, например, вещество Р, или которые могут лечиться путем манипуляций с такими рецепторами.

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанными заболеваниями являются острые и хронические боли, рвота, воспалительные заболевания, такие как менингит, артрит, астма, псориаз и (солнечные) ожоги; желудочно-кишечные расстройства, в частности, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания желудка (болезнь Крона), язвенный колит; расстройства, связанные с чрезмерной подвижностью мочевого пузыря или желудочно-кишечного тракта, воспаление мочевых путей; аллергические реакции, такие как экзема и ринит; сердечно-сосудистые расстройства, такие как гипертония, атеросклероз, отек, стенокардия, гистаминовая головная боль и мигрень; кожные заболевания, такие как крапивница, красная волчанка и зуд; респираторные расстройства, включая хроническую обструктивную болезнь легких, спазмы бронхов, бронхопневмонию, бронхит, респираторный дистресс-синдром и синдром фиброзно-кистозной дегенерации; различные опухолевые заболевания; психиатрические и/или неврологические расстройства, такие как шизофрения и другие психотические расстройства; расстройства настроения, такие как биполярные I, биполярные II и униполярные депрессивные расстройства, подобные легкой депрессии, сезонному аффективному расстройству, посленочной депрессивной дистимии и сильной депрессии; расстройства, связанные с беспокойством, включая паническое нарушение (с агорафобией или без нее), социальные фобии, навязчиво-компульсивное расстройство (со связанным с заболеванием тиком или без него или с шизотипальным расстройством), посттравматический стресс и общее состояние беспокойства; нарушения, расстройства, связанные с веществами, включая расстройства, обусловленные приемом лекарств (подобные зависимости и злоупотреблению) и вызванные лекарствами расстройства (подобные синдрому отмены лекарства); расстройства общего развития, включая аутизм и болезнь Ретта; расстройства, связанные с дефицитом внимания и разрушительным поведением, такие как дефицит внимания и гиперактивность; нарушения контроля импульсов, подобные агрессии, патологической привязанности к игре; расстройства питания, подобные нервной анорексии и нервной булимии, тучности; нарушения сна, подобные бессоннице; тиковые нарушения, подобные синдрому Туретта, синдрому беспокойства ног; расстройства, характеризуемые ослаблением познавательной способности и памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и нейрореабилитация (посттравматические повреждения мозга).