RS66980B1 - Kombinacija derivata 4-pirimidinsulfamida sa sglt-2 inhibitorom za lečenјe bolesti povezanih sa endotelinom - Google Patents

Kombinacija derivata 4-pirimidinsulfamida sa sglt-2 inhibitorom za lečenјe bolesti povezanih sa endotelinom

Info

Publication number
RS66980B1
RS66980B1 RS20250663A RSP20250663A RS66980B1 RS 66980 B1 RS66980 B1 RS 66980B1 RS 20250663 A RS20250663 A RS 20250663A RS P20250663 A RSP20250663 A RS P20250663A RS 66980 B1 RS66980 B1 RS 66980B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
aprocitentan
sglt
hypertension
Prior art date
Application number
RS20250663A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Bellet
Marc Iglarz
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=64606962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66980(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS66980B1 publication Critical patent/RS66980B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje aprocitentan i njegovu upotrebu kao antagonista endotelinskog receptora, u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima ili terapijskim sredstvima koja obuhvataju inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT-2) za profilaksu ili lečenje određenih bolesti povezanih sa endotelinom, kako je definisano u patentnim zahtevima. Pronalazak se dalјe odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju aprocitentan u kombinaciji sa navedenim drugim aktivnim sastojkom/sastojcima ili terapijskim sredstvom/sredstvima, kako je definisano u patentnim zahtevima. Pronalazak se dalјe odnosi na takve farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalne forme aprocitentana, i na upotrebu takvih kristalnih formi u kombinaciji sa navedenim drugim aktivnim sastojcima ili terapijskim sredstvima u profilaksi ili lečenju navedenih bolesti povezanih sa endotelinom, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0002] Aprocitentan, {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid (u dalјem tekstu takođe „JEDINјENјE“), ima formulu I
[0003] Jedinjenje formule I, takođe poznato pod nazivom ACT-132577, je antagonist endotelinskog receptora. Jedinjenje formule I je član strukturne porodice koja je prethodno generički opisana u WO 02/053557. Posebno, jedinjenje formule I, dok pokazuje aktivnost antagonista endotelinskog receptora, pokazuje in vivo mnogo duži poluživot i mnogo kraći klirens u poređenju sa odgovarajućim alkilovanim derivatima. Ovo čini jedinjenje formule I posebno pogodnim za farmaceutske kompozicije dugog dejstva, kao što je opisano u WO 2009/024906.
[0004] Zbog svoje sposobnosti da inhibira vezivanje endotelina, jedinjenje formule I može se koristiti za lečenje bolesti povezanih sa endotelinom koje su povezane sa povećanjem vazokonstrikcije, proliferacije ili upale usled pojave endotelina kod mnogih kardio-renalno-metaboličkih bolesti. Primeri takvih bolesti povezanih sa endotelinom su hipertenzija, uklјučujući posebno tešku za lečenje/rezistentnu hipertenziju; plućna hipertenzija; koronarne bolesti; srčana insuficijencija; bubrežna i miokardna ishemija; hronična bolest bubrega (CKD, od eng. chronic kidney disease) [posebno CKD stadijuma 1 do 4 kako je definisano u „Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno CKD stadijuma 3), i posebno CKD (posebno ovih stadijuma) uzrokovane/povezane sa hipertenzijom ili dijabetesom (dijabetesna bolest bubrega (DKD, od eng. diabetic kidney disease), uklјučujući DKD koja je pored toga povezana sa hipertenzijom); dijabetes i bolesti povezane sa dijabetesom kao što su dijabetesna arteriopatija, dijabetesna nefropatija, dijabetesna retinopatija ili dijabetesna vaskulopatija; smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su srčana insuficijencija (HF, od eng. heart failure), infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnog uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što su hipertenzija, dislipidemija, trombotični događaji); terapija i profilaksa dijabetičkih komplikacija; (akutna i hronična) bubrežna insuficijencija; glomerulonefritis; bolesti vezivnog tkiva; ateroskleroza; periferna arterijska bolest uklјučujući hroničnu perifernu (obliterantnu) arteriopatiju; digitalni ulkusi; ulkusi dijabetičkog stopala i/ili smanjenje rizika od amputacija donjih ekstremiteta kod pacijenata koji imaju dijabetes, ili koji su pušači, ili koji imaju aterosklerozu; srčana insuficijencija (HF) definisana kao uklјučujući posebno hroničnu HF, uklјučujući posebno sistolnu HF/HF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) (tj. ejekciona frakcija < oko 40%), i dijastolnu HF/HF sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) (tj. ejekciona frakcija > oko 50%); smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su insuficijencija srca (HF), infarkt miokarda, moždani udar ili smrt od kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji su u kardiovaskularnom riziku (kao što su pacijenti koji imaju koronarnu arterijsku bolest i/ili pacijenti koji su pokazali kliničke znake kongestivne srčane insuficijencije); angina pektoris; i dijastolna disfunkcija. Jedinjenje formule I može se takođe koristiti u lečenju ili prevenciji cerebralne ishemije; demencije; migrene; subarahnoidnog krvarenja; Rejnoovog sindroma; portalne hipertenzije; restenoze nakon balonske ili stent angioplastike; upale; ulkusa na želucu i dvanaestopalačnom crevu; kancera; melanoma; raka prostate; hipertrofije prostate; erektilne disfunkcije; eklampsije; gubitka sluha; amauroze; hroničnog bronhitisa; astme; plućne fibroze; gram negativne septikemije; šoka, anemije srpastih ćelija; bubrežne kolike; glaukoma; komplikacija vaskularne hirurgije ili kardiohirurgije ili nakon transplantacije organa; komplikacija lečenja ciklosporinom ili ekvivalentnih terapija koje pokazuju nefrotoksični profil; bola; dislipidemije; kao i drugih bolesti za koje se trenutno zna da su povezane sa endotelinom.
[0005] Kliničke studije su pokazale da antagonisti endotelinskih receptora (ERA, od eng. endothelin receptor antagonist) mogu imati značajan efekat u lečenju kod pacijenata koji pate od hipertenzije i/ili bubrežne bolesti, bez obzira da li su bolesti povezane sa dijabetesom ili ne. Endotelin 1 (ET-1) verovatno igra ulogu u patogenim mehanizmima hronične dijabetske arteriopatije, zbog svojih posrednih efekata u stvaranju plaka, trombozi, vazokonstrikciji i vaskularnoj hipertrofiji i zato što pojačava dejstvo drugih sistema, posebno renin-angioten sistema i simpatičkog sistema i/ili insulinske signalizacije. Stoga, ERA može biti koristan u lečenju periferne arterijske obliterantne bolesti, uklјučujući dijabetičnu arteriopatiju, jer pokazuje akutne (periferna vazodilatacija) i hronične (vazodilatacija, pobolјšanje vaskularne strukture i modulacija simpatičke aktivnosti, antitrombotičke, antiinflamatorne) efekte. U meta-analizi kliničke mreže studija sprovedenih kod odraslih sa dijabetesom i CKD (157 studija koje su obuhvatile 43.256 pacijenata), ERA su rangirani kao najefikasniji agensi za prevenciju terminalne faze bolesti bubrega (S.C. Palmer et al., Lancet (2015), 385 (9982): 2047-2056). Međutim, terapijsku korist treba odmeriti u odnosu na potencijalne neželјene efekte, kao što je potencijalni rizik od teratogene aktivnosti generalno povezane sa ERA. Pored toga, i što je još važnije, oba, selektivni ETA-antagonisti i dvostruki antagonisti oba ETAi ETBreceptora, mogu izazvati zadržavanje tečnosti, što predstavlja čest neželјeni efekat povezan sa mnogim prethodno proučavanim ERA, a ponekad (npr. ako se ne može lečiti diureticima) mogu dovesti do velikih neželјenih srčanih događaja kao što su srčana insuficijencija ili smrt. Dok je odnos između rizika i koristi u većini slučajeva u korist lečenja sa ERA za indikacije kao što je plućna hipertenzija (što se u prošlosti odrazilo na uzastopna odobrenja za stavlјanje na tržište, npr. za ERA dvostruke antagoniste bosentan i macitentan, i ETA-selektivni antagonist ambrisentan), ERA nemaju ulogu u lečenju primarne hipertenzije (Laffin et al. Seminars in Nephrology 2015, 35, 168-175), a neželјeni efekti poput zadržavanja tečnosti mogu ostati problem kada se razmatra potencijalno lečenje teško izlečive/rezistentne hipertenzije (rHT), hronične bolesti bubrega (CKD), bilo da je povezana ili nije sa dijabetesom i/ili hipertenzijom, ili drugih bolesti povezanih sa hipertenzijom pomoću ERA.
[0006] Darusentan ETA-selektivni antagonist endotelinskog receptora je u razvoju za lečenje rezistentne hipertenzije (rHT) (Bakris et al., Hipertension 2010, 56,824-830, vidi takođe WO2007/098390). U 14-nedelјnom ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa rHT, pokazana je efikasnost u smanjenju ambulantnog krvnog pritiska, ali nije pokazan značajan efekat lečenja na primarni cilј sistolni krvni pritisak. Pacijenti su ispunjavali uslove za učešće u studiji ako su imali hipertenziju rezistentnu na lečenje (sistolni krvni pritisak viši od 140 mm Hg) uprkos terapiji sa tri ili više antihipertenzivna leka iz različitih klasa lekova, uklјučujući diuretik, u optimizovanim dozama. Dnevno je bila potrebna minimalna doza od 25 mg hidrohlorotiazida (ili njegovog ekvivalenta za druge tiazidne diuretike). Iako se tokom ispitivanja terapija diureticima mogla pojačati po odluci istraživača radi upravlјanja zadržavanjem tečnosti, najčešći neželјeni efekat povezan sa darusentanom bio je zadržavanje tečnosti/edem sa 28% u odnosu na 12% u svakoj od drugih grupa. Više pacijenata se povuklo zbog neželјenih efekata darusentana u poređenju sa placebom.
[0007] Avosentan ETA-selektivni ERA, u studiji koja je ispitivala efekte avosentana na progresiju očigledne dijabetesne nefropatije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pokazao je značajan efekat lečenja, povezan sa značajno većim diskontinuitetom uzimanja lekova u ispitivanju zbog neželјenih događaja, pretežno povezanih sa viškom tečnosti i kongestivnom srčanom insuficijencijom (Mann et al., "Avosentan for Overt Diabetic Nephropathy", J Am Soc Nephrol. 2010, 21(3): 527-535.). Kompleksni primarni ishod bilo je vreme do udvostručavanja serumskog kreatinina, ESRD, ili smrti. Sekundarni ishodi uklјučivali su promene u odnosu albumin-kreatinin (ACR) i kardiovaskularne ishode. Studija nije otkrila razliku u učestalosti primarnog ishoda između grupa. Avosentan je značajno smanjio ACR. Ispitivanje je prerano prekinuto nakon medijalnog praćenja od 4 meseca (maksimalno 16 meseci) zbog prekomernih kardiovaskularnih događaja sa avosentanom, a autori su zaklјučili da „je možda avosentan u dozama od 25 do 50 mg manje selektivan za ETAreceptor i stoga je izazvao zadržavanje natrijuma i vode i perifernu vazodilataciju sa potencijalnim pomeranjem tečnosti iz intravaskularnog u ekstravaskularni prostor“. Smatralo se da je efekat na albuminuriju verovatno posledica inhibicije bubrežnog ETAreceptora, jer je prethodno utvrđeno da mešoviti tip ETA/Bantagonista receptora ima slabiji ili nikakav efekat na proteinuriju. Prema autorima, pretpostavku o blokadi ETBreceptora višim dozama avosentana dodatno potkreplјuju podaci koji su pokazali natriuretični efekat blokade selektivnog ETAreceptora kod lјudi koji su lečeni ACE inhibitorima. Stoga je natriuretični efekat / zadržavanje tečnosti, koji je verovatno na kraju doveo do prekida ispitivanja, pripisan dvostrukoj blokadi ETAi ETBreceptora, što obeshrabruje upotrebu ERA sa dvostrukim dejstvom u takvom kliničkom okruženju.
[0008] Dalјi preklinički podaci pokazali su da sinergistički efekat na krvni pritisak ETA-selektivnih ERA u kombinaciji sa ACE inhibitorom enalaprilom, je poništen istovremenom blokadom ETB-receptora (Goddard et al., J.Am.Soc.Nephrol.2004, 15, 2601–2610), što obeshrabruje u pogledu upotrebe ERA sa dvostrukim dejstvom u kliničkom okruženju gde ACE inhibitori mogu biti potrebni kao osnovna terapija.
[0009] U revijskom radu na temu „Endothelin antagonists for diabetic and non-diabetic chronic kidney disease" (Br J Clin Pharmacol (2012), 76:4, 573-579), D. E. Kohan et al. navode da „generalno, preovlađujuće mišlјenje je da su antagonisti receptora ETA, za razliku od kombinovanog ETA/B, poželјniji za lečenje CKD“. Tri godine kasnije Kohan et al. zaklјučuju u vezi sa studijom objavlјenom u Clin J Am Soc Nephrol (2015), 10: 1568-1574 da je „efekat zadržavanja tečnosti pomoću ERA najverovatnije povezan sa direktnim efektima na tubularni transport natrijuma u bubrezima, dok je antiproteinurički efekat ERA verovatno povezan sa dejstvom na vaskulaturu i/ili glomerulus. Konačno, moglo bi se očekivati da bi ublažavanje proteinurije pomoću ERA samo po sebi favorizovalo bubrežno izlučivanje tečnosti; međutim, ERA bi i dalјe mogli da podstaknu zadržavanje tečnosti kroz odvojeni efekat na reapsorpciju natrijum i vode u tubulama“.
[0010] WO2016/073846 pruža sveobuhvatan rezime ERA testiranih za različite indikacije, uklјučujući dijabetične i nedijabetične CKD i rHT. WO2016/073846 daje dodatne primere gde je zadržavanje tečnosti moglo dovesti do povećanih neželјenih efekata ERA bosentana, tezosentana, ambrisentana i atrasentana. WO2016/073846 zaklјučuje dajući predlog za postupak lečenja CKD pomoću ERA, posebno pomoću ETA-selektivnim ERA atrasentanom, upotrebom prediktora zadržavanja tečnosti; navedeni postupak obuhvata određivanje rizika od zadržavanja tečnosti ako je ERA dat subjektu; i davanje ERA subjektu ukoliko je rizik na prihvatlјivom nivou. Detalјan protokol studije kliničke faze 3 (SONAR) koji procenjuje efekte ispitivanog jedinjenja atrasentana - kada se doda standardnoj nezi - na progresiju bolesti bubrega kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 2 do 4 i dijabetesom tipa 2 objavlјen je u Heerspink et al, Diabetes Obes. Metab.2018, 1-8. Protokol odražava značaj koji je dat optimizaciji doze i istovremenoj kontroli zadržavanja natrijuma / zadržavanja tečnosti u okviru dizajnu studije, što je dovelo do pristupa u studiji koji zahteva „selekciju pojedinaca sa visokim rizikom za razvoj bolesti (prognostičko obogaćenje) koji istovremeno pokazuju dobar odgovor na ispitivani tretman (prediktivno obogaćenje)“. Međutim, 1. decembra 2017. godine, AbbVie je objavio svoju stratešku odluku da zatvori SONAR studiju. U saopštenju za javnost se navodi da je „tokom kontinuiranog praćenja bubrežnih događaja u okviru studije zabeležen znatno manji broj krajnjih ishoda nego što se očekivalo do ovog trenutka, što će verovatno uticati na mogućnost testiranja hipoteze SONAR studije. Stoga je AbbVie zaključila da ne može opravdati dalje učešće pacijenata u studiji. Odluka o prevremenom prekidu SONAR studije nije bila povezana ni sa kakvim bezbednosnim razlozima“.
[0011] Suprotno zaklјučcima izvedenim iz studije sa avosentanom, preklinički i klinički podaci ukazuju na to da ETA-selektivni antagonisti sitaksentan i ambrisentan poseduju veći rizik od zadržavanja tečnosti u poređenju sa dvostrukim antagonistima ERA bosentanom i macitentanom (Vercauteren et al., JPET 2017, 361, 322-333). Autori navode da njihovi nalazi „ukazuju na to da kod pacova stimulacija neblokiranih ETBreceptora u prisustvu ETAantagonista receptora, ali ne i funkcionalni antagonizam ETAreceptor sam po sebi može imati štetne efekte, i da verovatnoća za retenciju vode manja kod blokade oba receptora nego kod blokade jednog receptora“. Takođe spekulišu da bi „ekspanzija zapremine plazme u kombinaciji sa povećanom vaskularnom permeabilnošću mogla da objasni zapažanja dobijena kod ETA-selektivnih antagonista“. Autori zaklјučuju da je „nekoliko kliničkih studija sa ETA-selektivnim antagonistima pokazlo porast mortaliteta povezan sa problemima zadržavanja tečnosti, dok to nije zabeleženo kod dvostrukih ERA. Međutim, dvostruke ERA u uslovima prethodne retencije tečnosti ili povećanja arginin vazopresina (AVP), kao što su hronična srčana insuficijencija ili hronična bubrežna insuficijencija, su izazvale značajnu retenciju tečnosti.
[0012] U fazi 2 kliničkog ispitivanja pokazano je da aprocitentan, ERA koji dovodi do efikasne dvostruke blokade endotelinskih receptora, može dovesti do efikasne kontrole krvnog pritiska kod osoba sa esencijalnom hipertenzijom (aprocitentan je primenjivan kao monoterapija, tj. bez osnovne antihipertenzivne terapije) (Actelion Pharmaceuticals Ltd, saopštenje za javnost, 22. maj 2017). Iako su primećene neke indikacije potencijalne retencije tečnosti (npr. povećana telesna težina pri višim dozama, smanjenje koncentracije hemoglobina u zavisnosti od doze, četiri slučaja perifernog edema pri višim dozama), ukupna učestalost neželјenih događaja je bila slična onima primećenim u placebo grupi. Dakle, za razliku od postupka WO2016/073846 nije potrebna procena rizika i/ili smanjenje doze radi ublažavanja neželјenih efekata povezanih sa zadržavanjem tečnosti za aprocitentan kada se koristi u lečenju bolesti povezanih sa hipertenzijom, posebno rezistentne hipertenzije. Stoga, aprocitentan može imati drugačiji farmakološki profil od ostalih pretežno ETA-selektivanih antagonista do sada testiranih kod rezistentne hipertenzije ili hronične bolesti bubrega kod dijabetičnih i nedijabetičnih pacijenata.
[0013] Štaviše, kod pacovskih modela hipertenzije je utvrđeno da aprocitentan može imati sinergistički farmakološki efekat u kombinaciji sa valsartanom blokatorom angiotenzinskih receptora (ARB, od eng. angiotensin receptor blocker), sinergistički farmakološki efekat u kombinaciji sa enalaprilom inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE, od eng. angiotensin converting enzyme) i sinergistički farmakološki efekat u kombinaciji sa amlodipinom blokatorom kalcijumovih kanala (CCB, od eng. calcium channel blocker), u poređenju sa efektom pojedinačnih aktivnih sastojaka. ARB, ACE inhibitori i CCB su standardni tretmani u skaldu sa smernicama lečenja, koji se generalno propisuju, sami ili u kombinaciji, hipertenzivnim pacijentima, često u kombinaciji sa diuretikom, posebno diuretikom tiazidne klase kao što je hidrohlorotiazid.
[0014] SGLT-2 inhibitori blokiraju reapsorpciju glukoze u bubrezima, povećavaju izlučivanje glukoze i smanjuju koncentraciju glukoze u krvi. Pored ovog dobro okarakterisanog načina delovanja, SGLT-2 inhibitori smanjuju krvni pritisak, smanjuju vaskularnu krutost, pobolјšavaju endotelnu funkciju i imaju antiinflamatorna i antifibrotična svojstva slična onima ERA (H.J. Heerspink et al., Circulation (2016), 134(10): 752-772). Ovaj jedinstveni mehanizam delovanja doveo je do razvoja i odobrenja za stavlјanje na tržište nekoliko SGLT-2 inhibitora, uklјučujući kanagliflozin, dapagliflozin i empagliflozin, za koje je naznačeno da pobolјšaju glikemijsku kontrolu kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2, a empagliflozin je pored toga naznačen za smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa utvrđenom kardiovaskularnom bolešću. Sotagliflozin, dvostruki SGLT-1 i SGLT-2 inhibitor, prijavlјen je u kliničkim ispitivanjima za dijabetes tipa 1.
[0015] U WO2010/138535 patentni zahtev se odnosi na postupak lečenja dijabetesa tipa 2 kod pacijenta sisara koji je prethodno lečen jednim ili sa više oralnih antidijabetičkih sredstava i/ili jednim ili više injekcionih antidijabetičkih sredstava, čije prethodno lečenje nije uspelo, a koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno lečenje terapeutski efikasne količine SGLT2 inhibitora, posebno dapagliflozina. WO2010/138535, između brojnih drugih spekulativnih kombinacija, dalјe otkriva takav postupak korišćenjem SGLT2 inhibitora kao što je dapagliflozin u kombinaciji sa jednim ili više antihipertenzivnih sredstava, koja su na primer beta adrenergički blokatori, blokatori kalcijumovih kanala (L-tip i/ili T-tip; npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil), diuretici (npr. hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlormetiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina trikrinafen, hlortalidon, furosemid, muzolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitori renina, ACE inhibitori (npr. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril), antagonisti AT-I receptora (npr. losartan, irbesartan, valsartan), antagonisti ET receptora (npr. sitaksentan, atrasentan i jedinjenja objavlјena u U.S. Patent Nos. 5,612,359 i 6,043,265), dvostruki ET/All antagonist, inhibitori neutralne endopeptidaze (NEP), inhibitori vazopeptidaze (dvostruki NEP-ACE inhibitori) ili nitrati. Nisu dati podaci koji podržavaju kombinaciju sa antihipertenzivnim sredstvom u poređenju sa drugim predloženim kombinacijama, niti podaci koji podržavaju bilo koju posebnu kombinovanu terapiju među različitim antihipertenzivnim sredstvima. Slično tome, Kissei Pharmaceuticals Ltd je u nekoliko patentnih prijava otkrio inhibitore SGLT-1 i/ili SGLT-2 korisne za lečenje hiperglikemije kao što su dijabetes, dijabetičke komplikacije ili gojaznost (videti npr. US 7,732,596, US 7,989,424) za koje je, između brojnih drugih spekulativnih kombinacija, otkriveno da su korisni u kombinaciji sa antagonistima endotelinskog receptora kao što su L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, natrijum sitaksentan, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, natrijum tezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 ili slični.
[0016] Dijabetes se često javlјa zajedno sa srčanom insuficijencijom (HF) i može doprineti njenom razvoju. Inhibitori SGLT-2, kao što je empagliflozin, mogu biti pogodni za lečenje hronične HF, uklјučujući posebno HFpEF gde su mogućnosti lečenja veoma ograničene. U studiji EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, kardiovaskularni ishodi i mortalitet kod dijabetesa tipa 2) randomizovani su pacijenti sa dijabetesom tipa II i sa visokim kardiovaskularnim rizikom na empagliflozin ili standardnu negu. Rezultati su ukazali na smanjenje kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara, hospitalizacije zbog HF i smrti od bilo kog uzroka. Post-hok studija koja je ispitivala pacijente sa dijagnozom HF je na početku sugerisala značajno smanjenje smrti usled kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog HF i hospitalizacije iz svih uzroka (D. H. Kim et al., „Pharmacologic Management for Heart Failure and Emerging Therapies“, Curr Cardiol. Rep (2017) 19: 94). Mehanizam delovanja SGLT-2 dovodi do istovremene inhibicije apsorpcije glukoze i natrijuma u proksimalnim tubulama nefrona, za šta se veruje da rezultira resetovanjem tubulo-glomerularne povratne sprege, što verovatno uzrokuje fenomen glomerularne hiperfiltracije. Veruje se da efikasnost inhibitora SGLT-2 opada sa nižim nivoima glukoze u plazmi ili padom brzine glomerularne filtracije (GFR), stoga, inhibitori SGLT-2 nose inherentno nizak rizik od razvoja hipoglikemije. Kao posledica toga, svojstva inhibitora SGLT-2 mogu otvoriti put za lečenje srčane insuficijencije, uklјučujući HFpEF, čak i kod pacijenata bez dijabetesa (P. Martens et al., „Promise of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure: Diabetes and Beyond“, Curr Treat Options Cardio Med (2017) 19: 23).
[0017] Neželјeni efekat povezan sa farmakološkim dejstvom SGLT-2 inhibitora je smanjenje volumena / kontrakcija intravaskularnog volumena, što potencijalno može dovesti do dehidracije, hipovolemije, ortostatske hipotenzije ili hipotenzije. Zbog toga, SGLT-2 inhibitori generalno izazivaju porast hematokrita (Hct), koji predstavlja marker hemokoncentracije i povećane viskoznosti krvi, što se smatra mogućim uzrokom vaskularnog oštećenja u kontekstu periferne vaskularne bolesti. U dve velike studije koje su procenjivale SGLT-2 inhibitor kanagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (CANVAS i CANVAS-R), primećen je povećan rizik od amputacija donjih ekstremiteta. Evropska agencija za lekove je procenila ove nalaze (EMA/PRAC/637349/2016) u svetlu mogućeg klasnog efekta povezanog sa smanjenjem volumena i oslabljenom perfuzijom tkiva u donjim ekstremitetima, tako da bi kod pacijenata sa već oštećenom perfuzijom moglo doći do razvoja stanja koja dovode do amputacija. EMA je zaklјučila da klasni efekat ne može biti ni potvrditi ni isključiti.
[0018] Štaviše, podaci iz velikih kliničkih ispitivanja ukazuju na to da inhibitori SGLT2 mogu izazvati akutno oštećenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije, posebno kod pacijenata predisponiranih na akutno oštećenje bubrega kod kojih treba uzeti u obzir hipovolemiju, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i istovremenu upotrebu lekova (diuretika, ACE inhibitora, ARB i NSAID). Farmakološko dejstvo inhibitora SGLT-2 na bubrege uklјučuje povećanje serumskog kreatinina i smanjenje eGFR.
[0019] EP1364958 opisuje derivate glukopiranosiloksipirazola koji imaju inhibitornu aktivnost na lјudski SGLT-2. EP1364958 dalјe pominje da se navedena jedinjenja mogu pogodno koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim članom iz grupe lekova koji nisu inhibitori SGLT-2, uklјučujući, između ostalog, antagonist endotelinskog receptora. WO2009/024906 otkriva aprocitentan i njegovu upotrebu u lečenju određenih bolesti povezanih sa endotelinom. US2017/145000 otkriva inhibitor SGLT-2 kanagliflozin monohidrat i njegove kristalne oblike, postupke pripreme i upotrebu istog. WO2014/161918 otkriva terapeutsku upotrebu inhibitora SGLT-2 empagliflozina. Heerspink et al. (Circulation 2016, 134(10), str. 752-772) otkriva inhibitore SGLT-2 u lečenju dijabetes melitusa: kardiovaskularne i bubrežne efekte, potencijalne mehanizme i kliničku primenu. WO2018/153513 otkriva kombinacije aprocitentana sa aktivnim sastojcima za lečenje bolesti povezanih sa endotelinom, pri čemu takvi aktivni sastojci sadrže blokator angiotenzinskih receptora i/ili blokator kalcijumovih kanala i poželјno diuretik koji je diuretik sličan tiazidu. Saopštenje za javnost kompanije Actelion Pharmaceuticals Ltd od 22. maja 2017. godine pruža „ažurirane informacije o napretku ka lansiranju Idorsije - klјučni rezultati za razvojne lekove iz portfolija koja će razvijati Idorsija“, pri čemu su predstavljeni rezultati faze 2 kliničkog ispitivanja koji se odnosi na jedinjenje aprocitentan.
[0020] Dakle, aprocitentan, ERA koji rezultira efikasnom dvostrukom blokadom endotelinskih receptora, može biti posebno pogodan za lečenje bolesti povezanih sa endotelinom kada se propisuje u kombinaciji sa inhibitorima SGLT-2 kao što su atigliflozin, beksagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin, sotagliflozin, tianagliflozin ili tofogliflozin (posebno kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin; posebno kanagliflozin). Primena aprocitentana sa dvostrukom ERA u kombinaciji sa inhibitorom SGLT-2 može rezultirati posebno povoljnim komplementarnim farmakološkim delovanjem ova dva mehanizma dejstva, kako u pogledu komplementarnog, aditivnog pa čak i sinergističkog terapijskog efekta, tako i u smislu komplementarnog ublažavanja odgovarajućih neželјenih efekata svakog od aktivnih sastojaka u okviru takve kombinovane terapije.
[0021] Kada se kombinuje ERA sa inhibitorom SGLT-2, može dovesti do toga da diuretičko dejstvo SGLT-2 inhibitora, kao i njegovo potencijalno farmakološko delovanje u smanjenju rizika od srčane insuficijencije, budu pogodni za ublažavanje najistaknutijih neželjenih efekata koji se generalno povezuju sa ERA, kao što su retencija tečnosti i s njom potencijalno povezan povećani rizik od kongestivne srčane insuficijencije. Posebno se aprocitentan, koji je u kliničkoj studiji faze II kod pacijenata sa (esencijalnom) hipertenzijom pokazao izuzetno povoljan bezbednosni profil, može smatrati pogodnim za takvu kombinaciju. Ovakav vid kombinovane terapije može dovesti do farmakološkog dejstva na otkrivene bolesti povezane sa endotelinom, uz očuvanje povoljnog profila neželjenih efekata, čak i pri optimalnim efikasnim dozama aprocitentana, a potencijalno čak i pri povećanim dozama aprocitentana u poređenju sa maksimalno tolerisanim dozama aprocitentana u monoterapiji, ili aprocitentana u kombinaciji sa standardnim diureticima kao što su tiazidima slični diuretici uključujući hidrohlortiazid i/ili antagonisti aldosterona. Povećane doze aprocitentana, koje bi mogle postati dostupne npr. zahvaljujući ublaženim neželjenim efektima kada se aprocitentan koristi u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom, mogle bi omogućiti pojačan učinak na bolesti koje su izazvane štetnim efektima endotelinskog parakrinog sistema, koji je široko rasprostranjen u organizmu. Ovakav vid kombinovane terapije može poboljšati odnos koristi i rizika, i npr., ukloniti potrebu za metodama procene rizika navedenim u WO2016/073846 i/ili smanjenjem doze radi ublažavanja neželjenih efekata, poput retencije tečnosti.
[0022] Pored gore pomenutih potencijalnih efekata SGLT-2 inhibitora na farmakološko dejstvo i/ili profil neželјenih efekata ERA aprocitenta, ERA aprocitentan može, s druge strane, imati komplementarno dejstvo na farmakološko dejstvo i/ili profil neželјenih efekata odgovarajućeg SGLT-2 inhibitora. Opisano je da ERA smanjuju hematokrit (Hct) putem hemodilucije. Stoga, aprocitentan kada se koristi u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorima može antagonizovati najistaknutije neželјene efekte koji se generalno povezuju sa SGLT-2 inhibitorima, kao što je hemokoncentracija usled dejstva na smanjenje volumena, što može doprineti povećanom riziku od amputacija donjih ekstremiteta/udova. Pored toga, opisano je da ERA pružaju zaštitu bubrega i pobolјšavaju bubrežnu hemodinamiku. Stoga, aprocitentan kada se koristi u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorima može ublažiti rizik od akutne bubrežne insuficijencije, jednog od prijavlјenih rizika trenutno odobrenih SGLT-2 inhibitora. Pored toga, očekuje se da ERA snižavaju krvni pritisak sprečavanjem vazokonstriktivnog delovanja ET-1 koje nastaje njegovim vezivanjem za ET receptore, stoga, aprocitentan kada se koristi u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorima može doprineti svom izraženom farmakolškom efektu na smanjenje krvnog pritiska i posledicama koje iz toga proističu (vaskularno remodelovanje, oštećenje ciljnih organa, smanjenje kardiovaskularnog rizika izazvanog ili udruženog sa dijabetesom i/ili hipertenzijom). Pored toga, opisano je da ERA pobolјšavaju nivo šećera u krvi različitim mehanizmima (povećanim protokom krvi, pobolјšanjem insulinske signalizacije). Stoga, aprocitentan kada se koristi u kombinaciji sa inhibitorima SGLT-2 može imati aditivne, ili čak sinergističke efekte na smanjenje šećera u krvi. Pored toga, smanjenje volumena može biti povezano sa povećanom viskoznošću krvi. Soop et al. (Ther Adv Cardiovasc Dis (2015), 9(1) 19-25) navode da „Razlog zašto patogeneza hroničnih vaskularnih bolesti, uklјučujući aterosklerozu, hipertenziju i metabolički sindrom, nije u potpunosti shvaćena od strane glavnih aktera jeste taj što je uloga viskoznosti krvi ignorisana.“ i da „Teoretski, pošto je protok obrnuto proporcionalan viskoznosti, smanjenje viskoznosti krvi trebalo bi da pobolјša perfuziju mišića i poveća iskorišćenje glukoze, smanjujući nivo glukoze u krvi“. Dakle, kombinacija aprocitentana i SGLT-2 inhibitora može dovesti, komplementarnom normalizacijom i efekta smanjenja zapremine koji se generalno povezuje sa SGLT-2 inhibitorima, i efekta zadržavanja tečnosti koji se generalno povezuje sa ERA, do gore pomenutih korisnih farmakoloških delovanja i potencijalno do dodatnih korisnih farmakoloških delovanja povezanih sa viskoznošću krvi. Konačno, aprocitentan koji ima farmakološko dejstvo dvostrukog ERA može biti posebno pogodan za ovakvu kombinovanu terapiju u poređenju sa selektivnim antagonistom ETAreceptora, jer može imati nisko suprotstavljeno dejstvo u odnosu na koristan efekat inhibitora SGLT-2 na reapsorpciju natrijuma, koje je povezano sa osnovnim farmakološkim mehanizmom SGLT-2 na ponovno usvajanje glukoze.
[0023] Dalјe je utvrđeno da se pod određenim uslovima mogu javiti određeni kristalni oblici aprocitentana koji su pogodni za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Navedeni kristalni oblici aprocitentana mogu imati povolјnija svojstva u pogledu potencijalne upotrebe aprocitentana kao aktivnog farmaceutskog sastojka. Takve prednosti mogu uklјučivati bolјu protočnost; manju higroskopnost; bolјu ponovljivost u procesu proizvodnje (na primer, povoljnije parametre filtracije, bolјu reproduktivnost formiranja i/ili bolјu sedimentaciju); i/ili definisanu morfologiju. Ovakvi kristalni oblici aprocitentana mogu biti posebno pogodni u procesu proizvodnje određenih farmaceutskih kompozicija. Takođe je utvrđeno da je aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, posebno koristan za lečenje određenih poremećaja, posebno kada se koristi u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima ili terapeutskim sredstvima.
Opis slika nacrta
[0024]
Slika 1 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha JEDINJENJA u kristalnom obliku A dobijenog iz Primera 1. Dijagram rendgenske difrakcije prikazuje pikove relativnog intenziteta, u poređenju sa najintenzivnijim pikom na dijagramu, izražene u sledećim procentima (relativni intenziteti pikova dati su u zagradama) na navedenim uglovima prelamanja 2teta (prikazani su odabrani pikovi iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 9.8° (18%), 9.9° (18%), 11.7° (14%), 14.5° (10%), 15.4° (14%), 15.6° (29%), 16.9° (19%), 17.2° (16%), 17.8° (100%), 18.6° (50%), 19.9° (54%), 20.0° (67%), 21.5° (24%), 21.9° (10%), 22.8° (18%), 23.2° (49%), 23.5° (83%), 24.9° (32%), 25.1° (20%), 25.3° (24%), 25.6° (33%), 25.9° (16%), 27.1° (23%), 27.3° (39%), 28.5° (13%), 29.0° (23%), 29.4° (15%), 30.1° (12%) and 30.6° (10%).
Slika 2 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha JEDINJENJA u kristalnom obliku C dobijenog iz Primera 2. Dijagram rendgenske difrakcije prikazuje pikove relativnog intenziteta, u poređenju sa najintenzivnijim pikom na dijagramu, izražene u sledećim procentima (relativni intenziteti pikova dati su u zagradama) na navedenim uglovima prelamanja 2teta (prikazani su odabrani pikovi iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 7.8° (23%), 9.7° (42%), 15.7° (37%), 17.2° (16%), 17.8° (15%), 18.8° (26%), 19.8° (71%), 20.1° (51%), 20.6° (15%), 21.6° (15%), 22.0° (100%), 23.4° (27%), 23.6° (40%), 24.1° (23%), 24.5° (16%), 25.1° (13%), 25.3° (39%), 25.7° (28%), 26.8° (19%), 27.1° (16%), 28.5° (31%), 30.8° (13%) and 30.8° (13%). Razume se da kristalni oblici opisani ovde obuhvataju JEDINJENJA u kristalnom obliku slobodne baze (tj. ne u obliku soli). Pored toga, navedeni kristalni oblici mogu sadržati nekoordinisani i/ili koordinisani rastvarač. Koordinisani rastvarač se ovde koristi kao naziv za kristalni solvat. Slično tome, nekoordinisani rastvarač se ovde koristi kao termin za fiziosorbovani ili fizički zaroblјeni rastvarač (definicije prema „Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Kristalni oblici A i C su anhidratni / ansolvatni oblici.
Slika 3 prikazuje akutne efekte ACT-132577 na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska („MAP“) kod svesnih, hipertenzivnih mužjaka Dahl pacova osetlјivih na so.
Slika 4 prikazuje akutne efekte ACT-132577 na MAP kod svesnih mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom deoksikortikosteron-acetatom i solju.
Slika 5 prikazuje akutne efekte ACT-132577 na MAP kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 5 prikazuje akutne efekte ACT-132577 na MAP kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 6 prikazuje akutne efekte ACT-132577, primenjenog pojedinačno ili u kombinaciji sa valsartanom, na MAP kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 7 prikazuje akutne efekte ACT-132577, primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa valsartanom, na MAP kod svesnih mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom deoksikortikosteron-acetatom i solju.
Slika 8 prikazuje akutne efekte ACT-132577, primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa enalaprilom, na MAP kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 9 prikazuje akutne efekte ACT-132577, primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa amlodipinom, na MAP kod svesnih mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom dezoksikortikosteron-acetatom i solju.
Slika 10 prikazuje efekte hronične oralne primene ACT-132577 na MAP kod svesnih mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom dezoksikortikosteron-acetatom i solju.
Slika 11 prikazuje efekte hronične oralne primene ACT-132577 na vaskularni otpor u bubrezima kod svesnih mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom dezoksikortikosteronacetatom i solju.
Slika 12 prikazuje akutni efekat u zavisnosti od doze aprocitenata (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg) na hematokrit (Hct), 24 sata nakon jedne oralne primene kod pacova soja Vistar.
Slika 13 prikazuje akutne efekte ACT-132577 primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa kanagliflozinom, na maksimalne efekte na MAP kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 14 prikazuje akutne efekte ACT-132577, primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa empagliflozinom, na maksimalne efekte na MAP kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 15 prikazuje akutne efekte EXFORGE HCT® samostalno, i EXFORGE HCT® u kombinaciji sa ACT-132577, kod mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 16 prikazuje akutne efekte EXFORGE HCT® samostalno, i EXFORGE HCT® u kombinaciji sa spironolaktonom, kod mužjaka spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 17 prikazuje akutne efekte EXFORGE HCT® samostalno, i EXFORGE HCT® u kombinaciji sa ACT-132577, kod mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom dezoksikortikosteron-acetatom i solju.
Slika 18 pokazuje akutne efekte EXFORGE HCT® samostalno, i EXFORGE HCT® u kombinaciji sa spironolaktonom, kod mužjaka pacova sa hipertenzijom izazvanom dezoksikortikosteronacetatom i solju.
Detalјan opis pronalaska
[0025] Predmetni pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Predmet koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima ne čini deo ovog pronalaska za koji se zahteva zaštita.
1) Prvi primer izvođenja otkriva farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivne komponenete, aprocitentan ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens.
[0026] Prema pronalasku, SGLT-2 inhibitor je kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin.
2) Dalјe izvođenje otkriva farmaceutski sastav prema izvođenju 1), gde je SGLT-2 inhibitor atigliflozin, beksagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin, sotagliflozin ili tofogliflozin; ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0027] Samo kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin su deo zahtevanog predmetnog pronalaska.
2(i) U pod-izvođenju, SGLT-2 inhibitor je posebno beksagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, sotagliflozin ili tofogliflozin (posebno kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin; posebno kanagliflozin); ili njihova farmaceutski prihvatlјiva so. Samo kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin su deo zahtevanog predmetnog pronalaska.
3) Jedan primer izvođenja prema patentnom zahtevu odnosi se na farmaceutski sastav prema izvedenom obliku 1), gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin (posebno kanagliflozin), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
4) Dalјi primer izvođenja odnosi se na farmaceutski sastav prema primeru izvođenja 1), gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
5) Dalјi primer izvođenja odnosi se na farmaceutski sastav prema bilo kom od primera izvođenja 1) do 4), gde je aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržana u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 1 do 100 mg, poželјno 2.5 do 100 mg (posebno 10 do 50 mg); posebno 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg; posebno 12.5 mg, 25 mg ili 50 mg; aprocitentana dnevno;
5(i) gde je u podizvedenom primeru izvođenja navedena doza aprocitentana doza za koju se može očekivati da predstavlja podnošljivu efikasnu dozu aprocitentana kada se primenjuje kao pojedinačna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije) (konkretno, takva doza bi bila 10 do 25 mg, a posebno 10 mg, 12.5 mg ili 25 mg),
5(ii) gde je u drugom podizvedenom primeru izvođenja navedena doza aprocitenata doza za koju se može očekivati predstavlja podnošljivu efikasnu dozu ili viša od podnošljive efikasne doze aprocitenata kada se primenjuje kao pojedinačna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije) (konkretno, takva doza bi bila 40 do 100 mg, posebno 50 mg aprocitenata dnevno);
5(iii) gde je u drugom podizvedenom primeru izvođenja navedena doza aprocitenata doza za koju se može očekivati da bude tolerisana efikasna doza ili niža od tolerisane efikasne doze aprocitenata kada se primenjuje kao pojedinačna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije) (konkretno, takva doza bi bila 1 mg, 2.5 mg ili 5 mg aprocitenata dnevno).
6) Dalјi primer izvođenja se odnosi na farmaceutski sastav prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozama od 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg; (posebno 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg; posebno 12.5 mg, 25 mg ili 50 mg) aprocitentana dnevno;
6(i) gde u podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 12.5 mg aprocitentana dnevno (tj. doza za koju se može očekivati da bude tolerisana efikasna doza aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije));
6(ii) gde u drugom podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 25 mg aprocitentana dnevno (tj. doza za koju se može očekivati da bude tolerisana efikasna doza aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije));
6(iii) gde u drugom podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg aprocitentana dnevno (tj. doza za koju se može očekivati da bude tolerisana efikasna doza ili veća od tolerisane efikasne doze aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije));
6(iv) gde u drugom podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 10 mg aprocitentana dnevno (tj. doza za koju se može očekivati da bude tolerisana efikasna doza aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije));
6(v) gde u drugom podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 5 mg aprocitentana dnevno (tj. doza za koju se može očekivati da bude tolerisana efikasna doza ili niža od tolerisane efikasne doze aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije));
6(vi) gde u drugom podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 2.5 mg aprocitentana dnevno (tj. doza za koju se može očekivati da bude niža od tolerisane efikasne doze aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije));
6(vii) gde u drugom podizvedenom primeru izvođenja aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 1 mg aprocitentana dnevno (tj. doze za koju se može očekivati da bude niža od tolerisane efikasne doze aprocitentana kada se daje kao jednokratna terapija (na primer, u vezi sa lečenjem hipertenzije)).
7) Dalјi primeri izvođenja odnose se na farmaceutski sastav prema bilo kom od izvođenja od 1) do 6), gde navedeni SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu navedenog SGLT-2 inhibitora, gde
• beksagliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu beksagliflozina u dozi od 5 do 50 mg (posebno 20 mg) dnevno;
• kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu kanagliflozina u dozi od 50 do 400 mg (posebno 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg; posebno 100 mg ili 300 mg; posebno 100 mg) dnevno;
• dapagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu dapagliflozina u dozi od 1 do 20 mg (posebno 5 mg ili 10 mg) dnevno;
• empagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu empagliflozina u dozi od 5 do 50 mg (posebno 10 mg ili 25 mg) dnevno;
• ertugliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu ertugliflozina u dozi od 2.5 do 50 mg (posebno 5 mg ili 15 mg) dnevno;
• henagliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu henagliflozina u dozi od 5 do 100 mg (posebno 25 mg) dnevno;
• ipragliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu ipragliflozina u dozi 10 do 100 mg (posebno 25 mg ili 50 mg) dnevno;
• luseogliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu luseogliflozina u dozi od 1 do 10 mg (naročito 2.5 mg ili 5 mg) dnevno;
• sotagliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu sotagliflozina u dozi od 50 do 500 mg (naročito 75 mg, 200 mg ili 400 mg) dnevno,
• tofogliflozin (nije deo prijavljenog pronalaska), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu tofogliflozina u dozi od 10 do 50 mg (naročito 20 mg) dnevno.
8) Dalјi primer izvođenja odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 4), gde
• aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu aprocitentana u dozi od 1 do 100 mg, poželјno 2.5 do 100 mg (posebno 10 do 50 mg); posebno 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg; naročito 12.5 mg, 25 mg ili 50 mg; dnevno; i
• kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu kanagliflozina u dozi od 50 do 400 mg (posebno 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg; posebno 100 mg ili 300 mg; naročito 100 mg) dnevno;
8(i) pri čemu je u podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 12.5 mg aprocitenana dnevno; i kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan je u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu kanagliflozina u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naročito 100 mg) dnevno;
8(ii) gde se u drugoj podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 25 mg aprocitenana dnevno; i kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, se nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naročito 100 mg) kanagliflozina dnevno;
8(iii) gde se u drugoj podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 10 mg aprocitentana dnevno; i kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan je u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naročito 100 mg) kanagliflozina dnevno;
8(iv) gde se u drugoj podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 5 mg aprocitentana dnevno; a kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, se nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naročito 100 mg) kanagliflozina dnevno;
8(v) gde se u drugoj podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 2.5 mg aprocitenana dnevno; a kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, se nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naročito 100 mg) kanagliflozina dnevno;
8(vi) gde se u drugoj podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 1 mg aprocitentana dnevno; a kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, se nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naročito 100 mg) kanagliflozina dnevno;
8(vii) gde se u drugoj podizvedenoj realizaciji aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg aprocitentana dnevno; i kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, se nalazi u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg (posebno 100 mg ili 300 mg, naričito 100 mg) kanagliflozina dnevno.
[0028] Na sličan način, kada se kombinuje sa dapagliflozinom ili empagliflozinom, aprocitentan ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so sadržan je na način naveden u izvođenju 8) i njegovim podizvođenjimau 8(i) do 8(vii) koja su navedena iznad; i
• dapagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 1 do 20 mg (posebno 5 mg ili 10 mg) dapagliflozina dnevno; i
• empagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutna, nalazi se u farmaceutskoj jediničnoj dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 5 do 50 mg (posebno 10 mg ili 25 mg) empagliflozina dnevno.
[0029] 9) Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutski sastav prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 8); gde je navedeni farmaceutski sastav (namenjen) za primenu u kombinaciji/koterapiji sa konvencionalnom osnovnom terapijom (ili terapijom prve linije) pogodnom za prevenciju ili lečenje hipertenzije, uklјučujući posebno tešku za lečenje/rezistentnu hipertenziju; hroničnu bolest bubrega (CKD) [naročito CKD stadijuma 1 do 4 kako je definisano u „Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno CKD stadijuma 3)], a posebno CKD (naročito ovih stadijuma) uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom i/ili uzrokovanu/povezanu sa dijabetesom (dijabetesnom bolešću bubrega (DKD)); ili dijabetesom.
[0030] 9(i) U prvoj podizvedenoj realizaciji, takva konvencionalna osnovna terapija može posebno da obuhvati:
• ACE inhibitor (posebno enalapril, kao i ramipril, kvinapril, perindopril, lizinopril, benazepril, imidapril, trandolapril, cilazapril) ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• blokator angiotenzinskih receptora (posebno valsartan, kao i losartan, kandesartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan, azilsartan, fimasartan) ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• blokator kalcijumovih kanala (posebno amlodipin, kao i aranidipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, cilnidipin, klevidipin, efonidipin, felodipin, isradipin, lacidipin, lerkanidipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, pranidipin), ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• metformin; i/ili
• insulin; i/ili
• sulfonilureu (posebno glibenklamid) ili njenu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• inhibitor DPP-4 (posebno sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin ili linagliptin) ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• agonist GLP-1 receptora (posebno eksenatid, liraglutid, liksisenatid, albiglutid, dulaglutid, taspoglutid, semaglutid); i/ili
• tiazolidindion ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so.
[0031] 9(ii) U drugoj podizvedenoj realizaciji, poželјne su konvencionalne osnovne terapije koje sprestavljaju terapije prvog izbora pogodne za prevenciju ili lečenje hipertenzije i/ili dijabetesa, kao što su naročito ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora kao terapije za hipertenziju; i/ili metformin, i/ili DPP-4 inhibitor kao terapija za dijabetes.
[0032] 9(iii) U trećoj podizvedenoj realizaciji, navedena osnovna terapija prema bilo kojoj od realizacija 9), 9(i) ili 9(ii) primenjuje se u dozi koja odgovara podnošljivoj efikasnoj dozi odgovarajuće aktivne supstance, npr. kada se primenjuje kao pojedinačna terapija ili kod pacijenata sa dijabetesom, kada se daje u kombinaciji sa odgovarajućim SGLT-2 inhibitorom. Posebno, valsartan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 160 mg ili 320 mg valsartana dnevno; losartan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutna, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 50 mg ili 100 mg losartana dnevno; irbesartan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg irbesartana dnevno; amlodipin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 5 mg ili 10 mg amlodipina dnevno; enalapril, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 2.5 mg do 40 mg enalaprila dnevno; lizinopril, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 2.5 mg do 40 mg lizinoprila dnevno; ramipril, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ukoliko je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 2.5 mg do 20 mg ramiprila dnevno; metformin, ukoliko je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 500 mg do 2000 mg metformina dnevno; glibenklamid, ukoliko je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 1.25 mg do 5 mg glibenklamida dnevno; sitagliptin, ukoliko je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 25 mg do 100 mg sitagliptina dnevno; vildagliptin, ako je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu dva puta u dozi od po 50 mg vildagliptina dnevno; saksagliptin, ako je prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu u dozi od 2.5 mg ili 5 mg saksagliptina dnevno; linagliptin ako prisutan, treba da se primenjuje u dozi pogodnoj za oralnu primenu linagliptina dva puta dnevno u dozi od 5 mg.
[0033] „Blokator angiotenzinskih receptora“ ili „ARB“ u ovoj patentnoj prijavi posebno označava valsartan, losartan, telmisartan, irbesartan, kandesartan, olmesartan, azilsartan ili farmaceutski prihvatlјivu so jednog od navedenih. Poželјni ARB je valsartan ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0034] „Blokator kalcijumovih kanala“ ili u ovoj patentnoj prijavi posebno označava amlodipin, aranidipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, cilnidipin, klevidipin, isradipin, efonidipin, felodipin, lacidipin, lerkanidipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, pranidipin, verapamil ili diltiazem ili farmaceutski prihvatlјivu so jednog od njih. Poželјni CCB je amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0035] „Inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima“ ili „ACE inhibitor“ u ovoj patentnoj prijavi posebno označava kaptopril, enalapril, ramipril, kvinapril, perindopril, lizinopril, imidapril ili cilazapril, ili farmaceutski prihvatlјivu so jednog od njih. Poželјan ACE inhibitor je enalapril ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0036] Termin „inhibitor DPP-4“ ili „inhibitor DPP-IV“ odnosi se na inhibitore dipeptidil peptidaze 4, kao što su posebno sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin i linagliptin, kao i gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin i dutogliptin.
[0037] Termin „agonist receptora GLP-1“ odnosi se na agoniste receptora glukagonu-sličnog peptida-1, kao što su posebno eksenatid, liraglutid, liksisenatid, albiglutid, dulaglutid, taspoglutid, semaglutid.
[0038] Termin „sulfonilureja“ se posebno odnosi na glibenklamid (gliburid), glibornurid, gliklazid, glipizid, glikvidon, glizoksepid, gliklopiramid ili glimepirid.
[0039] Termin „tiazolidindioni“, skraćeno TZD, takođe poznati kao glitazoni, odnosi se na agoniste PPARγ (receptor aktiviran peroksizomskim proliferatorom gama), a posebno se odnosi na pioglitazon, roziglitazon ili lobglitazon.
[0040] Dalјa konvencionalna osnovna terapija, posebno za lečenje pacijenta koji ima istoriju hipertenzije, može biti diuretik. Takav diuretik se može posebno propisati pored gore pomenutih konvencionalnih osnovnih terapija hipertenzije. Termin „diuretik“ u ovoj patentnoj prijavi odnosi se na diuretike petlјe, uklјučujući furosemid, bumetanid, etakrinu kiselinu, torsemid; diuretike koji štede kalijum, uklјučujući antagoniste aldosterona kao što su spironolakton, eplerenon ili finerenon, ili inhibitore aldosteron sintaze; inhibitore karboanhidraze, uklјučujući acetazolamid i metazolamid; i posebno na diuretike tiazidne klase (tiazidima slični diuretici) kao što su posebno hlortalidon, hidrohlorotiazid, hlorotiazid, indapamid ili metolazon. Poželјni tiazidima slični diuretici su hlortalidon ili hidrohlorotiazid. Radi izbegavanja sumnje, iako imaju diuretički farmakološki efekat, SGLT-2 inhibitori nisu obuhvaćeni terminom „diuretik“ kako se ovde koristi.
[0041] 10) Treći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku A, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha na sledećim uglovima refrakcije 2θ: 17.8°, 20.0° i 23.5°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0042] 11) Dalјa realizacija se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku A, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha na sledećim uglovima refrakcije 2θ: 17.8°, 18.6°, 20.0°, 23.2° i 23.5°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0043] 12) Dalјa realizacija se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku A, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha na sledećim uglovima prelamanja 2θ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 17.8°, 18.6°, 20.0°, 21.5°, 22.8°, 23.2° i 23.5°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0044] 13) Dalјa realizacija se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku A, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha na sledećim uglovima prelamanja 2θ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 14.5°, 15.4°, 15.6°, 16.9°, 17.2°, 17.8°, 18.6°, 19.9°, 20.0°, 21.5°, 21.9°, 22.8°, 23.2°, 23.5°, 24.9°, 25.1°, 25.3°, 25.6°, 25.9°, 27.1°, 27.3°, 28.5°, 29.0°, 29.4°, 30.1° i 30.6°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0045] 14) Dalјa realizacija se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku A, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha na sledećim uglovima prelamanja 2θ: 9.8° (18%), 9.9° (18%), 11.7° (14%), 14.5° (10%), 15.4° (14%), 15.6° (29%), 16.9° (19%), 17.2° (16%), 17.8° (100%), 18.6° (50%), 19.9° (54%), 20.0° (67%), 21.5° (24%), 21.9° (10%), 22.8° (18%), 23.2° (49%), 23.5° (83%), 24.9° (32%), 25.1° (20%), 25.3° (24%), 25.6° (33%), 25.9° (16%), 27.1° (23%), 27.3° (39%), 28.5° (13%), 29.0° (23%), 29.4° (15%), 30.1° (12%) i 30.6° (10%); pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost 2θ vrednosti je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0046] Sadašnji podaci pokazuju pikove koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim pikom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti pikova dati su u zagradama) pri navedenim uglovima prelamanja 2teta (prikazani su odabrani pikovi iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%).
[0047] 15) Dalјa realizacija se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedeni sastav sadrži aprocitentan u kristalnom obliku A koji u suštini pokazuje oblik rendgenske difrakcije praha kao što je prikazano na Slici 1, gde je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost 2θ vrednosti je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0048] U ovom kontekstu, termin „u suštini“ znači da moraju biti prisutni barem glavni pikovi dijagrama prikazanih na navedenim slikama, tj. oni koji imaju relativni intenzitet veći od 10%, posebno veći od 20%, u poređenju sa najintenzivnijim pikom na dijagramu. Međutim, stručnjak za rendgensku difrakciju praha će prepoznati da relativni intenziteti na dijagramima rendgenske difrakcije praha mogu biti podložni jakim varijacijama intenziteta zbog efekata preferirane orijentacije.
[0049] 16) Dalјa realizacija se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija obuhvata aprocitentan u kristalnom Obliku A koji se može dobiti kristalizacijom JEDINJENJA u vodenom rastvoru pri pH 6.2 do 6.8.
[0050] Radi izbegavanja bilo kakve sumnje, kad god se jedna od gore navedenih realizacija odnosi na „pikove na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima refrakcije 2θ“, navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha se dobija korišćenjem kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; i treba razumeti da je tačnost vrednosti 2θ kako je ovde dato u opsegu od /- 0.1-0.2°. Primetiti da prilikom određivanja ugla refrakcije 2theta (2θ) za pik u realizacijama pronalaska i patentnim zahtevima, datu vrednost 2θ treba shvatiti kao interval od navedene vrednosti minus 0.2° do navedene vrednosti plus 0.2° (2θ /- 0.2°); i poželјno od navedene vrednosti minus 0.1° do navedene vrednosti plus 0.1° (2θ /- 0.1°).
[0051] Prilikom definisanja prisustva pika na npr. dijagramu rendgenske difrakcije praha, uobičajeni pristup je da se to uradi u smislu odnosa signal/šum (S = signal, N = šum). Prema ovoj definiciji, kada se navodi da pik mora biti prisutan na dijagramu rendgenske difrakcije praha, podrazumeva se da je vrh na dijagramu rendgenske difrakcije praha definisan odnosom signal/šum (S = signal, N = šum) većim od x (x je numerička vrednost veća od 1), obično većim od 2, posebno većim od 3.
[0052] Osim ako se ne koristi u vezi sa temperaturama, termin „oko“ stavlјen ispred numeričke vrednosti „X“ odnosi se u trenutnoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, a poželјno je da se odnosi na interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U konkretnom slučaju temperatura, termin „oko“ stavlјen ispred temperature „Y“ odnosi se u trenutnoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10°C do Y plus 10°C, poželјno na interval koji se proteže od Y minus 5°C do Y plus 5°C, posebno na interval koji se proteže od Y minus 3°C do Y plus 3°C. Sobna temperatura označava temperaturu od oko 25°C. Kada se u trenutnoj prijavi koristi termin n ekvivalent/ekvivalenataa gde je n broj, podrazumeva se i u okviru trenutne prijave da se n odnosi na broj oko n, poželјno je da se n odnosi na tačan broj n.
[0053] Kad god se reč „između“ ili „do“ koristi za opisivanje numeričkog opsega, treba razumeti da su krajnje tačke naznačenog opsega eksplicitno uklјučene u opseg. Na primer: ako je temperaturni opseg opisan kao između 40°C i 80°C (ili od 40°C do 80°C), to znači da su krajnje tačke 40°C i 80°C uklјučene u opseg; ili ako je promenlјiva definisana kao ceo broj između 1 i 4 (ili od 1 do 4), to znači da je promenlјiva ceo broj 1, 2, 3 ili 4.
[0054] 17) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima prelamanja 2θ: 9.7°, 15.7° i 22.0°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0055] 18) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima prelamanja 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 19.8° i 22.0°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0056] 19) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima prelamanja 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 17.2°, 17.8°, 18.8°, 19.8°, 22.0°, 23.6° i 25.3°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0057] 20) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima prelamanja 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 17.2°, 17.8°, 18.8°, 19.8°, 20.1°, 20.6°, 21.6°, 22.0°, 23.4°, 23.6°, 24.1°, 24.5°, 25.1°, 25.3°, 25.7°, 26.8°, 27.1°, 28.5°, 30.8° i 30.8°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost 2θ vrednosti je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0058] 21) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C, koji se karakteriše prisustvom pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima prelamanja 2θ: 7.8° (23%), 9.7° (42%), 15.7° (37%), 17.2° (16%), 17.8° (15%), 18.8° (26%), 19.8° (71%), 20.1° (51%), 20.6° (15%), 21.6° (15%), 22.0° (100%), 23.4° (27%), 23.6° (40%), 24.1° (23%), 24.5° (16%), 25.1° (13%), 25.3° (39%), 25.7° (28%), 26.8° (19%), 27.1° (16%), 28.5° (31%), 30.8° (13%) i 30.8° (13%); pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0059] Predstavljeni podaci pokazuju pikove koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim pikom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti pikova dati su u zagradama) pri navedenim uglovima prelamanja 2teta (prikazani su odabrani pikovi iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%).
[0060] 22) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C koji u suštini pokazuje dijagram rendgenske difrakcije praha kao što je prikazano na Slici 3, gde je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost 2θ vrednosti je u opsegu od 2θ /- 0.2°.
[0061] U ovom kontekstu, termin „u suštini“ znači da moraju biti prisutni barem glavni pikovi dijagrama prikazanih na navedenim slikama, tj. oni koji imaju relativni intenzitet veći od 10%, posebno veći od 20%, u poređenju sa najintenzivnijim vrhom na dijagramu. Međutim, stručnjak za rendgensku difrakciju praha će prepoznati da relativni intenziteti na dijagramima rendgenske difrakcije praha mogu biti podložni jakim varijacijama intenziteta zbog efekata preferirane orijentacije.
[0062] 23) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku C koji se može dobiti kristalizacijom JEDINJENJA iz MeOH, EtOH ili propan-2-ola.
[0063] 24) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 9), pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u amorfnom obliku. Takav amorfni oblik može se dobiti mlevenjem oblika A. Na primer, amorfni oblik se može dobiti mlevenjem u mlinu sa kuglicama (MM200 Retsch Ball Mill, 2 agatna zrna), 30 minuta na 30 Hz na sobnoj temperaturi.
[0064] Priprema farmaceutskih kompozicija može se izvršiti na način koji je poznat svakom stručnjaku u ovoj oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [izdavač Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem kristalnih oblika ovog pronalaska, po potrebi u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski oblik za primenu zajedno sa odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, farmaceutski prihvatlјivim čvrstim ili tečnim nosačima i, po potrebi, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.
[0065] 25) Dalјa realizacija se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju (posebno u obliku tablete) prema bilo kojoj od realizacija od 1) do 24), posebno prema bilo kojoj od realizacija od 10) do 16), ili prema bilo kojoj od realizacija od 17) do 22), koji kao farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens sadrži inertnu mikrokristalnu celulozu, laktozu, hidroksipropilcelulozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat.
[0066] 26) Posebno, čvrsta farmaceutska kompozicija iz realizacije 25) sadrži aprocitentan u ukupnoj količini od 5 do 25% težine na osnovu ukupne težine farmaceutske kompozicije, mikrokristalnu celulozu u ukupnoj količini od 20 do 30% težine na osnovu ukupne težine farmaceutske kompozicije, laktozu u ukupnoj količini od 40 do 65% težine na osnovu ukupne težine farmaceutske kompozicije, hidroksipropilcelulozu u ukupnoj količini od 1 do 3% težine na osnovu ukupne težine farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarmelozu u ukupnoj količini od 2 do 8% težine na osnovu ukupne težine farmaceutske kompozicije i magnezijum stearat u ukupnoj količini od 0.2 do 2% težine na osnovu ukupne težine farmaceutske kompozicije, pri čemu će ukupni procenat težine čvrste farmaceutske kompozicije uvek biti 100; gore pomenuti čvrste farmaceutske kompozicije će posebno biti u obliku tablete.
[0067] 27) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija 25) ili 26), gde je navedena farmaceutska kompozicija u obliku tablete. U podrealizaciji, farmaceutski aktivni sastojci su sadržani u granulama pre kompresije u navedenu tabletu.
[0068] Tableta prema realizaciji 27) može po potrebi biti obložena odgovarajućom zaštitnom folijom. Navedena zaštitna folija će značajno sprečiti direktan kontakt farmaceutske kompozicije sa vlagom; takođe može olakšati utiskivanje oznaka koje se mogu koristiti radi razlikovanja farmaceutske kompozicije od drugih.
[0069] Materijal za premaz i izradu takve zaštitne folije za oblaganje može da sadrži polimer sa niskom propustlјivošću vodene pare (kao što je polivinil alkohol (npr. Aquapolish<®>beli PVA od proizvođača Biogrund) ili dimetilaminoetil metakrilat (npr. EUDRAGIT<®>E PO)). Materijal za zaštitnu foliju može dalјe sadržati plastifikator (npr. propilen glikol, triacetin, dibutil ftalat ili dibutil sebakat), surfaktant (npr. natrijum lauril sulfat ili polisorbat kao što je Tween<®>) i/ili lubrikant/glidant (npr. stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijum stearat ili talk). Štaviše, materijal za zaštitnu foliju može takođe sadržati pigment (npr. gvožđe(II) oksid, gvožđe(III) oksid ili titanijum oksid) kako bi se tableti dao obojeni izgled.
[0070] 28) Dalјa realizacija opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija od 25) do 26), gde je navedena farmaceutska kompozicija u obliku kapsule. U podrealizaciji, farmaceutski aktivni sastojci su smešteni u granule pre punjenja u navedene kapsule.
[0071] Radi izbegavanja bilo kakve sumnje, predmetni pronalazak se dalјe odnosi na kristalne oblike aprocitentana (koji nisu deo patentnog pronalaska), posebno na kristalni oblik A, ovde opisan, gde je takav kristalni oblik pogodan/koristi se kao poslednji korak izolacije aprocitentana (npr. da bi se ispunili zahtevi čistoće farmaceutske proizvodnje), dok konačna farmaceutska kompozicija prema realizacijama od 1 do 28) može, ali i ne mora sadržati navedeni kristalni oblik (npr. zato što se prvobitni kristalni oblik aprocitentana dalјe transformiše tokom procesa proizvodnje i/ili je rastvoren u farmaceutski prihvatlјivom nosaču/nosačima; stoga, u konačnoj farmaceutskoj kompoziciji, aprocitentan može biti prisutan u nekristalnom obliku, u drugom kristalnom obliku ili u rastvorenom obliku ili sličnom).
[0072] Takve kombinovane farmaceutske kompozicije prema realizacijama od 1) do 28) su posebno korisne za lečenje bolesti povezanih sa endotelinom i u postupku lečenja bolesti povezanih sa endotelinom kod subjekta kome je potrebna ERA.
[0073] Svako pozivanje na postupak lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili lekove ovog pronalaska za upotrebu u takvom postupku lečenja.
[0074] Takve bolesti povezane sa endotelinom mogu se posebno definisati kao hipertenzija, uklјučujući posebno tešku za lečenje/rezistentnu hipertenziju; ishemijske bolesti srca, uklјučujući anginu pektoris, koronarne bolesti i ishemiju miokarda; srčana insuficijencija; hronična bolest bubrega (CKD) [posebno CKD stadijuma 1 do 4 kako je definisano u“Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno CKD stadijuma 3)], a posebno CKD (naročito navedenih stadijuma) uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom ili uzrokovanu/povezanu sa dijabetesom (takođe se naziva dijabetesna bolest bubrega (DKD), pri čemu se posebno misli na dijabetes tipa 2); dijabetes i bolesti povezane sa dijabetesom kao što su dijabetesna arteriopatija, dijabetesna nefropatija, dijabetesna retinopatija ili dijabetesna vaskulopatija; smanjenje rizika od nastanka velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su srčana insuficijencija, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je posebno hipertenzija); terapija i profilaksa dijabetičkih komplikacija; (akutna i hronična) bubrežna insuficijencija; glomerulonefritis; bolesti vezivnog tkiva; ateroskleroza; obliterantna bolest perifernih arterija, uklјučujući hroničnu perifernu arteriopatiju; digitalni ulkusi; ulkusi dijabetičkog stopala i/ili smanjenje rizika od amputacija donjih ekstremiteta/udova kod pacijenata sa dijabetesom; srčana insuficijencija (HF) definisanu kao i uklјučujući posebno hroničnu HF, uklјučujući posebno sistolnu HF / HF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) (tj. ejekciona frakcija
[0075] < oko 40%), i dijastolna HF / HF sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) (tj. ejekciona frakcija > oko 50%); smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju kardiovaskularni rizik (kao što su pacijenti koji imaju koronarnu arterijsku bolest i/ili pacijenti koji su pokazali kliničke znake kongestivne HF); i dijastolna disfunkcija.
[0076] Radi izbegavanja sumnje, termin CKD izazvana / povezana sa dijabetesom (dijabetesna bolest bubrega, DKD) može takođe da obuhvati takvu DKD povezanu, pored toga, sa hipertenzijom; pri čemu je dijabetes posebno dijabetes tipa 2.
[0077] Posebno, u kontekstu ovog predmetnog pronalaska, bolesti povezane sa endotelinom uklјučuju
• hroničnu bolest bubrega (CKD) [posebno CKD stadijuma 1 do 4 kako je definisano u “Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno CKD stadijuma 3)], a posebno CKD (posebno ovih stadijuma) uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom i/ili uzrokovanu/povezanu sa dijabetesom (dijabetesna bolest bubrega (DKD)); kao i (akutna i hronična) bubrežnu insuficijenciju; dijabetesnu nefropatiju; i glomerulonefritis;
U podrealizaciji, DKD, kako je gore definisano, posebno se odnosi na DKD kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2; posebno na smanjenje stope progresije DKD, npr. kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2, pri čemu se takva smanjena stopa progresije može posebno izraziti smanjenjem eGFR, smanjenjem događaja terminalne faze bubrežne insuficijencije (ESKB) ili smanjenjem događaja bubrežne smrti; pri čemu posebno navedeni pacijent pored toga pokazuje istoriju hipertenzije;
U dalјoj podrealizaciji, DKD kako je gore definisano posebno se odnosi na dijabetičku nefropatiju povezanu sa povišenim serumskim kreatininom i/ili proteinurijom [što posebno odgovara CKD stadijumima 1 do 4 kako je definisano u „Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno CKD stadijumu 3)] kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, posebno kod onih pacijenata koji pored toga imaju istoriju hipertenzije;
U dalјoj podrealizaciji, DKD kako je prethodno definisano posebno se odnosi na takvu DKD povezanu, pored toga, sa hipertenzijom; gde je posebno dijabetes dijabetes tipa 2;
• dijabetes i bolesti povezane sa dijabetesom, kao što su dijabetesna arteriopatija, dijabetesna retinopatija ili dijabetesna vaskulopatija; kao i terapiju i profilaksu dijabetičkih komplikacija; i smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su srčana insuficijencija, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt od kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je posebno hipertenzija); kao i dijabetički ulkusi na stopalu i/ili smanjenje rizika od amputacija donjih ekstremiteta kod pacijenata koji imaju dijabetes; i
• srčanu insuficijenciju (HF), pri čemu se pod tim podrazumeva naročitoSF, uklјučujući posebno sistolnu HF / HF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) (tj. ejekciona frakcija < približno 40%), kao i dijastolnu HF / HF sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) (tj. ejekciona frakcija > približno 50%); kao i smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji su u kardiovaskularnom riziku (kao što su pacijenti koji imaju koronarnu arterijsku bolest i/ili pacijenti koji su pokazali kliničke znake kongestivne HF); anginu pektoris; koronarne bolesti; srčanu insuficijencija; i dijastolnu disfunkcija.
[0078] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti u skladu sa ovom pronalasku definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0079] Esencijalna hipertenzija (takođe nazvana primarna hipertenzija ili idiopatska hipertenzija) je oblik hipertenzije koji po definiciji nema identifikovani uzrok. Ona predstavlјa značajan globalni problem javnog zdravlјa, doprinosi vaskularnom i bubrežnom morbiditetu i kardiovaskularnom mortalitetu. Dijagnoza esencijalne hipertenzije se postavlјa kada je prosek višestrukih merenja sistoličkog krvnog pritiska tokom dva ili više uzastopnih merenja konstantno jednak ili iznad određene granične vrednosti TSBP. Osobe sa visokim normalnim krvnim pritiskom imaju tendenciju da održavaju pritisak iznad proseka za opštu populaciju i imaju veći rizik od razvoja definitivne hipertenzije i kardiovaskularnih događaja nego opšta populacija. Prag vrednosti TSBPiznad kog se preporučuje terapija se redovno diskutuje među kliničarima (videti npr. Mancia et al, J. Hipertens. (2013), 31, 1281-1357); shodno tome, u zavisnosti od opšteg stanja i starosti pacijenta, TSBPmože biti 140 ili 130 mm Hg, ili neka druga odgovarajuća vrednost.
[0080] Termin „rezistentna hipertenzija“ [ekvivalentno terminu „teško lečiva hipertenzija“] u ovom predmetnom pronalasku definisan je kao krvni pritisak koji ostaje iznad cilјanog uprkos istovremenoj upotrebi tri antihipertenzivna sredstva različitih klasa. Jedno od tri terapijska sredstva treba da bude diuretik, a sva sredstva treba propisivati u optimalnim/maksimalnim dozama. Kako je definisano, pacijenti sa rezistentnom hipertenzijom uklјučuju pacijente čiji je krvni pritisak kontrolisan upotrebom više od tri leka. To jest, pacijenti čiji je krvni pritisak kontrolisan, ali kojima su potrebna četiri ili više leka za to, treba da se smatraju rezistentnim na lečenje (videti npr. Mancia et al, J. Hypertens. (2013), 31, 1281-1357).
[0081] Termin „dijabetes“, kako se ovde koristi, odnosi se na sve vrste dijabetesa, posebno na dijabetes tipa 2; kao i na dijabetes tipa 1 i latentni autoimuni dijabetes odraslih, oblik dijabetes melitusa tipa 1 koji se javlјa u odraslom dobu, često sa sporijim tokom početka nego dijabetes tipa 1 dijagnostikovan kod maloletnika.
[0082] 29) Peti aspekt ovog predmetnog pronalaska, dakle, otkriva aprocitentan ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so,
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, posebno CKD stadijuma 3]; a posebno CKD (naročito ovih stadijuma) koje su izazvane/udružene sa hipertenzijom i/ili izazvane/udružene sa dijabetesom (DKD); kao i u profilaksi/prevenciji ili lečenju akutne ili hronične bubrežne insuficijencije; dijabetičke nefropatije; ili glomerulonefritisa;
gde je, u prvoj podrealizaciji, takva upotreba posebno pogodna za lečenje takve DKD kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2, gde posebno aprocitentan usporava stopu progresije DKD, gde se takva usporena stopa progresije može posebno izraziti smanjenjem eGFR, smanjenjem broja događaja terminalne faze bubrežne bolesti (ESKD) ili smanjenjem broja slučajeva smrti usled bubrežne isuficijencije; gde navedeni pacijent pored toga, ima istoriju hipertenzije;
pri čemu je, u drugoj podrealizaciji, takva upotreba posebno pogodna za lečenje takve DKD, uklјučujući lečenje dijabetičke nefropatije koja je udružena sa povišenim nivoom kreatina u serumu i/ili proteinurijom [posebno kada odgovara CKD stadijumima od 1 do 4 kako je definisano „Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno CKD stadijuma 3)], kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, posebno kod onih pacijenata koji pored toga imaju istoriju hipertenzije;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju dijabetesa, kao i bolesti povezanih sa dijabetesom, kao što su dijabetička arteriopatija, dijabetička retinopatija ili dijabetička vaskulopatija; kao i dijabetičkih komplikacija; za smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što je srčana insuficijencija, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnog uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je naročito hipertenzija); kao i za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju ulkusa dijabetičkog stopala i/ili za smanjenje rizika od amputacije donjih ekstremiteta kod pacijenata koji imaju dijabetes;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju srčane insuficijencije (HF), uklјučujući posebno hroničnu HF, uklјučujući posebno sistolnu HF i dijastolnu HF; za smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što je HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnog uzroka) kod pacijenata koji su u kardiovaskularnom riziku (kao što su pacijenti koji imaju koronarnu arterijsku bolest i/ili pacijenti koji su pokazali kliničke znake kongestivne HF); kao i za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju ishemijskih bolesti srca, uklјučujući anginu pektoris, koronarne bolesti i ishemiju miokarda; srčanu insuficijenciju; ili dijastolnu disfunkciju;
• za upotrebu u lečenju hipertenzije, uklјučujući naročito tešku za lečenje/rezistentnu hipertenziju;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju ateroskleroze; kao i periferne arterijske obliterantne bolesti, uklјučujući hroničnu perifernu arteriopatiju;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju digitalnih ulkusa; ili
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju bolesti vezivnog tkiva;
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa inhibitorom SGLT-2 ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli.
[0083] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti u skladu sa ovim predmetnim pronalaskom definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0084] 30) Dalјa realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa realizacijom 29); gde je aprocitentan
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3], uklјučujući CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] uzrokovanu/udruženu sa hipertenzijom, i CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] uzrokovanu/udruženu sa dijabetesom (dijabetesnom bolešću bubrega, DKD); pri čemu je takva upotreba posebno odnosi na lečenje takve DKD kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2, pri čemu aprocitentan posebno usporava stopu progresije DKD, pri čemu se takvo usporenje stope progresije može naročito izraziti kroz smanjenje eGFR, smanjenje učestalosti terminalne faze bubrežne insuficijencije (ESKD) ili smanjenje učestalosti smrti usled bubrežne insuficijencije; pri čemu navedeni pacijent pored toga ima dodatnu istoriju hipertenzije;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju akutne bubrežne insuficijencije;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju hronične bubrežne insuficijencije;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju dijabetičke nefropatije;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju glomerulonefritisa;
• za smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja (kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata kod kojih je dijabetes udružen sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je naročito hipertenzija);
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju ulkusa dijabetičkog stopala i/ili za smanjenje rizika od amputacije donjih ekstremiteta kod pacijenata koji imaju dijabetes;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju srčane insuficijencije (HF), uklјučujući posebno hroničnu HF; a naročito sistolnu HF ili dijastolnu HF;
• za smanjenje rizika od razvoja velikih kardiovaskularnih događaja kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka kod pacijenata koji se nalaze u kardiovaskularnom riziku (kao što su pacijenti koji imaju koronarnu arterijsku bolest i/ili pacijenti kod kojih su prisutni klinički znaci kongestivne HF);
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju dijastolne disfunkcije;
• za upotrebu u lečenju hipertenzije, uklјučujući naročito teško lečivu/rezistentnu hipertenziju;
ili
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju ateroskleroze; kao i periferne arterijske obliterantne bolesti, uklјučujući hroničnu perifernu arteriopatiju;
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom solјu.
[0085] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti prema ovom pronalasku su definisane u patentnim zahtevima od 9-11.
[0086] 31) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu prema realizaciji 29); pri čemu je aprocitentan
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa hipertenzijom;
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa dijabetesom (DKD); pri čemu se takva upotreba naročito odnosi na lečenje DKD kod pacijenta sa dijagnostikovanim dijabetes melitusom tipa 2, gde aprocitentan posebno usporava progresiju DKD, pri čemu se takvo usporenje progresije može posebno izraziti kroz smanjenje eGFR, smanjenje učestalosti terminalne faze bubrežne bolesti (ESKD) ili smanjenje učestalosti smrti usled bubrežne insuficijencije; pri čemu navedeni pacijent dodatno ima istoriju hipertenzije;
• za profilaksu/prevenciju ili lečenje hronične bubrežne insuficijencije izazvane/udružene sa hipertenzijom ili izazvane/udružene sa dijabetesom; dijabetesnom nefropatijom; ili glomerulonefritisom izazvanog/povezanog sa hipertenzijom;
• za smanjenje rizika od razvoja velikih kardiovaskularnih događaja (kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je naročito hipertenzija);
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju ulkusa dijabetičkog stopalu i/ili za smanjenje rizika od amputacija donjih ekstremiteta kod pacijenata koji imaju dijabetes; ili
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju srčane insuficijencije (HF), uklјučujući posebno hroničnu HF; naročito sistolnu HF ili dijastolnu HF;
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli.
[0087] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti prema ovom pronalasku definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0088] 32) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu prema realizaciji 29); pri čemu je aprocitentan
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa hipertenzijom; i/ili
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa dijabetesom (DKD); pri čemu se takva upotreba naročito odnosi na lečenje DKD kod pacijenta sa dijagnostikovanim dijabetes melitusom tipa 2, gde aprocitentan posebno usporava progresiju DKD, pri čemu se takvo usporenje progresije može posebno izraziti kroz smanjenje eGFR, smanjenje učestalosti terminalne faze bubrežne bolesti (ESKD) ili smanjenje učestalosti smrti usled bubrežne insuficijencije; pri čemu navedeni pacijent dodatno ima istoriju hipertenzije; i/ili
• za smanjenje rizika od razvoja velikih kardiovaskularnih događaja (kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je naročito hipertenzija);
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli.
[0089] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti prema ovom pronalasku definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0090] 33) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu prema realizaciji 29); pri čemu je aprocitentan
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa hipertenzijom; i/ili
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa dijabetesom (DKD); pri čemu se takva upotreba naročito odnosi na lečenje DKD kod pacijenta sa dijagnostikovanim dijabetes melitusom tipa 2, gde aprocitentan posebno usporava progresiju DKD, gde se takvo usporenje progresije može posebno izraziti kroz smanjenje eGFR, smanjenje učestalosti terminalne faze bubrežne bolesti (ESKD) ili smanjenje učestalosti smrti usled bubrežne insuficijencije; pri čemu navedeni pacijent dodatno ima istoriju hipertenzije;
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli.
[0091] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti prema ovom pronalasku definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0092] 34) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu prema realizaciji 29); gde je aprocitentan
• za upotrebu u profilaksi/prevenciji ili lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] izazvane/udružene sa dijabetesom (DKD);
gde je, u prvoj podrealizaciji, takva upotreba posebna za lečenje takve DKD kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2, gde posebno aprocitentan smanjuje stopu progresije DKD, gde se takva smanjena stopa progresije može posebno izraziti kroz smanjenje eGFR, smanjenje učestalosti terminalne faze bubrežne bolesti (ESKD) ili smanjenje učestalosti smrti usled bubrežne insuficijencije; pri čemu navedeni pacijent naročito dodatno ima istoriju hipertenzije;
pri čemu je, u drugoj podrealizaciji, takva upotreba posebna za lečenje takve DKD, uklјučujući lečenje dijabetičke nefropatije povezane sa povišenim serumskim kreatininom i/ili proteinurijom [posebno što odgovara stadijumima CKD od 1 do 4 kako je definisano u „Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines” (a posebno takvoj CKD stadijuma 3)], kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, posebno kod pacijenata koji pored toga imaju istoriju hipertenzije;
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli.
[0093] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti prema ovom pronalasku definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0094] 35) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu prema realizaciji 29); pri čemu je aprocitentan
• za smanjenje rizika od razvoja velikih kardiovaskularnih događaja (kao što su HF, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt od kardiovaskularnih uzroka) kod pacijenata koji imaju dijabetes, posebno kod pacijenata koji imaju dijabetes koji je praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kao što je naročito hipertenzija);
pri čemu je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli.
[0095] Bolesti povezane sa endotelinom koje se mogu lečiti prema ovom pronalasku definisane su u patentnim zahtevima 9-11.
[0096] Patentni zahtev je aprocitentan ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so,
• za upotrebu u prevenciji ili lečenju hronične bolesti bubrega (CKD) izazvane/udružene sa hipertenzijom;
• za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetesne bolesti bubrega (DKD) udružene, pored toga, sa hipertenzijom;
• za smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja kod pacijenata koji imaju dijabetes, pri čemu je pomenuti dijabetes praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika koji uključujući hipertenziju; ili
• za upotrebu u lečenju hipertenzije, uklјučujući rezistentnu hipertenziju;
pri čemu se aprocitentan primenjuje u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom koji je kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin, ili njihova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0097] 36) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 35); gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, atigliflozin, beksagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin, sotagliflozin ili tofogliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so. Samo kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin su deo patentnih zahteva pronalaska.
[0098] 36(i) U podrealizaciji, SGLT-2 inhibitor je posebno beksagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, sotagliflozin ili tofogliflozin (posebno kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin; naročito kanagliflozin), ili njihova farmaceutski prihvatlјiva so. Samo kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin su deo patentnih zahteva pronalaska.
[0099] 37) Dalјa realizacija se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 35); gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin (posebno kanagliflozin), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0100] 38) Naredna realizacija se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 35); gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0101] 39) Naredna realizacija se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa bilo kojom od 29) do 35); gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, dapagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0102] 40) Naredna realizacija se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 35); gde je SGLT-2 inhibitor, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, empagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0103] 41) Dalјa realizacija se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 40), gde, mutatis mutandis, farmaceutski aktivni sastojci se primenjuju u farmaceutskoj jediničnoj dozi kao što je opisano u bilo kojoj od realizacija 5), 6), 7) ili 8), ili bilo kojoj od njihovih odgovarajućih podrealizacija 5(i), 5(ii), 5(iii), 6(i), 6(ii), 6(iii), 6(iv), 6(v), 6(vi), 6(vii), 8(i), 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v), 8(vi) ili 8(vii).
[0104] 42) Naredna realizacija opisuje aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom prema bilo kojoj od realizacija od 29) do 41), gde se aprocitentan koristi u kristalnom obliku kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 10) do 16), ili 17) do 23) [posebno kao što je definisano u realizaciji 10), 11) ili 12); ili 17), 18), ili 19), respektivno].
[0105] 43) Dalјa realizacija otkriva aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 41), pri čemu se aprocitentan koristi u kristalnom obliku kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija od 10) do 16) [naročito kao što je definisano u realizaciji 10), 11) ili 12)].
[0106] 44) Naredna realizacija se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 41), gde, mutatis mutandis, aprocitentan se primenjuje u kombinaciji sa odgovarajućom konvencionalnom osnovnom terapijom, pri čemu je navedena osnovna terapija posebno onakva kakva je definisana u realizaciji 9) ili njenim podrealizacijama 9(i), 9(ii) ili 9(iii).
[0107] 45) Jedan važan aspekt pronalaska se, dakle, odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u kombinaciji/koterapiji sa SGLT-2 inhibitorom u skladu sa bilo kojom od realizacija od 29) do 44). Posebno, na osnovu međuzavisnosti različitih realizacija (ili njihovih odgovarajućih podrealizacija) kako su prethodno opisani, sledeće realizacije su, mutatis mutandis, moguće i predviđene, te se ovde posebno opisuju u individualizovanom obliku: 29+5, 29+6, 29+7, 29+8, 29+9+5, 29+9+6, 29+9+7, 29+9+8, 29+12+5, 29+12+6, 29+12+7, 29+12+8, 29+12+9+5, 29+12+9+6, 29+12+9+7, 29+12+9+8, 31+5, 31+6, 31+7, 31+8, 31+9+5, 31+9+6, 31+9+7, 31+9+8, 31+12+5, 31+12+6, 31+12+7, 31+12+8, 31+12+9+5, 31+12+9+6, 31+12+9+7, 31+12+9+8, 32+5, 32+6, 32+7, 32+8, 32+9+5, 32+9+6, 32+9+7, 32+9+8, 32+12+5, 32+12+6, 32+12+7, 32+12+8, 32+12+9+5, 32+12+9+6, 32+12+9+7, 32+12+9+8, 33+5, 33+6, 33+7, 33+8, 33+9+5, 33+9+6, 33+9+7, 33+9+8, 33+12+5, 33+12+6, 33+12+7, 33+12+8, 33+12+9+5, 33+12+9+6, 33+12+9+7, 33+12+9+8, 34+5, 34+6, 34+7, 34+8, 34+9+5, 34+9+6, 34+9+7, 34+9+8, 34+12+5, 34+12+6, 34+12+7, 34+12+8, 34+12+9+5, 34+12+9+6, 34+12+9+7, 34+12+9+8, 36+5, 36+6, 36+7, 36+9+5, 36+9+6, 36+9+7, 36+9+8, 36+12+5, 36+12+6, 36+12+7, 36+12+8, 36+12+9+5, 36+12+9+6, 36+12+9+7, 36+12+9+8, 36+29+5, 36+29+6, 36+29+7, 36+29+8, 36+29+9+5, 36+29+9+6, 36+29+9+7, 36+29+9+8, 36+29+12+5, 36+29+12+6, 36+29+12+7, 36+29+12+8, 36+29+12+9+5, 36+29+12+9+6, 36+29+12+9+7, 36+29+12+9+8, 36+31+5, 36+31+6, 36+31+7, 36+31+8, 36+31+9+5, 36+31+9+6, 36+31+9+7, 36+31+9+8, 36+31+12+5, 36+31+12+6, 36+31+12+7, 36+31+12+8, 36+31+12+9+5, 36+31+12+9+6, 36+31+12+9+7, 36+31+12+9+8, 36+32+5, 36+32+6, 36+32+7, 36+32+8, 36+32+9+5, 36+32+9+6, 36+32+9+7, 36+32+9+8, 36+32+12+5, 36+32+12+6, 36+32+12+7, 36+32+12+8, 36+32+12+9+5, 36+32+12+9+6, 36+32+12+9+7, 36+32+12+9+8, 36+33+5, 36+33+6, 36+33+7, 36+33+8, 36+33+9+5, 36+33+9+6, 36+33+9+7, 36+33+9+8, 36+33+12+5, 36+33+12+6, 36+33+12+7, 36+33+12+8, 36+33+12+9+5, 36+33+12+9+6, 36+33+12+9+7, 36+33+12+9+8, 36+34+5, 36+34+6, 36+34+7, 36+34+8, 36+34+9+5, 36+34+9+6, 36+34+9+7, 36+34+9+8, 36+34+12+5, 36+34+12+6, 36+34+12+7, 36+34+12+8, 36+34+12+9+5, 36+34+12+9+6, 36+34+12+9+7, 36+34+12+9+8, 37+5, 37+6, 37+7, 37+9+5, 37+9+6, 37+9+7, 37+9+8, 37+12+5, 37+12+6, 37+12+7, 37+12+8, 37+12+9+5, 37+12+9+6, 37+12+9+7, 37+12+9+8, 37+29+5, 37+29+6, 37+29+7, 37+29+8, 37+29+9+5, 37+29+9+6, 37+29+9+7, 37+29+9+8, 37+29+12+5, 37+29+12+6, 37+29+12+7, 37+29+12+8, 37+29+12+9+5, 37+29+12+9+6, 37+29+12+9+7, 37+29+12+9+8, 37+31+5, 37+31+6, 37+31+7, 37+31+8, 37+31+9+5, 37+31+9+6, 37+31+9+7, 37+31+9+8, 37+31+12+5, 37+31+12+6, 37+31+12+7, 37+31+12+8, 37+31+12+9+5, 37+31+12+9+6, 37+31+12+9+7, 37+31+12+9+8, 37+32+5, 37+32+6, 37+32+7, 37+32+8, 37+32+9+5, 37+32+9+6, 37+32+9+7, 37+32+9+8, 37+32+12+5, 37+32+12+6, 37+32+12+7, 37+32+12+8, 37+32+12+9+5, 37+32+12+9+6, 37+32+12+9+7, 37+32+12+9+8, 37+33+5, 37+33+6, 37+33+7, 37+33+8, 37+33+9+5, 37+33+9+6, 37+33+9+7, 37+33+9+8, 37+33+12+5, 37+33+12+6, 37+33+12+7, 37+33+12+8, 37+33+12+9+5, 37+33+12+9+6, 37+33+12+9+7, 37+33+12+9+8, 37+34+5, 37+34+6, 37+34+7, 37+34+8, 37+34+9+5, 37+34+9+6, 37+34+9+7, 37+34+9+8, 37+34+12+5, 37+34+12+6, 37+34+12+7, 37+34+12+8, 37+34+12+9+5, 37+34+12+9+6, 37+34+12+9+7, 37+34+12+9+8, 38+5, 38+6, 38+8, 38+9+5, 38+9+6, 38+9+7, 38+9+8, 38+12+5, 38+12+6, 38+12+7, 38+12+8, 38+12+9+5, 38+12+9+6, 38+12+9+7, 38+12+9+8, 38+29+5, 38+29+6, 38+29+7, 38+29+8, 38+29+9+5, 38+29+9+6, 38+29+9+7, 38+29+9+8, 38+29+12+5, 38+29+12+6, 38+29+12+7, 38+29+12+8, 38+29+12+9+5, 38+29+12+9+6, 38+29+12+9+7, 38+29+12+9+8, 38+31+5, 38+31+6, 38+31+7, 38+31+8, 38+31+9+5, 38+31+9+6, 38+31+9+7, 38+31+9+8, 38+31+12+5, 38+31+12+6, 38+31+12+7, 38+31+12+8, 38+31+12+9+5, 38+31+12+9+6, 38+31+12+9+7, 38+31+12+9+8, 38+32+5, 38+32+6, 38+32+7, 38+32+8, 38+32+9+5, 38+32+9+6, 38+32+9+7, 38+32+9+8, 38+32+12+5, 38+32+12+6, 38+32+12+7, 38+32+12+8, 38+32+12+9+5, 38+32+12+9+6, 38+32+12+9+7, 38+32+12+9+8, 38+33+5, 38+33+6, 38+33+7, 38+33+8, 38+33+9+5, 38+33+9+6, 38+33+9+7, 38+33+9+8, 38+33+12+5, 38+33+12+6, 38+33+12+7, 38+33+12+8, 38+33+12+9+5, 38+33+12+9+6, 38+33+12+9+7, 38+33+12+9+8, 38+34+5, 38+34+6, 38+34+7, 38+34+8, 38+34+9+5, 38+34+9+6, 38+34+9+7, 38+34+9+8, 38+34+12+5, 38+34+12+6, 38+34+12+7, 38+34+12+8, 38+34+12+9+5, 38+34+12+9+6, 38+34+12+9+7, 38+34+12+9+8.
[0108] U gorenavedenoj listi, brojevi se odnose na realizacije prema njihovoj numeraciji prikazanoj u prethodnom tekstu, dok znak „+“ označava zavisnost od druge realizacije. Različite individualizovane realizacije su odvojene zarezima. Drugim rečima, „34+9+8“ na primer se odnosi na realizaciju 34) koja mutatis mutandis zavisi od realizacije 9), koja dalje zavisi od realizacije 8), tj. realizacija „34+9+8“ odgovara realizaciji 34) dodatno ograničenoj karakteristikama definisanim u realizacijama 9) i 8) (ili njihovim odgovarajućim podrealizacijama).
[0109] Shodno tome, aprocitentan ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so prema ovom pronalasku je za upotrebu u kombinaciji (ili koterapiji) sa navedenim dodatnim farmaceutski aktivnim sastojcima, kao što je definisano u patentnim zahtevima.
[0110] Kombinovani tretman (ili koterapija) može se sprovoditi istovremeno, odvojeno ili tokom određenog vremenskog perioda (posebno istovremeno).
[0111] „Istovremeno“, kada se odnosi na način primene, u ovoj prijavi označava da se odgovarajući način primene sastoji u primeni dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u približno isto vreme; pri čemu se podrazumeva da istovremena primena dovodi do izlaganja subjekta dvoma ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u isto vreme. Kada se primenjuju istovremeno, pomenuta dva ili više aktivnih sastojaka mogu se primenjivati u fiksnoj kombinaciji doza ili u ekvivalentnoj nefiksnoj kombinaciji doza (npr. primenom dve ili više različitih farmaceutskih formulacija koje se primenjuju istim putem primene u približno isto vreme), ili u nefiksnoj kombinaciji doza korišćenjem dva ili više različitih načina primene; pri čemu takva primena dovodi do suštinski istovremene izloženosti subjekta dvema ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana. Kada se koristi u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom, aprocitentan bi se verovatno mogao koristiti „istovremeno“.
[0112] „Kombinacija fiksne doze“, kada se odnosi na način primene, u ovoj prijavi znači da se dotični način primene sastoji od primene jedne jedine farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više aktivnih sastojaka, kao što su posebno farmaceutske kompozicije bilo koje od realizacija od 1) do 28).
[0113] Pojam „odvojeno“, kada se odnosi na način primene, u ovoj patentnoj prijavi označava da se odgovarajući način primene sastoji u primeni dve ili više aktivnih supstanci i/ili tretmana u različitim vremenskim tačkama; pri čemu se podrazumeva da odvojena primena može dovesti do faze terapije (npr. u trajanju od najmanje 1 sat, posebno najmanje 6 sati, a naročito najmanje 12 sati) gde je subjekt istovremeno izložen dvema ili više aktivnih supstanci i/ili tretmana; međutim odvojena primena može takođe dovesti do faze terapije u kojoj je subjekt tokom određenog vremenskog perioda (npr. najmanje 12 sati, a posebno najmanje jedan dan) izložen samo jednom od dve ili više aktivnih supstanci i/ili tretmana. Odvojena primena se naročito odnosi na situacije u kojima se najmanje jedan od aktivnih supstanci i/ili tretmana primenjuje sa učestalošću koja se značajno razlikuje od svakodnevne primene (kao što je jednom ili dva puta dnevno) (npr. kada se jedna aktivna supstanca i/ili tretman primenjuje npr. jednom ili dva puta dnevno, a druga se primenjuje npr. svakog drugog dana, ili jednom nedelјno ili čak u dužim vremenskim intervalima).
[0114] Pod primenom „tokom određenog vremenskog perioda“ u ovoj prijavi se podrazumeva uzastopna primena dve ili više aktivnih supstanci i/ili tretmana u različita vremena. Ovaj pojam se posebno odnosi na postupak primene prema kome se celokupna primena jednog od aktivnih supstanci i/ili tretmana završava pre nego što počne primena druge/drugih. Na ovaj način je moguće primenjivati jednu od aktivnih supstanci i/ili tretmana tokom nekoliko meseci, pre nego što se započne primena druge aktivne/aktivnih supstance/supstanci i/ili tretmana/a.
[0115] Podrazumeva se da bilo koja realizacija koje se odnosi na aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u lečenju određenih bolesti povezanih sa endotelinom, kako su ovde posebno definisane, gde je aprocitentan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom (naročito SGLT-2 inhibitorom kako je posebno definisano u toj realizaciji), takođe obuhvata i:
• takav SGLT-2 inhibitor kako je ovde opisan (namenjen) za primenu u kombinaciji sa aprocitentanom, ili njegovom farmaceutski prihvatlјivom soli, za upotrebu u lečenju navedenih bolesti povezanih sa endotelinom.
[0116] 46) Dalјe realizacija otkriva aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u postupku
• za smanjenje zadržavanja tečnosti i/ili smanjenje rizika od kongestivne srčane insuficijencije kod subjekta (poželјno čoveka) kome je potreban ERA, što obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine aprocitentana, pri čemu se aprocitentan primenjuje u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom kako je ovde opisano, pri čemu se primenjuju karakteristike bilo koje od realizacija od 1) do 45) mutatis mutandis;
• za smanjenje gubitka volumena krvi i/ili normalizaciju viskoznosti krvi i/ili smanjenje rizika od amputacija donjih ekstremiteta kod subjekta (poželјno čoveka) kome je potreban SGLT-2 inhibitor (kao što je naročito kod subjekta sa dijabetesom tipa 2 i/ili DKD), što obuhvata davanje efikasne količine navedenog SGLT-2 inhibitora navedenom subjektu kako je ovde opisano, i pri čemu se navedeni SGLT-2 inhibitor primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom aprocitenatana, pri čemu se primenjuju karakteristike bilo koje od realizacija od 1) do 45) mutatis mutandis;
• za zaštitu bubrega i/ili za pobolјšanje bubrežne hemodinamike, i/ili za smanjenje rizika od akutne bubrežne insuficijencije kod subjekta (poželјno čoveka) kome je potreban SGLT-2 inhibitor (kao što je naročito kod subjekta sa dijabetesom tipa 2 i/ili DKD), što obuhvata davanje efikasne količine navedenog SGLT-2 inhibitora navedenom subjektu kako je ovde opisano, pri čemu se navedeni SGLT-2 inhibitor primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom aprocitentana, i pri čemu se primenjuju karakteristike bilo koje od realizacija od 1) do 45) mutatis mutandis;
• za smanjenje krvnog pritiska kod subjekta (poželјno čoveka), što obuhvata davanje efikasne količine aprocitentanu navedenom subjektu, pri čemu se aprocitentan primenjuje u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom kao što je ovde opisano, pri čemu se primenjuju karakteristike bilo koje od realizacija od 1) do 45) mutatis mutandis;
• za smanjenje nivoa šećera u krvi kod subjekta (poželјno čoveka), što obuhvata davanje navedenom subjektu efikasne količine aprocitentana, pri čemu se aprocitentan primenjuje u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom kao što je ovde opisano, pri čemu se primenjuju karakteristike bilo koje od realizacija od 1) do 45) mutatis mutandis; i/ili
• za prevenciju ili lečenje bolesti povezane sa endotelinom kako je ovde definisano, što obuhvata davanje navedenom subjektu efikasne količine pomenutog SGLT-2 inhibitora kako je ovde opisano, pri čemu se pomenuti SGLT-2 inhibitor primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom aprocitentana, pri čemu se primenjuju karakteristike bilo koje od realizacija od 1) do 45) mutatis mutandis; pri čemu blagotvorni efekat pomenutog SGLT-2 inhibitora na ponovni unos natrijuma ostaje nepromenjen aprocitentanom.
[0117] Samo kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin su deo zahtevanog pronalaska.
[0118] 47) Dalјi aspekt ovog predmetnog pronalaska otkriva aprocitentan, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u lečenju CKD [posebno CKD stadijuma 1 do 4, naročito CKD stadijuma 3] uzrokovane/udružene sa dijabetesom (DKD) [uključujući dijabetičku nefropatiju udruženu sa povišenim nivoom kreatinina u serumu i/ili proteinurijom [posebno koja odgovara CKD navedenih stadijuma]; pri čemu se, u okviru jedne podrealizaciji, takva upotreba naročito odnosi na lečenje takve CKD kod pacijenta sa dijagnostikovanim dijabetes melitusom tipa 2 [posebno kod takvih pacijenata koji pored toga imaju istoriju hipertenzije], pri čemu je prisutno da aprocitentan usporava stopu progresije CKD, gde se takva usporena stopa progresije može posebno izraziti smanjenjem eGFR, smanjenjem učestalosti terminalne bubrežne bolesti (ESKD) ili smanjenjem učestalosti smrti usred bubrežne insuficijencije; pri čemu se aprocitentan koristi kao pojedinačna terapija; ili (po mogućstvu) u kombinaciji/koterapiji [koja se sprovodi istovremeno, odvojeno ili tokom određenog vremenskog perioda (posebno istovremeno)] sa SGLT-2 inhibitorom i/ili konvencionalnom osnovnom terapijom (ili terapijom prvog izbora) kao što je prethodno definisano;
• pri čemu se navedeni aprocitentan primenjuje u odgovarajućoj farmaceutski efikasnoj jediničnoj dozi kao što je definisano u realizacijama 5) ili 6) i u njihovim odgovarajućim podrealizacijama 5(i), 5(ii), 5(iii), 6(i), 6(ii), 6(iii), 6(iv), 6(v), 6(vi) ili 6(vii); [posebno u obliku jedinične doze pogodne za oralnu primenu 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg; (posebno 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg; posebno 12.5 mg, 25 mg ili 50 mg) aprocitentana dnevno];
• pri čemu je navedeni SGLT-2 inhibitor, ako je prisutan, posebno onakav kakav je definisan u realizacijama 7) ili 8); gde se navedeni SGLT-2 inhibitor posebno primenjuje u odgovarajućoj farmaceutski efikasnoj jediničnoj dozi kao što je definisano u realizacijama 7) ili 8) i njenim podrealizacijama 8(i), 8(iii), 8(iv), 8(v), 8(vi) ili 8(vii);
• pri čemu je navedena konvencionalna osnovna terapija, ako je prisutna, posebno onakva kakva je definisana u realizaciji 9) i njenim podrealizacijama; pri čemu se navedena konvencionalna osnovna terapija posebno primenjuje u odgovarajućoj farmaceutski efikasnoj jediničnoj dozi kao što je definisano u realizaciji 9) i njenim podrealizacijama 9(i), 9(ii) ili 9(iii);
i gde je navedena konvencionalna osnovna terapija pogodna, poželјno je da je navedena konvencionalna osnovna terapija indikovana (tj. odobrena od strane nacionalnog zdravstvenog organa kao što su FDA ili EMA) za lečenje takve DKD prema ovom realizaciji.
[0119] Samo kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin su deo patentnih zahteva pronalaska.
[0120] Posebne realizacije pronalaska opisane su u sledećim primerima, koji služe da detalјnije ilustruju pronalazak, bez ikakvog ograničavanja njegovog obima.
Eksperimentalne procedure
Skraćenice:
[0121] Sledeće skraćenice se koriste u celoj specifikaciji i u primerima:
Ac acetil
AcOH sirćetna kiselina
aq. vodeni
DCM dihlorometan
DMSO dimetilsulfoksid
EtOAc etil acetat
eq. ekvivalent(i)
FTIR Furijeova transformaciona infracrvena spektroskopija ili Spektar
HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
iPrOAc izopropil acetat
MeOH metanol
MIBK metil izobutil keton
org. organski
rt sobna temperatura
THF tetrahidrofuran
Vol. volumen(i)
w/w odnos težine i težine
wt. jedinica težine
XRPD XRPD Rendgenska difraktometrija praha
PRIMERI
Postupak za dobijanje XRPD obrazaca
[0122] Svi XRPD dijagrami za čvrste oblike koji su opisane ovde, su dobijeni kao što je opisano u dalјem tekstu. Obrasci rendgenske difrakcije praha prikupljeni su na Bruker D8 Advance rendgenskom difraktometru opremlјenom detektorom Lynxeye koji je radio sa CuKα-zračenjem u refleksnom modu (spregnuti dvostruki Theta/Theta). Rendgenska cev je tipično radila na 40 kV / 40 mA. Primenjena je veličina koraka od 0.02° (2θ) i vreme pri koraku od 76.8 sekundi, u opsegu skeniranja od 3 - 50° u 2θ. Divergentni prorez je bio podešen na fiksnu vrednost od 0.3. Praškasti uzorci su blago utisnuti u nosač uzorka od monokristala silicijuma dubine 0.5 mm, a uzorci su rotirani u svojoj ravni tokom merenja. Difrakcioni podaci su prikazani upotrebom kombinovanog Cu Kα1 i Kα2 zračenja, bez uklanjanja Kα2. Tačnost vrednosti 2θ kako je ovde navedeno nalazi se u opsegu od /- 0.1 - 0.2°, što je uobičajeno za konvencionalno zabeležene obrasce rendgenske difrakcije praha.
Primer 1: Obrazac A:
[0123] 1.1. Dvostruko obložen reaktor od 3 L je napunjen sa 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6 fluoropirimidinom (100 g, 0.213 mol, 1 eq.), sulfamidom (40.9 g, 0.425 mol, 2.0 eq.), K2CO3(147 g, 1.06 mol, 5 eq.) i DMSO (500 mL, 5 vol.), dopiran vodom (2 ml, 0.111 mol, 0.5 eq.). Heterogena smeša je zagrevana na 70°C tokom približno 3 h, nakon čega je uočena potpuna konverzija. Nakon hlađenja na 20°C, većina neorganskih soli je uklonjena filtracijom. Filter-talog je ispran sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.). Celit (100 g, 1 wt.) prekriven slojem aktivnog uglјa (20 g, 0.2 wt.) je prethodno kondicioniran sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.) (filtrat je odbačen). Reakciona smeša je potom profiltrirana preko pripremljenog sloja filtrata i isprana sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.). Zatim je dodat vodeni rastvor 1M NaOAc (500 mL, 0.5 mol, 2.3 eq., 5 vol.) uz održavanje temperature između 25-35°C. Vodena faza je zatim drugi put isprana sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.). Vodenoj fazi je postepeno dodat 1M H2SO4(200 mL, 0.2 mol, 1 eq., 2 vol.) tokom 1 h na 25-30°C. Kristalizacija je počela na pH 8.5-8.0. Sirovi proizvod je izolovan filtracijom kao XRPD oblik K (DMSO solvat) ili kao smeša oblika A i oblika K. Dva puta je ispran sa vodom (2 × 1000 mL, 2 × 10 vol.). Čvrsta faza je suspendovana u vodi (1000 mL, 10 vol.) na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i drugi put suspendovana u vodi (1000 mL, 10 vol.) na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon pranja vodom (1000 mL, 10 vol.), čisti proizvod je osušen pod vakuumom na 40°C čime je dobijen {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid u obliku bela do beličasta čvrsta supstanca (75 g, prinos 65%, XRPD dijagram Oblik A).
[0124] 1.2. Reaktor (200 L Hastelloy) je napunjen sa 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6 fluoropirimidinom (24.2 kg, 51.5 mol), sulfamidom (9.7 kg, 100.9 mol, 1.96 eq.), kalijum karbonatom (35.5 kg, 256.9 mol, 5.0 eq.), DMSO (133 kg, 5 vol.) i vodom (490 g, 27.2 mol, 0.53 eq.). Sadržaj reaktora je zagrejan na 70-75°C. Praćenjem reakcije pomoću HPLC je pokazalo potpunu konverziju nakon 4 sata. Sadržaj reaktora je ohlađen na 20-25°C, a čvrsta faza je uklonjena centrifugiranjem. Svako punjenje je isprano sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 kg, 3 vol.). Filtrat je vraćen u reaktor i dodat je aktivni ugalј (2.4 kg, 10% w/w) i Celite<®>(4.8 kg, 20% w/w). Sadržaj je mešan 1 sat na 15-20°C i filtriran kroz kertridž filter nazad u reaktor. Filteri su isprani sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 kg, 2 vol.). Zatim je dodavan NaOAc (8% u vodi) (124 kg, 5 vol.) tokom 2 sata, uz održavanje temperature ispod 25°C. Nakon razdvajanja faza, vodena faza je isprana sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (109 kg, 5 vol.) na 20-25°C. Sumporna kiselina (5% u vodi; 64 L, 32.6 mol, 0.63 eq.) je dodata u vodenu fazu na 25-30°C tokom 2 sata da bi se dostigla pH vrednost od 6.4. Sadržaj je zatim ohlađen na 15-20°C tokom 1 sata. Čvrsta faza je izolovana filtracijom i dva puta isprana vodom (2 × 24 L, 2 × 1 vol.). Zatim je čvrsta faza dva puta suspendovana u vodi (2 × 242 kg, 2 × 10 vol.) na 15-20°C tokom 3 sata svaki put, filtrirana i osušena, da bi se dobio 5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid kao bela čvrsta materija (21.6 g, prinos 77%, XRPD dijagram Oblik A).
Primer 2: Obrazac C:
[0125] 0.2 1 ml osnovnog rastvora {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida rastvorenog u THF-u u koncentraciji od 50 mg/mL je sipano u 3 viale. Rastvor je usparavan tokom 90 min u Combidancer uređaju od Hettich AG (Bah, Švajcarska) koji je radio na 35°C i 200 mbar. Odmah nakon uparavanja dodato je 0.015 mL MeOH u prvu vialu, EtOH u drugu vialu i iPrOH u treću vialu, a vialu su ostavlјene da stoje zatvorene tokom 3 dana. Čvrsti ostatak {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u Obliku C je dobijen od svakog od ovih rastvarača.
Primer 3: Tablete ACT-132577:
[0126] Tablete koje sadrže po 50 mg ACT-132577 mogu se pripremiti postupkom vlažne granulacije. Sastav tableta je sledeći:
qs = količina po potrebi
[0127] Poželјno je da se za pravlјenje tableta koristi ACT-132577 oblika A (kao što je ovde opisano).
Primer 4: Tablete ACT-132577:
[0128] Tablete iz Primera 3 mogu biti obložene slojem Aquapolish<®>belim MS ili Aquapolish<®>belim PVA (proizvođač premaza: Biogrund).
Primer 5: Tablete ACT-132577:
[0129] Tablete koje sadrže po 50 mg ACT-132577 mogu se pripremiti postupkom vlažne granulacije. Sastav tableta je sledeći:
qs = količina po potrebi
[0130] Poželјno je da se za pravlјenje tableta koristi ACT-132577 oblik A (kao što je ovde opisano).
Primer 6
[0131] Tablete iz Primera 5 mogu biti obložene slojem Aquapolish<®>belim MS ili Aquapolish<®>belim PVA (proizvođač premaza: Biogrund).
Primer 7: Tablete ACT-132577:
[0132] Tablete koje sadrže po 12.5 mg ACT-132577 mogu se pripremiti postupkom vlažne granulacije. Sastav tableta je sledeći:
qs = količina po potrebi
[0133] Poželјno je da se za pravlјenje tableta koristi ACT-132577 oblik A (kao što je ovde opisano).
Primer 8: Tablete ACT-132577:
[0134] Tablete iz Primera 7 mogu biti obložene slojem Aquapolish<®>belim MS ili Aquapolish<®>belim PVA (proizvođač premaza: Biogrund).
Primer 9: Tablete ACT-132577:
[0135] Tablete koje sadrže po 12.5 mg ACT-132577 mogu se pripremiti postupkom vlažne granulacije. Sastav tableta je sledeći:
qs = količina po potrebi
[0136] Poželјno je da se za pravlјenje tableta koristi ACT-132577 oblika A (kao što je ovde opisano).
Primer 10: Tablete ACT-132577:
[0137] Tablete iz Primera 9 mogu biti obložene slojem Aquapolish<®>belim MS ili Aquapolish<®>belim PVA (proizvođač premaza: Biogrund).
Osobine kristalnih oblika
Primer 11: Skladištenje na sobnoj temperaturi
[0138] Uzorak kristala Oblika A JEDINјENјA (dobijenog prema Primeru 1 u tekstu iznad) je čuvan na temperaturi od 20-25°C pri relativnoj vlažnosti od 92% tokom 2 meseca. Rendgenska difraktometrija praha koja je urađena na tom uzorku na kraju 2. meseca je pokazala je da se uzorak i dalјe sastoji samo od kristala Oblika A JEDINјENјA. Isti rezultat je dobijen nakon skladištenja tokom 8 nedelјa pod gore navedenim uslovima. HPLC kontrola uzorka nakon 8 nedelјa skladištenja nije otkrila značajnu promenu u % površini pika, tj. nije primećena značajna degradacija pod takvim uslovima.
Primer 12: Higroskopnost
[0139] Oblik A se smatra blago higroskopnim, što je utvrđeno gravimetrijskom sorpcijom pare (GVS, od eng. gravimetric vapor sorption). Povećanje mase uzorka dobijenog prema Primeru 1 u prvom ciklusu, sa 40% na 80% relativne vlažnosti, iznosi 0.4%. Na 95% relativne vlažnosti, uzorak je reverzibilno apsorbovao 2.2% vlage, bez pojave histereze prilikom sušenja.
Primeri terapeutske upotrebe ACT-132577
[0140] Samo primeri K, L, M i P se odnose na kombinacije ACT-132577 sa SGLT-2 inhibitorima koji su deo patentnih zahteva pronalaska.
[0141] Terapijski efekti mogu se modelovati na više različitih životinjskih modela. Na primer, spontano hipertenzivni pacov (SHR, od eng. spontaneously hypertensive rat) predstavlja najčešće korišćen životinjski model za genetsku uslovljenu hipertenziju. Ovaj model karakterišu izraženija oštećenja nakon moždanog udara, sindrom insulinske rezistencije i bubrežna disfunkcija. Bubrežna disfunkcija obuhvata oštećenje arteriola, oštećenja glomerula i proteinuriju. Stoga se SHR model može koristiti za oponašanje kardiovaskularnog stanja koje je udruženo sa više faktora rizika, a to su hipertenzija, insulinska rezistencija i bubrežna insuficijencija (M.A. Poteza et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2005) 289: H813-H822; L.G. Feld et al. Kidney International.
[0142] (1981), 20, 606-614). Dahl pacov osetlјiv na so (eng. Dahl salt-sensitive rat) i DOCA-so pacov (eng. DOCA-salt rat) predstavljaju modele hipertenzije osetlјive na so, povezane sa snažnom stimulacijom mineralokortikoidnih receptora (DOCA-so model) ili niskom/umerenom stimulacijom mineralokortikoidnih receptora (Dahl-so model). Oba modela karakterišu visok krvni pritisak, endotelna diafunkcija, oštećenja ciljnih organa uklјučujući srce, mozak i bubrege (Y.M. Pinto et al. Cardiovascular Research 1998, 39, 77-88).
PRIMER A: akutni efekti ACT-132577 na pacove Dahl osetlјive na so:
[0143] Akutni efekti ACT-132577 na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“), mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, hipertenzivnih mužjaka Dahl pacova osetlјivih na so (u dalјem tekstu „Dahl-S pacovi“ - videti detalјe o ovom modelu u Rapp, Hypertension (1982), 4, 753-763).
[0144] Povišen krvni pritisak kod Dahl-S pacova indukuje se davanjem 1% rastvora natrijum-hlorida u vodi za piće. Grupe od po 6-7 pacova Dahl-S su korišćene za tretman placebom (7.5% rastvor želatina u vodi) i za svaku dozu ACT-132577 koja se testira (0.3, 1, 3, 10, 30, 100 i 300 mg/kg). Efekti ACT-132577 na HR i MAP su izračunati za pojedinačne životinje u odnosu na period od 24 sata pre primene. Dobijeni rezultati za MAP (maksimalno sniženje MAP vrednosti posmatrano tokom 6 uzastopnih sati) su sumirani na Slici 3 (podaci su predstavlјeni kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti). Ukratko, doza od 10 mg/kg ACT-132577 dovela je do smanjenja MAP vrednosti za 19 ± 4 mm Hg kod Dahl-S pacova. Nasuprot promenama MAP, HR nije bio značajno promenjen.
PRIMER B: akutni efekti ACT-132577 kod pacova tretiranih sa dezoksikortikosteron acetatnom soli:
[0145] Akutni efekti ACT-132577 na krvni pritisak, posebno na srednjiu vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“) mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, hipertenzivnih mužjaka pacova tretiranih soli dezoksikortikosteron acetata (u dalјem tekstu „DOCA-so pacovi“ - videti detalјe o ovom modelu u Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
[0146] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je indukovana kombinacijom unilateralne nefrektomije, implantacije peleta sa mineralokortikoidnim analogom DOCA i davanjem 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Grupe od po 6-11 pacova DOCA-so su korišćene za tretman placebom (7.5% rastvor želatina u vodi) i za svaku dozu ACT-132577 koja se testira (0.3, 1, 3, 10, 30, 100 i 300 mg/kg). Efekti ACT-132577 na HR i MAP su izračunati za pojedinačne životinje u odnosu na period od 24 sata pre primene. Dobijeni rezultati za MAP (maksimalno sniženje MAP vrednosti posmatrano tokom 6 uzastopnih sati) su sumirani na Slici 4 (podaci su predstavlјeni kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti). Ukratko, doza od 10 mg/kg ACT-132577 dovela je do smanjenja MAP vrednosti za 29 ± 6 mm Hg kod DOCA-so pacova. Za razliku od MAP, HR nije bio značajno promenjen.
PRIMER C: akutni efekti ACT-132577 kod spontano hipertenzivnih pacova:
[0147] Akutni efekti ACT-132577 na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“) mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, mužjaka spontano hipertenzivnih pacova (u dalјem tekstu „SHR“ - videti detalјe o ovom modelu u Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
[0148] Grupe od po 4-6 SHR su korišćene za tretman placebom (7.5% rastvor želatina u vodi) i za svaku dozu ACT-132577koja se testira (1, 3, 10, 30, 100 i 300 mg/kg). Efekti ACT-132577 na HR i MAP su izračunati za pojedinačne životinje u odnosu na period od 24 sata pre primene. Dobijeni rezultati za MAP (maksimalno sniženje MAP vrednosti posmatrano tokom 6 uzastopnih sati) su sumirani na Slici 5 (podaci su predstavlјeni kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti). Ukratko, doza od 100 mg/kg ACT-132577 dovela je do smanjenja MAP za 18 ± 4 mm Hg kod osoba sa SHR Za razliku od MAP, HR nije bio značajno promenjen.
PRIMER D: akutni efekti ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji sa valsartanom, kod spontano hipertenzivnih pacova:
[0149] Akutni efekti ACT-132577 primenjenog oralno u jednokratnoj dozi od 100 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“), mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, mužjaka spontano hipertenzivnih pacova, pri čemu se ACT-132577 koristi sam ili u kombinaciji sa valsartanom primenjenim oralno u jednokratnoj dozi od 10 mg/kg, (u dalјem tekstu „SHR“ - videti detalјe o ovom modelu u Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
[0150] Za ovaj test je korišćeno 6 SHR po grupi tretmana. Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sumirani na Slici 6 pri čemu svaka tačka predstavlјa srednju vrednost za 6 sati (napomena: očekivani aditivni efekat kombinacije dva leka, označen kao „predviđeni aditivni efekat“, je izračunat sabiranjem smanjenja vrednosti krvnog pritiska dobijenih nakon primene svakog jedinjenja pojedinačno); tretman placebom (7.5% rastvor želatina u vodi) nije imao uticaja na MAP, niti na HR, te dobijeni rezultati nisu predstavlјeni na slici. Ukratko, istovremena primena ACT-132577 i valsartana dovela je do sniženja MAP koje je premašilo predviđene (izračunate) vrednosti, što ukazuje na sinergistički efekat između ova dva molekula. Nasuprot promenama MAP, HR nije bio promenjen ni u jednoj od ispitivanih grupa.
PRIMER E: akutni efekti ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji sa valsartanom, kod pacova tretiranih sa soli dezoksikortikosteron acetata:
[0151] Akutni efekti ACT-132577 primenjenog oralno u jednokratnoj dozi od 10 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“), mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, mužjaka spontano hipertenzivnih pacova tretiranih soli dezoksikortikosteron acetata (u dalјem tekstu „DOCA-so pacovi“ - videti detalјe o ovom modelu u Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309), i pri čemu se ACT-132577 koristi sam ili u kombinaciji sa valsartanom primenjenim oralno u jednokratnoj dozi od 30 mg/kg.
[0152] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je indukovana kombinacijom unilateralne nefrektomije, implantacije peleta sa mineralokortikoidnim analogom DOCA i davanjem 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Grupe od po 7-8 DOCA-so pacova je korišćeno po tretmanu u ovom testiranju. Dobijeni rezultati za MAP su sumirani na Slici 7 pri čemu svaka tačka predstavlјa srednju vrednost za 6 sati (napomena: očekivani aditivni efekat kombinacije dva leka, označen kao „predviđeni aditivni efekat“, je izračunat sabiranjem smanjenja vrednosti krvnog pritiska dobijenih nakon primene svakog jedinjenja pojedinačno); tretman placebom (4% rastvor želatina u vodi) nije imao uticaja na MAP ili HR te dobijeni rezultati stoga nisu predstavlјeni na slici. Ukratko, istovremena primena ACT-132577 i valsartana je dovela do sniženja MAP iznad predviđenih (izračunatih) vrednosti, što ukazuje na sinergistički efekat između ova dva molekula. Nasuprot promenama MAP, HR nije bio promenjen ni u jednoj od ispitivanih grupa.
PRIMER F: akutni efekti ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji sa enalaprilom, kod spontano hipertenzivnih pacova:
[0153] Akutni efekti ACT-132577 primenjenog oralno u jednokratnoj dozi od 100 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“), mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, mužjaka spontano hipertenzivnih pacova (u dalјem tekstu „SHR“ - videti detalјe o ovom modelu u Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803), pri čemu se ACT-132577 koristi sam ili u kombinaciji sa enalaprilom primenjenim oralno u jednokratnoj dozi od 3 mg/kg.
[0154] Za ovaj test je korišćeno 7 SHR po grupi tretmana. Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sumirani na Slici 8 pri čemu svaka tačka predstavlјa srednju vrednost za 6 sati (napomena: očekivani aditivni efekat kombinacije dva leka, nazvan „predviđeni aditivni efekat“, izračunava se sabiranjem smanjenja vrednosti krvnog pritiska dobijenih nakon primene svakog jedinjenja pojedinačno); tretman placebom (4% rastvor želatina u vodi) nije imao uticaja na MAP niti HR, te dobijeni rezultati stoga nisu predstavlјeni na slici. Ukratko, istovremena primena ACT-132577 i enalaprila dovela je do sniženja MAP koje je premašilo predviđene (izračunate) vrednosti, što ukazuje na sinergistički efekat između ova dva molekula. Nasuprot promenama MAP, HR nije bio promenjen ni u jednoj od ispitivanih grupa.
PRIMER G: akutni efekti ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji sa amlodipinom, kod pacova tretiranih sa soli dezoksikortikosteron acetata:
[0155] Akutni efekti ACT-132577 primenjenog oralno u jednokratnoj dozi od 10 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednji arterijski krvni pritisak (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“), mogu se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, hipertenzivnih mužjaka pacova tretiranih soli dezoksikortikosteron acetata (u dalјem tekstu „DOCA-so pacovi“ - videti detalјe o ovom modelu u Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309), pri čemu se ACT-132577 koristi sam ili u kombinaciji sa amlodipinom primenjenim oralno u jednokratnoj dozi od 1 mg/kg.
[0156] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je indukovana kombinacijom unilateralne nefrektomije, implantacije peleta sa mineralokortikoidnim analogom DOCA i davanjem 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Grupe od po 6-8 DOCA-so pacova je korišćeno po tretmanu u ovom testiranju. Dobijeni rezultati za MAP su sumirani na Slici 9 pri čemu svaka tačka predstavlјa srednju vrednost merenja za 6 sati (napomena: očekivani aditivni efekat kombinacije dva leka, označen kao „predviđeni aditivni efekat“, je izračunat sabiranjem smanjenja vrednosti krvnog pritiska dobijenih nakon primene svakog jedinjenja pojedinačno); tretman placebom (4% rastvor želatina u vodi) nije imao uticaja na MAP ili HR te ti dobijeni rezultati nisu predstavlјeni na slici. Ukratko, istovremena primena ACT-132577 i amlodipina je dovela do sniženja MAP iznad predviđenih (izračunatih) vrednosti, što ukazuje na sinergistički efekat između ova dva molekula. Nasuprot promenama MAP, HR nije bio promenjen ni u jednoj od ispitivanih grupa.
PRIMER H: hronični efekti ACT-132577 kod pacova tretiranih sa soli dezoksikortikosteron acetata:
[0157] Hronični efekti ponovlјenog tretmana dozama ACT-132577od 1, 10 i 100 mg/kg/dan, posebno na srednji arterijski krvni pritisak (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“), mogu se proceniti kod svesnih, hipertenzivnih mužjaka pacova tretiranih soli dezoksikortikosteron acetata (u dalјem tekstu „DOCA-so pacovi“ - videti detalјe o ovom modelu u Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309). Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je indukovana kombinacijom unilateralne nefrektomije, implantacije peleta sa mineralokortikoidnim analogom DOCA i davanjem 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Dobijeni rezultati na DOCA-so pacovima koji su tretirani sa ACT-132577 mogu se uporediti sa rezultatima dobijenim na pacovima soja Vistar ili sa rezultatima dobijenim na DOCA-so pacovima koji su tretirani samo placebom (4% rastvor želatina u vodi).
a) Dobijeni rezultati u vezi sa MAP su sumirani na Slici 10 pri čemu svaka tačka predstavlјa 24-časovnu srednju vrednost. Po 6 pacova je korišćeno za svaku od 5 tretiranih grupa (kontrolni pacovi soja Vistar (donja linija na Slici 10), DOCA-so kontrolni pacovi (gornja linija na Slici 10) i DOCA-so pacovi koji su primali ponovlјene doze ACT-132577 od 1, 10 i 100 mg/kg/dan (od druge do treće linije odozgo, tim redom, na Slici 10)). Ukratko, oralna primena ACT-132577 tokom 4 nedelјe zavisno od doze ublažila je povećanje MAP indukovanog DOCA-soli bez promene HR.
b) Rezultati dobijeni u vezi sa bubrežnim vaskularnim otporom su sumirani na Slici 11 pri čemu:
❖ DOCA Ø 2w predstavlјa DOCA-so pacove žrtvovane neposredno pre početka tretmana sa ACT-132577; i
❖ simbol „*“ predstavlјa faktor statističke značajnosti p < 0.05 kada se koristi jednosmerna ANOVA praćena Newmal-Keuls-ovim post-hoc testom za višestruka poređenja.
[0158] Ukratko, na osnovu ovih testova, hronična oralna primena ACT-132577 DOCA-so pacovima zavisno od doze je povećala protok krvi kroz bubrege i smanjila bubrežni vaskularni otpor. ACT-132577 je takođe težio da smanji hipertrofiju leve komore, što sugeriše zavisno od doze smanjenje plazma koncentracije N-terminalnog pro-moždanog natriuretičkog peptida (NTproBNP).
PRIMER I: Efekti ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji sa ACE inhibitorom ili ARB, kod animalnih modela dijabetesa:
[0159] Efekti ACT-132577 mogu se proceniti na glodarskim modelima dijabetesa (u tom smislu, pogledajte modele opisane u sledećim referencama: Sen et al., Life Sci. (2012), 91(13-14), 658-668; Janiak et al., Eur. J. Pharmacol. (2006), 534, 271-279i Iglarz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 327(3), 736-745). Posebno se može ispitati efekat ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji, na toleranciju na glukozu, insulinemiju i oštećenja ciljnih organa. Oštećenja ciljnih organa uklјučuju: vaskularnu funkciju, funkciju bubrega (npr. proteinurija), srčanu funkciju i remodelovanje, i bilo koji drugi cilјni organ pogođen dijabetesom (npr. oko).
PRIMER J: Procena efekta ACT-132577 na zadržavanje tečnosti
[0160] Smanjenje hematokrita (Hct) ili hemoglobina nastaje sekundarno u odnosu na povećanje zapremine plazme i može se koristiti kao marker zadržavanja tečnosti. Jedna oralna doza ACT 132577 (1-30 mg/kg) ili placeba (želatin) primenjuje se putem oralne gavaže mužjacima pacova soja Vistar. Dvadeset četiri sata nakon primene, uzorak krvi se uzima sublingvalno pod anestezijom izazvanom izofluranom. Hematokrit je izmeren upotrebom hematološkog analizatora. ACT-132577 nije uticao na hematokrit (Hct) u ovom tretmanu, što ukazuje na mali potencijal za izazivanje zadržavanja tečnosti (Slika 12).
PRIMER K: Merenja hematokrita, efekti SGLT-2 inhibitora, samostalno ili u kombinaciji sa ACT-132577
[0161] Mužjaci pacova soja Vistar starosti osam do dvanaest nedelјa [zdravi ili bolesni (pacovi sa dijabetesom izazvanim streptozotocinom), ili na tretmanu diuretikom (diuretik petlјe, npr. furosemid)] su raspoređeni u grupe (n=12) stratifikovanim slučajnim načinom odabira prema telesnoj težini i početnom nivou hematokrita (Hct). SGLT-2 inhibitor (npr. kanagliflozin) primenjuje se oralno dnevno u dozi od 30 mg/kg (za kanagliflozin) tokom jedne nedelјe. Zatim se putem oralne gavaže primenjuje ista doza SGLT-2 inhibitora kombinuje sa ACT-132577 (1 do 30 mg/kg) ili placebom (želatin), n=6/grupa. Sublingvalna krv se uzorkuje dva puta nedelјno pod anestezijom izazvanom izofluranom (Attane™, MINRAD INC. Bafalo, Nјujork). Hematokrit (Hct), hemoglobin (Hb) i eritrocitni indeksi se mere pomoću hematološkog analizatora (Coulter AcT, Beckman Coulter, Nyon, Švajcarska i Advia 2120i, Siemens Healthcare Diagnostics GmBH, Cirih, Švajcarska).
PRIMER L: Merenja krvnog pritiska, efekti SGLT-2 inhibitora, samostalno ili u kombinaciji sa ACT-132577
[0162] Spontano hipertenzivnim pacovima (SHR) su pod anestezijom indukovanom izofluranom mikrohirurški implantirani telemetrijski predajnici za merenje pritiska u peritonealnu šuplјinu (Data Science International, Minesota, SAD). Ukratko, kateter za merenje pritiska se plasira u abdominalnu aortu, ispod bubrežne arterije, sa orijentacijom uzvodno. Abdomen se zatvara, a predajnik se fiksira ušivanjem za abdominalnu muskulaturu. Krvni pritisak se meri kontinuirano putem Dataquest ART Platinum sistema za akviziciju (verzija 4.36). Lekovi (ACT-132577 ili SGLT2 inhibitori), kao i placebo, primenjuju se pojedinačno ili u kombinaciji putem oralne gavaže (n=4-7 po grupi). Sistolni, srednji i dijastolni arterijski pritisak, kao i srčana frekvencija, mere se u intervalima od 5 minuta sve dok se kriva krvnog pritiska ne vrati na početne vrednosti.
[0163] Rezultati: Maksimalni efekti na MAP sumirani su na Slikama 13 i 14. Pošto je potrebno nekoliko dana da SGLT2 inhibitori počnu da deluju na krvni pritisak, pacovi su prethodno tretirani tokom 12 dana ili placebom (5 ml/kg/dan), ili kanagliflozinom (30 mg/kg/dan) ili empagliflozinom (30 mg/kg/dan). Nakon toga, ACT-132577 (30 mg/kg/dan) je istovremeno primenjivan tokom naredna tri dana. Kanagliflozin i empagliflozin su smanjili MAP za -9 ± 1 i -13 ± 3 mmHg, tim redom. Dobijeni podaci su pokazali da je ACT-132577, kada se primenjuje pored kanagliflozina ili empagliflozina, dodatno smanjio krvni pritisak za -14 ± 1 i -18 ± 3 mmHg, tim redom. Ova smanjenja krvnog pritiska bila su slična onima dobijenim kada je ACT-132577 primenjen samostalno bez kanagliflozina ili empagliflozina (-16 ± 2 i -14 ± 2, mmHg tim redom).
[0164] Ukratko, na osnovu ovih rezultata, ACT-132577 je barem zadržao svoju hemodinamsku efikasnost kada se kombinuje sa dva različita SGLT2 inhibitora u modelu hipertenzije povezane sa insulinskom rezistencijom.
PRIMER M: Izolovani preparat bubrega, efekti SGLT-2 inhibitora, samostalno ili u kombinaciji sa ACT-132577
[0165] Bubrezi zdravih ili dijabetičnih pacova se uklanjaju i postavlјaju u perfuzioni sistem radi praćenja bubrežnog pritiska. Mužjaci pacova soja Vistar se eutanaziraju, donji deo abdomena se otkriva, a okolno masno tkivo se uklanja iz regije oko levog bubrega i glavnih krvnih sudova (aorta, donje šuplјe vena, bubrežne arterije i vene). Bubreg i povezani krvni sudovi se uklanjaju en bloc, a bubrežna vena, a zatim i bubrežna arterija, se kanuliraju pomoću kanila od nerđajućeg čelika (spolјni prečnik 1 mm, unutrašnji prečnik 0.7 mm, Hugo Sachs) i osiguravaju svilenim šavom. Kanilirani bubreg se zatim povezuje sa perfuzionim sistemom opremlјenim senzorima pritiska (aparat za perfuziju bubrega veličine 2, Hugo Sachs, Nemačka). Perfuzioni pufer je modifikovani Krebs-Henselajtov pufer. Inicijalna brzina protoka perfuzije je 2 ml/min, koja se zatim postepeno povećava do 5 ml/min. Eksperimentalni protokoli se sprovode kada se perfuzioni pritisak stabilizuje na 15-25 mm Hg. Lekovi (SGLT2 inhibitor, ACT-132577, njihova kombinacija) se dodaju u perfuzioni pufer preko perfuzionog rezervoara (zapremine 200 ml), a pritisak se kontinuirano beleži.
PRIMER N: Akutni efekti EXFORGE HCT® samostalno i EXFORGE HCT® u kombinaciji sa ACT-132577 ili spironolaktonom kod spontano hipertenzivnih pacova
[0166] Akutni efekti Exforge HCT<®>(tj. fiksna kombinacija doza valsartana / amlodipina / hidrohlorotiazida; doze prilagođene na 1.6 mg/kg / 0.1 mg/kg / 0.25 mg/kg za valsartan / amlodipin / hidrohlorotiazid, tim redom) na krvni pritisak, posebno na srednji arterijski krvni pritisak (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „HR“) u kombinaciji sa ACT-132577 ili spironolaktonom, može se proceniti pomoću telemetrije kod svesnih mužjaka spontano hipertenzivnih pacova (u dalјem tekstu „SHR“ - videti detalјe o ovom modelu u Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
[0167] Za svaku grupu tretmana koristi se 9 SHR pacova. Da bi se postigao maksimalni efekat na krvni pritisak istovremeno primenjenih lekova u ovom modelu, aprocitentan u dozi od 100 mg/kg se primenjuje oralno trećeg dana nakon trodnevne oralne primene Exforge HCT® mg/kg, a spironolakton u dozi od 300 mg/kg se daje oralno istovremeno sa Exforge HCT<®>prvog dana, nakon čega slede još dva dana administracije Exforge HCT-a<®>. Rezultati koji dobijeni a odnose se na MAP sumirani su na Slikama 15 i 16, pri čemu svaka tačka predstavlјa srednju vrednost merenja za 6 sati.
[0168] Kada se doda uz Exforge HCT®, aprocitentan ili spironolakton dodatno se snižava krvni pritisak. Međutim, aprocitentan je izazvao izraženije smanjenje krvnog pritiska nego spironolakton. Nasuprot promenama MAP, HR nije bio promenjen ni u jednoj od ispitivanih grupa.
PRIMER O: Akutni efekti EXFORGE HCT® samostalno i EXFORGE HCT® u kombinaciji sa ACT-132577 ili spironolaktonom, kod pacova tretiranih sa soli dezoksikortikosteron acetata
[0169] Akutni efekti Exforge HCT-a<®>(doze prilagođeno na 3.2 mg/kg / 0.2 mg/kg / 0.5 mg/kg za valsartan / amlodipin / hidrohlorotiazid, tim redom) na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (u dalјem tekstu „MAP“) i srčanu frekvenciju (u dalјem tekstu „FR“) u kombinaciji sa ACT-132577 (10 mg/kg) ili spironolaktonom (300 mg/kg), pri čemu se svi lekovi daju oralno kao pojedinačne doze, a akutni efekti se može proceniti pomoću telemetrije kod svesnih, hipertenzivnih mužjaka pacova tretiranih sa soli dezoksikortikosteron acetata (u dalјem tekstu „DOCA-so pacovi“ - videti detalјe o ovom modelu u Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
[0170] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je indukovana kombinacijom unilateralne nefrektomije, implantacije peleta sa mineralokortikoidnim analogom DOCA i davanjem 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Za svaku grupu tretmana koristi se 7–9 DOCA-so pacova. Rezultati koji se odnose na MAP su sumirani na Slikama 17 i 18, pri čemu svaka tačka predstavlјa srednju vrednost merenja za 6 sati.
[0171] Kada se dodaju uz Exforge HCT®, aprocitentan 10 mg/kg ili spironolakton 300 mg/kg dodatno je snižen krvni pritisak. Međutim, aprocitentan je izazvao izraženije sniženje krvnog pritiska u poređenju sa spironolaktonom. Za razliku od MAP, HR nije bio značajno promenjen ni u jednoj od tretiranih grupa.
PRIMER P: Efekti ACT-132577 samostalno ili u kombinaciji sa SGLT2 inhibitorom, na animalnom modelu dijabetesne bolesti bubrega
[0172] Efekti ACT-132577, pojedinačno ili u kombinaciji sa SGLT2 inhibitorom, mogu se proceniti na animalnom modelu dijabetesne bolesti bubrega kao što je ZDF-1 pacov (Su et al. Am J Nephrol.2016 Nov; 44(5): 339-353), koji predstavlja model glodara sa dijabetesom i oštećenjem bubrega. Posebno se može ispitati efekat ACT-132577, samostalno ili u kombinaciji sa SGLT2 inhibitorom, na krvni pritisak, glikemiju i HBA1c u krvi, insulinemiju i oštećenje bubrega. Oštećenje bubrega uklјučuje: proteinuriju, merenje brzine glomerularne filtracije putem metaboličkih kaveza, biomarkere (npr. Kim-1), ketonska tela i kreatinin u urinu i plazmi, na kraju histopatološki pregled preseka bubrega (oštećenje glomerula, vaskulopatija, fibroza).

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivne komponente, aprocitentan ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom koji je kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin, ili njihova farmaceutski prihvatlјiva so, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјivi ekscipijens.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je SGLT-2 inhibitor empagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je SGLT-2 inhibitor kanagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je SGLT-2 inhibitor dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan u u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 10 do 50 mg aprocitenana dnevno.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je
• aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 10 do 50 mg aprocitena dnevno; i
• dapagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 1 do 20 mg dapagliflozina dnevno.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je
• aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan u u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 10 do 50 mg aprocitena dnevno; i
• empagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, sadržan u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu 5 do 50 mg empagliflozina dnevno.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu navedena kompozicija sadrži aprocitentan u kristalnom obliku, pri čemu navedeni kristalni oblik karakteriše prisustvo pikova na dijagramu rendgenske difrakcije praha pod sledećim uglovima refrakcije 2θ: 17.8°, 18.6°, 20.0°, 23.2° i 23.5°; pri čemu je navedeni dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen upotrebom kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2, bez uklanjanja Kα2; a tačnost vrednosti 2θ je u opsegu od 2θ /- 0,2°.
9. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so,
• za upotrebu u prevenciji ili lečenju hronične bolesti bubrega (CKD) izazvane/udružene sa hipertenzijom;
• za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetesne bolesti bubrega (DKD) povezane, pored toga, sa hipertenzijom;
• za smanjenje rizika od razvoja velikog kardiovaskularnog događaja kod pacijenata koji imaju dijabetes, pri čemu je pomenuti dijabetes praćen najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika koji obuhvata hipertenziju; ili
• za upotrebu u lečenju hipertenzije, uklјučujući rezistentnu hipertenziju;
pri čemu se aprocitentan primenjuje u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom koji je kanagliflozin, dapagliflozin ili empagliflozin, ili njihova farmaceutski prihvatlјiva so.
10. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je aprocitentan namenjen za upotrebu u lečenju dijabetesne bolesti bubrega (DKD) povezane, pored toga, sa hipertenzijom.
11. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je aprocitentan namenjen za upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega (CKD) izazvane/udružene sa hipertenzijom.
12. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 11; pri čemu je navedeni SGLT-2 inhibitor kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
13. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 11; pri čemu je navedeni SGLT-2 inhibitor dapagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
14. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 11; pri čemu je navedeni SGLT-2 inhibitor empagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
15. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 14; pri čemu se aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, primenjuje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 10 do 50 mg aprocitena dnevno.
16. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 11; pri čemu se aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, primenjuje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 10 do 50 mg aprocitena dnevno; i
• kanagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutna, treba da se primenjuje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 50 do 400 mg kanagliflozina dnevno;
• dapagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutna, treba da se primenjuje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 1 do 20 mg dapagliflozina dnevno; i
• empagliflozin, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, ako je prisutna, treba da se primenjuje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu od 5 do 50 mg empagliflozina dnevno.
17. Aprocitentan, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 16, pri čemu se aprocitentan dodatno primenjuje u kombinaciji/koterapiji sa konvencionalnom osnovnom terapijom pogodnom za prevenciju ili lečenje hipertenzije, hronične bolesti bubrega (CKD) ili dijabetesa; pri čemu navedena konvencionalna osnovna terapija obuhvata • ACE inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• blokator receptora angiotenzina ili njegovu farmaceutski prihvatlјiva so; i/ili
• blokator kalcijumovih kanala ili njegovu farmaceutski prihvatlјiva so; i/ili
• metformin; i/ili
• insulin; i/ili
• sulfonilurea, ili njenu farmaceutski prihvatlјiva so; i/ili
• inhibitor DPP-4 ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i/ili
• agonist GLP-1 receptora; i/ili
• tiazolidindion ili njegovu farmaceutski prihvatlјiva so.
RS20250663A 2017-11-30 2018-11-29 Kombinacija derivata 4-pirimidinsulfamida sa sglt-2 inhibitorom za lečenјe bolesti povezanih sa endotelinom RS66980B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2017081050 2017-11-30
PCT/EP2018/082947 WO2019106066A1 (en) 2017-11-30 2018-11-29 Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
EP18814821.7A EP3716979B1 (en) 2017-11-30 2018-11-29 Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66980B1 true RS66980B1 (sr) 2025-07-31

Family

ID=64606962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250663A RS66980B1 (sr) 2017-11-30 2018-11-29 Kombinacija derivata 4-pirimidinsulfamida sa sglt-2 inhibitorom za lečenјe bolesti povezanih sa endotelinom

Country Status (29)

Country Link
US (2) US12144811B2 (sr)
EP (1) EP3716979B1 (sr)
JP (2) JP7404235B2 (sr)
KR (1) KR20200094187A (sr)
CN (1) CN111405899B (sr)
AU (1) AU2018376263B2 (sr)
BR (1) BR112020010831A2 (sr)
CA (1) CA3083327A1 (sr)
CL (1) CL2020001394A1 (sr)
DK (1) DK3716979T3 (sr)
EA (1) EA202091324A1 (sr)
ES (1) ES3035734T3 (sr)
FI (1) FI3716979T3 (sr)
HR (1) HRP20250732T1 (sr)
HU (1) HUE071739T2 (sr)
IL (1) IL274943B2 (sr)
LT (1) LT3716979T (sr)
MA (1) MA51203A (sr)
MX (1) MX2020005543A (sr)
MY (1) MY210547A (sr)
PH (1) PH12020550745A1 (sr)
PL (1) PL3716979T3 (sr)
PT (1) PT3716979T (sr)
RS (1) RS66980B1 (sr)
SG (1) SG11202004862XA (sr)
SI (1) SI3716979T1 (sr)
TW (1) TWI809009B (sr)
UA (1) UA127083C2 (sr)
WO (1) WO2019106066A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY199557A (en) 2017-02-27 2023-11-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinations of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with active ingredients for the treatment of endothelin related diseases
WO2018231702A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 The Regents Of The University Of California Methods of improving cell-based therapy
WO2021092341A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Increvet, Inc. Sodium-glucose linked transporter inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals
CN114630668B (zh) * 2019-11-07 2024-02-27 苏州科睿思制药有限公司 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途
EP4065081A1 (en) * 2019-11-26 2022-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary vascular disease and/or cardiac dysfunction in fontan-palliated patients
MX2022007471A (es) 2019-12-17 2022-08-17 Chinook Therapeutics Inc Metodos de tratamiento de la nefropatia por iga con atrasentan.
CR20230083A (es) 2020-07-10 2023-05-16 Astrazeneca Ab Combinación de zibotentan y dapagliflozina para el tratamiento de la enfermedad renal crónica
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
SI4188389T1 (sl) * 2020-07-27 2025-11-28 Astrazeneca Ab Dapagliflozin za uporabo pri postopkih zdravljenja kronične ledvične bolezni
CN114644595A (zh) * 2020-12-19 2022-06-21 普济生物科技（台州）有限公司 阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途
EP4364722A4 (en) * 2021-09-02 2025-02-19 Daewoong Therapeutics Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DIABETIC EYE DISEASE WITH SGLT-2 INHIBITOR
JP7396579B2 (ja) * 2022-01-31 2023-12-12 壽製薬株式会社 左室駆出率が保たれた心不全に対する医薬組成物
IL317076A (en) 2022-05-22 2025-01-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprociten for the treatment of hypertension
EP4532472A1 (en) 2022-05-25 2025-04-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide
AU2023375521A1 (en) * 2022-11-10 2025-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of kidney diseases with a combination of angiopoietin like 3 (angptl3) inhibitors and solute carrier family 5 member 2 (slc5a2) inhibitors
JP2026501945A (ja) * 2022-12-20 2026-01-19 ティーエイチファーム コーポレーション ナトリウム－グルコース共輸送体－２阻害剤およびアンジオテンシンｉｉ受容体遮断剤を含む経口用薬学製剤
WO2025089933A1 (ko) * 2023-10-24 2025-05-01 주식회사 레드엔비아 Sglt-2 저해제 및 dpp-4 저해제를 포함하는 혈관 또는 판막 협착증의 예방 또는 치료용 병용제제
WO2025261457A1 (zh) * 2024-06-21 2025-12-26 深圳信立泰药业股份有限公司 内皮素a(eta)受体拮抗剂联用sglt-2抑制剂的医药用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PT1345920E (pt) 2000-12-18 2006-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novas sulfonamidas e sua utilizacao como antagonistas dos receptores de endotelina
MXPA03005923A (es) 2000-12-28 2004-01-26 Kissei Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de glupopiranosiloxipirazol y su uso en medicinas.
US7294618B2 (en) * 2001-02-27 2007-11-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter
NZ549219A (en) 2004-03-04 2010-08-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US20070196510A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Gerber Michael J Method for treating resistant hypertension
EP2029137A2 (en) 2006-06-15 2009-03-04 Gilead Colorado, Inc. Antihypertensive therapy method
AR061627A1 (es) 2006-06-27 2008-09-10 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina, e hidroclorotiazida, y metodo para elaborarlas
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
MX2010001837A (es) * 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
AP2728A (en) 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
CN102639125A (zh) 2009-05-27 2012-08-15 百时美施贵宝公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1215378A1 (zh) * 2013-04-18 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN113144204A (zh) 2014-01-31 2021-07-23 詹森药业有限公司 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法
EP2907811A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
CA2942121A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Sanofi Substituted indanone compounds as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders
WO2015173584A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Astrazeneca Ab Method for suppressing glucagon secretion of an sglt2 inhibitor
MX2017005884A (es) 2014-11-07 2017-06-26 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de la erc, utilizando predictores de la retencion de liquidos.
WO2017064679A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
MY199557A (en) 2017-02-27 2023-11-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinations of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with active ingredients for the treatment of endothelin related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024037866A (ja) 2024-03-19
JP7404235B2 (ja) 2023-12-25
AU2018376263B2 (en) 2024-10-31
CN111405899B (zh) 2025-05-16
PH12020550745A1 (en) 2021-04-26
FI3716979T3 (fi) 2025-07-08
IL274943B2 (en) 2025-04-01
BR112020010831A2 (pt) 2020-11-10
ES3035734T3 (en) 2025-09-08
MY210547A (en) 2025-09-30
AU2018376263A1 (en) 2020-07-16
US20210169881A1 (en) 2021-06-10
CL2020001394A1 (es) 2020-10-16
EP3716979A1 (en) 2020-10-07
CA3083327A1 (en) 2019-06-06
TW201924685A (zh) 2019-07-01
LT3716979T (lt) 2025-07-10
DK3716979T3 (da) 2025-06-30
EA202091324A1 (ru) 2020-10-05
MX2020005543A (es) 2020-08-20
US20250120973A1 (en) 2025-04-17
IL274943B1 (en) 2024-12-01
JP2021504423A (ja) 2021-02-15
SG11202004862XA (en) 2020-06-29
IL274943A (en) 2020-07-30
EP3716979B1 (en) 2025-04-09
HUE071739T2 (hu) 2025-09-28
PT3716979T (pt) 2025-07-14
US12144811B2 (en) 2024-11-19
UA127083C2 (uk) 2023-04-05
HRP20250732T1 (hr) 2025-08-15
MA51203A (fr) 2020-10-07
SI3716979T1 (sl) 2025-08-29
PL3716979T3 (pl) 2025-08-04
WO2019106066A1 (en) 2019-06-06
KR20200094187A (ko) 2020-08-06
TWI809009B (zh) 2023-07-21
CN111405899A (zh) 2020-07-10
JP7635355B2 (ja) 2025-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250120973A1 (en) Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
US12297189B2 (en) Crystalline forms of a 4-pyrimidinesulfamide derivative aprocitentan
CA2904447C (en) Therapy for complications of diabetes
HK40036978A (en) Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
HK40036978B (en) Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
KR20260037123A (ko) 엔도텔린 관련 질병의 치료를 위한 sglt-2 저해제와의 4-피리미딘설파미드 유도체의 병용
EA045981B1 (ru) Комбинация 4-пиримидинсульфамидного производного с ингибитором sglt-2 для лечения заболеваний, связанных с эндотелином
AU2023276826A1 (en) Aprocitentan for the treatment of hypertension
EA043547B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая апроцитентан в комбинации с другими активными ингредиентами, применение апроцитентана во время лечения резистентной артериальной гипертензии в комбинации с другими активными ингредиентами