RU1405269C

RU1405269C - N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа

Info

Publication number: RU1405269C
Authority: RU
Inventors: Ю.Ю. Страукас; Р.Э. Булько; В.Е. Яворовска; А.Н. Евстропов; Г.А. Галегов; Н.Ф. Правдина
Original assignee: Институт биохимии АН ЛитССР; Новосибирский государственный медицинский институт; Институт вирусологии им.Д.И.Ивановского
Priority date: 1986-07-09
Filing date: 1986-07-09
Publication date: 1993-12-30

Abstract

Изобретение касаетс ароматических амидов сульфокиспот, в частности этиловых эфиров М-2-флуоренонсупьфонил-трео-01-фенилсерина и N-2-флуоренонсульфонил-О-пролионил-треО DL-феиилсерина (ФС), про зл ющих активность в отношении вируса простого герпеса i типа, что может найти применение в биологии и медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса Синтез ФС ведут из хлорангидоида эт лового эфира трео- 01-фенилсерина, триэтиламина и 2-флуоренон- срьфонипхлорида (а) или эт1 (пового эфира N-2-флyopeнoнcyпьфoнил-тpep-DL-фeниncepи r a и хлорангидрида проп1Пновой югпоты з среде хлороформа при кип чении (1 - 5 ч) (б). Выход, %, тлп, &deg;С; брупо-формула: а)73; 221 - 223; , б) Т: 201 - 203; С . Максимальна переносима доза (Miffl), мкг/мл; хи- миотерапевтическ ий индекс (ХТИ); а) 1000: 8; б) 500; 4. 1 /абл.

Description

Изобретение относитс к сульфониль- ным производнь ., М-сул$эфО -1млфенилсери- нам. конкретно к этиловым эфирам Ы-2-флуоренонсульфонил-трео-ОЬ-фенилс ерйна формулы

X

о

oj

где .,

В СНзСН2СО,

про вл ющие противовирусную активность в оуношении вируса простого (-ерпеса типа , которые мог/г найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Целью изобретени вл етс изыскание новых сульфонильных производных фе- нилсерина, про вл ющих выраженную противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа и обладающих .низксй TOKCttMHOCrbJo.

П р и м е р 1. Смесь, состо щуюмз 19,66 г{ЗОЛ.1 ммоль)хлоргидрата этилового эфира трео-ЬЬфенилс8рина, 24,0 мл (173,15 г.ч.моль) трмзтиламина. 22,30 г(СО,01 ммо ь) 2-ф у :г :ч;ИОнсульфонилхлорида и 100 мл абсолютного хлороформа при перемешивании кип т т 1 ч на вод ной бане. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Твердый остаток тщательно промывают 3%-ной сол ной кислотой, затем водой и перекристаллизовывают смеси диоксана и воды. Выход 26,37 г(73,0%) этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил- Tpeo-DL-фенилсерина (S). Т.пл.. 221-223°С. Продукт предстакл ет собой желтые кристаллы , нерастворим в воде, растворим в диоксане и да метилсульфоксиде.

Найдено, %: С 63,51; Н 4,81; N 2,98; S 0.95.

С24Н21МОб5

Вычислено, %: С 63,86; Н 4,69; N 3,10; S 7,10.

ИК-спектр (в таблетках с КВг на приборе Specord 71 IR); колебани при 1173 см и 1343 , при 1708 cм

ПМР-спектр (в СОзЗОСОз на приборе Hitachi R-22 с рабочей частотой 90 МГц, внутренний этапом - гексаметилдисилок- сан, д шкала, м.д., пересчитано относительно внутреннего эталона тетраметилсилана): 0,94т(СНз-):3,84 к(-СН2 ),

4,11 д (а-СН), 4,96 д(/9-СН-), 7.01-7,92 м(Н ароматические).

.,36 (Sllufol 254 UV, диизопропило- вый эфир).

Пример 2. К 4,51 г (10,00 ммоль)

этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил- Tpeo-DL-фенилсерина (I) в 50 мл абсолютного хлороформа при перемешивании прибавл ют по капл м 0,93 г (10,05 ммоль)

0 хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл абсолютного хлороформа. Полученный раствор кип т т 5 ч, а затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэовывают из смеси хло5 реформа и петролеинового эфира (т.кип.

40-70°С). Выход 4,85 (95,7%) этилового

« эфира N-2-флуоренонсульфонил-О-пропионил-трео-ОЬфенилсерина (I). Т.пл. 201203°С . Продукт представл ет собой желтые

0 кристаллы, нерастворим в воде, растворим в хлороформе, диметилсульфоксиде.

Найдено, %: С 64,19; Н 4,75; N 2,72; S 5 69

C27H25N07S

5 Вычислено, %: С 63.89; Н.4,96; N 2,76; S 6,32.

0

ИК-спектр: колебани при 1173 см

-1

и 1343 см , (8 -COOCaHs) при 1718 см и (в СНзСН2СО-) при 1745 см

0 ПМР-спектр (в СОС1з), 1,11м (СНзСШ-). 2,36 к(-О-СО-СНгСНз), 4,03 к (-СООСШСНз). 4,27 м (a-GH). 5,48 д (-NH-), 6,17 д (j8-CH), 6,99-7,86 м (Н ароматические),

,28 (Silufol 254 UV, диизопропило5 вый-эфир).

Активность этиловых эфиров N-2-флуо- ренонсульфонил-трео-ОЬ-фенилсерина (I) и N-2-флуоренонсульфонил -0-пропионил- rpeo-DK-фанилсерина (II) определ ют по отношению к вирусу простого герпеса I типа

(штамм Л-2, варианты - обладающий и лишенный тимидинкиназной активности).

Соединени I и II обладают противови-- русной активностью в отношении штаммов 5 вируса простого герпеса I типа как полноценного , так и дефектного по тимидинкиназной активности, представлены в таблице.

0 Исследовани провод т в культуре клеток Veto (перевиваемые клетки почек африканской зеленой мартышки), дл чего к питательной среде 199 добавл ют различные количества соединений I, I, начина с

5 5000 мкг и менее на 1 мл среды. Наблюдение за культурой ведут на прот жении 72 ч с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединени принимают его наибольшее количество , которое но вызывает дегенерации клеток Vero. Рабоча доза (РД) составл ет 1/2 МПД.

Определение вли ни соединений на синтез клеточной ДНК дл оценки скры- 5 той токсичности препаратов провод т в культуре клеток Vero с использованием тимидина. Различные концентрации исследуемых соединений в Н -тимидина в дозе 2 ;гс1 (мл внос т во взвесь клеток Vero 9250 0 тыс/мл), после 16 ч контакта провод т от- . мывку клеток и подсчет включенного в ДНК (что характеризует интенсивность ее синтеза ) Н -тимидина с помощью жидкостного сцинтилл ционного спектрометра SL-30. 45

Определение противовирусной активности по отношению к вирусу простого герпеса I типа (штамм Л-2, варианты - обладающий и лишенный тимидинкиназной 20 активности) и величины химиотерапевтиче- ского индекса (ХТИ) провод т следующим образом. Тест-вирус в дозе ЮОвТЦДзо/мл внос т в сультуру клеток Vero и инкубирую 1 ч при 37°С. После этого вирусс6держаЩую 25 жидкость сливают, клетки промывают средой 199 и в пробирки внос т среду, содержащую различные концентрации

30

Сравнительные данные антивирусной активности предлагаемых соединений и аналогоЕ по структуре и действию против вируса простого герпеса типа, полноценного (ТК+) и дефектного (ТК-) по тимидинкиназе в культуре клеток Vero

исследуемого соединени . Наблюдение ве дут на прот жении 72 ч с ежедневным про смотром.

Установлено, что этиловый эфир N-2 флуоренонсульфонил-трео-О1-фенилсерин (I) имеет МПД в культуре клеток Vero 1000.0 мкг/мл и . дл этилового эфира N-2- флуоренонсульфонил-0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (II) величина МПД составл ет 500,0 мкг/мл, . ХТИ устанавливают в минимальной дозе, равной 125,0 мкг/мл.

Таким образом, производные фенилсе- рина Про вл ют выраженную противовирусную активность в отношении .вируса простого герпеса I типа полноценного и дефектного по тимидинкиназной активности, име при этом низкую точность и высокий терапевтический индекс 4 и 8 по сравнению с известным, дл которого , что пред- полдгает примен ть их а биологии медицине ..о

(56) AetopCKoe свидетельство СССР Мг 1220285, кл. С 07 С 103/84, 1983.

A.Chrzaszczewrko, T.Machlanskl, Scl. Lodz. Acta chtln. 1966,11 143-155.

исследуемого соединени . Наблюдение ведут на прот жении 72 ч с ежедневным про- смотром.

Установлено, что этиловый эфир N-2- флуоренонсульфонил-трео-О1-фенилсерин (I) имеет МПД в культуре клеток Vero 1000.0 мкг/мл и . дл этилового эфира N-2- флуоренонсульфонил-0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (II) величина МПД составл ет 500,0 мкг/мл, . ХТИ устанавливают в минимальной дозе, равной 125,0 мкг/мл.

A.Chrzaszczewrko, T.Machlanskl, Scl. Lodz. Acta chtln. 1966,11 143-155.

Продолжение таблицы

П р и м е ч а н и : -f подавленнее репродукции вируса

огсутствме алийни на репродукцию вируса и.и, не исспедоэали в св зи с токемчностыо соединени дл клеток в данной дозе

Claims

Формула изобретени .5 где R - Н, СНз CHz GO,

N-2-Флуоренонсульфонильные произ-про вл ющие противовирусную актив- водные Tpeo-DL-фенилсерина общей фор-ность в отношении вируса простого герпе- мулы -са I типа.

О

;-ч:оо : II