RU1405269C - N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа - Google Patents
N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типаInfo
- Publication number
- RU1405269C RU1405269C SU4128762A RU1405269C RU 1405269 C RU1405269 C RU 1405269C SU 4128762 A SU4128762 A SU 4128762A RU 1405269 C RU1405269 C RU 1405269C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- threo
- phenylserine
- fluorenonesulfonyl
- herpes simplex
- simplex virus
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс ароматических амидов сульфокиспот, в частности этиловых эфиров М-2-флуоренонсупьфонил-трео-01-фенилсерина и N-2-флуоренонсульфонил-О-пролионил-треО DL-феиилсерина (ФС), про зл ющих активность в отношении вируса простого герпеса i типа, что может найти применение в биологии и медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса Синтез ФС ведут из хлорангидоида эт лового эфира трео- 01-фенилсерина, триэтиламина и 2-флуоренон- срьфонипхлорида (а) или эт1 (пового эфира N-2-флyopeнoнcyпьфoнил-тpep-DL-фeниncepи r a и хлорангидрида проп1Пновой югпоты з среде хлороформа при кип чении (1 - 5 ч) (б). Выход, %, тлп, °С; брупо-формула: а)73; 221 - 223; , б) Т: 201 - 203; С . Максимальна переносима доза (Miffl), мкг/мл; хи- миотерапевтическ ий индекс (ХТИ); а) 1000: 8; б) 500; 4. 1 /абл.
Description
Изобретение относитс к сульфониль- ным производнь ., М-сул$эфО -1млфенилсери- нам. конкретно к этиловым эфирам Ы-2-флуоренонсульфонил-трео-ОЬ-фенилс ерйна формулы
X
о
oj
где .,
В СНзСН2СО,
про вл ющие противовирусную активность в оуношении вируса простого (-ерпеса типа , которые мог/г найти применение в экспериментальной биологии и медицине.
Целью изобретени вл етс изыскание новых сульфонильных производных фе- нилсерина, про вл ющих выраженную противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа и обладающих .низксй TOKCttMHOCrbJo.
П р и м е р 1. Смесь, состо щуюмз 19,66 г{ЗОЛ.1 ммоль)хлоргидрата этилового эфира трео-ЬЬфенилс8рина, 24,0 мл (173,15 г.ч.моль) трмзтиламина. 22,30 г(СО,01 ммо ь) 2-ф у :г :ч;ИОнсульфонилхлорида и 100 мл абсолютного хлороформа при перемешивании кип т т 1 ч на вод ной бане. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Твердый остаток тщательно промывают 3%-ной сол ной кислотой, затем водой и перекристаллизовывают смеси диоксана и воды. Выход 26,37 г(73,0%) этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил- Tpeo-DL-фенилсерина (S). Т.пл.. 221-223°С. Продукт предстакл ет собой желтые кристаллы , нерастворим в воде, растворим в диоксане и да метилсульфоксиде.
Найдено, %: С 63,51; Н 4,81; N 2,98; S 0.95.
С24Н21МОб5
Вычислено, %: С 63,86; Н 4,69; N 3,10; S 7,10.
ИК-спектр (в таблетках с КВг на приборе Specord 71 IR); колебани при 1173 см и 1343 , при 1708 cм
ПМР-спектр (в СОзЗОСОз на приборе Hitachi R-22 с рабочей частотой 90 МГц, внутренний этапом - гексаметилдисилок- сан, д шкала, м.д., пересчитано относительно внутреннего эталона тетраметилсилана): 0,94т(СНз-):3,84 к(-СН2 ),
4,11 д (а-СН), 4,96 д(/9-СН-), 7.01-7,92 м(Н ароматические).
.,36 (Sllufol 254 UV, диизопропило- вый эфир).
Пример 2. К 4,51 г (10,00 ммоль)
этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил- Tpeo-DL-фенилсерина (I) в 50 мл абсолютного хлороформа при перемешивании прибавл ют по капл м 0,93 г (10,05 ммоль)
0 хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл абсолютного хлороформа. Полученный раствор кип т т 5 ч, а затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэовывают из смеси хло5 реформа и петролеинового эфира (т.кип.
40-70°С). Выход 4,85 (95,7%) этилового
« эфира N-2-флуоренонсульфонил-О-пропионил-трео-ОЬфенилсерина (I). Т.пл. 201203°С . Продукт представл ет собой желтые
0 кристаллы, нерастворим в воде, растворим в хлороформе, диметилсульфоксиде.
Найдено, %: С 64,19; Н 4,75; N 2,72; S 5 69
C27H25N07S
5 Вычислено, %: С 63.89; Н.4,96; N 2,76; S 6,32.
0
ИК-спектр: колебани при 1173 см
-1
и 1343 см , (8 -COOCaHs) при 1718 см и (в СНзСН2СО-) при 1745 см
0 ПМР-спектр (в СОС1з), 1,11м (СНзСШ-). 2,36 к(-О-СО-СНгСНз), 4,03 к (-СООСШСНз). 4,27 м (a-GH). 5,48 д (-NH-), 6,17 д (j8-CH), 6,99-7,86 м (Н ароматические),
,28 (Silufol 254 UV, диизопропило5 вый-эфир).
Активность этиловых эфиров N-2-флуо- ренонсульфонил-трео-ОЬ-фенилсерина (I) и N-2-флуоренонсульфонил -0-пропионил- rpeo-DK-фанилсерина (II) определ ют по отношению к вирусу простого герпеса I типа
(штамм Л-2, варианты - обладающий и лишенный тимидинкиназной активности).
Соединени I и II обладают противови-- русной активностью в отношении штаммов 5 вируса простого герпеса I типа как полноценного , так и дефектного по тимидинкиназной активности, представлены в таблице.
0 Исследовани провод т в культуре клеток Veto (перевиваемые клетки почек африканской зеленой мартышки), дл чего к питательной среде 199 добавл ют различные количества соединений I, I, начина с
5 5000 мкг и менее на 1 мл среды. Наблюдение за культурой ведут на прот жении 72 ч с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединени принимают его наибольшее количество , которое но вызывает дегенерации клеток Vero. Рабоча доза (РД) составл ет 1/2 МПД.
Определение вли ни соединений на синтез клеточной ДНК дл оценки скры- 5 той токсичности препаратов провод т в культуре клеток Vero с использованием тимидина. Различные концентрации исследуемых соединений в Н -тимидина в дозе 2 ;гс1 (мл внос т во взвесь клеток Vero 9250 0 тыс/мл), после 16 ч контакта провод т от- . мывку клеток и подсчет включенного в ДНК (что характеризует интенсивность ее синтеза ) Н -тимидина с помощью жидкостного сцинтилл ционного спектрометра SL-30. 45
Определение противовирусной активности по отношению к вирусу простого герпеса I типа (штамм Л-2, варианты - обладающий и лишенный тимидинкиназной 20 активности) и величины химиотерапевтиче- ского индекса (ХТИ) провод т следующим образом. Тест-вирус в дозе ЮОвТЦДзо/мл внос т в сультуру клеток Vero и инкубирую 1 ч при 37°С. После этого вирусс6держаЩую 25 жидкость сливают, клетки промывают средой 199 и в пробирки внос т среду, содержащую различные концентрации
30
Сравнительные данные антивирусной активности предлагаемых соединений и аналогоЕ по структуре и действию против вируса простого герпеса типа, полноценного (ТК+) и дефектного (ТК-) по тимидинкиназе в культуре клеток Vero
исследуемого соединени . Наблюдение ве дут на прот жении 72 ч с ежедневным про смотром.
Установлено, что этиловый эфир N-2 флуоренонсульфонил-трео-О1-фенилсерин (I) имеет МПД в культуре клеток Vero 1000.0 мкг/мл и . дл этилового эфира N-2- флуоренонсульфонил-0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (II) величина МПД составл ет 500,0 мкг/мл, . ХТИ устанавливают в минимальной дозе, равной 125,0 мкг/мл.
Таким образом, производные фенилсе- рина Про вл ют выраженную противовирусную активность в отношении .вируса простого герпеса I типа полноценного и дефектного по тимидинкиназной активности, име при этом низкую точность и высокий терапевтический индекс 4 и 8 по сравнению с известным, дл которого , что пред- полдгает примен ть их а биологии медицине ..о
(56) AetopCKoe свидетельство СССР Мг 1220285, кл. С 07 С 103/84, 1983.
A.Chrzaszczewrko, T.Machlanskl, Scl. Lodz. Acta chtln. 1966,11 143-155.
исследуемого соединени . Наблюдение ведут на прот жении 72 ч с ежедневным про- смотром.
Установлено, что этиловый эфир N-2- флуоренонсульфонил-трео-О1-фенилсерин (I) имеет МПД в культуре клеток Vero 1000.0 мкг/мл и . дл этилового эфира N-2- флуоренонсульфонил-0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (II) величина МПД составл ет 500,0 мкг/мл, . ХТИ устанавливают в минимальной дозе, равной 125,0 мкг/мл.
Таким образом, производные фенилсе- рина Про вл ют выраженную противовирусную активность в отношении .вируса простого герпеса I типа полноценного и дефектного по тимидинкиназной активности, име при этом низкую точность и высокий терапевтический индекс 4 и 8 по сравнению с известным, дл которого , что пред- полдгает примен ть их а биологии медицине ..о
(56) AetopCKoe свидетельство СССР Мг 1220285, кл. С 07 С 103/84, 1983.
A.Chrzaszczewrko, T.Machlanskl, Scl. Lodz. Acta chtln. 1966,11 143-155.
Продолжение таблицы
П р и м е ч а н и : -f подавленнее репродукции вируса
огсутствме алийни на репродукцию вируса и.и, не исспедоэали в св зи с токемчностыо соединени дл клеток в данной дозе
Claims (1)
- Формула изобретени .5 где R - Н, СНз CHz GO,N-2-Флуоренонсульфонильные произ-про вл ющие противовирусную актив- водные Tpeo-DL-фенилсерина общей фор-ность в отношении вируса простого герпе- мулы -са I типа.О;-ч:оо : II
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4128762 RU1405269C (ru) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4128762 RU1405269C (ru) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU1405269C true RU1405269C (ru) | 1993-12-30 |
Family
ID=21260789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4128762 RU1405269C (ru) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU1405269C (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012091610A1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Tets Viktor Veniaminovich | Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов |
US9757396B2 (en) | 2013-06-07 | 2017-09-12 | Viktor Veniaminovich Tets | Method for treating recurring skin and mucous membrane diseases caused by HSV-1 and HSV-2 |
US10584095B2 (en) | 2015-09-15 | 2020-03-10 | Viktor Veniaminovich Tets | Method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulfanilic acid |
CN113101291A (zh) * | 2021-04-14 | 2021-07-13 | 浙江大学 | 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 |
-
1986
- 1986-07-09 RU SU4128762 patent/RU1405269C/ru active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012091610A1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Tets Viktor Veniaminovich | Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов |
US9567295B2 (en) | 2010-12-27 | 2017-02-14 | Viktor Veniaminovich Tets | Drug with activity against the herpes virus family |
US10098899B2 (en) | 2010-12-27 | 2018-10-16 | Viktor Veniaminovich Tets | Drug with activity against the herpes virus family |
US9757396B2 (en) | 2013-06-07 | 2017-09-12 | Viktor Veniaminovich Tets | Method for treating recurring skin and mucous membrane diseases caused by HSV-1 and HSV-2 |
US10584095B2 (en) | 2015-09-15 | 2020-03-10 | Viktor Veniaminovich Tets | Method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulfanilic acid |
CN113101291A (zh) * | 2021-04-14 | 2021-07-13 | 浙江大学 | 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1436286B1 (en) | Fumagillol derivatives and preparing method thereof | |
EP2298752A1 (en) | Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative | |
JPH02157273A (ja) | アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤 | |
CN113912560B (zh) | 一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
RU1405269C (ru) | N-2-флуоренонсульфонильные производные трео-DL-фенилсерина, про вл ющие противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа | |
WO2008087514A2 (en) | Hdac inhibitors | |
CA2047226A1 (en) | 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative | |
JPS62198666A (ja) | 1−ベンジル−2−/n−置換/−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法 | |
CN102199134A (zh) | 噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
CN112209886A (zh) | 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CA1167046A (en) | Sulfonate derivatives | |
JPS60163855A (ja) | アルギニン誘導体および薬剤として許容され得るその酸付加塩 | |
JP6091016B2 (ja) | クマリン誘導体 | |
SU893133A3 (ru) | Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина | |
US4654369A (en) | Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions | |
US4647588A (en) | 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acid amides and pharmaceutical compositions | |
CN108276366B (zh) | 一种丙烯酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
JPS62178552A (ja) | インデン類化合物 | |
CN109796418B (zh) | 含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
CN109134419A (zh) | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 | |
CN106632338A (zh) | 一种9‑取代‑n‑(2‑氯苄基)嘌呤‑6‑胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
KR100455900B1 (ko) | 새로운 푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법 | |
CN114644681B (zh) | 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 | |
JPS6323848A (ja) | Ω−(置換フエニルオキシ)−アルカン酸のアリ−ル−およびアラルキルアミド | |
WO2007113644A2 (en) | New hdac inhibitors |