PT92360B - Processo para a preparacao do acido 2-azabiciclo {2.2.1}hept-5-eno-2-acetico,e seus derivados relacionados, e sua utilizacao na preparacao de n- - fosfonometilglicina - Google Patents
Processo para a preparacao do acido 2-azabiciclo {2.2.1}hept-5-eno-2-acetico,e seus derivados relacionados, e sua utilizacao na preparacao de n- - fosfonometilglicina Download PDFInfo
- Publication number
- PT92360B PT92360B PT92360A PT9236089A PT92360B PT 92360 B PT92360 B PT 92360B PT 92360 A PT92360 A PT 92360A PT 9236089 A PT9236089 A PT 9236089A PT 92360 B PT92360 B PT 92360B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- azabicyclo
- formula
- ene
- compound
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
presente invento descreve um novo composto, ácido 2-azabiciclo/2.2.l7hept-5-eno-2-acético seus derivados, a preparação dos referidos novos compostos e a sua aplicação como intermediários no processo de preparação de N-fosfonometilglicina, um conhecido herbicida e um regulador do crescimento de plantas.
Há uma busca constante na técnica para melhorar os métodos de preparação destes importantes compostos agronómicos. Surpreendentemente, foi descoberto que o ácido 2-azabiciclo/2.2 . l_7hept-5-eno-2 acético (N-carboximetilazanorborneno), seus derivados e compostos relacionados podem ser usados como chave intermediária num novo e proveitos processo para preparar N-fosfonometilglicina. 0 presente invento tem como objectivo descrever um novo composto, derivados referido composto e a sua preparação e fornecer um novo e proveitoso método para preparar N-fosfonometilglicina. Este novo intermediário permite a preparação de N-fosfonometilglicina a partir da glicina e de um ácido fosforoso equivalente sem o uso de ésteres.
Foi agora descoberto que os azarbornenos N-substituídos de fórmula I, em que Y é COOR, CON (R1^2 ou e R e Ri sã° ca<3a um independentemente hidrogénio ou alquilo, são intermediários úteis para a produção de
N-fosfonometilglicina.
I
-4Os compostos da fórmula I como anteriormente descritos podem ser formados pela reacção de compostos aminometilo de fórmula II, ou os sais protonados, em que Y é como anteriormente descrito para a fórmula I, com desde cerca de 0,90 até 10,0 equivalentes molares de formaldeído e desde cerca de 1,0 a 10,0 equivalentes de ciclopentadieno na pres.ença de um solvente como representado no diagrama de fluxo I.
DIAGRAMA DE FLUXO I
Quando Y é CON (R^ ) 2 , COOR ou CN, é requerida a presença de um ácido. Quando Y é COOH, não é preciso adicionar ácido.
Dienos diferentes de ciclopentadienos tais como ciclopentadienos substituídos, podem também
ser empregues na sequência de reacção ilustrada no diagrama de fluxo I para dar os azanorbornenos correspondentes.
Os azabicicloalquenos N-substituídos intermediários assim obtidos, tais como os intermediários azanorbornenos N-substituídos da fórmula I, de preferência onde Y é COOH, podem ser feitos reagir com um equivalente ácido fosforoso tal como dialquilfosfito ou trihaleto de fosforoso, de preferência tricloreto de fosforoso na presença de um solvente, de preferência um ácido C^-C^ alquilo carboxílico, de preferência ácido acético, seguida opcionalmente por hidrólise na presença de ácido aquoso ou base, de preferência ácido, para produzir N-fosfonometilglicina como ilustrado no diagrama de fluxos II, onde Y é como anteriormente descrito, R2 é H ou C1-C4 alquilo, e X é Cl ou Br.
DIAGRAMA DE FLUXO II
n-ch2-y
II
HP(0R2)2 or
IV . solvente . (opcional) aquoso
H+ ou aquoso OH <H0)2P-CH2-NH-CH2-C00H
invento diz respeito a um novo composto, ácido 2-azabiciclo/2.2.l_7hept-5-eno-2-acético, seus derivativos e compostos relacionados, a preparação dos referidos compostos e um novo método para preparar N-fosfonometil glicina através de um intermediário azabicicloalqueno N-substituído tal como um intermediário azanorborneno N-substituído da fórmula I
I em que Y é COOR, CON (R^^ ou CN; e R e R^ são cada um independentemente hidrogénio ou C^-C^ alquilo.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados por reacção de compostos aminometilo da fórmula II ou os seus sais protonados, em que Y é como descrito para a fórmula I, com cerca de 0,9 a 10,0 equivalentes molares de formaldeído e com cerca de 1 a 10 equivalentes molares de ciclopentadieno num solvente. A reacção é catalisada por um ácido; portanto, na ausência de um ácido solvente, é usado um sal protonado dos compostos aminometilo da fórmula II. O formaldeído usado pode ser qualquer um das formas geralmente disponíveis, tais como: formaldeído aquoso a 37% (formalina); uma solução de 55% de formaldeído 35% de metanol e 10% de água (metil formcel); ou paraformaldeído sólido. Os solventes que podem ser usados devem pelo menos deixar alguma da forma protonada de II na solução. Solventes típicos são água ou mis turas de água com solventes orgânicos miscíveis. Surpreendentemente um ácido C^-C^ alquilo carboxilico e de preferência
-Ίácido acético pode também ser utilizado.
A reacção prossegue a velocidade conveniente a 25°C-303C excepto quando é utilizado paraformaldeído sólido, caso em que a formação do composto I depende da velocidade de despolimerização do paraformaldeído. A referida velocidade de despolimerização aumenta quando diminui o tamanho das partículas do paraformaldeído utilizado ou por aquecimento do paraformaldeído com ácido antes da adição de um composto aminometílico da fórmula II tal como glicina.
Outros dienos que podem ser utilizados no processo anteriormente descritos são os ciclopentadienos substituídos. Os substituintes no ciclopentadieno podem ser C]_~C4 alquilo, arilo e NO2.
Utilizando os anteriormente referidos dienos, podem ser preparados compostos azabiciclohexeno de fórmula V
V em que Rg , , R^, Rg, R^ e Rg são cada um independentemente hidrogénio, C.-C. alquilo, C,Hc ou NO ·
Y é COOR, CONfR^^ ou CN em que R, R^ são cada um independentemente hidrogénio ou C^-C^ alquilo, por reacção de um composto aminometilo de fórmula II
h2n-ch2-y
II em que Y é como anteriormente descrito para a fórmula V, com 0,9 até 10,0 equivalentes molares de formaldeído e 1,0 a 10,0 equivalentes molares de um dieno da fórmula VI
em que R3, R4, R5, R tos para a fórmula V rência ácido glacial até 200QC durante um θ, Ry e Rg são como anteriormente descri, na presença de um solvente, de prefea uma gama de temperaturas desde 15°C período de 1 a 24 horas.
Constitui uma importante característica do processo do invento o facto da presença da água no intermediário azabicicloalqueno N-substituído poder ser minimizada. Uma vez que a água reage com os compostos da fórmula III, a quantidade de água presente nas misturas de reacção deve ser menor que três equivalentes. A presença de água na reacção do azabicicloalqueno N-substituído com compostos da fórmula IV resulta na formação de indesejáveis produtos secundários. Quando Y é CN, CON(R^)2 ou COOR e R^ ou R é C^-C^ alqui lo na fórmula I, o N-carboalcoximetilazabicicloalqueno pode ser extraído através de solventes orgânicos e a água pode ser convenientemente removida. Contudo quando Y é COOH o N-carboximetilazabicicloalqueno resultante é altamente solúvel em água e por consequência a remoção da água exige uma destila-
-9ção. Uma fase de destilação a pressão reduzida pode ser neces sária quando o composto azabicicloalqueno é N-carboximetilaza norborneno, uma vez que o referido composto se decompõe a uma velocidade significativa acima dos 40°C. A utilização de ácido acético como solvente preferido quando Y é COOH, e parafor maldeído ou metil formcel como forma preferida de formaldeído minimiza a quantidade de água presente no intermediário N-carbometilazabicicloalqueno. Se o metil formcel é utilizado a maior quantidade de metanol deve ser removida debaixo de pressão reduzida antes da próxima fase, uma vez que a presença de metanol retarda a velocidade da reacção. Uma vez que a água é um produto da pressão mostrada no diagrama de fluxos I aproximadamente 1 mole de água por mole de azabiciclohexeno N-substituído está tipicamente presente na solução produto-ácido acético.
O ácido 2-azabiciclo/2.2 . l_7-hept-5-eno-2-acético é um composto zwiterionico a pH neutro. O referido composto pode ser obtido como um sólido pela remoção da água, dissolução em etanol e remoção do etanol para se obter um resíduo sólido que após a lavagem com acetona dá um sólido higroscópico branco que se decompoe gradualmente a partir de 902C - 1352C. Soluções neutra e ácidas de ácido 2-azabiciclo/2.2 . l_7-hept-5-eno-2-acético são instáveis devido à propensão do composto para sofrer a reacção inversa DIELS-ALDER. As referidas soluções podem ser armazenadas a temperaturas abaixo dos 10°C. A velocidade de decomposição é tal que cerca de 25% da decomposição ocorre durante um mês a 10°C
Outros compostos azabicicloalqueno N-substituído que podem ser preparados pelo processo do invento como descrito anteriormente são:
2-azabiciclo-/2.2.l7hept-5-eno-acetonitrilo;
2-azabiciclo-/2.2. l_7hept-5-eno-2-acet amida ;
N , N-dimetil-2-azabiciclo/2.2 . l7hept-5-eno-2-acetamida ;
N-metil-2-azabiciclo/2.2.1Jh
Acido 4,5,7-trimetil-2-azabi
Acido 7-metil-2-azabiciclo/2
Acido 6-metil-2-azabiciclo/2
Acido 5-metil-2-azabiciclo/2
Ácido 4-metil-2-azabicicloí'2
Acido 3-metil-2-azabiciclo/2
Ácido l-metil-2-azabiciclo/.2
Ácido 4,5,6,7-tetrametil-2-a tico.
pt-5-eno-2-acetamida;
iclo/2-2.1_7hept-5-eno-2-acético; 2.l7hept-5-eno-2-acético; 2.17hept-5-eno-2-acético;
2. L/hept-ó-en0-2-acético;
2.l7hept-5-eno-2-acético;
2.Vhept-5-eno-2-acético;
. l_7hept-5-eno-2-acético ; e abiciclo/2.2.l7hept-5-eno-2-acéOs intermediários azabicicloalque nos N-substituídos, tais como os intermediários azanorborneno N-substituídos de fórmula I são postos em reacção com cerca de 1,0 a 5,0 equivalentes molares de um composto fosfoforoso de fórmula III ou IV tal como mostrado a seguir
PX3 HP-(OR2)2
III IV em que X é halogénio e é Η, C^-C^ alquilo, na presença de um solvente tal como um hidrocarboneto aromático, hidrocarboneto halogenado, álcool de alquilo inferior ou acetonitrilo, ou ácido C^-C^ carboxílico, de preferência ácido acético, a uma temperatura tal que a reacção prossiga a uma velocidade conveniente. A velocidade depende da temperatura a que o intermediário azabicicloalqueno N-substituído protonado sofre a
-11reacção inversa DIELS-ALDER no solvente particular que é utilizado. Se compostos de fórmula III sao utilizados na presença de um solvente não-hidroxilado, então a quantidade estequio métrica do composto hidroxilado é requerida. O aspecto chave desta reacção consiste no facto do azoto no intermediário de de fórmula V ser parcialmente tetracoordenado. Temperaturas típicas são cerca de 20°C - 1202C, de preferência de 35° - 802C as referidas temperaturas produzem um tempo de reacção de 2 a 24 Horas. Se um composto fosforoso da fórmula IV foi utilizado, o produto da reacção é um éster que pode ser hidrolizado usando processos padrões tal como a remoção do solvente in vacuo, seguida de tratamento do resíduo quer com ácido mineral aquoso ou com uma base alcalina aquosa e o aquecimento a temperatura na gama desde cerca de 30°C - 1002C até a hidrólise estar completa para se obter N-fosfonometilglicina. Se o composto fosforoso da fórmula III é utilizado na presença de ácido acético, o maior produto de reacção é um composto N-acetilado da fórmula VII que pode ser hidrolisado por combinação da mistura de reacção com cerca de 1 até 5 partes por volume de água e aquecimento à temperatura de refluxo. A hidrólise fica completa em cerca de 3-6 horas a 100°C.
CH3 (HO>2P-CH2-N-CH2-Y
VI I
A adição de PX^ é efectuada com arrefecimento a temperatura abaixo dos 30°C. Utilizando compostos fosforosos da fórmula III ou IV, a isolação do produto N-fosfonometilglicina a partir da reacção de hidrólise é conseguida pela remoção dos produtos secundários através de filtração, concentração do filtrado, ajustamento do pH a 1,3 -
-12-1,5 para precipitar o produto desejado, e filtração do produto N-fosfonometilglicina.
Uma execução preferida deste invento consiste num processo integrado num único recipiente em que o intermediário azabicicloalqueno N-substituído é um composto da formula I azarborneno, de preferência onde Y é COOH, e é gerado in situ pela reacção da glicina com desde cerca de 0,1 e 1,5 equivalentes molares de formaldeído e desde cerca de 1,0 a 2,5 equivalentes molares de ciclopentadieno na presença de ácido acético glacial a uma gama de temperaturas desde cerca de 202C a 402C de preferência de 252C a 352C, durante cerca de 1 a 24 horas; a seguir trata-se a mistura de reacção com cerca de 1,0 até 3,0 equivalentes molares de um trihaleto fosforoso, de preferência 1,0 a 1,5 equivalentes molares de tricloreto fosforoso, e aquece-se a uma temperatura compreendida entre desde cerca de 352-602C durante 5 a 16 horas; a seguir combina-se a mistura de reacção arrefecida com cerca de 1,0 até 5,0 partes em volume de água, filtra-se, aquece-se ao refluxo para hidrolisar o composto N-acetilo da fórmula VII, destila-se o filtrado para reduzir o volume ao volume antes da combinação da mistura da reacção com água, seguida por arrefecimento, nova filtração e tratamento do filtrado com suficiente base aquosa para ajustar o pH para cerca de 1,3 a 1,5 e isolação do produto N-fosfonometilglicina por filtração. Alternativamente a hidrólise e a isolação do produto N-fosfonometilglicina pode ser realizada por adição de 5 a 30 equivalentes molares de água (0,1 até 1,0 partes por volume) â mistura de reacção arrefecida seguida por um período de aquecimento com tricloreto fosforoso. A mistura da reacção é então aquecida à temperatura de refluxo durante 2 até 24 horas, arrefecida e filtrada. O bolo sólido de filtrado é recristalizado com água para dar o produto N-fosfonometilglicina .
De maneira a facilitar a compreensão da descrição que se segue, são apresentados os seguintes
-13exemplos com o propósito principal de ilustrar os detalhes mais específicos. O invento não deve todavia ser de algum modo limitado por eles, excepto tal como definido nas reivindicações. A menos que de outro modo referido, todas as partes são em peso. O termo RMN designa ressonância magnética nuclear e o termo CLAP designa cromotografia líquida de alta pressão.
EXEMPLO 1
Preparação do ácido 2-azabicicloÃ2.2.l7hept-5-eno-acético em ácido acético
Uma mistura agitada de glicina (7,5 g, 0,10 mole) em 35 ml de ácido acético é tratada com formalina a 37% (11,3 g, 0,14 mole formaldeído) seguida por ciclopentadieno (13,2 g, 0,20 mole). Após agitação durante 3 horas a 25SC obtem-se uma solução clara. A análise CLAP indica que a solução consta de ácido 2-azabiciclo/2.2.l/hept-5-eno acético (N-carboximetilazanorborneno) 25% (rendimento quantitativo).
EXEMPLO 2
Preparação de ácido 2-azabicicloÃ2.2. l7hept-5-eno-acético em água
Uma mistura agitada de glicina (37,5 g, 0,50 mole), 165 ml de água e formalina, a 37% (57g, 0,70 mole formalfeído) é tratada com ciclopentadieno (66,0 g, 1,0 mole) a 252C - 342C. A mistura da reacção é agitada rápidamente durante 15 horas, e separada para dar 284,4 g de uma solução aquosa a 25% do composto em título por análise CLAP (93% de rendimento).
A água é removida in vacuo duma porção daquela solução e o resíduo é dissolvido numa pequena quantidade de etanol in vacuo para dar um resíduo sólido. Este resíduo é lavado com água para dar o produto em título como um sólido higroscópico branco que se decompõe gradualmente acima de uma temperatura desde 902C-1252C. O produto é identificado por análise espectral de RMN de protão e carbono.
EXEMPLO 3
Preparação de N-fosfonometilglicina por intermédio de azanorborneno N-substituído tricloreto fosforoso em ácido acético
Uma mistura agitada de N-carboximatilazanorborneno (4,7 g, 0,030 mole) em 40 ml de ácido acético é tratada com tricloreto fosforoso (8,2 g, 0,060 mole) durante um período de 10 minutos a 202C-252C. A mistura de reacção é aquecida a 352C-402C durante 6 horas, arrefecida a 252C durante um período de 16 horas, sendo a seguir combinada com 100 ml de água. Após filtração, o filtrado é aquecido ao refluxo durante 6 horas e a seguir concentrado para um volume final de 40 ml por destilação. Após arrefecimento a 202C e filtração, o filtrado é tratado com NaOH a 50% para se obter
-15um pH de 1,5. A mistura é ainda concentrada e arrefecida para produzir um precipitado sólido. Este sólido é identificado como sendo o produto em título por análise CLAP com 46% de rendimento e 87% de pureza.
EXEMPLO 4
Preparação de N-fosfonometilglicina por intermédio de azanorborneno N-substituído e tricloreto fosforoso em ácido propiónico
Uma mistura agitada de N-carboximatilazanorborneno (4,6 g, 0,030 mole) em 40 ml de ácido propiónico, é tratada com tricloreto de fósforo (8,2 g, 0,060 mole) durante um período de 10 minutos a 202C-259C. A mistura da reacção é aquecida a 45SC-50QC durante 4 horas, seguida de aquecimento a 74SC-802C durante 1 hora. Após evaporação da maioria do ácido propiónico in vacuo, o resíduo é disperso em 75 ml de água e aquecido ao refluxo durante 16 horas. O arrefecimento até 25SC e a filtração da mistura de reacção dá um filtrado que contém o produto em título com 55-60% de rendimento identificado por análise CLAP.
EXEMPLO 5
-16Preparação de N-fosfonometilglicina por intermédio de ácido
2-azabiciclo/f2.2 . l7-hept-5-enoacético num processo integrado e simples
A uma mistura agitada de glicina (15,0 g, 0,20 mole) e metil formcel (55% de formaldeído, 10% de água e 35% de metanol) (12,2 g, 0,22 mole formalfeído) em 60 ml de ácido glacial a 202C é tratada com ciclopentadieno (16,5 g, 0,25 mole). A temperatura é deixada a 25SC-30SC com banho de gelo de arrefecimento para controlar a exotermia. A reacção é agitada a 252C-302C durante 3 horas seguida por 3 horas a 252C sob um vácuo de 25 polegadas de mercúrio. (Análise CLAP indica aproximadamente com 91% de rendimento o ácido 2-azabiciclo/2.2.l7hept-5-eno-2-acético).
A mistura de reacção é tratada com tricloreto fosforoso (34,3 g, 0,25 mole) a 25°C, aquecida a 402-452C durante 4 horas, arrefecida a 202C-252C e adicionada a 350 ml de água com agitação. A mistura da reacção é filtrada e o bolo do filtrado é lavado com 50 ml de água. OS filtrados combinados são concentrados por destilação a 1002C1052C até serem recolhidos aproximadamente 350 ml do destilado. A reacção é arrefecida a 202C-252C, filtrada e o filtrado é tratado com uma solução de NaOH a 50% para obter um pH de 1,4. O precipitado resultante é filtrado para dar N-fosfonometilglicina como um sólido cinzento, peso = 28,7 g; análise de CLAP indica 63% de pureza.
-17EXEMPLO 6
Preparação de N-fosfonometilglicina por intermédio de N-carbo ximetilazanorborneno e dimetilfosfito
A mistura agitada de uma solução aquosa a 25% de N-carboximatilazanorborneno (5,9 g, 0,010 mole) e 15 ml de ácido acético é tratada com dimetilfosfito (1,65 g, 0,015 mole) e aquecida a 80°C durante 3 horas. A mis tura da reacção é arrefecida a 25°C e concentrada in vacuo. O resíduo é disperso em 10 ml de HC1 concentrado e 4 ml de água e aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após filtração, o filtrado mostrou conter o produto em título, segundo análise CLAP e RMN.
EXEMPLO 7
Preparação de 2-acetato de 2-azabiciclo/2.2.l7hept-5-eno de etilo (N-carboetoximetilazanorborneno)
A uma solução agitada de sal hidrocloreto de éster etílico de glicina (27,9 g, 0,20 mole) em 80 ml de água é adicionada formalina a 37% (22,7 g, 0,28 mole formaldeído) seguida por ciclopentadieno (26 g, 0,40 mole).
As duas fase de mistura de reacção são agitadas rápidamente durante 4 horas e a seguir separadas. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno e a seguir tratada com hidroxido de sódio a 50%, com arrefecimento para manter a temperatura a 202C-252C, a pH 12. A mistura aquosa é extraída com cloreto
-18de metileno e esta fase orgânica é concentrada in vacuo para se obter 2-acetato de 2-azabiciclo/2.2.l/hept-5-eno de etilo como um óleo, 30,0 g, 83% de rendimento. O produto foi identificado por análises RMN de protão de carbono.
EXEMPLO 8
Preparação de N-fosfonometilglicina via um intermediário N-carboetoximetilazanorborneno e tricloreto fosforoso em ácido acético
Numa mistura agitada de N-carboetoximetilazanorborneno (9,05 g, 0,50 mole) em 25 ml de ácido acético é tratada com tricloreto fosforoso, (10,3 g, 0,075 mole) a 152C-202C e a seguir aquecida a 372C-432C durante 6 horas. Após arrefecimentoa 252C, a mistura de reacção é adicionada gota a gota a 100 ml de água para se obter uma pasta Os sólidos são removidos por filtração e o filtrado é concentrado por destilação a 1002C em cerca de 50 ml, durante o qual o composto N-acetilo é hidrolisado. A mistura é arrefecida a 252C e filtrada. 0 pH do filtrado é ajustado para 1,4 com NaOH a 50% e é arrefecido a 102C. O precipitado que se forma é filtrado para se obter 60 g de N-fosfonometilglicina, 66% de rendimento, 93% de pureza segundo análise CLAP.
-19EXEMPLO 9
Preparação de N-fosfonometilglicina via um intermediário etoximetilazanorborneno e dimetilfosfito
Uma solução agitada de N-carboetoximetilazanorborneno (1,8 g, 0,010 mole) em 10 ml de acetonitrilo é tratada com dimetilfosfito (2,2 g, 0,020 mole) e aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. A reacção é arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada in vácuo . O resíduo é disperso em 10 ml de HC1 3N e aquecido à temperatura de refluxo durante aproximadamente 8 horas. A análise CLAP indica com 50% de rendimento a N-fosfonometilglicina.
EXEMPLO 10
Preparação de N-fosfonometilglicina via um intermediário N-carboetoximetilazanorborneno e 1,0 equivalente de dietilfosf ito
Uma solução agitada de N-carboetoximetilazanorborneno (1,8 g, 0,010 mole) em 10 ml de acetonitrilo é tratada com dietilfosfito (1,4 g, 0,010 mole) e aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção é arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo é disperso em 15 ml de uma solução de NaOH 3,4 Ne aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas, a seguir arrefecida a 30SC, tratada com HC1 concentrado para se obter um pH 1,5 e filtrada. A análise do filtrado por CLAP indica com um rendimento de 40% a N-fosfonometilglicina.
-20EXEMPLO 11
Preparação de N-fosfonometilglicina via N-carboetoximatilazanorborneno e 2,0 equivalentes de dietilfosfito
Uma solução agitada de N-carboetoximetilazanorborneno (1,8 g, 0,010 mole) em 100 ml de etanol é tratada com dietilfosfito (2,7 g, 0,20 mole) e aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção é arrefecida a 252C e concentrada in vacuo. 0 resíduo é disperso em HC1 concentrado e aquecido à temperatura de refluxo até a hidrólise estar completa, verificada por análise CLAP. A mistura de reacção é arrefecida a 252C e tratada com uma solução de NaOH a 50% para um pH 1,5 e filtrada. 0 filtrado é concentrado in vacuo e o resíduo é feito em pasta com água e filtrado para se obter o produto em título como um sólido com 40% de rendimento identificado por análises de CLAP e RMN.
EXEMPLO 12
Preparação de 2-acetato de 2-azabiciclo/j2.2 , l7hept-5-eno-metil de metilo
Uma solução de hidrocloreto glicinato de metilo (25,1 g, 0,20 mole) em água é tratada com formalina a 37% (27,7 g, 0,28 ml de formaldeído), arrefecida a 102C, tratada com metilciclopentadieno (32,0 g, 0,40 mole) numa porção única e agitada durante 2,5 horas. A mistura de reacçao e separada e a fase aquosa e extraída com cloreto de
-21metileno e basificada a pH > 12 A fase aquosa é extraída com c tos de cloreto de metileno são vácuo para se obter o composto -5-metilazanorborneno) como um destilado a 802C-902C/1,0 torr RMN e análise espectral de mas com NaOH a 50% a menos de 252C oreto de metileno. Os extraccombinados e concentrados in em título (N-carbometoximetilóleo, 26,2 g, o qual pode ser
O composto é identificado por a.
EXEMPLO 13
Preparação de N-fosfonometilglicina via N-carbometoximetil-5-metilazanorborneno
Uma solução de N-carbometoximetil -5-metilazanorborneno (0,91 g, 5,0 mmol) em ácido acético é tratado por porções com tricloreto fosforoso (1,03 g, 7,5 mmol), aquecida a 452-502C durante 5 horas, tratada com água e aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas. A mistura de reacção é arrefecida à temperatura ambiente filtrada e o filtrado é concentrado in vacuo para se obter o produto em título com 61% de rendimento por análise CLAP.
-22EXEMPLQ 14
Preparação de 2-azabiciclo/'2,2 ,l7hept-5-eno-2-acetonitrilo
Numa solução de hidrocloreto de aminocetonitrilo (18,5 g, 0,20 ml) em água a 52C é tratada com formalina a 37% (23,0 g, 0,28 mol formaldeído) seguida por ciclopentadieno (26,0 g, 0,4 mol), agitada a 52 - 102C durante 30 minutos e diluído com cloreto de metileno. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com cloreto de me tileno e basificada a pH 12 com NaOH a 10%. A fase aquosa bá sica é extraída com cloreto de metileno. O extrato de cloreto de metileno de fase aquosa básica é concentrado in vacuo para se obter o composto em título (N-cianometilazanorborneno) , 22,7 g o qual pode ser destilado a 682-702C / 0,55 torr. O composto é identificado por RMN e análise espectral de massa.
EXEMPLO 15
Preparação de N-fosfonometilglicina via N-cianometilazanorbor neno
Uma solução de N-cianometilazanor borneno (9,80 g, 0,073 mol) em ácido acético é tratada em tri cloreto fosforoso (11,6 g, 0,085 mol) durante um período de 5 minutos a 2552 C-372C, aquecida a 50QC durante 3 horas, trata_ da com água e aquecida à temperatura de refluxo até a hidro lise estar completa segundo análise CLAP. A mistura de reac ção é arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A análise
CLAP do filtrado e do bolo do filtrado indica, com um rendi mento de 24%, o produto em título.
-23EXEMPLO 16
Preparação de 2-azabiciclo/2,2,iyhept-5-eno-2 acetamida
Uma solução de hidrocloreto de glicinamida (22,1 g, 0,20 ml) em água é tratada com formalina a 37% (23,0 g, 0,28 mol formaldeído) arrefecida até 10SC, tratada com ciclopentadieno ((26,4 g, 0,40 mol), agitada durante 3 horas a 52-102C, e diluida com cloreto de metileno.
As fases são separadas. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno, e basificada com NaOH a 10% até um pH de 12 com arrefecimento. A fase aquosa básica é extraída com cloreto de metileno. Os extratos de cloreto de metileno da fase aquosa básica são combinados e concentrados in vacuo para se obter o produto em título (N-carboxamidometilazanorborneno) como um sólido, 17,6 g p.f. 74-962C, o qual pode ser purificado por sublimação a 1202C/0,55 torr. O composto é identificado por análise de R Μ N e análise espectral da massa.
-24EXEMPLO 17
Preparação de N-fosfonometilglicina via N-carboxamidometilazanorborneno
Uma solução de N-carboxamidometilazanorborneno (5,0 g, 0,033 mol) em ácido acético é tratada com tricloreto fosforoso (5,3 g, 0,038 mol) durante um período de 2 minutos, aquecida a 50°C durante 3,5 horas, tratada com água e aquecida à temperatura de refluxo até à hidrólise es tar completa segundo análise de CLAP. A mistura da reacção é arrefecida e filtrada. A análise de CLAP do filtrado e do bolo do filtrado indica, com um rendimento de 42%, o produto em título.
EXEMPLO 18
Preparação de N-fosfonometilglicina via um intermediário N-car boximetoximetilazanorborneno na presença de uma variedade de solventes não oxigenados
Uma solução agitada de N-carbometoximetilazanorborneno (15,9 g, 0,095 mol) num solvente não oxigenado é tratada com água (4,3 g, 0,239 mol), seguida por adição de tricloreto fosforoso durante um período de 10 minutos. A mistura de reacção é aquecida a 50SC durante 4 horas, arrefecida e tratada com água adicional e aquecida à temperatura de refluxo até que a análise CLAP indique que a hidrólise está completa. A mistura da reacção é arrefecida e filtrada.
filtrado é separado e a fase aquosa é analisada por CLAP para detectar a presença do produto em título.
Para cada experimento a porção de fase aquosa final é concentrada in vacuo e o produto em títu1 13 lo é identificado por análise de RMN He C
-25Experimento
Solvente
PCI 3 Rendimento
1 | dicloreto de etileno | 0,17 | mol | bom |
2 | Acetonitrilo | 0,17 | mol | bom |
3 | Tolueno | 0,17 | mol | 65% |
4 | Tolueno | 0,17 | mol | 6 7% |
y
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕESIa.- Processo para a preparação de um composto azabicicloalqueno com a estrutura em que R^, R^, R^, Rg, R? e Rg são cada um independentemente hidrogénio, C -C4 alquilo, Cg ou NC>2; Y é COOR, CON (R1)2' ou CN em que R e R^ são cada um independentemente hidrogénio ou C.^-^ alquilo com a condição de que quando R^, R4, R^, Rg, R_ e R forem hidrogénio, R é independentemente hidrogénio ou C2~C4 alquilo, caracterizado por compreender a reacção de H2N-CH2~Y, em que Y é como anteriormente definido para a fórmula V, com formaldeido e um composto ciclopentadieno da fórmula VI vi-27em que R3, R4, R5, Rg, R? e Rg são como anteriormente definidos para a fórmula V na presença de um ácido não aquoso.
- 2§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado do grupo que consiste em:ácido 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-acético;2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-acetonitrilo;2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-acetamida;2-acetato de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de etilo; e 2-acetato de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-5-metil de metilo.
- 3^.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser COOH, R^, R^, R^, Rg, R? e Rg da formula VI serem hidrogénio e o ácido ser ácido acético.
- 4^.- Processo para preparação de N-fosfonometilglicina caracterizado por compreender a reacção de um azabicicloalqueno da fórmula VV-28em que Rg, R4, R,., Rg, R^ e Rg são cada um hidrogénio, ^-C alquilo, CgH,. ou N02; Y é COOR, CON (R )2, ou CN em que R eR^ são cada um independentemente hidrogénio ou C^-C4 alquilo, com cerca de desde 1,0 a 5 equivalentes molares de um composto de fósforo da fórmula III ou IVHP-(0R2>eIVPX3I 1 I em que X é Cl ou Br; R2 é H ou C-|.~C4 alQuil° na presença de um ácido e um solvente à temperatura desde 25°C a 200°C seguida por; no caso de se empregar um composto da formula IV, remoção do solvente da referida mistura de reacção e tratamento da referida mistura de reacção com um ácido mineral aquoso ou uma base aquosa de metal alcalino para se obter a N-fosfonometilglicina; ou, no caso de se empregar um composto da formula III, se arrefecer a referida mistura de reacção a uma temperatura de cerca de 15°C a 25°C, se misturar a referida mistura da reacção arrefecida com água, se filtrar e hidrolizar para se obter a N-fosfonometilglicina.
- 5§.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido composto da formula V ser ácido 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-acético; 2-acetato de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno de etilo e 2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-eno-2-acetonitrilo.-2962. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto de fósforo ser o tricloreto de fósforo ou um composto de fórmula IV em que R2 e CHg ou C2H5·72. - Processo para a preparação de N-fosfonometilglicina caracterizado por compreender a reac ção de glicina com formaldeído e ciclopentadieno na presença de um ácido à temperatura de cerca de 25SC a 402C para produzir uma mistura de reacção. se adicionar à referida mistura de reacção tricloreto de fósforo a uma temperatura de cerca de 152C a 252C se aquecer a mistura de reacção arrefecida resultante a uma temperatura de cerca de 302C a 802C para produzir uma mistura de reacção aquecida , se misturar a referida mistura de reacção aquecida com água, se filtrar e hidrolizar para se obter N-fosfonometilglicina.82. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se fazer reagir glicina com cerca de 0,9 a 10,0 equivalentes molares, formaldeído e cerca de 1,0 a 10,0 equivalentes molares de ciclopentadieno na presença de ácido acético.reivindicação 8,92. - Processo de acordo com a caracterizado por se adicionar cerca de 1,0-30a 5,0 equivalentes molares de tricloreto de fósforo à referi da mistura de reacção e o formaldeído ser paraformaldeido.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/276,186 US4946993A (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | 2-azabicyclo[2.2.1.]hept-5-ene-2-acetic acid, derivatives thereof and related compounds, process for the preparation of said compounds, and the use of said compounds for the manufacture of N-phosphonomethylglycine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT92360A PT92360A (pt) | 1990-05-31 |
PT92360B true PT92360B (pt) | 1995-12-29 |
Family
ID=23055566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT92360A PT92360B (pt) | 1988-11-23 | 1989-11-21 | Processo para a preparacao do acido 2-azabiciclo {2.2.1}hept-5-eno-2-acetico,e seus derivados relacionados, e sua utilizacao na preparacao de n- - fosfonometilglicina |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4946993A (pt) |
EP (1) | EP0374410A3 (pt) |
JP (1) | JPH02184668A (pt) |
KR (1) | KR900007841A (pt) |
CN (1) | CN1025194C (pt) |
AR (1) | AR246511A1 (pt) |
AU (1) | AU619623B2 (pt) |
BG (1) | BG60559B1 (pt) |
BR (1) | BR8905904A (pt) |
CA (1) | CA1333174C (pt) |
DD (1) | DD289268A5 (pt) |
DK (1) | DK587689A (pt) |
FI (1) | FI895567A0 (pt) |
HU (2) | HU9202164D0 (pt) |
IL (1) | IL91986A (pt) |
NZ (1) | NZ231408A (pt) |
PL (1) | PL158585B1 (pt) |
PT (1) | PT92360B (pt) |
RO (1) | RO105611B1 (pt) |
RU (4) | RU2032690C1 (pt) |
TR (2) | TR27339A (pt) |
YU (1) | YU222189A (pt) |
ZA (1) | ZA898921B (pt) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149825A (en) * | 1988-11-23 | 1992-09-22 | American Cyanamid Company | 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-ene-2-acetic acid, derivatives thereof and related compounds, process for the preparation of said compounds and the use of said compounds for the manufacture of N-phosphonomethylglycine |
US5120871A (en) * | 1991-05-16 | 1992-06-09 | American Cyanamid Company | N-[(pentaalkyl-cyclopentadienyl)methyl]-glycines, process for the preparation of the compounds and the use thereof in the manufacture of N-phosphonomethylglycine |
US5270473A (en) * | 1991-05-16 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | N-[(pentaalkyl-cyclopentadienyl)methyl]-glycines, process for the preparation of the compounds and the use thereof in the manufacture of N-phosphonomethylglycine |
US5210277A (en) * | 1991-05-16 | 1993-05-11 | American Cyanamid Company | N-[pentaalkyl-cyclopentadienyl)methyl]-glycines |
US5225591A (en) * | 1992-07-28 | 1993-07-06 | The Coca-Cola Company | Process for making 1-cyclopentylalyl amines useful for the synthesis of sweeteners |
US5418254A (en) * | 1994-05-04 | 1995-05-23 | G. D. Searle & Co. | Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation |
WO1995030652A1 (en) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | G.D. Searle & Co. | Substituted spirodienes for the treatment of inflammation |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU173170B (hu) * | 1974-06-27 | 1979-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija n-fosfonometil-glicina |
US4053505A (en) * | 1976-01-05 | 1977-10-11 | Monsanto Company | Preparation of n-phosphonomethyl glycine |
CH647528A5 (fr) * | 1978-10-27 | 1985-01-31 | Bcap Biolog Chem Act Pat | Procede pour la preparation de n-phosphonomethylglycine. |
HU184601B (en) * | 1979-07-09 | 1984-09-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing n-/phosphono-methyl/-glycine |
EP0055695A1 (de) * | 1980-12-30 | 1982-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von N-phosphonomethylglycin |
US4415503A (en) * | 1982-09-28 | 1983-11-15 | Stauffer Chemical Company | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine |
US4775498A (en) * | 1984-12-05 | 1988-10-04 | Monsanto Company | Process for preparing N,N-diacetic acid aminomethylenephosphonic acid |
US4657705A (en) * | 1985-09-23 | 1987-04-14 | Monsanto Company | Process for the preparation of N-substituted aminomethylphosphonic acids |
DE3707911C1 (de) * | 1987-03-12 | 1988-03-31 | Texaco Ag | Bicyclische Aminkatalysatoren |
FR2655989B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1992-02-28 | Adir | Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1988
- 1988-11-23 US US07/276,186 patent/US4946993A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-28 CA CA000614378A patent/CA1333174C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-13 IL IL9198689A patent/IL91986A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 CN CN89108036A patent/CN1025194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 EP EP19890119390 patent/EP0374410A3/en not_active Withdrawn
- 1989-11-03 TR TR01112/92A patent/TR27339A/xx unknown
- 1989-11-03 TR TR00743/89A patent/TR27058A/xx unknown
- 1989-11-13 RU SU894742339A patent/RU2032690C1/ru active
- 1989-11-16 NZ NZ231408A patent/NZ231408A/en unknown
- 1989-11-20 AR AR89315489A patent/AR246511A1/es active
- 1989-11-20 RO RO142619A patent/RO105611B1/ro unknown
- 1989-11-21 BG BG90414A patent/BG60559B1/bg unknown
- 1989-11-21 JP JP1300924A patent/JPH02184668A/ja active Pending
- 1989-11-21 PT PT92360A patent/PT92360B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895567A patent/FI895567A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 ZA ZA898921A patent/ZA898921B/xx unknown
- 1989-11-22 HU HU9202164A patent/HU9202164D0/hu unknown
- 1989-11-22 DK DK587689A patent/DK587689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 YU YU02221/89A patent/YU222189A/xx unknown
- 1989-11-22 PL PL1989282417A patent/PL158585B1/pl unknown
- 1989-11-22 KR KR1019890016986A patent/KR900007841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 HU HU896135A patent/HU206503B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AU AU45452/89A patent/AU619623B2/en not_active Ceased
- 1989-11-23 BR BR898905904A patent/BR8905904A/pt active Search and Examination
- 1989-11-23 DD DD89334808A patent/DD289268A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-14 RU SU914894462A patent/RU1834891C/ru active
- 1991-02-14 RU SU914894434A patent/RU2007402C1/ru active
-
1992
- 1992-12-16 RU RU9292004529A patent/RU2037494C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG60559B1 (bg) | 1995-08-28 |
AU619623B2 (en) | 1992-01-30 |
DD289268A5 (de) | 1991-04-25 |
AU4545289A (en) | 1990-05-31 |
CN1025194C (zh) | 1994-06-29 |
HUT54367A (en) | 1991-02-28 |
HU9202164D0 (en) | 1992-10-28 |
TR27339A (tr) | 1995-01-13 |
US4946993A (en) | 1990-08-07 |
PT92360A (pt) | 1990-05-31 |
BR8905904A (pt) | 1990-06-19 |
KR900007841A (ko) | 1990-06-02 |
AR246511A1 (es) | 1994-08-31 |
ZA898921B (en) | 1990-08-29 |
EP0374410A2 (en) | 1990-06-27 |
FI895567A0 (fi) | 1989-11-22 |
NZ231408A (en) | 1992-05-26 |
RO105611B1 (ro) | 1992-10-30 |
RU1834891C (ru) | 1993-08-15 |
CN1042913A (zh) | 1990-06-13 |
IL91986A0 (en) | 1990-07-12 |
DK587689D0 (da) | 1989-11-22 |
HU896135D0 (en) | 1990-02-28 |
BG90414A (bg) | 1993-12-24 |
EP0374410A3 (en) | 1992-06-10 |
YU222189A (en) | 1990-12-31 |
CA1333174C (en) | 1994-11-22 |
RU2037494C1 (ru) | 1995-06-19 |
JPH02184668A (ja) | 1990-07-19 |
HU206503B (en) | 1992-11-30 |
IL91986A (en) | 1994-02-27 |
TR27058A (tr) | 1994-10-11 |
PL158585B1 (en) | 1992-09-30 |
RU2032690C1 (ru) | 1995-04-10 |
DK587689A (da) | 1990-05-24 |
RU2007402C1 (ru) | 1994-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Dhawan et al. | Optically active 1-aminoalkylphosphonic acids | |
CA1334409C (en) | Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS62114994A (ja) | 新規のジホスホネ−ト、その製法及びこれを含有するカルシウム代謝障害治療剤 | |
IE59310B1 (en) | Substituted alpha-amino acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
IE42409B1 (en) | Acetylene derivatives of amino acids | |
PT92360B (pt) | Processo para a preparacao do acido 2-azabiciclo {2.2.1}hept-5-eno-2-acetico,e seus derivados relacionados, e sua utilizacao na preparacao de n- - fosfonometilglicina | |
Appleton et al. | Multinuclear NMR study of reactions of methylphosphonic acid, CH3PO3H2, and (aminoalkyl) phosphonic acids, NH2 (CH2) nPO3H2 (n= 1-3), with the cis-diamminediaquaplatinum (II) cation and cis-diamminedihydroxoplatinum (II) | |
US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
Holmes et al. | Conformations of saturated six-membered-ring phosphorus heterocycles. Axial, nonplanar dimethylamino group of 5, 5-dimethyl-2-(dimethylamino)-2-oxo-1, 3, 2-oxazaphosphorinane as determined by X-ray crystallography. Proton NMR and IR spectroscopic analysis of conformation in solution | |
Meyer et al. | 1-Alkyl-1-aza-closo-dodecaborane: a novel access to the icosahedral NB11 skeleton | |
HU177486B (en) | Process for preparing phosphonic acid derivatives | |
US5284970A (en) | 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-acetic acid, derivatives thereof and related compounds, process for the preparation of said compounds and n-phosphonomethylglycine | |
Sosnovsky et al. | In search of new anticancer drugs. 13. Phosphonic and phosphinic analogs of ornithine | |
Ruveda et al. | Organophosphorus chemistry: Synthesis of dimethyl α-hydroxy phosphonates from dimethyl phosphite and phenacyl chloride and cyanide | |
JP5571378B2 (ja) | イバンドロン酸ナトリウムの合成方法 | |
le Roux et al. | Decomposition of N-phosphorylated nitrogen mustards: a mechanistic investigation | |
Spielvogel et al. | Boron analogs of choline. 2. Efficient syntheses of boron analogs of choline, acetylcholine, and substituted acetylcholines | |
US2877234A (en) | Esters and salts of gamma-(3-indoyl)-gamma-ketopropylphosphonic acids | |
Spielvogel | Synthesis and biological activity of boron analogues of the a-amino acids and related compounds | |
Harger | Base induced rearrangement reactions of N-phosphinoyl-O-sulfonylhydroxylamines. Observation of a phosphonamidic–sulfonic anhydride intermediate by NMR spectroscopy 1 | |
Maier | ORGANIC PHOSPHORUS COMPOUNDS 101.1 PREPARATION AND PHYSICAL PROPERTIES OF BIS (AMINOALKYL) PHOSPHINIC ACIDS | |
He et al. | Nucleophilic cleavage of 1-oxo-2, 8-disubstituted-2, 5, 8-triaza-1λ 5-phosphabicyclo [3.3. 0] octanes: a new route to eight-and five-membered heterocyclic systems | |
Kuszewski et al. | Aromatic boronic acids. Synthesis of o-boronophenylalanine | |
Martinez et al. | Phosphorylated Alkylating Agents Related to DL-Phenylalanine1 | |
Alfer'Ev et al. | Reactions of vinylidenediphosphonic acid with nucleophiles. 4. Addition of amino acids, diastereotopy of phosphorus atoms in the addition products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19950920 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19970331 |