RU1834891C - Способ получени N-фосфонометилглицина - Google Patents

Abstract

Сущность изобретени : продукт 1М-фос- фонометилглицин HOOCCH2NHCH2P(OXOH)z. Реагент 1: глицин. Реагент 2: формальдегид. Реагент 3: циклопентадиен. Услови  реакции: процесс ведут в присутствии кислоты при 25-40°С с последующей обработкой образующейс  реакционной смеси трихло- ридом фосфора при 15-25°С и выдерживанием при 30-80°С с последующим смешением гор чей реакционной смеси с водой, фильтрацией и гидролизом образующегос  продукта. 2 з. п. ф-лы.

Description

Соединени  формулы I могут быть получены реакцией аминометильных соедине- ний формул II или их протонированных солей, где значени  символа Y определены дл  формулы I, приблизительно с 0,9-10,0 мол. эквивалентами формальдегида и примерно с 1-10 мол. эквивалентами цикло- пентэдиена в среде растворител . Эту реакцию катализируют кислотой, вследствие чего в отсутствии кислотного растворител  используют протонированную соль аминометильного соединени  формулы II.

где каждый из символов R3-R8 независимо от других обозначает водородный атом, алкил Ci-Gi, Cp.Hs или нитрогруппу; Y - группа COOR, COrvKR1 или CN, где каждый из R и R независимо от другого обозначает водородный атом или алкил , могут быть получены реакцией аминометильного соединени  формулы It:

H2N-CH2-Y(II),

где значени  символа Y определены выше дл  формулы V, с 0.9-10,0 мол. эквивалентами формальдегида и 1,0-10.0 мол. эквивалентами диена формулы VI

ми формальдегида vt 1,0-10,0 мол. эквивалентами диена формулы VI

V

где значени  символов R3-R8 определены дл  формулы Y, в среде растворител , предпочтительнее лед ной уксусной кислоты при температуре в интервале от 15 до 200°С в течение от 1 до 24 ч.

Важной характеристикой способа насто щего изобретени   вл етс  то, что присутствие воды в N-замещенном азаби- циклоалкеновом промежуточном продукте должно быть сведено к минимально возможному. Поскольку вода вступает в реакцию с соединени ми формулы III, количество воды, присутствующей в реакционной смеси, должно составл ть менее трех эквивалентов. Присутствие воды в ходе проведени  реакции N-замещенного азабициклоалкена с соединени ми фдрму- лы IY приводит к образованию нежелательных побочных продуктов. В том случае, когда в формуле I Y-rpynna CN, CON(R )2 или COOR, a R1 или R-алкил Ci-C, N-карбоал- коксиметилазациклоалкен можно экстрагировать органическими растворител ми, а воду можно легко удалить. Однако в том случае, когда Y-rpynna COOH, образующийс  N-карбоксиметилазадициклоалкен хорошо раствор етс  в воде, поэтому удаление воды из него требует перегонки, .В том случае, когда азабициклоалкеновое соединение представл ет собой N-карбок- симетилазанорборнен, может оказатьс  необходимым осуществл ть стадии перегонки под пониженным давлением, поскольку указанное соединение при температуре выше 40°С разлагаетс  со значительной скоростью , Применение уксусной кислоты в качестве предпочтительного растворител , когда Y-rpynna COOH, и либо параформаль- дегида, либо метилформсела в качестве предпочтительной формулы формальдегида сводит к минимуму количество воды, присутствующей в N-карбоксиметилазадицик- лоэлкеновом промежуточном продукте. В случае применени  метилформсела под пониженным давлением дл  осуществлени  следующей стадии необходимо удалить максимально возможное количество метанола , поскольку его присутствие замедл ет протекание реакции. Поскольку вода  вл етс  продуктом реакции, проиллюстрированной на схеме реакции I, в получаемом в качестве продукта раствора уксусной кислоты обычно содержитс  приблизительно 1 мол. воды на каждый моль N-замещенного 5 азабициклогексана,

2-азабицикло(2, 2. 1)гепт-5-ен-2-уксус- на  кислота при нейтральной величине рН представл ет собой цвиттер-ионное соединение . Указанное соединение может быть

0 получено в виде твердого продукта путем удалени  воды, растворени  в этаноле и удалени  этанола с получением твердого остатка , который после промывани  ацетоном дает белое гигроскопическое вещество, по5 степенно разлагающеес  в интервале температур 90-135°С. Нейтральные и кислые растворы 2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2- уксусной кислоты нестойки благодар  склонности этого соединени  к вступлению

0 в обратную реакцию Дильса-Альдера . Указанные растворы следует хранить при температуре ниже 10°С. Скорость процесса разложени  оказываетс  таковой, что при температуре 10°С приблизительно 25 % со5 единени  разлагаютс  в течение 1 мес ца. Другими N-замещенными азадицикло- алкеновыми соединени ми, которые могут быть получены по способу насто щего изобретени , как это описано выше,  вл ютс 

0 2-аэабицикло{2. 2. 1)гепт-5-ен-ацетонит- рил; 2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-ацета- мид; N, М-диметмл-2-азабицикло(2. 2, 1)гепт-5-ен-2-ацетамид; М-метил-2-азабицик- ло(2. 2. 1)-гепт-5-ен-2-ацетамид; 4, 5, 7-триме5 тил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусна  кислота; 7-метил-2-азабицикло{2. 2. 1)гепт-5- ен-2-уксусна  кислота; 6-метил-2-азабицик- ло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусна  кислота; 5-метил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-ук0 сусна  кислота; 4-метил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусна  кислота; З-метил-2- азабицикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусна  кислота; 3-метил-2-азабицикло(2. 2, 1)гелт- 5-ен-2-уксусна  кислота; 2-меткл-2-азаби5 цикло(2.2. 1)гепт-5-ен-2-уксусна  кислота; 4, 5, 6, 7-тетраметил-2-азабицикло(2. 2. 1)гепт- 5-ен-2-уксусна  кислота.

Провод т реакцию М-замещенных азабициклоалкановых промежуточных

0 продуктов, в частности N-замещенных аза- норборненовых промежуточных продуктов формулы I, с1,0-5,0 мол. эквивалентами соединени  трехвалентного фосфора формулы III или IV

5

О

РХз

HP-(OR2)2 IV

где X - атом галогена, a - водородный атом, алкил Ci-C4, в среде растворител , в частности ароматического углеводорода, га-  оидированного ароматического углеводорода , галоидированного углеводорода, низшего алкилового спирта или ацетонит- рила, или же карбоновой кислоты Ci-C4, предпочтительнее уксусной кислоты, при температуре, при которой реакци  протекает с удобной скоростью.

Эта скорость зависит от температуры, при которой протонированное М-замещен- ное азабициклоалкеновое промежуточное соединение подвергаетс  обратной реакции Дильса-Альдера в конкретном используемом растворителе. В том случае, когда соединени  формулы III используют в присутствии негидроксилированного растворител , необходимо стехиометрическое количество гидроксилированного соединени . Ключевой аспект данной реакции состоит в. том, что азотный атом в промежуточных продуктах формулы Y  вл етс  частично тетракоординированным. Типичные температуры наход тс  в интервале приблизительно 20-120°С, предпочтительнее примерно 35-80°С, причем при указанных температурах продолжительность реакции составл ет от 2 до 24 ч. В случае использовани  соединени  трехвалентного фосфора формулы IY продуктом реакции  вл етс  сложный эфир, который можно гид- ролизовать в соответствии со стандартными процедурами, в частности, удалением растворител  в вакууме, а затем обработкой остатка либо водным раствором минеральной кислоты, либо водным раствором щелочного основани  и выдержкой при температуре приблизительно 30-100°С до полного завершени  гидролиза и образовани  N-фосфрнометилглицина. В случае использовани  соединени  трехвалентного фосфора формулы III в присутствии уксусной кислоты основным продуктом такой реакции  вл етс  М-ацетилированное соединение формулы YI1, которое гидроли- зуют совмещением реакционной смеси приблизительно с 1-5 об. ч. воды и выдержкой при температуре кипени  с обратным холодильником . Гидролиз завершаетс  в течение 3-6 ч при температуре 100°С.

° О С-СН3

(HO)2P-CH2-N-CH2-Y VII

Операцию добавлени  соединени  РХз провод т с охлаждением до температуры ниже 30°С. В случае использовани  соединений трехвалентного фосфора либо формулы III, либо формулы IY процесс выделени  получаемого в качестве продукта М-фосфо- нометилглицина из гидролизной реакционной смеси провод т путем удалени  побочных продуктов фильтрованием, концентрированием фильтрата, доведением величины рН до 1,3-1,5 с целью осаждени  целевого продукта и отфильтрованном N0 фосфонометилглицинового целевого продукта .

Предпочтительным вариантом насто щего изобретени   вл етс  объединенный способ с одним реакционным сосудом, при

5 осуществлении которого N-замещенный азабициклоалкановый промежуточный продукт представл ет собой азаборненовое соединение формулы I, предпочтительнее такое, у которого Y-rpyna СООН, и его пол0 учают in situ использовани  реакцией глицина приблизительно с 1,0-1,5.мо , эквивалента формальдегида и приблизительное 1,0-2,5 мол. эквивалента циклопен- тадиента в среде лед ной уксусной кислоты

5 в температурном интервале приблизительно 20-40°С, предпочтительнее 25-35°С, в течение примерно 1-24 ч; затем эту реакционную смесь обрабатывают приблизительно 1,0-3,0 мол. эквивалентами

0 тригэлогенида фосфора, предпочтительнее 1,0-1,5 мол, эквивалента трихлорида фосфора , выдержива  в температурном интервале приблизительно 35-60°С в течение от 5 до 16ч; после чего охлажденную реакци5 онную смесь совмещают приблизительно с 1,0-5,0 об. ч. воды, фильтруют, выдерживают с обратным холодильником при температуре кипени  с целью гидролиза N- ацетилового соединени  формулы YII, пере0 гон ют фильтрат с целью уменьшить объем до такого, который был равен до совмещени  реакционной смеси с водой, с последующим охлаждением, повторным фильтрованием и обработкой фильтрата водным раствором

5 основани  в таком количестве, которого достаточно дл  доведени  величины рН приблизительно до 1,3-1,5, и выделением в качестве продукта N-фосфонометилглицина , фильтрованием. По другому варианту опе0 рации гидролиза и выделени  в качестве продукта N-фосфонометилглицина можно провести добавлением от 5 до 30 мол. эквивалентов воды (от 0,1 до 1; 0 об. ч.) в холодную реакционную смесь с последующей

5 выдержкой при повышенной температуре совместно с треххлористым фосфором. Затем реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение от 2 до 24 ч, охлаждают и фильтруют, твердый фильтрованный пирог подвергают перекристаллизации из

воды, получа  в качестве продукта N-фосфо- нометилглицин.

С целью упростить дальнейшее понимание существа насто щего изобретени  прежде всего дл  иллюстрации его более конкретных подробностей приведены нижеследующие по снительные примеры. Однако этими примерами не ограничиваетс  существо насто щего изобретени , которое определ етс  только формулой изобретени . Во всех случа х, за исключением специально оговоренных , количество материалов выражено в весовых част х. Термин ЯМР служит дл  обозначени   дерно-магнитного резонанса, а ЖХВД обозначает жидкостную хроматографию под высоким давлением.

Пример 1. Получение М-фосфономе- тилглицина через 2-азабицикло (2. 2. 1)гепт- 5-ен-уксусную кислоту в ходе проведени  одного объединенного процесса.

Перемешиваемую смесь 15,0 г (0,20 мол.) глицина с 12,2 г метилформсела (55 % формальдегида , 10 % воды и 35 % метанола) (0,22 мол. формальдегида) в 60 мл лед ной уксусной кислоты при температуре 20°С обрабатывают 16,5 г (0,25 мол.) циклопентади- ена. Температуру выдерживают на уровне 25-30°С охлаждением в лед ной бане с целью отвода тепла экзотермической реакции .

Реакционную смесь далее перемешивают при температуре 25-30°С в течение 8 ч, а затем в течение 3 ч при температуре 25°С и остаточном давлении 25 дюймов (625 мм рт. ст.).

Данные ЖХВД-анализа указывают на приблизительно 91 %-ный выход 2-азаби- цикло(2. 2. 1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты .

Перемешиваемую реакционную смесь обрабатывают 34,3 г (0,25 мол.) трихлорида

0

0

5

0

5

0

5

фосфора при температуре 25°С, выдерживают при температуре 40-45°С в течение 4 ч. охлаждают до температуры 20-25°С и добавл ют с перемешиванием в 350 мл воды, Реакционную смесь далее фильтруют и фильтровальный пирог промывают 50 мл воды . Объединенные фильтраты концентрируют перегонкой при температуре 100-105°С приблизительно до накоплени  350 мл ди- стиллата. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20-25°С, фильтруют и фильтрат обрабатывают добавлением 50%-ного раствора гидроокиси натри  до величины рН 1,4. Полученный осадок отфильтровывают с получением М-фос- фонометилглицина в виде серого твердого вещества в количестве 28,7 г 63 %-ной степени чистоты, как определ ют ЖХВД-ана- лизом.

Claims (3)

1.Способ получени  М-фосфонометилг- лицина, включающий взаимодействие глицина с формальдегидом и использование производного .фосфористой, кислоты, от л и- чающийс  тем, что взаимодействие ведут в присутствии циклопентадиена и кислоты при 25-40°С, образующуюс  реакционную смесь обрабатывают трихлоридом фосфора при 15-25°С и выдерживают при 30-80°С с последующим смешением гор чей реакционной смеси с водой, фил .грацией и гидролизом образующегос  продукта.

2.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что глицин, формальдегид и циклопен- тадиен используют в мол рном соотношении 1 : 0,9-10 : 1,0-10.0 и процесс ведут в присутствии уксусной кислоты.

3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве формальдегида используют параформальдегид и на 1 моль глицина - 1,0-5,0 моль трихлорида фосфора.