RS65327B1 - Supstituisani indazoli, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati, koji ih sadrže, kao i njihova upotreba za proizvodnju lekova - Google Patents

Supstituisani indazoli, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati, koji ih sadrže, kao i njihova upotreba za proizvodnju lekova

Info

Publication number
RS65327B1
RS65327B1 RS20240330A RSP20240330A RS65327B1 RS 65327 B1 RS65327 B1 RS 65327B1 RS 20240330 A RS20240330 A RS 20240330A RS P20240330 A RSP20240330 A RS P20240330A RS 65327 B1 RS65327 B1 RS 65327B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pain
alkyl
disorders
methyl
substituted
Prior art date
Application number
RS20240330A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Bothe
Holger Siebeneicher
Nicole Schmidt
Reinhard Nubbemeyer
Ulf Bömer
Judith Günther
Holger Steuber
Martin Lange
Christian Stegmann
Andreas Sutter
Alexandra Rausch
Christian Friedrich
Peter Hauff
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS65327B1 publication Critical patent/RS65327B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova se prijava odnosi na nove supstituisane indazole, na postupke za njihovo dobijanje, na međuproizvode za upotrebu za dobijanje novih jedinjenja, na upotrebu novih supstituisanih indazola za lečenje i/ili profilaksu bolesti i na njihovu upotrebu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti, posebno proliferativnih poremećaja, autoimunih poremećaja, metaboličkih i upalnih poremećaja, na primer reumatoidnog artritisa, spondiloartritisa (posebno psorijaznog spondiloartritisa i Behčetove bolesti), hronične opstruktivne bolesti pluća (skraćeno: COPD), multipla skleroze, sistemskog lupusa eritematozusa, gihta, metabolički sindrom, hepatitis masne jetre, otpornost na insulin, endometriozu i upalom indukovan ili hronični bol, i limfom.
[0002] Ovaj se pronalazak odnosi na nove supstituisane indazole koji imaju opštu formulu (I) koja inhibira receptorom interleukina-1 povezanu kinazu 4 (IRAK4).
[0003] Humana IRAK4 (receptorom interleukina-1 povezana kinaza 4) igra ključnu ulogu u aktivaciji imunog sistema. Samim tim, ova kinaza je važan terapijski ciljni molekul za razvoj supstanci koje inhibiraju upalu. IRAK4 je izražen većim brojem ćelija i posreduje u transdukciji signala za Toll-slične receptore (TLR), izuzev TLR3, i receptora familije interleukina (IL)-1β koji obuhvataju IL-1R (receptor), IL-18R, IL-33R i IL-36R (Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009;
Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
[0004] Ni IRAK4 laboratorijski miševi ni humane ćelije iz pacijenata kojima nedostaje IRAK4 nisu reagovali na stimulaciju pomoću TLR (izuzev TLR3) i IL-1β familija (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bemuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
[0005] Vezivanje TLR liganda ili liganda IL-1β familije na odgovarajući receptor dovodi do regrutovanja i vezivanja MyD88 [Gen (88) primarnog odgovora mijeloidne diferencijacije ] na receptor. Kao rezultat, MyD88 reaguje međusobno sa IRAK4, što daje kao rezultat formiranje aktivnog kompleksa koji reaguje međusobno sa i aktivira kinaze IRAK1 ili IRAK2 (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). Kao rezultat ovoga, aktivirana je NF (nuklearni faktor)-κB signalna putanja i signalna putanja MAPK (mitogenom aktivirana kinaza proteina) (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Aktivacija i NF-κB signalne putanje i signalne putanje MAPK dovodi do procesa povezanih sa različitim procesima imunog sistema. Na primer, postoji povećana ekspresija različitih upalnih signalnih molekula i enzima kao što su citokini, hemokini i COX-2 (ciklooksigenaze-2), i povećana mRNK stabilnost gena koji se povezuju sa upalom, na primer COX-2, IL-6 (interleukin-6), IL-8 (Hohmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). Pored toga, ove procese je moguće povezati sa proliferacijom i diferencijacijom specifičnih tipova ćelije, na primer monocita, makrofaga, dendritskih ćelija, T ćelija i B ćelija (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
[0006] Centralna uloga IRAK4 u patologiji različitih upalnih poremećaja je već pokazana direktnim upoređivanjem miševa divljeg tipa (WT) sa genetički modifikovanim životinjama koje imaju kinezom aktiviran oblik IRAK4 (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI životinje imaju poboljšanu kliničku sliku na modelu životinje sa multipla sklerozom, aterosklerozom, miokardijalnim infarktom i Alchajmerovom bolešću (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Pored toga, utvrđeno je da je brisanje IRAK4 na modelu životinje štiti od virusom indukovanog miokarditisa poboljšanom antivirusnom reakcijom sa istovremeno smanjenom sistemskom upalom (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Takođe je pokazano da se ekspresija IRAK4 dovodi u vezu sa aktivnošću bolesti poznatom kao sindrom uveomeningoencefalitisa (Vogt-Koyanagi-Harada) (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014). Pored toga, pokazana je visoka relevantnost IRAK4 za imunim kompleksom posredovanu proizvodnju IFNα (interferon-alfa) pomoću plazmacitoidnim dendritskim ćelijama, ključni proces u patogenezi sistemskog lupusa eritematozusa (SLE) (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010). Pored toga, signalna putanja se povezuje sa gojaznošću (Ahmad, R., P Shihab, et al., Diabetology & Metabolic Syndrome, 2015).
[0007] Pored ključne uloge IRAK4 kod urođenog imuniteta, postoje pretpostavke da IRAK4 utiče na diferencijaciju Th17 T ćelija, komponenata adaptivnog imuniteta. U odsustvu IRAK4 aktivnosti kinaze, manje IL-17-om proizvedenih T ćelija (Th17 T ćelije) su generisani u poređenju sa miševima divljeg tipa (WT). Inhibicija IRAK4 omogućava profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze, tipa 1 dijabetes melitus, reumatoidni artritis, spondiloartritis (posebno psorijazni spondiloartritis i Behterevu (Bekhterev) bolest), lupus eritematozus, psorijaza, vitiligo, artritis velike ćelije, hronični upalni poremećaj creva i virusni poremećaji, na primer HIV (virus humane imunodeficijencije), virus hepatitisa (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rheum Dis, 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014; Wang, et al., Experimental and Therapeutic Medicine, 2015; Ciccia, et al., Rheumatology, 2015).
[0008] Zbog centralne uloge IRAK4 u MyD88-posredovanoj signalnoj kaskadi TLR (izuzev TLR3) i IL-1 familiji receptora, inhibicija IRAK4 može biti korišćena za profilaksu i/ili lečenje poremećaja posredovanih pomenutim receptorima. TLR i takođe komponente IL-1 familije receptora su uključeni u patogenezu reumatoidnog artritisa, psorijaze, artritisa, mijastenije gravis, vaskulitisa, na primer Behčetovu (Behçet) bolest, granulomatozu sa poliangiitisom i artritisom velike ćelije, pankreatitis, sistemski lupus eritematozus, dermatomiozitis i polimiozitis, metabolički sindrom uključujući, na primer, otpornost na insulin, hipertenziju, dislipoproteinaemiju i gojaznost, dijabetes melitus (tip 1 i tip 2), dijabetesna nefropatija, osteoartritis, Sjogrenov (Sjögren) sindrom i sepsu (Yang, Tuzun, et al., J Immunol, 2005; Candia, Marquez et al., The Journal of Rheumatology, 2007; Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Deng, Ma-Krupa, et al., Circ Res, 2009; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011; Kim, Cho, et al., Clin Rheumatol, 2010; Carrasco et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 2011; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ouziel, Gustot, et al., Am J Patho, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012, Okiyama et al., Arthritis Rheum, 2012; Chen et al., Arthritis Research & Therapy, 2013; Holle, Windmoller, et al., Rheumatology (Oxford), 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013;
Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Caso, Costa, et al., Mediators of Inflammation, 2014; Cordiglieri, Marolda, et al., J Autoimmun, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenterol, 2014; Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014; Zong, Dorph, et al., Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokine, 2015; Timper, Seelig, et al., J Diabetes Complications, 2015). Bolesti kože kao što je psorijaza, atopični dermatitis, Kindlerov sindrom, bullous pemphigoid, alergijski kontaktni dermatitis, alopecija areata, akne inverza i akne vulgaris se povezuju sa IRAK4-posredovanom TLR signalnom putanjom kao i IL-1R familijom (Schmidt, Mittnacht, et al., J Dermatol Sci, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).
[0009] Poremećaji na plućima kao što je plućna fibroza, opstruktivna pulmonarna bolest (COPD), sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), akutna povreda pluća (ALI), intersticijalna bolest pluća (ILD), sarkoidozna i plućna hipertenzija takođe pokazuju vezu sa različitim TLR-posredovanim signalnim putanjama. Patogeneza plućnih poremećaja može da bude uslovljena infektivnim ili neinfektivnin procesima (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). Članovi TLR i IL-1R familija su takođe uključene u patogenezu drugih upalnih poremećaja kao što je alergija, Behčetova (Behçet) bolest, giht, lupus eritematozus, pojava Stilove (Still) bolesti kod odraslih, perikarditis i hronična upalna bolest creva kao što je ulcerativni kolitis i Kronova (Crohn) bolest, odbijanje transplantiranog organa i reakcija transplantiranog organa (kalema) u odnosu na domaćina, i tako je inhibicija IRAK4 ovde pogodna profilaktični i/ili terapijski pristup (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al, Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Heimesaat, Nogai, et al., Gut, 2010; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Schmidt, Raghavan, et al., Nat Immunol, 2010; Shi, Mucsi, et al, Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013; Vennegaard, Dyring-Andersen, et al., Contact Dermatitis, 2014; D'Elia, Brucato, et al., Clin Exp Rheumatol, 2015; Jain, Thongprayoon, et al., Am J Cardiol., 2015; Li, Zhang, et al., Oncol Rep., 2015).
[0010] Ginekološki poremećaji posredovani TLR i IL-1R familijom, kao što je adenomioza, dismenoreja, dispareunija i endometrioza, posebno bol povezan sa endometriozom i drugi simptomi povezani sa endometriozom kao što je dimenoreja, dispareunija, disurija i dishezija, može biti pod pozitivnim uticajem pomoću profilaktične i/ili terapijske upotrebe IRAK4 inhibitora (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013).
Profilaktička i/ili terapijska upotreba IRAK4 inhibitora može da ima i pozitivan uticaj na aterosklerozu (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).
[0011] Pored već pomenutih poremećaja, IRAK4-om posredovani procesi TLR su opisani u patogenezi poremećaja oka kao što je ishemija mrežnjače, keratitis, alergijski konjunktivitis, keratokonjunktivitis sicca (sindrom suvog oka), degeneraciju makule i uveitis (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al, Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
[0012] Inhibicija IRAK4 je takođe pogodan terapijski pristup za fibrozne poremećaje, na primer fibroza jetre, miokarditis, primarna bilijarna ciroza, cistična fibroza (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011; Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
[0013] Pomoću ključnog položaja koji IRAK4 ima u poremećajima posredovanim TLR- i IL-1R familija, moguće je lečiti hronične poremećaje jetre, na primer hepatitis masne jetre i posebno bolest nealkoholičarske masne jetre (NAFLD) i/ili nealkoholičarski steatohepatitis (NASH), alkoholičarski steatohepatitis (ASH) na preventivan i/ili terapijski način sa IRAK4 inhibitorima (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004; Csak, T., A. Velayudham, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011; Miura, Kodama, et al., Gastroenterology, 2010; Kamari, Shaish, et al., J Hepatol, 2011; Ye, Li, et al., Gut, 2012; Roh, Seki, J Gastroenterol Hepatol, 2013; Ceccarelli, S., V. Nobili, et al., World J Gastroenterol, 2014; Miura, Ohnishi, World J Gastroenterol, 2014; Stojsavljevic, Palcic, et al., World J Gastroenterol, 2014).
Zbog centralne uloge IRAK4 u TLR-om posredovanim procesima, inhibicija IRAK4 takođe omogućava lečenje i/ili prevenciju kardiovaskularnih i neuroloških poremećaja, na primer miokardijalno reperfuziono oštećenje, infarkt miokarda, hipertenziju (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013; Hernanz, Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Curr Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015), i takođe Alchajmerovu bolest, moždani udar, kraniocerebralnu traumu, amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS) i Parkinsonovu (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Braud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013; Xiang, Chao, et al., Rev Neurosci, 2015; Lee, Lee, et al., J Neuroinflammation, 2015).
[0014] Zbog uključivanja TLR-om posredovanih signala i signala posredovanih familijom IL-1 receptora preko IRAK4 u slučaju svrabeža i bola, uključujući akutni, hronični, upalni i neuropatski bol, mogu biti pretpostavljeni/predviđeni da imaju terapijsko dejstvo u indikacijama pomenutim kroz inhibiciju IRAK4. Primeri bola obuhvataju hiperalgeziju, alodiniju, predmenstrualni bol, bol povezan sa endometriozom, postoperativan bol, intersticijalni cistitis, CRPS (složeni regionalni sindrom bola), neuralgija trigeminalnog nerva, prostatitis, bol prouzrokovan povredom kičmenog stuba, upalom indukovan bol, bol u donjem delu leđa, kancerni bol, bol povezan sa hemoterapijom, neuropatija indukovana terapijom za virus humane imunodeficijencije (HIV), opekotinom indukovan bol i hronični bol (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013;
David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Zhang, et al., Cell Research, 2014; Park, Stokes, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2014; Van der Watt, Wilkinson, et al., BMC Infect Dis, 2014; Won, K. A., M. J. Kim, et al., J Pain, 2014; Min, Ahmad, et al., Photochem Photobiol., 2015; Schrepf, Bradley, et al., Brain Behav Immun, 2015; Wong, L., J. D. Done, et al., Prostate, 2015).
[0015] Ovo se takođe primenjuje na neke onkološke poremećaje. Specifični limfomi, na primer ABC-DLBCL (aktivirana B ćelija difuzira veliku ćeliju limfoma B ćelije), limfom ćelije plašta i Valdenstromova (Waldenstrom) bolest, i takođe hronična limfna leukemija, melanom, pankreasni tumor i karcinom ćelije jetre, karakterišu mutacije na MyD88 ili promene u MyD88 aktivnosti koje je moguće lečiti IRAK4 inhibitorom (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). Pored toga, MyD88 igra važnu ulogu kod tumora zavisnih od Ras, i takođe IRAK4 inhibitori su takođe pogodni za lečenje (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013). Takođe je moguće pretpostaviti da ima terapijsko dejstvo kod kancera dojke, karcinom jajnika, kolorektalni karcinom, karcinom glave i vrata, kancer pluća, kancer prostate kroz inhibiciju IRAK4, jer su pomenute indikacije povezane sa signalnom putanjom (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al., Mol Biol Rep, 2009; Wang, Qian, et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World J Surg Oncol, 2012; Zhao, Zhang, et al.; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al., Int J Clin Exp Pathol, 2015).
[0016] Upalni poremećaji kao što je CAPS (sa kriopirinom povezani periodični sindromi) uključujući FCAS (porodični autoupalni sindrom prehlade), sindrom Makla-Velsa (Muckle-Wells (MWS)), NOMID (neonatalna multisistemska upalna bolest) i CONCA (hronični infantilni, neurološki, kutani, i artikularni) sindrom; FMF (porodična mediteranska groznica), HIDS (hiper-IgD sindrom), TRAPS (periodični sindrom povezan sa faktorom nekroze tumora receptora 1), juvenilni idiopatski artritis, Stilova (Still) bolest koja se javlja kod odraslih, Adamantijades-Behčetova (Adamantiades-Behçet) bolest, reumatoidni artritis, osteoartritis, keratokonjunktivitis sicca, PAPA sindrom (piogeni artritis, pioderma gangrenozum (Pyoderma gangraenosum) i akne), Šniclerov (Schnitzler) sindrom i Sjogrenov (Sjögren) sindrom se leče blokiranjem IL-1 signalne putanje; samim tim ovde, takođe, IRAK4 inhibitor jeste pogodan za lečenje pomenutih bolesti (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008;
Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013; de Koning, Clin Transl Allergy, 2014). Ligand od IL-33R, IL-33, je uključen posebno u patogenezu akutne bubrežne insuficijencije, i zato inhibira IRAK4 za profilaksu i/ili lečenje je pogodan terapijski pristup (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Komponente IL-1 familije receptora se povezuju sa infarktom miokarda, različitim poremećajima pluća kao što je astma, COPD, idiopatska intersticijalna upala pluća, alergijski rinitis, plućna fiboza i sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), i zato profilaktička i/ili terapijska aktivnost koja se može očekivati u indikacijama povezanim kroz inhibiciju IRAK4 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013;
Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-González, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014; Lugrin, Parapanov, et al., The Journal of Immunology, 2015).
[0017] Prethodno stanje tehnike opisuje više IRAK4 inhibitora (videti, na primer, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117-133).
[0018] US8293923 i US20130274241 opisuju IRAK4 inhibitore koji imaju strukturu 3-supstituisanog indazola. Ne postoji opis 2-supstituisanih indazola.
[0019] BUCKLEY G M ET AL: " BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, tom 18 , br. 11, jun 2008 (2008-06), strane 3291-3295, pretežno otkriva benzimidazole. Prikazan je samo jedan primer indazola, koji ima manju efikasnost na IRAK4 u poređenju sa opisanim benzimidazolima.
[0020] WO2013106254 i WO2011153588 opisuju derivate 2,3-disubstituisanog indazola.
[0021] WO2007091107 opisuje derivate 2-supstituisanog indazola za lečenje Dišenove (Duchenne) mišićne distrofije. Opisana jedinjenja nemaju 6-hidroksialkil supstituciju.
[0022] WO2015091426 opisuje indazole, kao što je Primer 64, supstituisane na 2 poziciji bočnim lancem karboksamida.
1
[0023] WO2015104662 opisuje 2-supstituisane indazole koji imaju sledeću opštu formulu:
kod koje je R<2>alkil ili cikloalkil grupa. Postoje eksplicitni opisi 2-supstituisanih indazola koji imaju metil, 2-metoksietil i ciklopentil grupu na 2 poziciji (Primeri 1, 4 i 76). Takođe je opisano u Primeru 117 derivat indazola koji ima supstituent hidroksietila na 1 poziciji.
Međutim, nije opisan nijedan derivat indazola koji ima 3-hidroksi-3-metilbutil supstituent na 1. poziciji ili na 2. poziciji.
[0024] Indazoli koji imaju hidroksil-supstituisanu alkil grupu na 2. poziciji su obuhvaćeni generički opštom formulom, ali nisu opisani eksplicitno u WO2015104662. Indazoli koji imaju alkil grupu na 2. poziciji pri čemu je alkil grupa dodatno supstituisana metilsulfonil grupom nisu obuhvaćeni opštom formulom i definicijama R<2>supstituenata u WO2015104662.
[0025] Pored gore opisanog obrasca supstitucije na indazolu na 1. i 2. poziciji, WO2015104662 opisuje indazole koji imaju supstituciju na 6. poziciji za koju je R<1>definisan kao u nastavku: alkil, cijano, —NRa Rb ili opciono supstituisane grupe izabrane iz cikloalkila, arila ili heterociklila, pri čemu su supstituenti nezavisno alkil, alkoksi, halogen, hidroksil, hidroksialkil, amino, aminoalkil, nitro, cijano, haloalkil, haloalkoksi, —OCOCH2 —O-alkil, —OP(O)(O-alkil)2 ili —CH2 —OP(O)(O-alkil)2. Za jedinjenja imidazola kod kojih je R<1>alkil grupa, efektivan datum podnošenja je 7. jan.2015. (međunarodni datum podnošenja WO2015104662). Prijave iz Indije 146/CHE/2014 i 3018/CHE/2014 na osnovu kojih se traži priznanje prvenstva ne opisuju nikakva jedinjenja indazola za koje je R<1>alkil grupa.
[0026] Dakle, jedinjenja indazola koja imaju sledeću opštu formulu
kod koje je R<1>opciono supstituisana alkil grupa su opisana po prvi put 7. januar 2015. i odatle potiče datum prioriteta za ovu prijavu.
[0027] Primeri supstituenata na 6. poziciji opisani u WO2015104662 za R<1>su ciklopropil, cikloheksil, cijano, 3-fluorofenil i zasićeni heterociklični supstituenti. Indazoli koji imaju hidroksil-supstituisanu alkil grupu na 6. poziciji nisu opisani eksplicitno u WO2015104662.
[0028] Problem koji se rešava ovim pronalaskom je to što obezbeđuje nova jedinjenja koja deluju kao inhibitori kinaze 4 povezane sa receptorom interleukina-1 (IRAK4).
[0029] Novi IRAK4 inhibitori su specifično pogodni za lečenje i za sprečavanje proliferativnih, metaboličkih i upalnih poremećaja koje karakteriše prekomerna reakcija imunog sistema. Specifično pominjanje treba da se ovde pomene upalni poremećaji kože, kardiovaskularni poremećaji, poremećaji pluća, poremećaji oka, neurološki poremećaji, poremećaji bola i rak.
[0030] Pored toga, novi IRAK4 inhibitori su pogodni za lečenje i sprečavanje
• autoimunih i inflamatornih oboljenja, posebno reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, sistemskog lupusa eritematodesa, spondiloartritida i gihta,
• bolesti metabolizma, posebno oboljenja jetre kao što je masna jetra kao i
• ginekoloških oboljenja, posebno endometrioze kao i bolova povezanih sa endometriozom i drugih simptoma povezanih sa endometriozom kao što su dismenopreja, dispareunija, dizurija i dishezija.
[0031] Predmet ovog pronalaska su jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj:
R<1>predstavlja C1-C6alkil, pri čemu je C1-C6alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisan
halogenom, hidroksi grupom, jednim nesupstituisanim ili jednostruko ili višestruko sa halogenom supstituisani C3-C6cikloalkil, jednim ostatkom R<6>, R<7>SO2, R<7>SO ili R<8>O ili predstavlja grupu, izabranu između:
pri čemu * predstavlja mesto spajanja grupe sa ostatkom molekula;
R<2>i R<3>imaju uvek isto značenje i istovremeno predstavljaju ili vodonik ili C1-C6alkil;
R<4>predstavlja halogen, cijano, nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, međusobno jednako ili različito supstituisani C1-C6alkil ili nesupstituisani ili jednostruko ili višestruko, međusobno jednako ili različito supstituisani C3-C6cikloalkil, i supstituenti su izabrani iz grupe halogen i hidroksi;
R<5>predstavlja vodonik, halogen ili nesupstituisani ili jednostruko ili višestruko halogenom supstituisani C1-C6alkil;
R<6>predstavlja nesupstituisani ili jednostruko ili dvostruko metilom supstituisani monociklični, zasićeni heterociklus sa 4 do 6 atoma prstena, koji sadrži hetero atom ili hetero grupe iz niza O, S, SO i SO2;
R<7>predstavlja C1-C6alkil, pri čemu je C1-C6alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisan halogenom, hidroksijem ili C3-C6cikloalkilom, ili R<7>predstavlja C3-C6cikloalkil;
R<8>predstavlja C1-C6alkil, pri čemu je C1-C6alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisan halogenom;
i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0032] U slučaju da sinteza međuproizvoda i radnih primeri iz ovog pronalaska ovde u daljem tekstu, bilo koje jedinjenje navedeno u obliku soli odgovarajuće baze ili kiseline jeste generalno so nepoznate tačne stehiometrijske supstance, kako je dobijeno odgovarajućim postupkom dobijanja i/ili prečišćavanja. Osim ako nije precizirano detaljnije, dodavanja naziva i strukturnih formula, kao što je “hidrohlorid”, “trifluoroacetat”, “natrijumova so” ili “x HCl”, “x CF3 COOH”, “x Na+ ” ne treba dakle razumeti u stehiometrijskom smislu u slučaju takvih soli, već da imaju samo opisni karakteri u pogledu ovde prisutnih komponenata koje formiraju so.
[0033] Ovo se primenjuje na odgovarajući način ako sinteza međuproizvoda ili radnih primera ili njihovi soli su dobijeni u obliku solvata, na primer hidrata, nepoznata
1
stehiometrijska supstanca (ako su one definisanog tipa) opisanim postupcima dobijanja i/ili prečišćavanja.
[0034] Nova jedinjenja su jedinjenja iz formule (I) i soli, solvati i solvati njihovih soli, jedinjenja koja su obuhvaćena formulom (I) i pripadaju formulama pomenutim dole u tekstu i solima, solvatima i solvatima njihovih soli i jedinjenjima koja su obuhvaćena formulom (I) i pomenuta su dole kao izvođenja i soli, solvati i solvati njihovih soli ako jedinjenja koja su obuhvaćena formulom (I) i pomenuta su dole u tekstu nisu već soli, solvati i solvati tih soli.
[0035] Soli kojima se daje prednost u kontekstu ovog pronalaska su fiziološki prihvatljive soli ovih novih jedinjenja. Međutim, ovaj pronalazak takođe obuhvata soli koje su same nepogodne za farmaceutske primene ali koje je moguće koristiti, na primer, za izolaciju ili prečišćavanje novih jedinjenja.
[0036] Fiziološki prihvatljive soli novih jedinjenja obuhvataju soli sa dodatkom kiseline mineralne kiseline, karboksilne kiseline i sulfonske kiseline, na primer soli hlorovodonične kiseline, brom vodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalendisulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, tartarne kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.
[0037] Fiziološki prihvatljive soli novih jedinjenja takođe obuhvataju soli konvencionalnih baza, primera radi i uz preferenciju soli alkalnog metala (npr. natrijumove i kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijumove i magnezijumove soli) i amonijačne soli izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma ugljenika, primera radi i sa preporučenim etilaminom, dietilaminom, trietilaminom, etildiizopropilaminom, monoetanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, dicikloheksilaminom, dimetilaminoetanolom, prokainom, dibenzilaminom, N-metilmorfolinom, argininom, lizinom, etilendiaminom i N-metilpiperidinom.
[0038] Solvati u kontekstu ovog pronalaska su opisani kao oni oblici novih jedinjenja koji formiraju kompleks u čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača. Hidrati su specifičan oblik solvata kod kojih je koordinacija sa vodom.
[0039] Nova jedinjenja mogu, zavisno od njihove strukture, da postoje u različitim stereoizometrijskim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili drugog, ako je pogodno, konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili diastereomeri, uključujući one u slučaju atropizomera). Ovaj pronalazak dakle obuhvata enantiomere i diastereomere, i njihove odgovarajuće mešavine. Stereoizomerno homogeni konstituenti mogu biti izolovani iz takvih mešavina enantiomera i/ili diastereomera na poznat način; hromatografski procesi se poželjno koriste u ovu svrhu, posebno HPLC hromatografija na ahiralnoj ili hiralnoj fazi.
[0040] Ako nova jedinjenja mogu da nastanu u tautomernim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0041] Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve pogodne izotopne varijante novih jedinjenja. Izotopna varijanta novog jedinjenja se razume ovde u smislu da jedinjenje kod koga je barem jedan atom unutar novog jedinjenja promenjen za drugi atom istog atomskog broja, ali sa drugačijom atomskom masom koja se obično ili pretežno javlja u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u novo jedinjenje su iz vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda kao što je 2H (deuterijum), 3H (tricijum), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I i 131I. Specifične izotopne varijante novog jedinjenja, kao što je posebno, one kod kojih je inkorporiran jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti korisne, na primer, za ispitivanje mehanizma aktivnosti ili raspodele aktivnog sastojka u telu; zbog komparativne lakoće primanja i detekcije, posebno jedinjenja označena sa 3H ili 14C izotopi su pogodni u tu svrhu. Pored toga, inkorporiranje izotopa, na primer deuterijuma, može dovesti do specifičnih terapijskih koristi kao posledica veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, na primer nastavak poluveka upotrebe u organizmu ili smanjenje neophodne aktivne doze; takve modifikacije novih jedinjenja mogu dakle u nekim slučajevima takođe da čine preporučeno izvođenje ovog otkrića. Izotopne varijante novih jedinjenja je moguće pripremiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, na primer postupcima opisanim detaljnije dole u tekstu i postupcima opisanim u radnim primerima, upotrebom odgovarajućih izotopnih modifikacija odgovarajućih reagenasa i/ili početnih jedinjenja.
[0042] U kontekstu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije navedeno, supstituenti imaju sledeća značenja:
1
Alkil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja prav lanac ili razgranatu alkil grupu koja ima specifičan broj navedenih atoma ugljenika. Primeri obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, tert-butil, n-pentil, 1-etilpropil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil i 2-etilbutil. Prednost se daje metilu, etilu, n-propilu, n-butilu, 2-metilbutilu, 3-metilbutilu i 2,2-dimetilpropilu.
Cikloalkil u kontekstu ovog pronalaska je monociklična zasićena alkil grupa koja ima broj atoma ugljenika preciziran za svaki slučaj. Preporučeni primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Alkoksi u kontekstu ovog pronalaska predstavlja prav lanac ili razgranatu alkoksi grupu koja ima specifičan broj navedenih atoma ugljenika. 1 do 6 atoma ugljenika se preporučuje.
Primeri obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, 1-metilpropoksi, n-butoksi, izobutoksi, tert-butoksi, n-pentoksi, izopentoksi, 1-etilpropoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi i n-heksoksi. Specifična prednost se daje linearnim ili razgranatoj alkoksi grupi sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koje je moguće pomenuti kao preporučene su metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metilpropoksi, n-butoksi i izobutoksi.
[0043] Halogen u kontekstu ovog pronalaska je fluor, hlor i brom. Prednost se daje fluoru.
[0044] Hidroksi u kontekstu ovog pronalaska je OH.
[0045] Monociklični zasićeni heterociklus je monociklični zasićeni heterociklus koji ima 4 do 6 atoma u prstenu i obuhvata heteroatom ili heterogrupu iz grupe od O, S, SO i SO2.
Preporučuje se heterociklus koji ima heteroatom ili heterogrupu iz grupe 0, SO i SO2. Primeri obuhvataju: oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-2-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il, 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-2-il, 1,1-dioksidotietan-2-il ili 1,1-dioksidotietan-3-il. Specifična preporuka se daje ovde za oksetan i tetrahidrofuran.
Veoma specifična referenca je data za oksetan-3-il.
[0046] Simbol * na vezi označava mesto vezivanja za taj molekul.
[0047] Kada se supstituišu grupe u novim jedinjenjima, grupe mogu biti mono ili polisupstituisane, osim ako nije drugačije navedeno. U kontekstu ovog pronalaska, sve grupe
1
koje se javljaju više od jednom su definisane nezavisno jedna od druge. Supstitucija pomoću jednog, dva ili tri identična ili različita supstituenta je preporučena.
[0048] Preporučeno izvođenje R7 je C2-C6 -alkil grupa supstituisana pomoću 1, 2 ili 3 atoma fluora. Specifična prednost se daje 2,2,2-trifluoroetilu, 3,3,3-trifluoropropilu i 4,4,4-trifluorobutilu. Veoma specifična preporuka se daje 4,4,4-trifluorobutil grupi.
[0049] Još jedno preporučeno izvođenje R<1>je C2-C6 -alkil grupa supstituisana jednom ili dvema hidroksil grupom(a) ili jednom C1-C3 -alkoksi ili tri-fluor-supstituisan C1-C3 -alkoksi. Specifična preporuka se daje za C2-C5-alkil grupu supstituisanu hidroksil ili C1-C3 -alkoksi ili trifluorometoksi ili 2,2,2-trifluoroetoksi. Veoma specifična preporuka se daje za 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-metoksipropil, 3-hidroksipropil, 3-trifluorometoksipropil, 2-metoksietil ili 2-hidroksietil. Posebno preporučena je 3-hidroksi-3-metilbutil grupa.
[0050] Takođe preporučljivo, R<1>je C2-C6-alkil grupa supstituisana C1- C6-alkil-SO2grupom. Metil-SO2-supstituisana C2- C4-alkil grupa je posebno preporučena. Posebno preporučen za R<1>je 2-(metilsulfonil)etil ili 3-(metilsulfonil)propil. Iz poslednje grupe, 2-(metilsulfonil)etil je posebno preporučen.
[0051] Dodatno preporučljivo, R<1>je C1-C3-alkil grupa supstituisana oksetanilom, tetrahidrofuranilom, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-ilom, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-2-ilom, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilom, 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-ilom, 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-2-ilom, 1,1-dioksidotietan-2-ilom ili 1,1-dioksidotietan-3-ilom. Specifična preporuka se daje za C1- C3-alkil grupu supstituisanu oksetan grupom. Posebno preporučena za R<1>je oksetan-3-ilmetil grupa.
[0052] Za R<2>i R<3>, koje uvek imaju istu definiciju, vodonik i metil se preporučuju. Metil je posebno preporučen.
[0053] U slučaju R<4>, prednost se daje nesupstituisanoj mono- ili poli-halogen-supstituisanoj C1- C3-alkil grupi ili C1- C3-alkil grupi supstituisanoj jednom hidroksil grupom ili C1- C3-alkil grupom supstituisanoj sa jednom hidroksil grupom i sa tri atoma fluora.
1
[0054] Za R<4>, specifična preporuka se daje sledećim grupama: metil, etil, trifluoro- C1- C3-alkil, difluoro- C1- C3-alkil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksipropan-2-il i 2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil grupi. Za R<4>, specifična preporuka se daje za metil trifluorometil i difluorometil grupama. Specifična preporuka se daje ovde trifluorometil grupi.
[0055] Preporučeno izvođenje R<5>je vodonik, fluor, hlor ili C1- C3-alkil. Još preporučljivije, R<5>je vodonik, fluor ili metil. Još preporučljivije, R<5>je vodonik ili fluor.
[0056] Specifična preporuka se takođe daje jedinjenjima kod kojih je R<4>metil ili trifluorometil i R<5>je fluor. Veoma specifična preporuka se daje jedinjenjima kod kojih je R<4>metil i R<5>je fluor, pri čemu je R<5>u orto položaju prema R<4>.
[0057] ZA R6, preporučena izvođenja obuhvataju oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-2-il, 1, 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1, 1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il, 1, 1-dioksidotetrahidrotiofen-2-il, 1,1-dioksidotietan-2-il ili 1,1-dioksidotietan-3-il. Specifična preporuka se daje ovde oksetanilu. Veoma specifična referenca je data za oksetan-3-il.
[0058] R<7>je isključivo spojen na funkcionalne grupe SO2 tj. R<7>je -supstituisana —SO2— ili SO grupa. U vezi sa ovim, R<7>je preporučljivo C1-C4-alkil, pri čemu je C1- C4-alkil grupa nesupstituisana ili monosupstituisana hidroksil ili ciklopropil ili je supstituisana sa tri atoma fluora. Dodatno preporučena za R<7>je ciklopropil grupa. Specifično preporučeni za R<7>su metil, etil ili hidroksietil. Kao veoma specifična preporuka je metil za R<7>.
[0059] Ovo znači da, u slučaju C1- C6-alkil grupe supstituisane sa R<7>SO2— ili R<7>SO—, u kontekstu R<1>, preporuka se daje za C1- C6-alkil supstituisan pomoću C1- C6-alkil-SO2ili C1- C6-alkil-SO. Za R<1>, preporuka se daje ovde posebno za metilsulfoniletil i metilsulfonilpropil. Veoma specifična preporuka se daje ovde za metilsulfoniletil.
[0060] Za R8, prednost se daje nesupstituisanoj C1- C4-alkil grupi ili tri-fluorinsupstituisanoj C1- C4-alkil grupi. Specifična preporuka se daje za metil, etil, trifluorometil ili 2,2,2-trifluoroetil. Veoma specifična preporuka se daje za metil, trifluorometil ili 2,2,2-trifluoroetil.
1
[0061] Preporuka se daje za jedinjenja iz formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja C1-C6alkil, pri čemu je C1-C6alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisan fluorom, hidroksi grupom, ostatkom R<6>, R<7>SO2, R<7>SO ili R<8>O;
R<2>i R<3>uvek imaju isto značenje i istovremeno predstavljaju vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>predstavlja halogen, cijano ili C1-C3alkil, pri čemu je C1-C6alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisan halogen ili hidroksi grupom;
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor ili C1-C3alkil;
R<6>predstavlja oksetanil ili tetrahidrofuranil;
R<7>predstavlja C1-C4alkil, pri čemu je C1-C4alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko supstituisan hidroksi grupom ili ciklopropilom ili sa tri atoma fluora;
R<8>predstavlja nesupstituisani C1-C4alkil ili trostruko fluorom supstituisani C1-C4alkil; kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0062] Osim toga su preferirana jedinjenja formule (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C6alkil, pri čemu je C2-C6alkil nesupstituisan, ili C2-C6alkil jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisan fluorom ili je C2-C6alkil jednostruko supstituisan sa hidroksi, R<6>, R<7>SO2, ili R<8>O ili u kojoj R<1>predstavlja C1-C3alkil supstituisan oksetanilom;
R<2>i R<3>uvek imaju isto značenje i istovremeno predstavljaju vodonik ili metil;
R<4>predstavlja nesupstituisani ili jednostruko ili višestruko halogenom supstituisani C1-C3alkilni ostatak ili jedan hidroksi grupom supstituisani C1-C3alkilni ostatak ili jedan sa hidroksi grupom i tri atoma fluora supstituisani C1-C3alkilni ostatak;
R<5>predstavlja vodonik, fluor ili C1-C3alkil;
R<7>predstavlja C1-C3alkil:
R<8>predstavlja C1-C4alkil, pri čemu je C1-C4alkilni ostatak nesupstituisan ili jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisan sa fluorom;
kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0063] Posebno preferirana su osim toga jedinjenja opšte formule (I), u kojoj
1
R<1>predstavlja C2-C5alkilni ostatak, koji je supstituisan sa hidroksi ili C1-C3alkoksi ili trifluormetoksi ili 2,2,2 trifluoretoksi ili trifluormetilom ili predstavlja sa metil-SO2supstituisani C2-C4alkilni ostatak ili sa oksetan-3-ilom supstituisani C1-C2alkilni ostatak; R<2>i R<3>uvek imaju isto značenje i istovremeno predstavljaju vodonik ili metil;
R<4>predstavlja metil, etil, trifluor-C1-C3alkil, difluor-C1-C3alkil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksipropan-2-il i 2,2,2-trifluor-1-hidroksietil i
R<5>predstavlja vodonik, fluor ili metil;
kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0064] Sasvim posebno preferirana su jedinjenja, u kojima
R<1>predstavlja 4,4,4-trifluorbutil, 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-hidroksibutil, 3-metoksipropil, 3-hidroksipropil, 3-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 3-trifluormetoksipropil, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 2-(metilsulfonil)etil ili 3-(metilsulfonil)propil;
R<2>i R<3>istovremeno označavaju metil ili vodonik i
R<4>predstavlja difluormetil, trifluormetil ili metil i
R<5>predstavlja vodonik ili fluor;
kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0065] Sasvim posebno preferirana su osim toga jedinjenja, u kojima
R<1>predstavlja 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-hidroksibutil, 3-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(metilsulfonil)etil;
R<2>i R<3>istovremeno predstavljaju metil;
R<4>predstavlja difluormetil ili trifluormetil; i
R<5>predstavlja vodonik;
kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0066] Nadalje su osim toga posebno preferirana jedinjenja, u kojima
R<1>predstavlja 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-hidroksibutil, 3-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(metilsulfonil)etil;
R<2>i R<3>istovremeno predstavlja metil;
2
R<4>predstavlja metil i
R<5>predstavlja fluor, pri čemu je R<5>u orto položaju u odnosu na R<4>;
kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0067] Predmet ovog pronalaska posebno su sledeća jedinjenja:
1) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
2) N-[6-(hidroksimetil)-2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
3) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-metoksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
4) N-[6-(hidroksimetil)-2-(3-metoksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
5) N-[2-(2-hidroksietil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
6) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-hidroksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
7) N-[2-(2-hidroksietil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
8) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(oksetan-3-ilmetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
9) N-[6-(hidroksimetil)-2-(oksetan-3-ilmetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
10) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(metilsulfonil)propil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
11) N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
12) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
13) 6-(difluormetil)-N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
14) 6-(difluormetil)-N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-karboksamid
15) 6-(difluormetil)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-hidroksipropil)-2H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
16) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(4,4,4-trifluorbutil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
17) N- {6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(trifluormetoksi)propil]-2H-indazol-5-il} -6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
18) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(2,2,2-trifluoretoksi)propil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
19) 5-Fluor-N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-metilpiridin-2-karboksamid
20) N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-metilpiridin-2-karboksamid
21) 6-(2-hidroksipropan-2-il)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(4,4,4-trifluorbutil)-2H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
22) N-{2-[2-(1-hidroksiciklopropil)etil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid.
[0068] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (III) iz jedinjenja opšte formule (II)
gde
R<1>označava 4,4,4-trifluorbutil, 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-metoksipropil, 3-hidroksipropil, 3-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 3-trifluormetoksipropil, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(1-hidroksiciklopropil)etil;
R<4>predstavlja difluormetil, trifluormetil ili metil; i
R<Z>predstavlja vodonik ili fluor;
putem reakcije (II) sa odgovarajuće supstituisanim alkilhalogenidima ili alkil-4-metilbenzolsulfonatima u prisustvu kalijumkarbonata.
[0069] Još jedan predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule (III),
gde
R<1>označava 4,4,4-trifluorbutil, 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-metoksipropil, 3-hidroksipropil, 3-hidroksibutil, 3-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 3-trifluor-metoksipropil, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(1-hidroksiciklopropil)etil;
R<4>predstavlja difluormetil, trifluormetil ili metil; i
R<5>predstavlja vodonik ili fluor,
kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
[0070] Posebno su preferirana sledeća jedinjenja opšte formule (III), i to metil-5-{[(5-fluor-6-metilpiridin-2-il)karbonil]amino}-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat i metil-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat.
[0071] Jedinjenja opšte formule (III) su pogodna za proizvodnju delimične količine jedinjenja opšte formule (I).
[0072] Osim toga su jedinjenja opšte formule (III) inhibitori sa receptorom interleukina-1 povezane kinaze-4 (IRAK4).
[0073] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I) prema ovom pronalasku iz jedinjenja formule (III)
2
gde
R<1>označava 4,4,4-trifluorbutil, 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-hidroksibutil, 3-metoksipropil, 3-hidroksipropil, 3-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 3-trifluormetoksipropil, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(1-hidroksiciklopropil)etil;
R<2>i R<3>predstavljaju metil;
R<4>predstavlja difluormetil, trifluormetil ili metil; i
R<5>predstavlja vodonik ili fluor.
putem Grinjarove reakcije sa metil magnezijum bromidom.
[0074] Ova jedinjenja deluju kao inhibitori IRAK4 kinaze i imaju nepredvidiv koristan spektar farmakološke aktivnosti.
[0075] Dakle, pored gore pomenutog predmeta, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu novih jedinjenja za lečenje i/ili profilaksu bolesti kod čoveka i životinja.
[0076] Lečenje i/ili profilaksa ginekoloških poremećaja, upalnih poremećaja kože, kardiovaskularnih poremećaja, pulmonarnih poremećaja, bolesti oka, autoimunih poremećaja, poremećaja bola, metaboličkih poremećaja, gihta, poremećaja hepatitisa, metaboličkog sindroma, otpornosti na insulin i kancere sa novim IRAK4 inhibitorima je posebno preporučeno.
[0077] Nova jedinjenja su pogodna za profilaksu i/ili lečenje različitih stanja povezanih sa poremećajima i bolestima, posebno poremećajima posredovanim TLR (izuzev TLR3) i/ili familije IL-1 receptora i/ili poremećaja čija je patologija posredovana direktno pomoću IRAK4. Poremećaji povezani sa IRAK4 obuhvataju multipla sklerozu, aterosklerozu, infarkt miokarda, Alchajmerovu bolest, virusom indukovan miokarditis, giht, sindrom uveomeningoencefalitisa (Vogt-Koyanagi-Harada), lupus eritematozus, psorijazu, spondiloartritis i artritis.
[0078] Jedinjenja prema pronalasku je takođe moguće koristiti za profilaksu i/ili lečenje poremećaja posredovanih MyD88 i TLR (izuzev za TLR3). Ovo obuhvata multipla sklerozu, reumatoidni artritis, spondiloartritis (posebno psorijazni spondiloartritis i Behterevu (Bekhterev) bolest), metabolički sindrom uključujući otpornost na insulin, dijabetes melitus, osteoartritis, Sjogrenov (Sjögren) sindrom, arteritis velike ćelije, poli- i dermatomiozitis, poremećaje kože kao što je psorijaza, atopijski dermatitis, alopecija areata, akne inversa i akne vulgaris, poremećaje na plućima kao što je pulmonarna fibroza, hronična opstruktivna bolest pluća (HOPB), sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), akutna povreda pluća (ALI), intersticijalna bolest pluća (ILD), sarkoidoza i pulmonarna hipertenzija.
[0079] Zbog mehanizma delovanja jedinjenja prema pronalasku, ona su pogodna za profilaksu i/ili lečenje TLR-om posredovanih poremećaja Behčetove (Behçet) bolesti, gihta, endometrioze i sa endometriozom povezanog bola i drugih sa endometriozom povezanih simptoma kao što je dismenoreja, dispareunija, disurija i dishezija. Pored toga, nova jedinjenja su pogodna za profilaksu i/ili lečenje u slučaju odbacivanja transplantiranog organa, lupusa eritematozusa, pojave Stilove bolesti kod odraslih i hroničnih upalnih bolesti creva kao što je ulcerativni kolitis i Kronova bolest.
[0080] Pored poremećaja koji su već navedeni, upotreba jedinjenja prema pronalasku je takođe pogodna za lečenje i/ili sprečavanje sledećih poremećaja: poremećaja oka kao što je keratitis, alergijski konjunktivitis, keratokonjunktivitis sika, degeneracija makule i uveitis, kardiovaskularnih poremećaja kao što je ateroskleroza, reperfuziono oštećenje miokarda, infarkt miokarda, hipertenzija i neurološki poremećaji kao što je Alchajmerova bolest, moždani udar i Parkinsonova bolest.
[0081] Mehanizam delovanja jedinjenja prema pronalasku takođe omogućava profilaksu i/ili lečenje poremećaja jetre posredovanih TLR i familije IL-1 receptora, posebno NAFLD, NASH, ASH, fibroza jetre i ciroza jetre.
[0082] Profilaksa i/ili lečenje svrabeža i bola, posebno akutnog, hroničnog, upalnog i neuropatskog bola, je takođe obezbeđena ovim jedinjenjima prema pronalasku.
2
[0083] Zbog mehanizma delovanja jedinjenja prema pronalasku, ona su pogodna za profilaksu i/ili lečenje onkoloških poremećaja kao što je limfom, hronična limfna leukemija, melanom i karcinom ćelije jetre, kancer dojke, kancer prostate i tumori zavisni od Ras-a.
[0084] Pored toga, nova jedinjenja su pogodna za lečenje i/ili sprečavanje poremećaja posredovanih familijom IL-1 receptora. Ovi poremećaji obuhvataju CAPS (sa kriopirinom povezane periodične sindrome) uključujući FCAS (porodični autoupalni sindrom prehlade), sindrom Makla-Velsa (Muckle-Wells)(MWS), NOMID (neonatalna multisistemska upalna bolest) i CONCA (hronični infatilni, neurološki, kutani, i artikularni) sindrom, FMF (porodična mediteranska groznica), HIDS (hiper-IgD sindrom), TRAPS (periodični sindrom povezan sa faktorom nekroze tumora receptora 1), juvenilni idiopatski artritis, Stilova (Still) bolest koja se javlja kod odraslih, Adamantijades-Behčetova (Adamantiades-Behçet) bolest, reumatoidni artritis, psorijaza, artritis, Behtereva (Bekhterev) bolest, osteoartritis, keratokonjunktivitis sika i Sjorgrenov (Sjögren) sindrom, multipla skleroza, lupus eritematozus, alopecija areata, tip 1 dijabetes melitusa, tipe 2 dijabetes melitusa i posledice infarkta miokarda. Pulmonarni poremećaji kao što je astma, COPD, idiopatska intersticijalna pneumonija i ARDS, ginekološki poremećaji kao što je endometrioza i sa endometriozom povezan pol i drugi sa endometriozom povezani simptomi kao što je dismenoreja, dispareunija, disurija i dishezija, hronična upalne bolesti creva kao što je Kronova (Crohn) bolest i ulcerativni kolitis se povezuju sa poremećajem regulacije familije IL-1 receptora i pogodni su za terapijsku i/ili profilaktičku upotrebu novih jedinjenja.
[0085] Nova jedinjenja je takođe moguće koristiti za lečenje i/ili sprečavanje neuroloških poremećaja posredovanih familijom IL-1 receptora kao što je moždani udar, Alchajmerova bolest, kraniocerebralna trauma, i dermatološki poremećaji kao što je psorijaza, atopijski dermatitis, akne inverza, alopecija areata i alergijski kontaktni dermatitis..
Pored toga, nova jedinjenja su pogodna za lečenje i/ili profilaksu poremećaja bola, posebno akutnog, hroničnog, upalnog i neuropatskog bola. Ovo poželjno obuhvata hiperalgeziju, alodiniju, bol usled artritisa (kao što je osteoartritis, reumatoidni artritis i spondiloartritis), predmenstrualni bol, sa endometriozom povezan bol, postoperativni bol, bol od intersticijalnog cistitisa, CRPS (sindrom složenog regionalnog bola), trigeminalna neuralgija, bol od prostatitisa, bol prouzrokovan povredama kičmenog stuba, bol indukovan upalom, bol
2
u donjem delu leđa, kancerni bol, sa hemoterapijom povezan bol, neuropatija indukovana lečenjem virusa humane imunodeficijencije /(HIV), opekotinom indukovan bol i hronični bol.
[0086] Ovaj pronalazak još obezbeđuje postupak za lečenje i/ili sprečavanje poremećaja, posebno poremećaja pomenutih gore, korišćenjem delotvorne količine barem jednog od novih jedinjenja.
U kontekstu ovog pronalaska, pojam “terapija” ili “lečenje” obuhvata suzbijanje, zadržavanje, proveru, ublažavanje, umanjenje, ograničavanje, smanjenje, potiskivanje, odvraćanje ili zalečenje bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema, ili razvoj, tok ili napredovanje takvih stanja i/ili simptome takvih stanja. Pojam “terapija” se ovde razume kao simptomi sa pojmom “tretiranje”.
[0087] Pojmovi “sprečavanje”, “profilaksa” i “isključenje” se koriste sinonimno u kontekstu ovog pronalaska i odnose se na izbegavanje ili smanjenje rizika od dobijanja, doživljavanja, oboljevanja od ili dobijanja bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema, ili razvoj ili napredovanje takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja.
[0088] Lečenje ili sprečavanje bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema može biti delimično ili potpuno.
[0089] Nova jedinjenja je moguće koristiti sama ili, ako je neophodno, u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima. Ovaj pronalazak još obezbeđuje lekove koji obuhvataju barem jedano od novih jedinjenja i jedno ili više dodatnih aktivnih sastojaka, posebno za lečenje i/ili sprečavanje gorepomenutih poremećaja. Preporučeni primeri aktivnih sastojaka pogodni za kombinacije obuhvataju:
Generalno pominjanje može da bude napravljeno za aktivne sastojke kao što su antibakterijski (npr. penicilini, vankomicin, ciprofloksacin), antivirusne (npr. aciklovir, oseltamivir) i antimikotici (npr. naftifin, nistatin) supstance i gama globulini, imunomodulatorna i imunosupresivna jedinjenja kao što je ciklosporin, Metotreksat®, TNF antagonisti (npr. Humira®, Etanercept, Infliksimab), IL-1 inhibitori (npr. Anakinra, Kanakinumab, Rilonacept), inhibitori fosfodiesteraze (npr. Apremilast), Jak/STAT inhibitori (npr. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), leflunomid, ciklofosfamid, rituksimab, belimumab, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferoni, kortikosteroidi (npr.
2
prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, betametazon), ciklofosfamid, azatioprin i sulfasalazin; paracetamol, nesteroidne anti-inflamatorne supstance (NSAIDS) (aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolak, celekoksib, kolhicin).
[0090] Sledeće treba pomenuti za terapiju tumora: imunoterapiju (npr. aldesleukin, alemtuzumab, basiliksimab, katumaksomab, celmoleukin, denileukin diftitoks, ekulizumab, edrekolomab, gemtuzumab, ibritumomab tiuksetan, imikuimod, interferon-alfa, interferon beta, interferon-gama, ipilimumab, lenalidomid, lenograstim, mifamurtid, ofatumumab, oprelvekin, picibanil, pleriksafor, polisaharid-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermin, teceleukin, tocilizumab), antiproliferative supstance, na primer ali ne isključivo amsakrin, arglabin, arsenik trioksid, asparaginaza, bleomicin, busulfan, daktinomicin, docetaksel, epirubicin, peplomicin, trastuzumab, rituksimab, obinutuzumab, ofatumumab, tozitumomab, inhibitore aromataze (npr. eksemestan, fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol, vorozol), antioestrogene (npr. hlormadinon, fulvestrant, mepitiostan, tamoksifen, toremifen), estrogen (npr. estradiol, polioestradiol fosfat, raloksifen), gestagen (npr. medroksiprogesteron, megestrol), inhibitore topoizomeraze I (npr. irinotekan, topotekan), inhibitore topoizomerze II (npr. amrubicin, daunorubicin, eliptiniumacetat, etopozid, idarubicin, mitoksantron, tenipozid), supstance aktivne u mikrocevčicama (npr. kabazitaksel, eribulin, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinorelbin) inhibitore, telomeraze (npr. imetelstat), supstance alkilacije i inhibitori deacetilaze histona (npr. bendamustin, karmustin, hlormetin, dakarbazin, estramustin, ifosfamid, lomustin, mitobronitol, mitolaktol, nimustin prednimustin, prokarbazin, ranimustin, streptozotocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, trofosfamid, vorinostat, romidepsin, panobinostat); supstance koje utiču na procese diferencijacije ćelije, kao što je abareliks, aminoglutetimid, beksaroten, MMP inhibitori (mimetici peptida, nepeptidni mimetici i tetraciklini, na primer marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291, klodronat, prinomastat, doksiciklin), mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus, zotarolimus), antimetaboliti (npr. klofarabin, doksifluridin, metotreksat, 5-fluorouracil, kladribin, citarabin, fludarabin, merkaptopurin, metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, tegafur, tioguanin), jedinjenja platine (npr. karboplatin, cisplatin, cisplatinum, eptaplatin, lobaplatin, miriplatin, nedaplatin, oksaliplatin); antiangiogenska jedinjenja (npr. bevacizumab), antiandrogenska jedinjenja (npr. bevacizumab, enzalutamid, flutamid, nilutamid, bikalutamide, ciproteron, ciproteron acetat), inhibitori proteazoma (npr. bortezomib, karfilzomib, oprozomib, ONYX0914), agonisti i antagonisti gonadoliberina (npr. abareliks, buserelin, deslorelin, ganireliks, goserelin, histrelin, triptorelin, degareliks,
2
leuprorelin), inhibitori aminopeptidaze metionina (npr. derivati bengamida, TNP-470, PPI-2458), inhibitori heparanaze (npr. SST0001, PI-88); inhibitori protiv genetski modifikovanog Ras proteina (npr. inhibitori transferaze farnesila kao što je lonafarnib, tipifarnib), HSP90 inhibitori (npr. derivati geldamicina kao što je 17-alilaminogeldanamicin, 17-demetoksigeldanamicin (17AAG), 17-DMAG, retaspimicin hidrohlorid, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), inhibitori proteina vretena kinezina (npr. SB715992, SB743921, pentamidin/hlorpromazin), MEK (kinaza mitogen-om aktivirane kinaze proteina) inhibitori (npr. trametinib, BAY 86-9766 (refametinib), AZD6244), inhibitori kinaze (npr.: sorafenib, regorafenib, lapatinib, Sutent®, dasatinib, cetuksimab, BMS-908662, GSK2118436, AMG 706, erlotinib, gefitinib, imatinib, nilotinib, pazopanib, roniciklib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib), jež signalni inhibitori (npr. ciklopamin, vizmodegib), BTK (Brutonova kinaza tirozina) inhibitor (npr. ibrutinib), JAK/pan-JAK (Janus kinaza) inhibitor (npr. SB-1578, baricitinib, tofacitinib, pakritinib, momelotinib, ruksolitinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K inhibitor (npr. BAY 1082439, BAY 80-6946 (kopanlisib), ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, idelalisib), SYK (tirozinska kinaza slezine) inhibitori (npr. fostamatinib, Ekscelair, PRT-062607), terapija p53 gena, bisfosfonati (npr. etidronat, klodronat, tiludronat, pamidronat, alendronska kiselina, ibandronat, rizedronat, zoledronat). Za kombinaciju, sledeće aktivne sastojke takođe treba pomenuti kao primer ali ne isključivo: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, doksorubicin u kombinaciji sa estronom, vinkristin, hlorambucil, fludarabin, deksametazon, kladribin, prednizon, 131I-chTNT, abirateron, aklarubicin, alitretinoin, bisantren, kalcijum folinat, kalcijum levofolinat, kapecitabin, karmofur, klodronska kiselina, romiplostim, krisantaspaza, darbepoetin alfa, decitabine, denosumab, dibrospidium hlorid, eltrombopag, endostatin, epitiostanol, epoetin alfa, filgrastim, fotemustin, galijum nitrat, gemcitabin, glutoksim, histamin dihidrohlorid, hidroksikarbamid, improsulfan, iksabepilon, lanreotid, lentinan, levamizol, lisurid, lonidamin, masoprokol, metiltestosteron, metoksalen, metil aminolevulinat, miltefozin, mitoguazon, mitomicin, mitotan, nelarabin, nimotuzumab, nitrakrin, omeprazol, palifermin, panitumumab, pegaspargaza, PEG epoetin beta (metoksi-PEG epoetin beta), pegfilgrastim, peg interferon alfa-2b, pentazocin, pentostatin, perfosfamid, pirarubicin, plikamicin, poliglusam, porfimer natrijum, pralatreksat, hinagolid, razoksan, sizofiran, sobuzoksan, natrijum glicididazol, tamibaroten, kombinacija tegafura i gimeracila i oteracila, testosteron, tetrofosmin, talidomid, timalfasin, trabektedin, tretinoin, trilostan, triptofan, ubenimeks, vapreotid, itrijum-90 staklene mikrosfere, zinostatin, zinostatin stimalamer.
2
[0091] Takođe je pogodna za tumorsku terapiju kombinacija terapije neleka kao što je hemoterapija (npr. azacitidin, belotekan, enocitabin, melfalan, valrubicin, vinflunin, zorubicin), radioterapija (npr. I-125 klice, paladijum-103 klica, radijum-223 hlorid) ili fototerapija (npr. temoporfin, talaporfin) koji je praćen terapijom sa lekom sa novim IRAK4 inhibitorima ili koji, posle terapije tumora nelekom kao što je hemoterapija, radioterapija ili fototerapija je završena, se dopuni terapijom lekom sa novim IRAK4 inhibitorima.
[0092] Pored onih koji su gore u tekstu pomenuti, novi IRAK4 inhibitori mogu takođe da budu kombinovani sa sledećim aktivnim sastojcima:
aktivni sastojci za terapiju protiv Alchajmerove bolesti, na primer inhibitori acetilholinesteraze (npr. donepezil, rivastigmin, galantamin, takrin), NMDA (N-metil-D-aspartat) antagonisti receptora (npr. memantin); L-DOPA/karbidopa (L-3,4-dihidroksifenilalanin), COMT (katehol-O-metiltransferaze) inhibitori (npr. entakapon), agonisti dopamina (npr. ropinirol, pramipeksol, bromokriptin), MAO-B (monoaminooksidaze-B) inhibitori (npr. selegilin), antiholinergici (npr. triheksifenidil) i NMDA antagonisti (npr. amantadin) za lečenje Parkinsonove bolesti; beta-interferon (IFN-beta) (npr. IFN beta-1b, IFN beta-1a Avoneks® i Betaferon®), glatiramer acetat, imunoglobulini, natalizumab, fingolimod i imunosupresanti kao što je mitoksantron, azatioprin i ciklofosfamid za lečenje multipla skleroze; supstance za lečenje pulmonarnih poremećaja, na primer beta-2-simpatomimetici (npr. salbutamol), antiholinergici (npr. glikopironijum), metilksantini (npr. teofilin), antagonisti receptora leukotrijena (npr. montelukast), inhibitori PDE-4 (inhibitori fosfodiesteraze tip 4) (npr. roflumilast), metotreksat, IgE antitela, azatioprin i ciklofosfamid, preparati koji obuhvataju kortizol; supstance za lečenje osteoartritisa kao što su nesteroidne supstance protiv upale (NSAIDs). Pored dve terapije koje su pomenute, metotreksat i biologici za terapiju B ćelijom i T ćelijom (npr. rituksimab, abatacept) treba pomenuti za reumatoidne poremećaje, na primer reumatoidni artritis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis. Neurotrofne supstance kao što su inhibitori acetilholinesteraze (npr. donepezil), MAO (monoaminooksidaze) inhibitori (npr. selegilin), interferoni i antikonvulzivi (npr. gabapentin); aktivni sastojci za lečenje kardiovaskularnih poremećaja kao što su beta-blokatori (npr. metoprolol), ACE inhibitori (npr. benazepril), blokatori receptora angiotenzina (npr. losartan, valsartan), diuretici (npr. hidrohlorotiazid), blokatori kalcijumovih kanala (npr. nifedipin), statini (npr. simvastatin, fluvastatin); anti-dijabetesni lekovi, na primer metformin, glinidi (npr. nateglinid), DPP-4 (dipeptidil peptidaze-4) inhibitori (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), SGLT2 (kotransporter 2 natrijuma/glukoze) inhibitori/gliflozin (npr. dapagliflozin, empagliflozin), mimetici inkretina (glukozom uslovljen insulinotropni peptidni (GIP) hormon i analozi/agonisti peptida 1 slični glukagonu (GLP-1)) (npr. eksenatid, liraglutid, liksisenatid), inhibitori α-glukozidaze (npr. akarboza, miglitol, voglibioza) i sulfoniyluree (npr. glibenklamid, tolbutamid), senzitizeri insulina (npr. pioglitazon) i insulinska terapija (npr. NPH insulin, insulin lispro), supstance za lečenje hipoglikemije, za lečenje dijabetesa i metaboličkog sindroma. Lekovi koji spuštaju lipid, na primer, fibrati (npr. bezafibrat, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil), derivati nikotinske kiseline (npr. nikotinska kiselina/laropiprant), ezetimib, statini (npr. simvastatin, fluvastatin), anjonski izmenjivači (npr. kolestiramin, kolestipol, kolesevelam). Aktivni sastojci kao što je mesalazin, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat, probiotske bakterije (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobakterikum longum, ešerihija koli (Escherichia coli) Nisle (Nissle) 1917), antibiotici, na primer ciprofloksacin i metronidazol, lekovi protiv dijareje, na primer loperamid, ili laksativi (bisakodil) za lečenje hroničnih upalnih bolesti creva. Imunosupresanti kao što su glukokortikoidi i nesterilne supstance protiv upale (NSAIDs), kortizon, hlorokvin, ciklosporin, azatioprin, belimumab, rituksimab, ciklofosfamid za lečenje lupusa eritematozusa. Primera radi ali ne isključivo, inhibitori kalcineurina (npr. takrolimus i ciklosporin), inhibitori deobe ćelija (npr. azatioprin, mikofenolat mofetil, mikofenolna kiselina, everolimus ili sirolimus), rapamicin, baziliksimab, daklizumab, anti-CD3 antitela, anti-T-limfocitni globulin/anti-limfocitni globulin za transplante organa. Analoge vitamina D3, na primer kalcipotriol, takalcitol ili kalcitriol, salicilna kiselina, urea, ciklosporin, metotreksat, efalizumab za dermatološke poremećaje.
[0093] Treba pomenuti i lekove koji obuhvataju barem jedno od novih jedinjenja i jedan ili više aktivnih sastojaka, posebno EP4 inhibitore (prostaglandin E2 receptor 4 inhibitore), P2X3 inhibitore (P2X purinoceptor 3), PTGES inhibitore (inhibitore sintaze prostaglandina E) ili AKR1C3 inhibitore (aldo-keto reduktaze inhibitore C3 člana familije 1 aldo-keto reduktaze), za lečenje i/ili sprečavanje gore pomenuti poremećaja.
[0094] Nova jedinjenja mogu da deluju sistematski i/ili lokalno. U tu svrhu, moguće ih je isporučiti na pogodan način, na primer oralnom, parenteralnom, pulmonalnom, nazalnom,
1
podlingvalnom, lingalnom, bukalnom, rektalnom, dermalnom, transdermalnom ili konjuktivnom rutom, preko uha ili kao implant ili stent.
[0095] Nova jedinjenja je moguće isporučiti u oblicima isporuke pogodnim za ove rute isporuke leka.
[0096] Pogodni oblici isporuke leka za oralnu isporuku su oni koji rade prema prethodnom stanju tehnike i otpuštaju nova jedinjenja brzo i/ili na modifikovan način i koji obuhvataju nova jedinjenja u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, na primer tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa otpornošću na želudačne sokove ili zadržano rastvaranje ili nerastvorljive obloge sa kontrolom bolesti novog jedinjenja), tablete ili tankoslojne obloge/oblande koje se brzo razgrađuju u usnoj duplji, tankoslojne obloge/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke kapsule želatina), tablete obložene šećerom, granule, peleti, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0097] Parenteralnu isporuku leka je moguće izvesti uz izbegavanje koraka resorpcije (na primer intravenoznom, intraarterijskom, intrakardijalnom, intraspinalnom ili intralumbarnom rutom) ili uz uključivanje resorpcije (na primer intramuskularno, potkožno, intrakutano, perkutano ili intraperitonealnom rutom). Oblici isporuke pogodni za parenteralnu isporuku obuhvataju preparate za injekciju i infuziju u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0098] Za druge rute isporuke, pogodni primeri su oblici leka koji za inhalaciju (uključujući inhalatore praha, nebulizere), nazalne kapi, rastvore ili sprejeve, tablete, tankoslojne obloge/oblande ili kapsule za lingvalnu, podlingvalnu ili bukalnu isporuku, supozitorije, preparate za uho ili oko, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losione, mešavine za mućkanje, liofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flasteri), mleko, paste, pene, prahovi za posipanje, implanti ili stentovi.
[0099] Preporuka se daje za oralnu ili parenteralnu isporuku, posebno oralnu isporuku.
[0100] Ova nova jedinjenja je moguće pretvoriti u pomenute oblike za isporuku leka. Ovo je moguće izvesti na način poznat kao mešanje sa inertnim, monotoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima. Ovi ekscipijenti obuhvataju nosače (na primer mikrokristalnu
2
celulozu, laktozu, manitol), rastvarače (npr. tečne polietilen glikole), emulzifikatore i disperzione agense ili agense ovlaživanja (na primer natrijum dodecilsulfat, polioksisorbitan oleat), vezivna sredstva (na primer polivinilpirolidon), sintetičke i prirodne polimere (na primer albumin), stabilizatore (npr. antioksidanse, na primer, askorbinsku kiselinu), sredstva za bojenje (npr. neorganske pigmente, na primer okside gvožđa) i koreaktanse arome i/ili mirisa.
[0101] Ovaj pronalazak još obezbeđuje lekove koji obuhvataju barem jedno novo jedinjenje, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, monotoksičnih, farmaceutski pogodnih ekscipijenata, i njihovu upotrebu i gore pomenute svrhe.
[0102] Generalno, smatra se da je prednost u slučaju parenteralne isporuke da se isporuče količine od oko 0,001 do 1 mg/kg, preporučljivo oko 0,01 do 0,5 mg/kg, telesne težine da bi se postigli delotvorni rezultati. U ovom slučaju oralna isporuka doze je oko 0,01 do 100 mg/kg, preporučljivo oko 0,01 do 20 mg/kg i najpreporučljivije 0,1 do 10 mg/kg telesne težine.
[0103] Može međutim biti neophodno u nekim slučajevima da se odstupi od navedenih količina, specifično kao funkcija telesne težine, rute isporuke, pojedinačnog odgovora na aktivni sastojak, prirodu preparata i vreme ili interval tokom kog se odvija isporuka leka. Dakle u nekim slučajevima može biti dovoljno da se upravlja sa manje od gore pomenute minimalne količine, pri čemu za druge slučajeve pomenuta gornja granica mora biti prekoračena. U slučaju isporuke većih količina, može preporučiti podela u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.
[0104] Radni primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak.
[0105] Osim ako nije drugačije navedeno, procenti u testovima i primeri koji slede su procenti težine; delovi su delovi težine. Podaci o odnosima rastvarača, odnosima razblaženja i koncentraciji za tečnosti /tečne rastvore su zasnovani u svakom slučaju na zapremini.
Proizvodnja jedinjenja prema pronalasku
[0106] Proizvodnja novih jedinjenja je ilustrovana šemama sinteze koje slede u nastavku.
[0107] Početni materijali korišćeni za sintezu novih jedinjenja su karboksilne kiseline (Međuproizvod V3), koji su komercijalno dostupni ili mogu biti dobijeni načinima poznatim iz literature ili analogno rutama poznatim u ovoj literaturi (videti, na primer, European Journal of Organic Chemistry 2003, 8, 1559-1568, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38, 9, 2446-2458, Synthetic Communications 2012, 42, 658-666, Tetrahedron, 2004, 60, 51, 11869-11874) (vidi, na primer, šemu sinteze 1). Neke karboksilne kiseline V3 moguće je dobiti iz karboksilnih estara (Međuproizvod V2) hidrolizom (cf., na primer, reakcija etil 6-(hidroksimetil)piridin-2-karboksilata sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida u metanolu, WO200411328) ili—u slučaju tert-butil estra—reakcijom sa kiselinom, na primer vodonik hlorid ili trifluorosirćetna kiselina (cf., na primer, Dalton Transactions, 2014, 43, 19, 7176-7190). Karboksilne kiseline V3 moguće je koristiti u obliku njihovih soli alkalnog metala. Međuproizvodi V2 mogu opciono da budu pripremljeni iz Međuproizvoda V1 koji nose hlor, brom ili jod kao supstituent X1 reakcijom u atmosferi ugljen monoksida, opciono pod povišenim pritiskom, u prisustvu fosfin liganda, na primer 1,3-bis(difenilfosfino)propan, paladijum jedinjenje, na primer paladijum(II) acetat, i baza, na primer trietilamin, uz dodavanje etanola ili metanola u rastvaraču, na primer dimetil sulfoksid (za postupke dobijanja videti, na primer, WO2012112743, WO 2005082866, Chemical Communications (Cambridge, England), 2003, 15, 1948-1949, WO200661715).
Međuproizvodi V1 su ili komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni načinima poznatim iz literature. Ilustrativni postupci dobijanja su detaljno prikazani u WO 2012061926, European Journal of Organic Chemistry, 2002, 2, 327-330, Synthesis, 2004, 10, 1619-1624, Journal of the American Chemical Society, 2013, 135, 32, 12122-12134, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 16, 4039-4043, US2007185058, WO2009117421.
[0108] X<1>označava hlor, brom ili jod.
[0109] R<d>označava metil, etil, benzil ili tert-butil.
[0110] R<4>, R<5>imaju definicije opisane u opštoj formuli (I).
4
[0111] Metil 5-amino-1H-indazol-6-karboksilat (Intermedijar 2) moguće je dobiti postupkom koji počinje iz metil 1H-indazol-6-karboksilata (Intermedijar 0) prema Sintezi šeme 2 nitracijom i redukcijom nitro grupe Međuproizvoda 1 sa vodonikom u prisustvu paladijuma na drvenom uglju analogno WO 2008/001883. Za dobijanje Međuproizvoda 3 postupkom koji počinje iz Međuproizvoda 2, moguće je koristiti različite spojne reagense poznate iz literature (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol.3—Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiley, Chapter 12—Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). Na primer, moguće je koristiti 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid u kombinaciji sa 1-hidroksi-1H-benzotriazol hidratom (HOBt, WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 2093), (1H-benzotriazol-1-iloksi)(dimetilamino)-N,N-dimetilmetaniminijum tetrafluoroborat (TBTU, CAS 125700-67-6), (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-iloksi)metanaminijum heksafluorofosfat (HATU, CAS 148893-10-1), propanfosfonski anhidrid (kao rastvor u etil acetatu ili DMF, CAS68957-94-8) ili di-1H-imidazol-1-ilmetanon (CDI) kao spojni reagensi, uz dodavanje baze kao što je trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin u slučaju reakcione mešavine. Prednost se daje upotrebi TBTU i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminu u THF.
Supstituenti R<4>, R<5>imaju definicije navedene u opštoj formuli (I).
[0112] Ako se pođe od Međuproizvoda 3, moguće je pripremiti 2-supstituisane derivate indazola (Međuproizvod 4) (videti šemu sinteze 3). Korisne reakcije u ovu svrhu obuhvataju one koje su opciono supstituisani alkil hloridi, alkil bromidi, alkil jodidi ili alkil 4metilbenzensulfonati. Alkil halidi ili alkil 4-metilbenzensulfonati korišćeni su komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni analogno rutama poznatim iz literature (za dobijanje alkil 4-metilbenznesulfonata, jedan primer je reakcija odgovarajućeg alkohola sa 4-metilbenzensulfonil hloridom u prisustvu trietilamina ili piridina; videti, na primer, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 124277-4294). Opciono, u slučaju upotrebe alkil hlorida ili alkil bromida, moguće je dodati i jodid alkalnog metala kao što je kalijum jodid ili natrijum jodid. Korišćene baze mogu, na primer, biti kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum hidrid. U slučaju reaktivnih alkil halida, moguće je u nekim slučajevima koristiti i N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin korisni rastvarači obuhvataju, na primer, 1-metilpirolidin-2-on, DMF, DMSO ili THF. Opciono, korišćeni alkil halidi ili alkil 4-metilbenzensulfonati mogu imati funkcionalne grupe koje su opciono zaštićene unapred zaštitnom grupom (videti takođe P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis , Fourth Edition, ISBN: 9780471697541). Ako se, na primer, koriste alkil halidi ili alkil 4-metilbenzensulfonati koji imaju jednu ili više hidroksil grupa, ove hidroksil grupe moguće je opciono zaštititi tert-butil(dimetipsilil grupom ili sličnom zaštitnom grupom koja sadrži silikon što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Alternativno, hidroksil grupe je moguće zaštititi i tetrahidro-2H-piran (THP) grupom ili acetil ili benzoil grupom. Korišćene zaštitne grupe moguće je zatim odvojiti naknadno za sintezu Međuproizvoda 4, ili drugačije posle sinteze (I). Ako se kao zaštitna grupa koristi, na primer, tert-butil(dimetilsilil), može biti odvojena korišćenjem tetrabutilamonijak fluorida u rastvaraču kao što je THF, na primer. THP zaštitnu grupu je moguće odvojiti, na primer, korišćenjem 4-metilbenzensulfonske kiseline (opciono u obliku monohidrata). Acetil grupe ili benzoil grupe moguće je odvojiti tretiranjem sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
[0113] Opciono, korišćeni alkil halidi ili alkil 4-metilbenzensulfonati mogu obuhvatiti funkcionalne grupe koje je moguće pretvoriti oksidacijom ili reakcijama redukcije poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (videti, na primer, Science of Synthesis , Georg Thieme Verlag). Ako je, na primer, funkcionalna grupa sulfid grupa, ona može oksidirati postupcima poznatim u literaturi za sulfoksid ili sulfon grupu. U slučaju sulfoksid grupe, ovo može sasvim slično da oksidira u sulfon grupu. Za ove korake oksidacije, moguće je upotrebiti, na primer, 3-hloroperbenzojevu kiselinu (CAS 937-14-4) (u ovom smislu, videti takođe, na primer, US201094000 za oksidaciju 2-(metilsulfanipetil-1H-pirazol derivat na 2-(metilsulfinipetil-1H-pirazol derivat i oksidaciju narednog 2-(metilsulfanil)etil-1H-pirazol derivata u 2-(metilsulfonil)etil-1H-pirazol derivat). Ako korišćeni alkil halidi ili tozilati sadrže keto grupu, ovo je moguće redukovati postupcima redukcije poznatim stručnjacima u ovoj oblasti na alkoholnu grupu (videti, na primer, Chemische Berichte, 1980, 113, 1907-1920 za upotrebu natrijum borohidrida). Ove korake redukcije ili oksidacije moguće je izvesti posle sinteze Međuproizvoda 4, ili drugačije posle sinteze novih jedinjenja koja imaju opštu formulu (I). Alternativno, Međuproizvod 4 moguće je dobiti preko Mitsunobu reakcije (videti, na primer, K. C. K. Swamy et. al. Chem. Rev.2009, 109, 2551-2651) Međuproizvoda 3 sa opciono supstituisanim alkil alkoholima. Moguće je koristiti različite fosfine kao što su trifenilfosfin, tributilfosfin ili 1,2-difenilfosfinoetan u kombinaciji sa diizopropil azodikarboksilatom (CAS 2446-83-5) ili dalje diazen derivate pomenute u literaturi (K. C. K. Swamy et. al. Chem. Rev.
2009, 109, 2551-2651). Preporuka se daje za upotrebu trifenilfosfina i diizopropil azodikarboksilata. Ako alkil alkohol nosi funkcionalnu grupu moguće je—kao u slučaju gore pomenutih reakcija sa alkil halidima—za poznate strategije zaštitne grupe (dalje nagoveštaje moguće je naći u P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541) i—kao u slučaju gore pomenutih reakcija sa alkil halidima za oksidaciju ili za korake redukcije koje treba sprovesti u skladu sa sintezom Međuproizvoda 4, ili drugačije posle sinteze novih jedinjenja iz opšte formule (I). Polazeći od Međuproizvoda 4, nova jedinjenja opšte formule (I) pri čemu su R<2>i R<3>definisani kao C1- C6-alkil (pri čemu R<2>i R<3>imaju istu definiciju) moguće ih je dobiti Grinjarovom (Grignard) reakcijom (cf., na primer, reakcijom metil 1H-indazol-6-karboksilat derivata sa metilmagnezijum bromidom u EP 2489663). Za Grinjarovu (Grignard) reakciju, moguće je koristiti alkilmagnezijum halide. Specifična preporuka se daje za metilmagnezijum hlorid ili metilmagnezijum bromid u THF ili dietil etru, ili drugom u mešavinama THF i dietil etra. Alternativno, počevši od Međuproizvoda 4, nova jedinjenja koja imaju opštu formulu (I) pri čemu su R<2>i R<3>definisani kao C1- C6-alkil (pri čemu R<2>i R<3>imaju istu definiciju) moguće je dobiti reakcijom sa alkil litijum reagensom (cf., na primer, reakcija metil 2-amino-4-hloro-1-metil-1H-benzimidazol-7-karboksilat derivata sa izopropil litijumom ili tert-butil litijumom u WO2006116412). Počevši od Međuproizvoda 4, moguće je pripremiti nova jedinjenja koja imaju opštu formulu (I) pri čemu su R<2>i R<3>definisani kao H redukcijom litijum aluminijum hidrida u THF, litijum borohidrida u THF ili natrijum borohidrida u THF, opciono uz dodavanje metanola, ili mešavina litijum borohidrida i natrijum borohidrida.
[0114] Supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>imaju definicije navedene u opštoj formuli (I).
[0115] Polazeći od Međuproizvoda 3, Međuproizvoda 5 pri čemu su R<2>i R<3>kao što je definisano kao C1- C6-alkil (pri čemu R<2>i R<3>imaju istu definiciju) moguće ih je dobiti Grinjarovom (Grignard) reakcijom (cf., na primer, Šema sinteze 4). U tu svrhu, moguće je koristiti pogodne alkilmagnezijum halide, na primer metilmagnezijum hlorid ili metilmagnezijum bromid u THF ili u dietil etru ili na rugi način u mešavinama THF i dietil etra.
[0116] Polazeći od Međuproizvoda 5, moguće je dobiti deo (I-a) novih jedinjenja (I) pri čemu su R<2>i R<3>definisani kao C1- C6-alkil (pri čemu R<2>i R<3>imaju istu definiciju). U tu svrhu, analogno Šemi sinteze 3 (dobijanje Međuproizvoda 3), korisne reakcije su one za Međuproizvod 5 sa opciono supstituisanim alkil hloridima, alkil bromidima, alkil jodidima ili alkil 4-metilbenzensulfonatima. Moguće je koristiti strategije zaštitne grupe analogno onima koje su opisane u Šemi sinteze 3.
[0117] Alternativno, za dobijanje dela (I-a) novih jedinjenja (I) pri čemu su R<2>i R<3>definisani kao C1- C6-alkil (pri čemu R<2>i R<3>imaju istu definiciju), moguće je koristiti Mitsunobu reakciju za Međuproizvod 5 uz opciono supstituisane alkil alkohole (analogno Šemi sinteze 3).
[0118] Ako R<1>u jedinjenjima iz formule (I-a) obuhvataju pogodnu funkcionalnu grupu moguća naknadna, analogno sa Šemom sinteze 3, upotrebe reakcija oksidacije ili redukcije za dobijanje daljih novih jedinjenja.
[0119] Supstituenti R<1>, R<4>, R<5>imaju definicije date u opštoj formuli (I). R<2>i R<3>uvek imaju isto značenje i takođe predstavljaju C1-C6alkil.
[0120] Polazeći od Međuproizvoda 1, moguće je dobiti Međuproizvod 4 na alternativan način (videti Šemu sinteze 5). Pre svega, Međuproizvod 1 je pretvoren u Međuproizvod 6 postupcima kao u Šemi sinteze 3 (dobijanje Međuproizvoda 4 iz Međuproizvoda 3).
[0121] Međuproizvod 6 je zatim moguće pretvoriti u Međuproizvod 7 redukcijom nitro grupe. Na primer, nitro grupu je moguće smanjiti sa paladijumom na ugljeniku pod atmosferom vodonika (cf., na primer, WO2013174744 za redukciju 6-izopropoksi-5-nitro-1H-indazola u 6-izopropoksi-1H-indazol-5-amina) ili upotrebom gvožđa i amonijak hlorida u vodi i etanolu (videti, na primer, i Journal of the Chemical Society, 1955, 2412-2419), ili upotrebu kalaj(II) hlorida (CAS 7772-99-8). Upotreba gvožđa i amonijačnog hlorida u vodi i etanolu se preporučuje. Dobijanje Međuproizvoda 4 iz Međuproizvoda 7 može biti izvedena analogno Šemi sinteze 2 (dobijanje Međuproizvoda 3 iz Međuproizvoda 2).
[0122] Kao što je opisano u Šemi sinteze 3, jedino je moguće koristiti strategije zaštitne grupe kao i u slučaju Šeme sinteze 5. Opciono, moguće je i da, počevši od Međuproizvoda 6 ili Međuproizvoda 7, kao što je opisano za Šemu sinteze 3, da bi se izvele reakcije oksidacije ili redukcije poznate stručnjacima u ovoj oblasti (cf., na primer Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag).
Supstituenti R<1>, R<4>, R<5>imaju definicije navedene u opštoj formuli (I).
Sinteza primera jedinjenja
Skraćenice i objašnjenja
[0124]
4
[0125] Pojam rastvor kuhinjske soli označava zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida.
[0126] Hemijski nazivi međuproizvoda i primeri su generisani korišćenjem ACD/LABS (Verzija šarže 12.01.) softver.
Metode
[0127] U nekim slučajevima, nova jedinjenja i prekursori i/ili njihovi međuproizvodi su analizirani pomoću LC-MS.
Metoda A1: UPLC (MeCN-HCOOH):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; kolona: Acquity UPLC BEH C181,7 50×2,1 mm; eluent A: voda+0,1% prema zapremini mravlje kiseline (99%), eluenta B: acetonitrila; gradijenta: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; brzina protoka 0,8 ml/min; temperatura: 60° C.; injekcija: 2 μl; DAD snimak: 210-400 nm; MS ESI+, ESI−, opseg snimanja 160-1000 m/z; ELSD.
Metoda A2: UPLC (MeCN-NH3):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; kolona: Acquity UPLC BEH C181,7 50×2,1 mm; eluent A: voda+0,2% prema zapremini amonijaka (32%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; brzina protoka 0,8 ml/min; temperatura: 60° C.; injekcija: 2 μl; DAD snimak: 210-400 nm; MS ESI+, ESI−, opseg snimanja 160-1000 m/z; ELSD.
Metoda A3: (LC-MS)
Instrument: Agilent 1290 Infinity LC; kolona: Acquity UPLC BEH C181,7 50×2,1 mm; eluent A: voda+0,05% prema zaprem. mravlje kiseline, eluent B: acetonitril+0,05% prema zapremini mravlje kiseline; gradijent: 0-1,7 min 2-90% B, 1,7-2,0 min 90% B; brzina protoka 1,2 ml/min; temperatura: 60° C.; injekcija: 2 μl; DAD snimak: 190-390 nm; MS: Agilent TOF 6230.
Metoda A4: (LC-MS)
Instrument: Waters Acquity; kolona: Kinetex (Phenomenex), 50×2 mm; eluent A: voda+0,05% prema zapremini mravlje kiseline, eluent B: acetonitril+0,05% prema zapremini mravlje kiseline; gradijent: 0-1,9 min 1-99% B, 1,9-2,1 min 99% B; brzina protoka 1,5 ml/min; temperatura: 60° C.; injekcija: 0,5 μl; DAD snimak: 200-400 nm.
[0128] U nekim slučajevima, nova jedinjenja i prekursori i/ili međuproizvodi njihovi su prečišćeni prema ilustrativnim pripremnim HPLC postupcima:
Metoda P1: sistem: Sistem automatskog prečišćavanja Waters Autopurification: Pumpa 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; kolona: XBridge C185 μm 100×30 mm; eluent A: voda+0,1% za vol. mravlje kiseline, eluent B: acetonitril; gradijent: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; protok: 50 ml/min; temperatura: sobna temperatura; rastvor: maks. 250 mg/maks.2,5 ml DMSO ili DMF; injekcija: 1×2,5 ml; detekcija: DAD opseg snimka 210-400 nm; MS ESI+, ESI−, opseg snimka 160-1000 m/z.
Metoda P2: sistem: Sistem automatskog prečišćavanja Waters Autopurification: Pumpa 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; kolona: XBridge C185 μm 10×30 mm; eluent A: voda+0,2% po zapremini amonijuma (32%), eluent B: metanol; gradijent: 0-8 min 30-70% B; protok: 50 ml/min; temperatura: sobna temperatura; detekcija: DAD opseg snimka 210-400 nm; MS ESI+, ESI−, opseg snimka 160-1000 m/z; ELSD.
Metoda P3: sistem: Labomatic, pumpa: HD-5000, kolektor frakcije: LABOCOL Vario-4000, UV detektor: Knauer UVD 2.1S; kolona: XBridge C185 μm 100×30 mm; eluent A: voda+0,2% zapr amonijuma (25%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1 min 15% B, 1-6,3 min 15-55% B, 6,3-6,4 min 55-100% B, 6,4-7,4 min 100% B; protok: 60 ml/min; temperatura: sobna temperatura; rastvor: maks. 250 mg/2 ml DMSO; injekcija: 2×2 ml; detekcija: UV 218 nm; Softver: SCPA PrepCon5.
Metoda P4: sistem: Labomatic, pumpa: HD-5000, kolektor frakcije: LABOCOL Vario-4000, UV detektor: Knauer UVD 2.1S; kolona: Hromatoreks RP C1810 μm 125×30 mm; eluent A: voda+0,1% zapr. mravlje kiseline, eluent B: acetonitril; gradijent: 0-15 min 65-100% B; protok: 60 ml/min; temperatura: sobna temperatura; rastvor: maks.250 mg/2 ml DMSO; injekcija: 2×2 ml; detekcija: UV 254 nm; Softver: SCPA PrepCon5.
Metoda P5: sistem: Sepiatec: Prep SFC100, kolona: Chiralpak IA 5 μm 250×20 mm; eluent A: ugljen dioksid, eluent B: etanol; gradijent: izokratski 20% B; flow: 80 ml/min; temperatura: 40° C.; rastvor: maks.250 mg/2 ml DMSO; injekcija: 5×0,4 mL; detekcija: UV 254 nm.
Metoda P6: sistem: Agilent: Prep 1200, 2× prep pumpa, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; kolona: Chiralcel OJ-H 5 μm 250×20 mm; eluent A: heksan, eluent B: etanol; gradijent: izokratski 30% B; protok: 25 ml/min; temperatura: 25° C.; rastvor: 187 mg/8 ml etanol/metanol; injekcija: 8×1,0 ml; detekcija: UV 280 nm.
Metoda P7: sistem: Labomatic, pumpa: HD-5000, kolektor frakcije: LABOCOL Vario-4000, UV detektor: Knauer UVD 2.1S; kolona: XBridge C185 μm 100×30 mm; eluent A: voda+0,1% za vol. mravlje kiseline, eluent B: acetonitril; gradijent: 0-3 min: 65% B izokratski, 3-13 min: 65-100% B; protok: 60 ml/min; temperatura: sobna temperatura; rastvor: maks. 250 mg/2 ml DMSO; injekcija: 2×2 ml; detekcija: UV 254 nm.
Metoda P8: sistem: Agilent: Prep 1200, 2× prep pumpa, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; kolona: Chiralpak IF 5 μm 250×20 mm; eluens A: etanol, eluens B: metanol; gradijent: izokratski 50% B; protok: 25 ml/min; temperatura: 25° C.; rastvor: 600 mg/7 ml N,N-dimetilformamid; injekcija: 10×0,7 ml; detekcija: UV 254 nm
[0129] U nekim slučajevima mešavine supstance su prečišćene hromatografijom na koloni na silika gelu.
[0130] Za dobijanje nekih od novih jedinjenja i prekursora i/ili međuproizvoda njihovih, hromatografsko prečišćavanje na koloni (“hromatografija na stubu”) je izvedena na silika gelu korišćenjem uređaja Isolera® iz kompanije Biotage. Ovo je urađeno korišćenjem patrona iz kompanije Biotage, na primer “SNAP Cartridge, KP_SIL” patrone različite veličine i “Interchim Puriflash Silica HP 15UM flash column” patrona za Interchim različite veličine.
Početna jedinjenja
Međuproizvod V2-1
Metil-6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-karboksilat
[0131]
[0132] 2,00 g (9,26 mmol) 2-(6-bromopiridin-2-il)propan-2-ola (CAS 638218-78-7) su rastvorena u ml metanola i 20 ml DMSO jedinjenja. Naknadno, 250 mg od 1,3-bis(difenilfosfino)propana, 130 mg paladijum(II) acetata i 3 ml trietilamina je dodato.
4
Reakciona mešavina je prečišćena tri puta sa ugljen monoksidom na sobnoj temperaturi i mešano pod 13 bar atmosferom ugljen monoksida tokom 30 min. Atmosfera ugljen monoksida je uklonjena primenom vakuuma i mešavina je mešana pod 14 bar atmosfere ugljen monoksida na 100° C. tokom 24 sata. Autoklav je dekomprimovan, voda je dodata u reakcionu mešavinu, i reakciona mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata i rastvorom natrijum hlorida, filtrirana kroz hidrofobni filter i koncentrisana. Ovo je dalo 1,60 g sirovog proizvoda.
[0133] UPLC-MS (Metod A1): Rt =0,76 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 195.00.
Međuproizvod V3-1
Kalijum-6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-karboksilat
[0134]
[0135] 1,60 g sirovog proizvoda Međuproizvoda 0-1 je početno sipani u 15 ml metanola, 0,74 g kalijum hidroksida je dodato u mešavinu i mešano na 50° C. tokom 16,5 sati. Posle koncentriranja, ovo je dalo 2,1 g ostatka koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0136] UPLC-MS (Metod A1): Rt =0,47 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 181.00.
Međuproizvod 1-1
Metil-5-nitro-1H-indazol-6-karboksilat
[0137]
[0138] 4,60 g (26,1 mmol) metil 1H-indazol-6-karboksilata (CAS br: 170487-40-8) je rastvoreno u 120 ml sumporne kiseline (96%) i ohlađeno do −15° C. u trogrloj laboratorijskoj posudi koja ima CPG mešač, levak za ukapavanje i unutrašnji termometar. Tokom perioda od 15 min, nitratna kiseline (10 ml 96% sumporne kiseline u 5 ml od 65% azotne kiseline), što je pripremljeno i ohlađeno unapred, je dodato ukapavanjem u ovaj rastvor. Po završetku dodavanja ukapavanjem, mešavina je mešana tokom još 1 sat (interna temperatura na −13° C.). Reakciona mešavina je dodata u led, i talog je filtriran usisavanjem, opran vodom i osušen u ormariću za sušenje na 50° C. pod redukovanim pritiskom.5,49 g jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =0,75 min
MS (ESIpos): m/z=222 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.87 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 13.98 (br. s., 1H).
Međuproizvod 2-1
Metil-5-amino-1H-indazol-6-karboksilat
[0139]
[0140] 4,40 g (19,8 mmol) metil 5-nitro-1H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 1-1) je rastvoreno u 236 ml metanola i hidrogenizovan sa 1,06 g (0,99 mmol) paladijuma na aktivnom ugljeniku pod standardnim pritiskom vodonika na 25° C. tokom 3 sata. Reakciona mešavina je filtrirana kroz Celite, filter je opran sa metanolom, i filtrat je koncentrisan.3,53 g jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0141]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.85 (s, 3H) 6.01 (s, 2H) 6.98 (s, 1H) 7.79-7.91 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 12.84 (br. s., 1H).
Međuproizvod 3-1
Metil-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat [0142]
4
[0143] 4,95 g (25,9 mmol) 6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline su prvobitno dodati u 45 ml THF.9,07 g (28,2 mmol) od O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronijum tetrafluoroborata i 4,92 ml (28,2 mmol) N-etil-N-izopropilpropan-2-amina je dodato i mešavina je mešana na 25° C. tokom 30 min. Posle toga, 4,50 g (23,5 mmol) metil 5-amino-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 2-1) je dodato i mešavina je mešana na 25° C. tokom 24 sata. Reakciona mešavina je filtrirana sukcijom kroz filter membranu i čvrste supstance su oprane THF i vodom, i osušene u ormariću za sušenje tokom noći.7,60 g jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,16 min
MS (ESIpos): m/z=365 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.97 (s, 3H), 8.13-8.27 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.33-8.45 (m, 1H), 8.45-8.51 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.44 (s, 1H).
Međuproizvod 3-2
Metil-5-({[6-(difluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat [0144]
[0145] 2,85 g (23,5 mmol) 6-(difluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline su prvobitno dodati u 30 ml THF.6,05 g (18,8 mmol) O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronijum tetrafluoroborata i 3,3 ml N-etil-N-izopropilpropan-2-amina je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Naknadno, 3,00 g (15,7 mmol) metil 5-amino-1H-indazol-6-karboksilata je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći.
4
Reakciona mešavina je umešana sa odom, i talog je filtriran sukcijom i opran nekoliko puta vodom i dihlorometanom. Ovo je dalo 1,53 g (27% teorije) jedinjenja iz naslova. Faze filtera su odvojene, organska faza je koncentrovana, pomešana sa malo dihlorometana i suspendovana u ultrasoničnu kupku, i talog je isfiltriran sukcijom. Ovo je dalo još 1.03 g jedinjenja iz naslova.
[0146]<1>H-NMR (prva frakcija proizvoda, 300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.99 (s, 3H), 7.09 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.21-8.40 (m, 4H), 9.14 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 13.44 (s, 1H).
Međuproizvod 3-3
Metil-5-({[6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat
[0147]
[0148] 2,10 g kalijum 6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-karboksilata (Međuproizvod V3-1) je prvobitno dodato u 15 ml THF.3,69 g (11,5 mmol) O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronijum tetrafluoroborata i 2,00 ml N-etil-N-izopropilpropan-2-amina je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Naknadno 1,83 g (9,58 mmol) metil 5-amino-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 2-1) je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Mešavina je mešana sa vodom i etil acetatom, nerastvorene čvrste supstance su filtrirane, faze filtrata su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, oprana sa rastvorom natrijum hlorida, filtrirana kroz hidrofobni filter, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat). Pošto su rastvarači uklonjeni, 1,56 g jedinjenja iz naslova je dobijeno kao žuta pena.
[0149] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,00 min (UV detektor: TIC Smooth), pronađena masa 354.00.
4
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=1.63 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.79 (s, 1H), 13.41 (br.s., 1H).
Međuproizvod 4-1
Metil-2-(oksetan-3-ilmetil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
[0150]
[0151] 1,00 g (2,66 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 3-1) je rastvoreno u 10 ml DMF i, posle dodavanja 1,10 g (7,99 mmol) kalijum karbonata i 221 mg (1,33 mmol) kalijum jodida, mešavina je mešana na 25° C. tokom 30 min. 603 mg (3,99 mmol) 3-bromometiloksetana je dodato, i mešavina je mešana na 25° C. tokom 24 sata. Reakciona mešavina je podeljena između vode i etil acetata. Mešavina je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).260 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,24 min
MS (ESIpos): m/z=435 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.49-3.64 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 4.68 (dd, 2H), 4.81 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.55-8.58 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
Međuproizvod 4-2
Metil-2-(2-metoksietil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
[0152]
4
[0153] 1,00 g (2,75 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 3-1) je rastvoren u 5 ml DMF, i 387 μl (4,12 mmol) 2-bromoetil metil etra, 1,14 g (8,23 mmol) kalijum karbonata i 228 mg (1,37 mmol) kalijum jodida je dodato tokom mešanja. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 24 sata, razblažena vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).12 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,24 min
MS (ESIpos): m/z=423 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.24 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.43-8.51 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
Međuproizvod 4-3
Metil-2-(3-metoksipropil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
[0154]
[0155] 1,00 g (2,75 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 3-1) je rastvoreno u 5 ml DMF, i 460 μl (4,12 mmol) 1-bromo-3-metoksipropana, 1,14 g (8,23 mmol) kalijum karbonata i 228 mg (1,37 mmol) kalijum jodida je dodato uz mešanje. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 72 sata, razblažena vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su
4
filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).28 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,29 min
MS (ESIpos): m/z=437 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=2.17 (quin, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.53 (t, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.45-8.49 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 12.54 (s, 1H).
Međuproizvod 4-4
Metil-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
Postupak proizvodnje 1
[0156]
[0157] 930 mg (2,55 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 3-1), 1,06 g kalijum karbonata i 212 mg kalijum jodida je početno sipano u 9 ml DMF i mešavina je mešana tokom 15 min. Zatim je 0,62 ml 4-bromo-2-metilbutan-2-ola dodato i mešavina je mešana na 60° C. tokom 16 sati. Mešavina je pomešana sa vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i ekstrakt je opran tri puta sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat) je dalo 424 mg jedinjenja iz naslova.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,21 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 450.00.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.16 (s, 6H) 2.02-2.11 (m, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.51-4.60 (m, 3H) 8.20 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.45 (s, 2H) 8.55 (d, J=0.76 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H) 12.52 (s, 1H)
Postupak proizvodnje 2
[0158] 1,95 g (7,03 mmol) metil 5-amino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 7-1) je prvobitno dodato u 30 ml THF.1,48 g (7,73 mmol) 6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline, 2,71 g (8,44 mmol) O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronijum tetrafluoroborata i 1,47 ml (8,44 mmol) N-etil-N-izopropilpropan-2-amina je dodato i mešavina je mešana na 25° C. tokom 20,5 sati. Voda je dodata i mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i ekstrakti su oprani rastvorom natrijum hlorida, filtrirani kroz hidrofobni filter i koncentrovani. Ostatak je odvojen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat gradijent).2,79 g jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,23 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 450.00
Međuproizvod 4-5
Metil-2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
[0159]
[0160] 1,00 g (2,66 mmol, 97%) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 3-1) je prvobitno dodato u 50 ml DMF, 1,10 g (7,99 mmol) kalijum karbonata i 221 mg (1,33 mmol) kalijum jodida je dodato uz mešanje, i mešavina je mešana na 25° C. tokom 30 min. Naknadno, 857 μl (3,99 mmol) od (2-bromoetoksi)(tert-butil)dimetilsilana je dodato i mešavina je mešana na 25° C. tokom 24 sata. Reakciona mešavina je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).400 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,58 min
MS (ESIpos): m/z=523 (M+H)+
1
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=−0.18-−0.13 (m, 6H), 0.74 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 8.15-8.25 (m, 1H), 8.32-8.43 (m, 1H), 8.43-8.52 (m, 3H), 9.07 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
Međuproizvod 4-6
Metil-2-(3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
[0161]
[0162] Analogno Međuproizvodu 4-5, 1,00 g (2,75 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 3-1) je rastvoren u 10 ml DMF, 1,14 g (8,24 mmol) kalijum karbonata i 228 mg (1,37 mmol) kalijum jodida su dodati uz mešanje, i mešavina je mešana na 25° C. tokom 30 min. Naknadno, 1,04 g (4,12 mmol) (3-bromopropoksi)(tert-butil)dimetilsilana je dodato i mešavina je mešana na 25° C. tokom 24 sata. Reakciona mešavina je filtrirana i filter pogača je oprana etil acetatom. Reakciona mešavina je podeljena između vode i etil acetata i vodena faza je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Prečišćavanje ostatka pripremnom HPLC je dalo 428 mg jedinjenja iz naslova.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,63 min
MS (ESIpos): m/z=537 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=−0.02-0.06 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.14 (quin, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.43-8.48 (m, 3H), 8.49-8.53 (m, 1H), 9.06 (s, 1H).
2
Međuproizvod 4-7
Metil-5-({[6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-2-(4,4,4-trifluorbutil)-2H-indazol-6-karboksilat
[0163]
[0164] 300 mg (0,80 mmol) metil 5-({[6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 3-3) su prvobitno sipani u 4,5 ml DMF.287 mg (1,21 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-jodobutan i 333 mg kalijum karbonata su dodati i mešavina je mešana na 100° C. tokom 23 sata. Voda je dodata, i mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Mešavina je koncentrovana i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC. Ovo je dalo 72 mg jedinjenja iz naslova.
[0165] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,26 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 464.17.
Međuproizvod 4-8
Metil-5-{[(5-fluor-6-metilpiridin-2-il)karbonil]amino}-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat
[0166]
[0167] 195 mg (0,46 mmol) metil 5-amino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 7-1) su reagovali sa 78 mg (0,50 mmol) 5-fluoro-6-metilpiridin2-karboksilne kiseline analogno Međuproizvodu 4-4 (Postupak dobijanja 2) unutar 19,5 sati.
228 mg sirovog proizvoda je dobijeno analogno vodenoj razradi.
[0168] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,20 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 414.00.
Međuproizvod 4-9
Metil-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-{[(6-metilpiridin-2-il)karbonil]amino}-2H-indazol-6-karboksilat
[0169]
[0170] 195 mg (0,45 mmol) metil 5-amino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 7-1) su reagovali sa 70 mg (0,50 mmol) 6-metilpiridin-2-karboksilna kiselina analogno dobijanju Međuproizvoda 4-4 (Postupak dobijanja 2) u roku od 19,5 sati.278 mg jedinjenja iz naslova kao sirovog proizvoda je dobijeno analogno vodenoj razradi.
[0171] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,14 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 396.00.
Međuproizvod 4-10
Metil-2-[3-(2,2,2-trifluoretoksi)propil]-5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat
[0172]
4
[0173] Mešavina 250 mg (0,58 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 3-1), 193 mg (0,88 mmol) 3-bromopropil 2,2,2-trifluoroetil etar, 242 mg kalijum karbonata i 145 mg kalijum jodida u 3 ml DMF je mešano na 100° C. tokom 20 sati. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom i ekstrakt je opran natrijum hloridom i koncentrovan. Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo 52 mg jedinjenja iz naslova.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,39 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 504.12.
Međuproizvod 4-11
Metil-5-({[6-(difluormetil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat
[0174]
[0175] 2,00 g metil 5-amino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 7-1) su prvobitno sipani u 40 ml THF.1,50 g 6-(difluorometil)piridin-2-karboksilna kiselina, 2,78 g O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU, CAS broj 125700-67-6) i 1,5 ml N-etil-N-izopropilpropan-2-amina je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane rastvorom natrijum hlorida i filtrirane kroz hidrofobni filter. Mešavina je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat). Ovo je dalo 3,05 g jedinjenja iz naslova kao žute čvrste supstance.
[0176] UPLC-MS (Metod A1): Rt=1,15 min (UV detektor TIC), pronađena masa 432.00.
[0177] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.17 (s, 6H), 2.04-2.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.52-4.60 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.28-8.38 (m, 2H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
Međuproizvod 5-1
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid [0178]
[0179] U rastvor, ohlađen u ledenoj vodenoj rashladnoj kupki, od 1,50 g (4,12 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 3-1) u 20 ml THF su oprezno dodati 6,9 ml (5 ekvivalenta) rastvora 3M metilmagnezijum bromida u dietil etru. Mešavina je mešana tokom hlađena sa ledenom kupkom tokom 1 sat na sobnoj temperaturi tokom 19,5 sati. Druga 2 ekvivalenta rastvora metilmagnezijum bromida je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 24 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat i mešavina je mešana i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane sa rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).763 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0180]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
Međuproizvod 5-2
6-(difluormetil)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
[0181]
[0182] Analogno dobijanju Međuproizvoda 5-1, 2,40 g (6,93 mmol) metil 5-({[6-(difluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 3-2) u 10 ml THF je reagovalo sa tri dela rastvora 3M metilmagnezijum bromida i dietil etru (6,9 ml, zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 45 min; 11,6 ml, zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata; 6,9 ml, zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata). Posle razrade kao za Međuproizvod 5-1, 2,39 g sirovog proizvoda je dobijeno, što je dalje korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Međuproizvod 6-1
Metil-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-nitro-2H-indazol-6-karboksilat
[0183]
[0184] 5,00 g (22,6 mmol) metil 5-nitro-1H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 1-1) su prvobitno dodati u 40 ml DMF. 5,65 g (33,9 mmol) 4-bromo-2-metilbutan-2-ola, 9,37 g (67,8 mmol) kalijum karbonata i 5,63 g (33,9 mmol) kalijum jodida su dodati i mešavina je mešana na 100° C. tokom 20 sati. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i ekstrakti su oprani sa rastvorom natrijum hlorida, filtrirani kroz hidrofobni filter i koncentrovani. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat). Dobijene čvrste supstance su mešane sa dietil etrom, filtrirane sukcijom, oprane sa dietil etrom i osušene.2,49 g jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0185] UPLC-MS (Metod A1): Rt =0,93 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 307.00.
[0186]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.15 (s, 6H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
Međuproizvod 7-1
Metil-5-amino-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat
[0187]
[0188] 4,53 g gvožđa 217 mg amonijum hlorida su dodati u 2,49 g (8,10 mmol) metil 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-nitro-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 6-1) u 30 ml etanola i 10 ml vode, i mešavina je mešana na 90° C. tokom 21,5 sat. Mešavina je filtrirana kroz Celite i oprana etanolom tri puta, i filtrat je koncentrovan i ostatak je pomešan u vodu.
Ekstrahovanje je izvršeno tri puta sa etil acetatom (da bi se poboljšalo odvajanje faze, rastvor natrijum hlorida je dodat). Kombinovane organske faze su oprane sa rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovo je dalo 1,95 g (85% teorije) jedinjenja iz naslova.
[0189] UPLC-MS (Metod A1): Rt =0,67 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 277.00.
[0190]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.14 (s, 6H), 1.96-2.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.39-4.51 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
Primeri izvođenja
Primer 1
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0191]
[0192] 75 mg (0,18 mmol) metil 2-(2-metoksietil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-2) su rastvoreni u 500 μl THF i pomešani sa 887 μl (0,89 mmol) rastvora 1 M metilmagnezijum bromida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 60 min. Posle toga, 1 ml standardnog rastvora vodenog amonijak hlorida je dodato oprezno i mešavina je filtrirana. Vodena faza je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i organske faze su kombinovane, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u 3 ml DMSO i prečišćen pripremnom HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod su suvo zamrznute. 20 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,08 min
MS (ESIpos): m/z=423 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=1.62 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d1 H), 8.29-8.42 (m, 2H), 8.42-8.50 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.36 (s, 1H)
Primer 2
N-[6-(hidroksimetil)-2-(2-metoksietil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0193]
[0194] 13 mg (0,36 mmol) litijum aluminijum hidrida je suspendovano u 1 ml THF i mešavina je ohlađena na 0° C.75 mg (0,17 mmol) metil 2-(2-metoksietil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-2) je rastvoreno u 500 μl THF je dodato ukapavanjem i mešavina je mešana na 25° C. tokom 60 min. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane rastvorom natrijum hlorida, filtrirane, koncentrovane i osušene pod redukovanim pritiskom. Ovo je dalo 13 mg jedinjenja iz naslova.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =0,99 min
MS (ESIpos): m/z=394 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.23 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.69 (d, 2H), 5.77 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.43-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)
Primer 3
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-metoksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0195]
[0196] 75 mg (0,17 mmol) metil 2-(3-metoksipropil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-3) su rastvoreni u 500 μl THF i pomešani sa 859 μl (0,86 mmol) rastvora 1 M metilmagnezijum bromida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 60 min. Posle toga, 1 ml standardnog rastvora amonijak hlorida je dodato oprezno i mešavina je filtrirana. Vodena faza je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i organske faze su kombinovane, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u 3 ml DMSO i prečišćen pripremnom HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod su suvo zamrznute. 25 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,13 min
MS (ESIpos): m/z=437 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=1.62 (s, 6H), 2.14 (quin, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 2H), 4.44 (t, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31-8.40 (m, 2H), 8.43-8.48 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Primer 4
N-[6-(hidroksimetil)-2-(3-metoksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0197]
[0198] 13 mg litijum aluminijum hidrida je držano u suspenziji u THF i mešavina je ohlađena do 0° C.75 mg (0,17 mmol) metil 2-(3-metoksipropil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-3) u THF su dodati ukapavanjem i mešavina je ostavljena da dođe do sobne temperature u roku od 30 min.
Mešavina je razblažena sa vodom i filtrirana, ostatak je opran etil acetatom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovane faze etil acetata su oprane rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC.
[0199] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=2.14 (quin, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.68 (d, 2H), 5.77 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.32-8.48 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
Primer 5
N-[2-(2-hidroksietil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
1
Stepen A:
[0200] Proizvodnja N-[2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0201] 100 mg (0,19 mmol) metil 2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-5) su opisani u 1 ml THF i pomešani sa 669 μl (0,67 mmol) rastvora 1 M metilmagnezijum bromida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 60 min. Još 287 μl (0,29 mmol) rastvora 1 M metilmagnezijum bromida u THF je dodato i mešavina je mešana na 25° C. tokom 3 sata. Naknadno, 20 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida je dodato oprezno i mešavina je filtrirana. Vodena faza je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i organske faze su kombinovane, osušene nad magnezijum sulfatom, filtrirane, koncentrovane i osušene pod smanjenim pritiskom. Ovo je dalo 50 mg of N-[2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,51 min
MS (ESIpos): m/z=523 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=−0.17-−0.09 (m, 6H), 0.78 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 4.04 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).
Stepen B:
[0202]
2
[0203] 50 mg (96 μmol) N-[2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida je rastvoreno u 1,0 ml u THF i pomešano sa 144 μl (0,14 mmol) rastvora 1 M tetrabutilamonijak fluorida u THF. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovo je dalo 36 mg od N-[2-(2-hidroksietil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (Primer 5).
[0204]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): d [ppm]=1.62 (s, 6H), 3.86 (q, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.95 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
[0205] UPLC-MS (Metod A2): Rt =0,97 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 408.00.
Primer 6
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-hidroksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
Stepen A:
[0206] Proizvodnja N-[2-(3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamida
[0207] 50 mg (0,09 mmol) metil 2-(3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-6) je rastvoreno u 500 μl THF i umešano sa 326 μl (0,33 mmol) rastvora 1 M metilmagnezijum bromida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 60 min. Posle toga, 20 ml zasićenog rastvora amonijak hlorida je dodato i mešavina je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane kroz hidrofobni filter, koncentrovane i osušene pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC.40 mg od N-[2-(3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,58 min
MS (ESIpos): m/z=537 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=0.02-0.05 (m, 6H), 0.84-0.91 (m, 9H), 1.62 (s, 6H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.33-8.42 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.37 (s, 1H).
Stepen B:
[0208]
[0209] 37 mg (0,07 mmol) od N-[2-(3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida je rastvoreno u 500 μl od THF i umešano sa 207 μl (0,21 mmol) rastvora 1 M tetrabutilamonijak fluorida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 2 sata. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane i koncentrovane. Posle prečišćavanja pripremnom HPLC, 10 mg od N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-hidroksipropil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamidom (Primer 6, je sadržalo drugu komponentu) je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,00 min
MS (ESIpos): m/z=423 (M+H)+
4
1 H NMR izabrani signali (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=1.61 (s), 2.00-2.12 (m), 3.38 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 5.93 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.27-8.38 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.30 (br. s., 1H).
Primer 7
N-[2-(2-hidroksietil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
Stepen A:
[0210] N-[2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0211] 100 mg (0,19 mmol) metil 2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-5) je rastvoreno u 1 ml od THF i umešano sa 191 μl (0,38 mmol) rastvora 2 M litijum borohidrida. Mešavina je ostavljena da se meša na 25° C. tokom 24 sata. 14 mg (0,38 mmol) natrijum borohidrida i 500 μl metanola je dodato, i mešavina je mešana na 25° C. tokom 4 sata. Još 14 mg (0,38 mmol) natrijum borohidrida je dodato, i mešavina je mešana na 25° C. tokom 24 sata. Voda je dodata oprezno u reakcionu mešavinu i organska faza je uklonjena. Mešavina je zatim ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane.
Ostatak je prenet u 2 ml od DMSO i prečišćen pripremnom HPLC. Ovo je dalo 30 mg N-[2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,44 min
MS (ESIpos): m/z=495 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=−0.16-−0.12 (m, 6H), 0.75-0.79 (m, 9H), 4.05 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 4.69 (d, 2H), 5.75-5.77 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
Stepen B:
[0212]
[0213] 33 mg (0,07 mmol) N-[2-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid je rastvoreno u 1 ml THF i umešano sa 100 μl (0,10 mmol) rastvora 1 M tetrabutilamonijak fluorida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 1 sat. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, koncentrovane i osušene pod smanjenim pritiskom.25 mg N-[2-(2-hidroksietil)-6-(hidroksimetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (Primer 7) je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =0,87 min
MS (ESIpos): m/z=381 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.87 (q, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.69 (d, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.70-5.81 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.11-8.23 (m, 1H), 8.31-8.42 (m, 2H), 8.43-8.49 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
Primer 8
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(oksetan-3-ilmetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0215] 50 mg (0,12 mmol) metil 2-(oksetan-3-ilmetil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-1) je rastvoreno u 500 μl THF i umešano sa 576 μl (0,58 mmol) rastvora 1 M metilmagnezijum bromida u THF. Reakciona mešavina je mešana na 25° C. tokom 60 min. Posle toga, 20 ml zasićenog vodenog amonijak hlorida je dodato oprezno i mešavina je koncentrovana. Vodena faza je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i organske faze su kombinovane, osušene nad magnezijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u 2,0 ml DMSO i prečišćen pripremnom HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod su suvo zamrznute. 30 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,03 min
MS (ESIpos): m/z=435 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=1.62 (s, 6H), 3.45-3.61 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.66 (dd, 2H), 4.72 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33-8.42 (m, 2H), 8.42-8.47 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Primer 9
N-[6-(hidroksimetil)-2-(oksetan-3-ilmetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0216]
[0217] 75 mg (0,17 mmol) metil 2-(oksetan-3-ilmetil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-1) su rastvoreni u 1 ml mešavine THF/metanola (1:1), i 8 mg (0,21 mmol) natrijum borohidrida su dodati. Mešavina je ostavljena da vri uz mešanje na 25° C. tokom 60 min. Reakciona mešavina je koncentrovana, i ostatak je pomešan sa vodom. Suspenzija je mešana energično tokom 15 min, i čvrste supstance su filtrirane sukcijom, oprane dvaput vodom i dvaput dietil etrom, i osušene pod smanjenim pritiskom.48 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =0,94 min
MS (ESIpos): m/z=407 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.55 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.61-4.77 (m, 6H), 7.57 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.33-8.49 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
Primer 10
N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(metilsulfonil)propil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0218]
[0219] Mešavina 500 mg (1,32 mmol) od N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (Međuproizvod 5-1), 569 mg kalijum karbonata i 114 mg kalijum jodida 5,0 ml DMF je mešano na sobnoj temperaturi tokom 15 min.414 mg od 1-bromo-3-(metilsulfonil)propan je dodato i mešavina je mešana na sobnom temperaturi tokom noći. Voda je dodata, mešavina je dvaput ekstrahovana sa etil acetatom i ekstrakti su oprani rastvorom natrijum hlorida i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (dihlorometanom/metanol gradijent). Frakcija proizvoda je mešana sa dietil etrom, filtrirana i osušena. 59 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,02 min
MS (ESIpos): m/z=485 (M+H)+<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.63 (s, 6H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.06-3.16 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33-8.48 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 12.37 (s, 1H).
Primer 11
N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0220]
Postupak proizvodnje 1
[0221] 705 mg (1,57 mmol) metil 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 4-4) je bilo na početku sipano u 10 ml od THF i ohlađeno u ledenoj vodenoj rashladnoj kupki.2,6 ml (5,0 ekvivalenata) rastvora 3M metilmagnezijum bromida (u dietil etru) je dodato i mešavina je uz mešanje ostavljena da vri uz hlađenje ledenom kupkom tokom 1 sat i na sobnoj temperaturi tokom 4,5 sata. Još jedan 1 ekvivalent rastvora metilmagnezijum bromida je dodat i mešavina je ostavljena uz mešanje da vri na sobnoj temperaturi tokom 20,5 sati. Još 1 ekvivalent rastvora metilmagnezijum bromida je dodat i mešavina je ostavljena da vri uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Reakciona mešavina je umešana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida, mešana i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane sa rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovo je dalo 790 mg ostatka koji je prečišćen pomoću pripremne HPLC. Ovo je dalo 234 mg jedinjenja iz naslova i 164 mg frakcije proizvoda koja je mešana sa dietil etrom. Posle filtriranja sukcijom usledilo je sušenje, još 146 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0222] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,10 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 450.00.
[0223]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.14 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.99-2.08 (m, 2H), 4.42-4.55 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32-8.39 (m, 2H), 8.41-8.47 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
Postupak proizvodnje 2
[0224] Mešavina 500 mg (1,37 mmol) od N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (Međuproizvod 5-1), 569 mg kalijum karbonata i 114 mg kalijum jodida u 5 ml DMF je mešano na sobnoj temperaturi tokom 15 min.344 mg (1,5 ekvivalenta) 4-bromo-2-metilbutan-2-ola je dodato i mešavina je zagrejana do 100° C. tokom 2 sata. Još 0,5 ekvivalenta 4-bromo-2-metilbutan-2-ola je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Mešavina je pomešana sa vodom i ekstrahovana dvaput sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida i filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom prečišćavanjem na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat). Ovo je dalo 100 mg frakcije proizvoda koja je mešana sa dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. 60 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.14 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.99-2.07 (m, 2H), 4.43-4.52 (m, 3H) 5.94 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 8.15 (dd, 1H) 8.33-8.40 (m, 2H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H)
Primer 12
N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0225]
[0226] 160 mg (0,44 mmol) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (Međuproizvod 5-1) je držano u suspenziji zajedno sa 182 mg kalijum karbonata i 36 mg kalijum jodida u 1,0 ml DMF, i ta mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Zatim je 123 mg 2-bromoetil metil sulfona (0,66 mmol) dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom i ekstrakti su oprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirani kroz hidrofobni filter i koncentrovani. Prečišćavanje ostatka pripremnom HPLC je dalo 20 mg jedinjenja iz naslova.
UPLC (Postupak A2): Rt =1,01 min;
MS (ESIpos): m/z=471 (M+H)+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.63 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.86 (t, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41-8.48 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 12.37 (s, 1H).
Primer 13
6-(difluormetil)-N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
[0227]
Postupak proizvodnje 1
[0228] Mešavina 250 mg 6-(difluorometil)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamida (sirovi proizvod od Međuproizvoda 5-2), 144 mg kalijum jodida i 239 mg kalijum karbonata u 2,5 ml DMF je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min.145 mg (0,87 mmol) od 4-bromo-2-metilbutan-2-ola je dodato, i mešavina je mešana na 110° C. tokom 3 sata, još 96 mg 4-bromo-2-metilbutan-2-ola je dodato i mešavina je mešana na 110° C. tokom 4 sata. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom i ekstrakt je opran poluzasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtriran kroz hidrofobni filter i koncentrovan. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).61 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0229] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,00 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 432.00.
1
[0230]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.14 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.97-2.08 (m, 2H), 4.41-4.55 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.24-8.38 (m, 3H), 8.71 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
Postupak proizvodnje 2
[0231] Analogno dobijanju iz Primera 11 (Postupak dobijanja 1), 3,00 g metil 5-({[6-(difluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 4-11) su dovedeni u reakciju sa rastvorom 3M metilmagnezijum bromida (u dietil etru). Posle prečišćavanja sirovog proizvoda mešanjem sa dietil etrom, filtriranje je usledilo pripremnom HPLC, 1,37 g jedinjenja iz naslova je dobijeno.
Primer 14
6-(difluormetil)-N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-karboksamid
[0232]
[0233] Mešavina 250 mg 6-(difluorometil)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamida (sirovi proizvod Međuproizvoda 5-2), 144 mg kalijum jodida i 239 mg kalijum karbonata u 2,5 ml od DMF je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min.162 mg 2-bromoetil metil sulfon (0,87 mmol) su dodati i mešavina je mešana na 110° C. tokom 3 sata. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana dvaput sa etil acetatom i ekstrakt je opran sa poluzasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtriran kroz hidrofobni filter i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC i frakcije proizvoda su dodatno prečišćene prečišćavanjem hromatografijom na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat).40 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.65 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.85 (t, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25-8.36 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
2
Primer 15
6-(difluormetil)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-hidroksipropil)-2H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
Stepen A:
[0234] Proizvodnja N-[2-(3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(difluormetil)piridin-2-karboksamid
[0235] Mešavina 250 mg 6-(difluorometil)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamida (Međuproizvod 5-2), 48 mg kalijum jodida i 239 mg kalijum karbonata u 2,5 ml DMF je mešano na sobnoj temperaturi tokom 15 min.219 mg (0,87 mmol, 1,5 ekvivalenata) od (3-bromopropoksi)(tert-butil)dimetilsilana su dodati i mešavina je mešana na 110° C. tokom 3 sata. Još 1 ekvivalent (3-bromopropoksi)(tert-butil)dimetilsilana je dodat i mešavina je mešana na 100° C. tokom 4 sata. Voda je dodata, mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom i ekstrakt je opran vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtriran kroz hidrofobni filter i koncentrovan. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat).92 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
Stepen B:
[0236]
[0237] Analogno dobijanju iz Primera 6, stadijum B, 92 mg od N-[2-(3-{[tertbutil(dimetil)silil]oksi}propil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(difluorometil)piridin-2-karboksamida je koncentrovano sa 0,53 ml od 1 M rastvora tetrabutilamonijak fluorida u THF u roku od 1 sat. Vodena razrada kao u Primeru 6 i prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo 46 mg jedinjenja iz naslova.
[0238] UPLC-MS (Metod A1): Rt =0,92 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 404.00.
[0239]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.64 (s, 6H), 2.05 (quin, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.25-8.36 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 12.50 (s, 1H).
Primer 16
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(4,4,4-trifluorbutil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0240]
[0241] Mešavina 210 mg (0,58 mmol) od N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (Međuproizvod 5-1) u 3 ml DMF je umešano sa 0,11 ml (0,87 mmol) od 1,1,1-trifluoro-4-jodobutana i 239 mg kalijum karbonata, i mešavina je mešana na 80° C. tokom 6 sati. Posle dodavanja vode, mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom HPLC. 19 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0242] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,27 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 474.15.
4
[0243]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.62 (s, 6H), 2.10-2.33 (m), 4.49 (t, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.32-8.41 (m, 2H), 8.41-8.47 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
Primer 17
N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(trifluormetoksi)propil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0244]
[0245] 150 mg (0,33 mmol) od N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (Međuproizvod 5-1) su prvobitno sipani u 2 ml THF.
58 mg (0,40 mmol) od3-(trifluorometoksi)propan-1-ol, 131 mg trifenilfosfina i 71 μl diizopropil azodikarboksilata (DIAD, CAS 2446-83-5) je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati.0,83 ml rastvora natrijum hidroksida (2M) je dodato i mešavina je mešana na 40° C. tokom 5 sati. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su koncentrovane i prečišćene pripremnom HPLC. 16 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno kao sirov proizvod.
[0246] UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,26 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 490.14.
[0247]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , izabrani signali): δ [ppm]=1.61 (s, 6H), 1.84 (d, 1H), 2.32 (quint., 2H), 4.08 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
Primer 18
N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(2,2,2-trifluoretoksi)propil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0249] Analogno pripremi iz Primera 11 (Postupak dobijanja 1), 52 mg (0,10 mmol) metil 2-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 4-10) u 3 ml THF je dovedeno u reakciju sa 2×171 μl rastvora 3M magnezijum bromida u dietil etru. Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo 12 mg jedinjenja iz naslova.
[0250] UPLC-MS (Metod A1): Rt =1,25 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 504.16.
[0251]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.63 (s, 6H), 2.20 (quin, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Primer 19
5-fluor-N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-metilpiridin-2-karboksamid
[0252]
[0253] 228 mg (0,31 mmol) metil 5-{[(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)karbonil]amino}-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 4-8) su prvobitno dodati u 4,5 ml THF i ohlađeni ledenom rashladnom kupkom.0,63 ml rastvora 3M metilmagnezijum bromida (u dietil etru) je dodato i mešavina je ostavljena da uz mešanje vri dok je hlađena ledenom kupkom tokom 2 sata i na sobnoj temperaturi tokom 21 sat. Reakciona mešavina je umešana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su koncentrovane. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC. 82 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0254] UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,03 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 414.21.
[0255]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.13 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 3H), 4.42-4.50 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
Primer 20
N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-metilpiridin-2-karboksamid
[0256]
[0257] 278 mg (0,48 mmol) metil 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-{[(6-metilpiridin-2-il)karbonil]amino}-2H-indazol-6-karboksilat (Međuproizvod 4-9) su prvobitno dopunjeni u 5,0 ml THF i ohlađeni sa ledeno hladnom kupkom. 0,97 ml rastvora 3M metilmagnezijum bromida (u dietil etru) je dodato i mešavina je ostavljena da se meša uz hlađenje sa ledenom kupkom tokom 2 sata i na sobnoj temperaturi tokom 20,5 sati. Još 0,48 ml 3M rastvora metilmagnezijum bromida je dodato i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 67 sati. Mešavina je pomešana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, i ekstrakti su oprani rastvorom natrijum hlorida, filtrirani kroz hidrofobni filter i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC.111 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno.
[0258] UPLC-MS (Metod A2): Rt =0,97 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 396.22.
[0259]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.15 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.41-4.59 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).
Primer 21
6-(2-hidroksipropan-2-il)-N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(4,4,4-triftuorbutil)-2H-indazol-5-il]piridin-2-karboksamid
[0260]
[0261] Rastvor 72 mg (0,16 mmol) metil 5-({[6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-2-(4,4,4-trifluorobutil)-2H-indazol-6-karboksilata (Međuproizvod 4-7) u 10 ml od THF je ohlađeno u ledenoj/rashladnoj vodenoj kupki. 0,26 ml rastvora 3M metilmagnezijum bromida u dietil etru je dodato i mešavina je mešana tokom 2 sata i zatim na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Još 1 ekvivalent rastvora 3M metilmagnezijum bromida je dodat i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijak hlorida je dodat, mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i ekstrakti su oprani sa rastvorom natrijum hlorida i koncentrovani. Pripremna HPLC je dala 22 mg (31% od teoretske vred.) jedinjenja iz naslova.
[0262] UPLC-MS (Metod A2): Rt =1,15 min (UV detektor: TIC), pronađena masa 464.20.
[0263]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=1.56 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.07-2.34 (m, 4H), 4.49 (t, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
Primer 22
N-{2-[2-(1-hidroksiciklopropil)etil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid
[0264]
[0265] 250 mg (0,69 mmol) od N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (Međuproizvod 5-1) su prvobitno sipani u 5 ml DMSO.
159 mg (0,96 mmol) od 1-(2-bromoetil)ciklopropanol, 285 mg kalijum karbonata i 171 mg kalijum jodida su dodati i mešavina je mešana na 100° C. tokom 5 sati. Voda je dodata i mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane sa rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC (kolona: Waters XBridge C185 g 100×30 mm, eluent A: voda+0,1% zapremine mravlje kiseline (99%), eluent B: acetonitril). Sušenje zamrzavanjem je dalo 45 mg jedinjenja iz naslova.
[0266]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]=0.18-0.22 (m, 2H), 0.48-0.52 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 2.08 (t, 2H), 4.54-4.60 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.34-8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Ocenjivanje fiziološke delotvornosti
Ogled IRAK4 kinaze
[0267] IRAK4 inhibitorna aktivnost novih supstanci je izmerena u IRAK4 TR-FRET ogledu (TR-FRET=vremenski završenog fluorescentnog rezonantnog prenosa energije) opisano ovde u daljem tekstu.
[0268] Rekombinantni protein fuzije od N-terminalnog GST (glutationa S-transferaze) i humani IRAK4, je izražen u ćelijama insekta inficiranih bakulo virusom (Hi5, BTI-TN-5B1-4, linija ćelije kupljena od kompanije Invitrogen, kataloški br. B855-02) i prečišćena afinitetom hromatografijom, je korišćena kao enzim. Supstrat korišćen za reakciju kinaze je biotinilisani peptid biotin-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (C-terminus na amidnom obliku) koji je moguće kupiti, na primer, od Biosyntan GmbH (Berlin-Buch).
[0269] Za ogled, 11 različitih koncentracija u opsegu od 20 μM do 0,073 nM su pripremljene iz 2 mM DMSO rastvora supstance koja je testirana. 50 nl odgovarajućeg rastvora je pipetom preneto u crnu mikrotitarsku ploču male zapremine sa 384 pregrade (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 μl rastvora IRAK4 u puferskom sredstvu ogleda [50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCl2, 1,0 mM ditiotreitol, 30 μM aktiviranog natrijum ortovanadata, 0,1% (tež./zap.) goveđeg gama-globulina (BGG) 0,04% (zap./zap.) nonidet-P40 (Sigma)] su dodati i mešavina je inkubirana tokom 15 min da bi se omogućilo prethodno vezivanje supstanci na enzim pre reakcije kinaze. Reakcija kinaze je zatim započeta dodavanjem 3 μl rastvora adenozin trifosfata (ATP, 1,67 mM=krajnja koncentracija u 5 μl ogledne zapremine: 1 mM) i peptidni supstrat (0,83 μM=krajnja koncentracija u 5 μl ogledne zapremine: 0,5 μM) u puferskom sredstvu ogleda, i mešavina dobijena kao rezultat je inkubirana na 22° C. za vreme reakcije od 45 min. Koncentracija od IRAK4 je podešena na odgovarajuću aktivnost enzima i postavljena tako da je ogled izveden u linearnom opsegu. Uobičajene koncentracije su bile reda veličine od oko 0,2 nM. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 μl rastvora reagenasa TR-FRET detekcije [0,1 μM streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays; France, kataloški br.610SAXLG)] i 1,5 nM anti-fosfoserinskog antitela [Merck Millipore, “STK Antibody”, katalog br.35-002] i 0,6 nM LANCE EU-W1024-označeno anti-mišje-IgG antitelo (Perkin-Elmer, proizvod br. AD0077; alternativno, moguće je koristiti terbijum kriptatom označeno anti-mišje-IgG antitelo iz kompanije Cisbio Bioassays) u vodenom EDTA rastvoru (100 mM EDTA, 0,4% [tež./zapr.] goveđeg seruma albumina [BSA] u 25 mM HEPES pH 7,5).
[0270] Mešavina dobijena kao rezultat je inkubirana na 22° C. tokom 1 sat da bi se omogućilo formiranje kompleksa biotilisanog fosforilisanog supstrata i reagenasa detekcije. Količina fosforilisanog supstrata je zatim procenjena merenjem rezonantnog prenosa energije iz europijum helatom označenog anti-mišjeg-IgG antitela na streptavidin-XL665. U tu svrhu, emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm su izmerene posle pobuđivanja na 350 nm u TR-FRET mernom instrumentu, na primer Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i 622 nm je uzet kao mera količine fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez supstance koja se testira=0% inhibicije; sve druge komponente ogleda ali bez enzima=100% inhibicija). Najčešće, testirane supstance su ispitane na istim mikrotitrarskim pločama na 11 različitih koncentracija u opsegu od 20 μM do 0,073 nM (20 μM, 5,7 μM, 1,6 μM, 0,47 μM, 0,13 μM, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM i 0,073 nM). Serijska razblaženja su pripremljena pre ogleda (2 mM do 7,3 nM u 100% DMSO) serijskim razblaženjima. IC50 vrednosti su izračunate 4-parametarskim uklapanjem.
Tabela 1: IC50vrednosti primera jedinjenja u ogledu IRAK4 kinaze
1
[0271] Inhibitorna aktivnost novih supstanci opšte formule (III) u vezi sa IRAK4 je na sličan način izmerena u IRAK4 TR-FRET ogledu opisanom gore u tekstu. Sledeće se pominje samo kao primer: jedinjenje Međuproizvod 4-2 sa IC50 =21.7 nM, Međuproizvod 4-3 sa IC50 =13,0 nM i Međuproizvod 4-4 sa IC50 =6,2 nM.
Izlučivanje TNF-α u THP-1 ćelijama
[0272] Ovaj test je pogodan za supstance koje se testiraju na njihovu sposobnost da suzbiju izlučivanje TNF-α (alfa faktora nekroze tumora) u THP-1 ćelijama (humanoj monocitnoj liniji ćelije akutne leukemije). TNF-α je citokin uključen u procese upale. U ovom testu, TNF-α izlučivanje je aktivirano inkubacijom sa bakterijskim lipopolisaharidom (LPS)
[0273] THP-1 ćelije su držane u kontinualnoj suspenziji ćelijske kulture [RPMI 1460 podloga sa L-Glutamaks (Gibco, Cat. br.61870-044) suplementirana sa fetusnog seruma teleta (FCS) 10% (Invitrogen, kat. br.10082-147), 1% penicilin/streptomicin (Gibco BRL, kat. br.15140-114)] i ne treba da prekorače koncentraciju ćelije od 1×106 ćelija/ml. Ogled je izveden u podlozi kulture ćelija (RPMI 1460 podloga sa L-Glutamaksom suplementiranim sa FCS 10%).
U svakom slučaju 2-2.5 μl ćelijske suspenzije (odgovara 4000 ćelija) po pregradi je raspršeno u ploču za testiranje sa 384 pregrada (Greiner, kat. br.784076), u svaku je 40-50 nl supstance rastvoreno u 100% DMSO. Ovo je urađeno korišćenjem 10 različitih koncentracija u opsegu od 20 μM do 0,073 nM za svaku supstancu. Ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 15 min.2-2,5 μl od 0,1 μg/ml LPS (Sigma, Escherichia coli 055:B5, kat. br. L5418) je rastvoreno u podlozi ćelijske kulture (krajnja koncentracija 0,05 μg/ml) su zatim raspodeljene u svaku pregradu. Kao neutralna kontrola, ćelije su tretirane sa 0,05 μg/ml LPS i 1% DMSO i, kao inhibitorna kontrola, samo sa 1% DMSO.
[0274] Ploče su centrifugirane na 80 g tokom 30 s i inkubirane na 37° C., 5% CO2 i 95% atmosferske vlažnosti tokom 17 sati. Količina TNF-α je određena korišćenjem TNF-alfa HTRF pribora za detekciju (Cisbio, kat. br.62TNFPEB/C). U tu svrhu, 2 μl rastvora za detekciju u svakom slučaju, koji obuhvata anti-TNF-α-XL665 konjugat i anti-TNF-α-kriptat konjugat je rastvoreno u rekonstitucionom puferskom sredstvu u skladu sa instrukcijama proizvođača, je dodato za test HTRF (homogene vremenski završene fluorescencije). Posle dodavanja, mešavina je inkubirana bilo na sobnoj temperaturi tokom 3 sata ili na 4° C. tokom
2
noći. Signali su zatim očitani na 620/665 nm korišćenjem mernog instrumenta sa omogućenim HTRF kao što je BMG PheraStar.
[0275] Aktivnost supstance je izražena kao odnos između neutralne i inhibitorne kontrole u procentu. IC50 vrednosti su izračunate 4-parametarskim uklapanjem.
Tabela 2: IC50vrednosti primera jedinjenja koje se odnose na izlučivanje TNF-α u THP-1 ćelijama
In vitro LPS-om (Lipopolisaharidom) indukovana proizvodnja citokina u humanim PBMC-ovima (mononuklearne ćelije periferne krvi)
[0276] Ispitano je dejstvo novih jedinjenja opšte formule (I) na indukovanu proizvodnju citokina u humanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) ćelijama. Proizvodnja citokina je indukovana pomoću LPS, TLR4 liganda, što dovodi do aktivacije IRAK4-om posredovane signalne putanje.
[0277] Humane mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) su dobijene iz antikoagulisane humane cele krvi. Iz ovog razloga, 15 ml Ficoll-Paque (Biochrom, kat. br. L6115) su prvobitno pipetama prenete u Leucosep cevi i 20 ml humane krvi su dodate. Posle centrifugiranja krvi na 800 g za 15 min na sobnoj temperaturi, plazma uključujući pločice je uklonjeno i bačeno. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su prenete u centrifugacione cevi i napravljeno sa PBS (fosfat-puferskim slanim rastvorom) (Gibco, Cat. br. 14,190). Ćelijska suspenzija je centrifugirana na sobnoj temperaturi na 250 g tokom 10 min i supernatant je bačen. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su vraćene u suspenziju u potpunoj podlozi (RPMI 1640, bez L-glutamin (PAA, kat. br. E15-039), 10% FCS; 50 U/ml penicilin, 50 μg/ml streptomicin (PAA, kat. br. P11-010) i 1% L-glutamin (Sigma, kat. br. G7513)).
[0278] Ogled je takođe izveden u potpunoj podlozi. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su zasejane u ploče sa 96 pregrada pri gustini ćelije od 2,5×105 ćelija/pregrada. Nova jedinjenja su podvrgnuti u serijskom razblaženju u konstantnoj zapremini 100% DMSO i korišćeno u ogledu u 8 različitih koncentracija u opsegu od 10 μM do 3 nM tako da je finalna DMSO koncentracija je bila 0,4% DMSO. Pre stvarne stimulacije, ćelije su zatim prethodno inkubirane tokom 30 min. Da bi se indukovalo izlučivanje citokina, ćelije su stimulisane sa 0,1 μg/ml LPS (Sigma, Escherichia coli 0128:B12, kat. br. L2887) tokom 24 sata. Održivost ćelija je određena korišćenjem CellTiter-Glo ogleda luminiscencije (Promega, kat. br. G7571 (G755/G756A)) u skladu sa uputstvima proizvođača. Količina izlučenog TNF-α u supernatantu ćelijske kulture je određena korišćenjem pribora za kulturu tkiva Human ProInflammatory 9-Plex (MSD, kat. br. K15007B) u skladu sa uputstvima proizvođača.
Primera radi, Jedinjenje iz primera 11 i Jedinjenje iz primera 12 imaju aktivnost ≦1 μM.
In vitro TLR-4/TLR-7-indukovana Interleukin (IL)-23 sekrecija humanih dendritskih ćelija (DCs)
[0279] Dejstvo novih jedinjenja koja imaju opštu formulu (I) na indukovanu proizvodnju na pro-inflamatorni citokin IL-23 koji igra ključnu ulogu za proizvodnju TH-17 ćelija je ispitan
4
u humanim dendritskim ćelijama (DC). Tvrdi se da TH-17 ćelija igra ključnu ulogu u patogenezi poremećaja kao što je reumatoidni artritis, psorijazni artritis, Behtereva bolest (ankilozirajući spondilitis) ili druga multipla skleroza (Lubberts, Nat. Rev. Rheumatol., 2015; Marinoni et al., Auto. Immun. Highlights, 2014; Isailovic et al., J. Autoimmun., 2015;
Staschke et al., J Immunol., 2009). Da bi se detektovala nova jedinjenja na IL-23 proizvodnju, humanih primarnih monocita (izolovanih iz humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC) korišćenjem magnetnog odvajanja [Miltenyi Biotech, Monocyte Isolation Kit (pribor za izolaciju monocita), kat. br.130-091-153] i uz dodavanje faktora rasta (rekombinantni humani GM-CSF [PeproTech, kat. br.300-03] i IL-4 [PeproTech, kat. br. 200-04]) u kompletnoj podlozi (VLE (veoma niski endotoksin) RPMI 1640 [Biochrom AG, kat. br. FG1415], 10% serum goveđeg fetusa (FBS) [Gibco, kat-br.10493-106]; 50 μM βmerkaptoetanol (Gibco, kat. br.31350], 50 U/ml penicilin i streptomicin [Gibco, kat. br. 15140-114]) su diferencirane u kulturi tokom 6 dana u dendritske ćelije (DC). Pošto su dendritske ćelije (DC) prikupljene, one su vraćene u suspenziju u potpunoj podlozi i zasejane u gustini ćelija od 2×105 ćelija/pregradi u ploči od 96 pregrada (Costar, kat. br.3,599).
Inovativna jedinjenja su podvrgnuta serijskom razblaženju u konstantnoj zapremini od 100% DMSO i korišćene u ogledu pri 9 različitih koncentracija u opsegu od 10 μM do 1 nM.
Provereno je da je koncentracija DMSO prisutnog je uvek 0,1% DMSO za svaku od 9 koncentracija korišćenih. Posle 30-minutne prethodne inkubacije dendritskih ćelija (DC) sa novim jedinjenjima. Posle toga, DC su stimulisane da bi proizvele IL-23 dodavanjem 10 ng/ml LPS (Sigma, Escherichia coli serotip 0127:B8, kat. br. L3129) (TLR4 ligand) i 2,5 μg/ml od TLR-7/8 ligand R848 (Invivogen, kat. br. t1r1-r848-5), oba aktiviraju RAK4-posredovanu signalnu putanju, u inkubatoru (37° C., 95% rH, 5% CO2 ) za 24 sata. Posle vremenskog perioda inkubacije od 24 sata, supernatanti su prikupljeni i analizirani korišćenjem komercijalno dostupnih hIL-23 ELISA (eBiosciences, kat. br.88-7237-88), što je sprovedeno u skladu sa proizvođačevim uputstvima. Rezultati suzbijanja IL-23 kod humanih dendritskih ćelija (DC) su prikazane u vidu primera za Jedinjenje iz primera 12 na SL. 1.
In vitro TLR-7/8 odn. TLR-9 indukovana IFNα proizvodnja humanih plazmacitoidnih dendritskih ćelija (pDCs)
[0280] Uz pomoć ovog testa, dejstvo novih jedinjenja koja imaju opštu formulu (I) na proizvodnju IFNα (interferon-alfa) u humanim pDC, ključni citokin u patogenezi sistemskog lupusa eritematozusa (Mathian et al., Arthritis Rheum, 2009; Crow M. K., Rheum Dis Clin N Am, 2010), je moguće proučiti. U tu svrhu, humane mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su izolovane iz cele krvi kako je opisano gore u tekstu i plazmocitoidne dendritske ćelije (pDC) su iz njih izolovane korišćenjem komercijalno dostupnog pribora za odvajanje ćelije (Miltenyi Biotech, Plasmacytoid Dendritic Cell Isolation Kit (Pribor za izolaciju plazmocitoidne dendritske ćelije) II, kat. br.130-097-415). Dobijene plazmocitoidne dendritske ćelije (pDC) su vraćene u suspenziju u kompletnoj podlozi (RPMI 1640+GlutaMax [Gibco, kat. br.61870-010] suplementirano sa 10% FBS [Gibco, kat. br. 10493-106] i 50 U penicilin/streptomicin [Gibco, kat. br.15140-114]) i zasejane pri gustini ćelije od 5×104 ćelija/pregradi u mikrotitarskoj ploči od 96 pregrada (Costar, kat. br.3,599). Inovativna jedinjenja su podvrgnuta serijskom razblaženju u konstantnoj zapremini od 100% DMSO i korišćene u ogledu pri 9 različitih koncentracija u opsegu od 10 μM do 1 nM.
Provereno je da je postojeća DMSO koncentracija uvek bila 0,1% DMSO za svaku od 9 testiranih koncentracija. Postojala je 30-minutna prethodna inkubacija plazmocitoidnih dendritskih ćelija (pDC) sa novim jedinjenjima. Plazmocitoidne dendritske ćelije su stimulisane bilo sa TLR7/8 ligandom (imikuimod, R837, Invivogen, kat. br. t1r1-imq) ili sa TLR-9 ligand (CPG-A, ODN2216, Invivogen, kat. br. t1r1-2216-1) i ovo je dovelo do aktivacije IRAK4-posredovanih signalnih putanja. Posle inkubacije tokom 24 sata, supernatanti kulture ćelija su uklonjeni i analizirani korišćenjem komercijalno dostupnog pribora humanog IFNα ELISA (IFNalpha Multi-Subtype ELISA Kit, pbl Assay Science, kat. No. 41105-1). Rezultati inhibicije IFNα u humanim plazmacitoidnim dendritskim ćelijama (pDC) su prikazani kao primer za jedinjenje iz primera 12 na SL.2.
In vivo TLR-om posredovani model inflamacije
[0281] Nova jedinjenja iz opšte formule (I) su ispitana na njihovu in vivo efikasnost na modelu inflamacije posredovane Toll-sličnom receptoru (TLR). Ovaj mehanistički model je posebno pokazao potencijalno dejstvo na nova jedinjenja na TLR4-posredovane poremećaje, jer je korišćen model upale posredovan lipopolisaharidom (LPS). Na ovom modelu, ženke Balb/c miševa (oko 8 nedelja starosti; Charles River Laboratories, Germany) su podeljene u grupe od po 5 životinja u svakoj grupi. Kontrolna grupa je tretirana sa pomoćnim sredstvom u čijoj je supstanci rastvorena (pomoćno sredstvo supstance) i takođe sa pomoćnim sredstvom u kom je rastvoren lipopolisaharidon (LPS). Grupe za tretiranje supstance kao i pozitivna kontrolna grupa su primile 0,2 mg lipopolisaharidona (LPS)/kg telesne težine (Sigma, kat. br. L4391) (lipopolisaharidi iz E. coli 0111:B4) intraperitonealno (i.p.). Pored toga, pozitivna kontrolna grupa je tretirana sa pomoćnim sredstvom supstance kako je opisano gore u tekstu.
Supstanca je isporučena oralno 16 sati pre indukovanja upale isporukom lipopolisaharidona (LPS). Da bi se ispitalo dejstvo novih jedinjenja na upalu, uzorci krvi su uzeti od životinja posle 1,5 sat. Koncentracija specifičnih citokina u plazmi je određena korišćenjem mišjeg proinflomatornog pribora za kulturu tkiva 7-Plex (Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit) (MSD, kat. br. K15012B) u skladu sa proizvođačevim uputstvima. IRAK4 inhibitori su delotvorni na modelu upale posredovane Toll-sličnim receptorom (TLR). SL.3 pokazuje količinu alfa faktora nekroze tumora (TNF-α) u plazmi, koja je smanjena na od doze zavisan način isporukom leka iz jedinjenja iz primera 11 u poređenju sa koncentracijom indukovanom lipopolisaharidom (LPS).
In vivo IL-1β-om posredovani model inflamacije
[0282] Da bi se procenila potencijalna efikasnost novih jedinjenja iz opšte formule (I) u IL-1β-posredovanih poremećaja, IL-1β je isporučeno i.p. ženkama Balb/c miševa (oko 8 nedelja starosti, Charles River Laboratories, Germany) i dejstvo ovih novih jedinjenja na izlučivanje IL-1β-posredovanog citokina je ispitano. Bilo je 5 životinja u svakoj grupi. Kontrolna grupa je tretirana sa pomoćnim sredstvima korišćenim za rastvaranje supstance i IL-1β. Svakoj od grupe za tretiranje supstance i pozitivnoj kontrolnoj grupi je isporučeno 90 μg IL-1β/kg telesne težine i.p. (R&D, kat. br.401-ML/CF). Supstanca ili njeno pomoćno sredstvo u pozitivnoj kontrolnoj grupi je isporučeno 6 sati pre isporučivanja IL-1β.2 sata posle isporuke IL-1β, alfa faktora nekroze tumora (TNF-α) je utvrđen u plazmi izolovano iz krvi korišćenjem mišjeg proinflamatornog pribora za kulturu tkiva (Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit) (MSD, kat. br. K15012B) u skladu sa proizvođačevim uputstvima. Isporuka IL-1β je dovela do povišene koncentracije alfa faktora nekroze tumora (TNF-α) u plazmi što je inhibiralo lečenje sa jedinjenjima iz primera 11 i 12. Ovo je ilustrovano na SL.
4.
In vivo adjuvantno indukovani model artritisa
[0283] Da bi se utvrdila anti-inflamatorna aktivnost novih jedinjenja iz opšte formule (I), ona su ispitana na in vivo efikasnost na modelu artritisa. U tu svrhu, mužjaci Levis (Lewis) pacova (oko 100-125 g, Charles River Laboratories, Germany) su svaki dobili 100 μl rastvora potpunog Frojndovog adjuvansa (CFA) (M. tuberkuloza H37Ra [Difo Lab, kat. br.-231141] je rastvoreno u nepotpunom Frojndovom (Freund) [Difco Lab, Kat. br.-263910]) u vrh repa potkožno 0. dana. Bilo je n=8 pacova u svakoj grupi. I zdrava kontrolna grupa i obolela kontrolna grupa su uključene u ovu studiju. Svakoj kontrolnoj grupi je data p.o. terapija samo sa pomoćnim sredstvom supstance koja se testira. Lečenje sa različitim dozama supstance koja se testira je izvedeno na preventivan način, tj. počevši od dana 0, oralnom isporukom leka. Na dan 0, početni uslov životinja je dodatno utvrđen u smislu ocena aktivnosti bolesti (klasifikovanje ozbiljnosti artritisa na osnovu sistema poena). Ovde, poeni su dodeljeni prema nivou upale zgloba od 0 do 4 za prisustvo eritema uključujući otok zgloba (0=nema; 1=blag; 2=umeren; 3=vidljiv; 4=ozbiljan) za obe zadnje šapice i sabrani. Da bi se odredila antiinflamatorna efikasnost jedinjenja, aktivnost bolesti životinja je ocenjena pomoću ocena aktivnosti bolesti počevši od dana 8, kada su životinje prvo ispoljavale znake artritisa, i naknadno 3 puta nedeljno, sve do kraja (dan 20). Statistička analiza je izvedena korišćenjem analize odstupanja jednog činioca (ANOVA) i upoređivanjem sa kontrolnom grupom pomoću višestruke komparativne analize (Dunetov (Dunnett) test).
[0284] Isporuka s.c. potpunog Frojndovog (Freund) adjuvansa (CFA) kod pacova dovodi do akutnog artritisa sa vidljivom upalom zgloba kod pacova. Ovaj indukovani artritis je inhibirao lečenje sa Jedinjenjem 11 iz primera. Ovo je ilustrovano na SL.5.
In vivo antitelima kolagena indukovani model artritisa u mišu
[0285] Anti-inflamatorno dejstvo novih jedinjenja opšte formule (I) je ispitano na daljem modelu artritisa kod miševa. U tu svrhu, svakoj ženski Balb/c miševa (oko 9 nedelja stari, Charles River Laboratories, Kingston, Canada) je ubrizgan intravenozno 0. dana 200 μl koktela antitela kolagena (10 mg/ml; ArthritoMab, MD Bioproducts) u repnu venu (osim za zdravu kontrolnu grupu uključenu u ovu studiju). Na dan 6, svaki od ovih miševa je primio dodatnu intraperitonealnu injekciju 200 μl lipopolisaharida (LPS). Bilo je n=10 miševa u svakoj grupi. I zdrava kontrolna grupa i obolela kontrolna grupa su uključene u ovu studiju. Svakoj kontrolnoj grupi je data p.o. terapija samo sa pomoćnim sredstvom supstance koja se testira. Lečenje sa različitim dozama supstance koja se testira je izvedeno na preventivan način, t.j. počevši od dana 0, oralnom isporukom leka. Tokom eksperimenta, nivo bolesti je ocenjen na bazi sistema dodele poena za ocenu aktivnosti bolesti na sve četiri šape. U ovoj dodeli poena, nisu dodeljeni poeni za zdravu šapu, pri čemu su poeni od 1 [umerena upala, na primer, prst(iju)a na nozi] do 4 [ozbiljna upala koja se pruža tokom cele šapice] su dodeljeni u svakom slučaju za specifičan nivo upale zgloba koji je nastao od prstiju na nozi preko metatarzalnog zgloba do nožnog članka, kao što je opisano u nastavku:
• 0 = normalno
• 1 = eritem i blagi otok ograničen na srednje stopalo (tarzalno) ili nožni zglob ili nožne prste
• 2 = eritem i blagi otok, koji se proteže od nožnog zgloba do srednjeg stopala (2 segmenta)
• 3 = eritem i umereni otok, koji se proteže od nožnog zgloba do metatarzalnih zglobova
• 4 = eritem i jak otok, koji prelazi na nožni zglob, stopalo u nožne prste
[0286] Za ovaj parametar, početno stanje je određeno unapred na dan pre početka eksperimenta (dan −1) i ova ocena aktivnosti bolesti je naknadno ocenjena tri puta nedeljno od dana 8 nadalje. Statistička analiza je izvedena korišćenjem analize odstupanja jednog činioca (ANOVA) i upoređivanjem sa kontrolnom grupom pomoću višestruke komparativne analize (Dunetov (Dunnett) test).
[0287] Ta i.v. isporuka koktela antitela kolagena uključujući naknadnu i.p. isporuku lipopolisaharida (LPS) kod miševa je dovela do akutnog artritisa sa vidljivom upalom zgloba. Ovaj indukovani artritis je inhibirao lečenje sa Jedinjenjem 12 iz primera. Ovo je ilustrovano na SL.6.
In vivo NASH mišji model
[0288] Da bi se eksperimentalno indukovalo NASH, 200 μg streptozotocina (STZ; Sigma-Aldrich, USA) je svakom ubrizgano potkožno kod 45 mužjaka 2 dana starih C57BL/6 miševa. Počevši od 4 nedelje starosti, ove životinje su hranjene bez ograničenja hranom velike masnoće (HFD; 57 kcal % masnoće, #HFD32 iz CLEA, Japan). U uzrastu od 6 nedelja, životinje su nasumično podeljene u 3 grupe (15 životinja po grupi). Pri čemu jedna iz grupa nije primila nikakvu terapiju, druge 2 grupe su dnevno oralno tretirane bilo pomoćnim farmaceutskim sredstvom ili supstancom koja je testirana tokom 4 nedelje. Posle 4-nedeljne terapije, sve životinje su žrtvovane bezbolno pod anestezijom, i jetre su uklonjene i fiksirane za histološku studiju u Buinovom (Bouin) rastvoru (H. Denk, “Fixierung histologischer Präparate” [(Fiksiranje histoloških preparata) Fixing of Histological Preparations], u: P. Böck (ed.): “Romeis Mikroskopische Technik” [Romei's Microscopy Techniques], Urban & Schwarzenberg, Munich-Vienna-Baltimore 1989, 17th edition, page 97, ISBN 3-541-11227-1). Posle toga, uzorci jetre su umetnuti u parafin i proizvedeno je 5 μm-debelih segmenata parafina. Histološki segmenti svake jetre su obojeni a) za utvrđivanje NAFLD ocene aktivnosti (NAS) sa hematoksilin-eozinom (HC), i b) za određivanje fibroze jetre pikrosirijus crvenom bojom (Waldeck, Germany). NAFLD ocena aktivnosti je utvrđena u hematoksilineozin segmentima na bazi kriterijuma preporučenih od strane D. E. Kleiner et al., Hepatology 41 (2005), 1313-1321 (Tabela 1). Za histološko kvantifikovanje fibroznih područja, 5 digitalnih fotografija (DFC280; Leica, Germany) je napravljeno za svaki segment pod 200-strukim mikroskopskim uvećanjem i procenat fibroze je određen korišćenjem ImageJ Software, sofvera Nacionalng instituta za zdravlje, u SAD (National Institute of Health, USA).
In vivo db/db mišji model
[0289] 30 mužjaka starih 8 nedelja db/db miševa je korišćeno. Ovaj model je dobro primljen za gojaznost, otpornost na insulin i dijabetes tipa 2 (Aileen J F King; The use of animal models in diabetes research; British Journal of Pharmacology 166 (2012), 877-894). Tokom eksperimenta, životinje su primile standardnu dijetu (RM1(E) 801492, SDS) i vodu sa česme bez ograničenja. Životinje su randomizovane u 3 grupe (10 životinja po grupi) i tretirane oralno supstancom koja se ispituje tokom 6 nedelja. Tokom perioda studije, krv je uzeta od životinja u različitim vremenskim tačkama (pre početka lečenja, 3 nedelje posle početka lečenja i 2 dana pre kraja lečenja) da bi se utvrdili parametri osetljivosti insulina (npr.
HbA1c, sadržaj glukoze, sadržaj insulina). Pored toga, oralni test tolerancije na glukozu (OGTT) kao parametar za određivanje osetljivosti na insulin je izveden 1 dan pre početka lečenja i 2 dana posle kraja lečenja. Pored toga, izračunat je homeostatski model procene otpornosti na insulin (HOMA-IR) indeks (nivo insulina natašte (mU/l)* (mmol/l)/22,5).
In vivo sa limfomom B ćelije asocirani modeli ksenotransplantacije
[0290] Anti-tumorska aktivnosti novih jedinjenja iz opšte formule (I) je proučena na modelima mišje ksenotransplantacije. U tu svrhu, ženkama C.B-17 SCID miševa su implantirane istovremeno humane linije ćelije limfoma B ćelije, npr. TMD-8. Kao srednja veličina tumora 20-30 mm2 , oralno monoterapijsko lečenje je započeto sa novim jedinjenjem ili isporukom novog jedinjenja u kombinaciji sa standardnom terapijom, svako je isporučeno oralno. Međutim, životinje su unapred randomizovane. Lečenje je završeno čim je nelečena kontrolna grupa imala velike tumore. Veličina tumora i telesna težina su određeni tri puta nedeljno. Smanjenje telesne težine se meri toksičnošću vezanom za lečenje (>10%=ključno, zaustavljanje lečenje do oporavka, >20%=toksičnost, završetak). Područje tumora se detektuje elektronskim meračem kalibra [dužina (mm)ךirina (mm)]. Na kraju studije, određuje se i težina tumora. Anti-tumorska efikasnost definiše odnos težine tumora lečenja naspram kontrole (T/C) [težina tumora lečene grupe na dan x/težina tumora kontrolne grupe na dan x] ili odnosom područja tumora grupe lečene naspram kontrolne grupe [područje tumora lečene grupe na dan x/područja tumora kontrolne grupe na dan x].
Jedinjenje koje ima T/C veću od 0,5 je definisano kao aktivno (delotvorno). Statistička analiza se izvodi korišćenjem pojedinačnog faktora ANOVA i poređenjem sa kontrolnom grupom pomoću komparativne analize par po par (Dunetov test).
[0291] Slika 1: Inhibicija IL-23 u humanim monocitno generisanim dendritskim ćelijama za Jedinjenje iz primera 12. Prikazani su podaci kao srednje vrednosti sa standardnim odstupanjima.
[0292] Slika 2: Inhibicija INF-α u (A) imikuimodom (R837) ili (B) CpG-A stimulisanim humanim plazmocitoidnim dendritskim ćelijama (DC) za Jedinjenje iz primera 12. Prikazani su podaci kao srednje vrednosti sa standardnim odstupanjima.
[0293] Slika 3: Lečenje lipopolisaharidom (LPS) indukovane upale sa Jedinjenjem iz primera 11 vodi smanjenoj količini izlučenog alfa faktora nekroze tumora (TNF-α). Prikazani su podaci kao srednje vrednosti sa standardnim odstupanjima.
[0294] Slika 4: : Lečenje IL-1β-indukovane upale sa Jedinjenjima iz primera 11 (levo) i 12 (desno) vodi od doze zavisnom smanjenju količine izlučenog alfa faktora nekroze tumora (TNF-α). Prikazani su podaci kao srednje vrednosti sa standardnim odstupanjima.
[0295] Slika 5: Anti-inflamatorna dejstva Jedinjenja iz primera 11 za reumatoidni artritis na modelu životinje (adjuvansom indukovan model pacova). Značajna i od doze zavisna inhibicija reumatoidne upale zgloba je izmerena na bazi ocene aktivnosti bolesti. Podaci odgovaraju srednjim vrednostima+standardnim odstupanjima. Analiza odstupanja jednog činioca (ANOVA) sa naknadnom višestrukom komparativnom analizom sa potpunim Frojndovim (Freund) adjuvansom (CFA) pomoću Dunetovog testa; *p<0,05;
**p<0,01;***p<0,001; ****p<0,0001.
[0296] Slika 6: Anti-inflamatorna dejstva Jedinjenja iz primera 12 za reumatoidni artritis na modelu životinje (model miša antitela indukovanog kolagenom). Značajna i od doze zavisna
1
inhibicija reumatoidne upale zgloba je izmerena na bazi ocene aktivnosti bolesti. Podaci odgovaraju srednjim vrednostima+standardnim odstupanjima. Statističke značajnosti između kontrolne grupe sa antitelom kolagena (AK) i terapijskim grupama su izračunate pomoću analize odstupanja jednog činioca (ANOVA) sa naknadnom višestrukom uporednom analizom (Dunetov test) (*p<0,05; **p<0,01;***p<0,001; ****p<0,0001).
2

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja opšte formule (I)
    u kojoj: R<1>predstavlja C1-C6-alkil, pri čemu je C1-C6-alkilna grupa monosupstituirana s ostatkom R<7>SO2ili R<7>SO ili gde je ostatak C1-C6-alkil višestruko supstituiran sa ostatkom R<7>SO2ili R<7>SO i mono- ili višestruko supstituiran sa halogenom, hidroksilom, nesupstituiranim ili mono- ili višestruko halogen-supstituiranim C3-C6-cikloalkilom, ostatkom R<6>ili R<8>O; R<2>i R<3>uvek imaju istu definiciju i oba su bilo vodonik ili C1-C6-alkil; R<4>predstavlja halogen, cijano, nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, identično ili različito supstituisan C1-C6-alkil ili nesupstituisan ili jednostruko ili višestruko, identično ili različito supstituisan C3-C6-cikloalkil, i ti supstituenti su izabrani iz grupe halogena i hidroksila; R<5>predstavlja vodonik, halogen, ili nesupstituisani ili jednostruko ili višestruko halogenom supstituisani C1-C6-alkil; R<6>je nesupstituisani ili jednostruko ili di-metilom supstituisani monociklični zasićeni heterociklus koji ima 4 do 6 atoma u prstenu, koji obuhvata heteroatom ili heterogrupu iz grupe O, S, SO i SO2; R<7>predstavlja C1-C6-alkil, gde je C1-C6-alkilna grupa nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više puta, identično ili različito, sa halogenom, hidroksi ili C3-C6-cikloalkilom; ili R<7>označava C3-C6-cikloalkil; R<8>predstavlja C1-C6-alkil, pri čemu C1-C6-alkilna grupa jeste nesupstituisana ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisana halogenom; i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
  2. 2. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>C1-C6-alkil, gde je C1-C6-alkilna grupa jednostavno supstituisana sa R<7>SO2ili R<7>SO ili gde je C1-C6-alkilna grupa višestruko supstituisana sa grupom R<7>SO2ili R<7>SO i jednom ili više puta sa fluorom, hidroksi, radikal R<6>ili R<8>O; R<2>i R<3>uvek imaju istu definiciju i oba su bilo vodonik ili C1-C3-alkil; R<4>predstavlja halogen, cijano ili C1-C3-alkil, pri čemu je C1-C3-alkilna grupa nesupstituisana ili jednostruko ili višestruko, jednako ili različito supstituisana halogenom ili hidroksilom; R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor ili C1-C3-alkil; R<6>predstavlja oksetanil ili tetrahidrofuranil; R<7>predstavlja C1-C4alkil, gde je C1-C4alkilna grupa nesupstituisana ili jednostavno supstituisana sa hidroksi ili sa ciklopropilom ili sa tri atoma fluora; R<8>predstavlja nesupstituisanu C1-C4-alkilnu grupa ili sa tri fluora supstituisanu C1-C4-alkilnu grupu.
  3. 3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je R<4>difluorometil, trifluorometil, ili metil.
  4. 4. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1,2 ili 3, pri čemu je R<5>vodonik ili fluor.
  5. 5. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, 2, 3 ili 4, pri čemu su R<2>i R<3>istovremeno bilo vodonik ili metil.
  6. 6. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, pri čemu R<1>predstavlja C2-C6-alkil, gde je radikal C2-C6-alkil monosupstituisan sa R7SO2; R<2>i R<3>uvek imaju isto značenje i istovremeno označavaju ili vodonik ili metil; R<4>predstavlja nesupstituisani ili jednostruko ili višestruko halogenom supstituisani C1-C3-alkilni ostatak ili hidroksilnom grupom supstituisani C1-C3alkilni ostatak ili sa hidroksilnom grupom i tri atoma supstituisani C1-C3alkilni ostatak R<5>predstavlja vodonik, fluor ili C1-C3alkil; R<7>predstavlja C1-C3-alkil.
  7. 7. Jedinjenja prema zahtevu 6, u kojima R<1>predstavlja metil-SO2-supstituirani C2-C4-alkilni ostatak; R<2>i R<3>uvek imaju isto značenje i istovremeno predstavljaju vodonik ili metil; 4 R<4>predstavlja metil, etil, trifluor-C1-C3-alkil, difluor-C1-C3alkil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksipropan-2-il i 2,2,2-trifluor-1-hidroksietil; R<5>predstavlja vodonik, fluor ili metil.
  8. 8. Jedinjenja prema zahtevu 7, u kojima R<1>predstavlja 2-(metilsulfonil)etil ili 3-(metilsulfonil)propil; R<2>i R<3>istovremeno označava metil ili vodonik; R<4>označava difluormetil, trifluormetil ili metil; R<5>označava vodonik ili fluor.
  9. 9. Jedinjenja prema zahtevu 8, u kojima R<1>predstavlja 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(metilsulfonil)etil; R<2>i R<3>istovremeno označavaju metil; R<4>označava difluormetil ili trifluormetil; R<5>označava vodonik.
  10. 10. Jedinjenja prema zahtevu 8, u kojima R<1>predstavlja 3-(metilsulfonil)propil ili 2-(metilsulfonil)etil; R<2>i R<3>istovremeno označavaju metil; R<4>označava metil; R<5>označava fluor, pri čemu se R<5>nalazi u orto položaju u odnosu na R<4>.
  11. 11. Jedinjenja prema zahtevima 1-10, i to: 1) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[3-(metilsulfonil)propil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid 2) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamid 3) 6-(difluormetil)-N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-karboksamid.
  12. 12. Jedinjenje opšte formule (I), kao što je definisano u jednom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
  13. 13. Jedinjenje opšte formule (I), kao što je definisano u jednom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu jedne ili više bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata neoplastične poremećaje, dermatološke poremećaje, ginekološke poremećaje, kardiovaskularne poremećaje, pulmnoarne poremećaje, oftalmološke poremećaje, neurološke poremećaje, metaboličke poremećaje, hepatične poremećaje, upalne poremećaje, poremećaje autoimunog sistema, i bol.
  14. 14. Jedinjenje opšte formule (I), kao što je definisano u jednom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu jedne ili više bolesti izabrane iz grupe koja obuhvata limfom, degeneraciju makule, psorijazu, lupus eritematozus, multiplu sklerozu, HOPB, giht, NASH, hepatičnu fibrozu, otpornost na insulin, metabolički sindrom, spondiloartritis i reumatoidni artritis, endometriozu i sa endometriozom povezan bol, i druge simptome povezane sa endometriozom kao što je dismenoreja, dispareunija, disurija, i dishezija.
  15. 15. Jedinjenje opšte formule (I), kao što je definisano u jednom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu bola uključujući akutni bol, hronični bol, upalni bol, neuropatski bol, poželjno je hiperalgezija, alodija, bol od artritisa (kao što je osteoartritis, reumatoidni artritis, i spondiloartritis), predmenstrualni bol, sa endometriozom povezan bol, post-operativni bol, bol od intersticijalnog cistitisa, CRPS (sindrom složenog regionalnog bola), trigeminalna neuralgija, bol od prostatitisa, bol prouzrokovan povredama kičmenog stuba, bol indukovan upalom, bol u donjem delu leđa, bol zbog kancera, bol povezan sa hemoterapijom, neuropatiju indukovanu lečenjem HIV-a, bol indukovan opekotinom, i hronični bol.
  16. 16. Jedinjenje opšte formule (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11 za upotrebu kao lek.
  17. 17. Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu prema zahtevu 16, pri čemu se lek koristi za lečenje i/ili profilaksu neoplastičnih poremećaja, dermatoloških poremećaja, ginekoloških poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, plućnih poremećaja, oftalmoloških poremećaja, neuroloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, poremećaja jetre, inflamatornih poremećaja, autoimunih poremećaja i bola.
  18. 18. Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu prema zahtevima 16 i 17 za lečenje i/ili profilaksu limfoma, makularne degeneracije, psorijaze, eritematoznog lupusa, multiple skleroze, HOBP, gihta, NASH, hepatične fibroze, insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, spondiloartritisa i reumatoidnog artritisa, endometrioze i bola u vezi sa endometriozom i drugih simptoma povezanih sa endometriozom kao što su dismenoreja, dispareunija, disurija i dishezija.
  19. 19. Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu prema zahtevima 16 i 17 za lečenje i/ili profilaksu bola uključujući akutni, hronični, inflamatorni i neuropatski bol, poželjno za hiperalgeziju, alodiniju, bol od artritisa (kao što je osteoartritis, reumatoidni artritis i spondiloartritis), predmenstrualni bol, bol povezan sa endometriozom, postoperativni bol, bol od intersticijalnog cistitisa, CRPS (kompleksni regionalni bolni sindrom), trigeminalna neuralgija, bol od prostatitisa, bol uzrokovan povredama kičmenog stuba, bol indukovan upalom, bol u donjem delu leđa, bol zbog kancera, bol povezan sa hemoterapijom, neuropatiju indukovanu lečenjem HIV-a, bol izazvan opekotinama i hronični bol.
  20. 20. Lek koji sadrži jedinjenje formule (I), kao što je definisano u jednom od patentnih zahteva 1 do 11, u kombinaciji sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnom pomoćnom supstancom.
  21. 21. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (III) iz jedinjenja iz opšte formule (II)
    u kojoj R<1>označava 2-(metilsulfonil)etil ili 3-(metilsulfonil)propil; R<4>označava difluormetil, trifluormetil ili metil; R<5>označava vodonik ili fluor; putem reakcije (II) sa odgovarajuće supstituisanim alkilhalogenidima ili alkil-4-metilbenzolsulfonatima u prisustvu kalijum karbonata.
  22. 22. Jedinjenja opšte formule (III),
    u kojoj R<1>označava 2-(metilsulfonil)etil ili 3-(metilsulfonil)propil; R<4>označava difluormetil, trifluormetil ili metil; i R<5>označava vodonik ili fluor, kao i njihove diastereomere, enantiomere, njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli.
RS20240330A 2014-11-26 2015-11-25 Supstituisani indazoli, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati, koji ih sadrže, kao i njihova upotreba za proizvodnju lekova RS65327B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14195032 2014-11-26
EP19191936.4A EP3674298B9 (de) 2014-11-26 2015-11-25 Substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65327B1 true RS65327B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=51982455

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240330A RS65327B1 (sr) 2014-11-26 2015-11-25 Supstituisani indazoli, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati, koji ih sadrže, kao i njihova upotreba za proizvodnju lekova
RS20200564A RS60284B1 (sr) 2014-11-26 2015-11-25 Supstituisani indazoli, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati, koji ih sadrže, kao i njihova upotreba za proizvodnju lekova

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200564A RS60284B1 (sr) 2014-11-26 2015-11-25 Supstituisani indazoli, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati, koji ih sadrže, kao i njihova upotreba za proizvodnju lekova

Country Status (42)

Country Link
US (6) US10308634B2 (sr)
EP (3) EP4260909A3 (sr)
JP (1) JP6496823B2 (sr)
KR (1) KR102083857B1 (sr)
CN (2) CN110305109B (sr)
AR (1) AR102827A1 (sr)
AU (2) AU2015352603B2 (sr)
BR (2) BR122021002613B1 (sr)
CA (1) CA2968614C (sr)
CL (1) CL2017001364A1 (sr)
CO (1) CO2017005374A2 (sr)
CR (1) CR20170220A (sr)
CU (1) CU24448B1 (sr)
CY (1) CY1123815T1 (sr)
DK (2) DK3674298T3 (sr)
DO (1) DOP2017000127A (sr)
EA (1) EA032509B1 (sr)
EC (1) ECSP17032530A (sr)
ES (2) ES2796285T3 (sr)
FI (1) FI3674298T3 (sr)
HR (2) HRP20200974T1 (sr)
HU (2) HUE065938T2 (sr)
IL (3) IL252185B (sr)
JO (1) JO3705B1 (sr)
LT (2) LT3674298T (sr)
MA (1) MA41011B1 (sr)
ME (1) ME03745B (sr)
MX (2) MX380150B (sr)
NI (1) NI201700063A (sr)
NZ (1) NZ732126A (sr)
PE (1) PE20171376A1 (sr)
PH (1) PH12017500972A1 (sr)
PL (2) PL3674298T3 (sr)
PT (2) PT3674298T (sr)
RS (2) RS65327B1 (sr)
SG (3) SG10201903474PA (sr)
SI (2) SI3224254T1 (sr)
TN (1) TN2017000226A1 (sr)
TW (2) TWI717061B (sr)
UA (2) UA123813C2 (sr)
UY (1) UY36411A (sr)
WO (1) WO2016083433A1 (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1231480A1 (zh) 2014-01-10 2017-12-22 Aurigene Discovery Technologies Limited 作为irak4抑制剂的吲唑化合物
IL294895B2 (en) 2014-01-13 2023-10-01 Aurigene Oncology Ltd History of bicyclic heterocyclyls as IRAK4 inhibitors
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
WO2016174183A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
EP3195865A1 (de) * 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
WO2016205334A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Vascular Strategies Llc Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
PL3448846T3 (pl) * 2016-04-29 2021-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synteza indazoli
HUE049331T2 (hu) * 2016-04-29 2020-09-28 Bayer Pharma AG Indazolok szintézise
EA035867B1 (ru) * 2016-04-29 2020-08-24 Байер Фарма Акциенгезельшафт Синтез индазолов
CN109152771B (zh) * 2016-06-01 2022-07-19 拜耳医药股份有限公司 2-取代的吲唑用于治疗和预防自身免疫疾病的用途
RU2743170C2 (ru) * 2016-06-01 2021-02-15 Байер Энимал Хелс Гмбх Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018049152A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
IL305150B2 (en) 2017-03-31 2025-03-01 Aurigene Oncology Ltd Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
WO2018200786A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Yale University Compositions and methods for treating vitiligo
BR112020003292A2 (pt) 2017-08-16 2020-08-18 Vanderbilt University compostos indazol como potencializadores alostéricos de mglur4 e seus usos terapêuticos, bem como composição farmacêutica e método para fabricação de medicamento para potenciar a atividade do receptor mglur4
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
CN111989137A (zh) 2018-01-05 2020-11-24 赛博克萨1公司 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
CN116640118B (zh) 2018-06-27 2025-12-19 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
EP3814328A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
BR112020025013A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag novos compostos de piridina e pirazina como inibidores do receptor 2 de canabinoide
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
CN110835338A (zh) * 2018-08-17 2020-02-25 浙江海正药业股份有限公司 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
CN112513027B (zh) * 2018-08-17 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吲唑胺类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
CN111362920B (zh) * 2018-12-25 2024-06-07 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物
EP3889150A4 (en) * 2018-12-25 2022-02-23 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. IRAQ INHIBITOR COMPOUND
CN111499612B (zh) * 2019-01-30 2022-12-30 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN111560012B (zh) * 2019-02-14 2023-06-23 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物
CN111793064B (zh) * 2019-04-02 2023-06-23 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2020259626A1 (zh) * 2019-06-26 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
PH12021553232A1 (en) * 2019-06-27 2022-09-05 Biogen Ma Inc 2h-indazole derivatives and their use in the treatment of disease
CA3146560A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
CR20220057A (es) 2019-07-10 2022-07-19 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos
TW202116754A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 作為ｌｒｒｋ２抑制劑之吲唑及氮雜吲唑
US11066394B2 (en) 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
CN118146193A (zh) * 2019-09-24 2024-06-07 上海美悦生物科技发展有限公司 一种irak抑制剂及其制备方法和用途
CN111072634B (zh) * 2020-01-03 2022-07-22 中国医科大学 1-取代-3-取代-5-取代酰胺-1h-吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN113521079A (zh) * 2020-04-20 2021-10-22 上海领泰生物医药科技有限公司 Irak4抑制剂在治疗ali/ards中的应用
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
US12178821B2 (en) 2021-04-08 2024-12-31 Curis, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
CN113278017B (zh) * 2021-05-27 2023-03-28 上海应用技术大学 取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物
CN113402499B (zh) 2021-06-21 2022-05-13 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途
US20250018046A1 (en) * 2021-07-07 2025-01-16 Biogen Ma Inc Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
WO2023098857A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Irak4抑制剂及其用途
WO2024094190A1 (zh) 2022-11-04 2024-05-10 上海领泰生物医药科技有限公司 Irak4降解剂及其用途
WO2024108010A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 Bayer Animal Health Gmbh Methods and compositions for control of pain and inflammation
CN116120283B (zh) * 2022-12-13 2025-01-28 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代啶酰胺类irak-4抑制剂药物及用途
WO2025003988A1 (ko) * 2023-06-29 2025-01-02 동화약품주식회사 신규한 카르복사마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2246606B1 (es) 2002-07-23 2007-06-01 Izar Construcciones Navales S.A. Unidad semi-sumergible auto-propulsada para transporte y engorde de peces vivos.
RU2005105683A (ru) * 2002-07-31 2006-01-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Обладающие ингибирующим действием на vegfr-2 и vegfr-3 антраниламидопиридины
CA2531543C (en) 2003-06-25 2010-10-12 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
WO2005082866A2 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Pfizer Limited Substituted 1, 2, 4- triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006061715A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Warner-Lambert Company Llc Methylene inhibitors of matrix metalloproteinase
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
GB0518671D0 (en) * 2005-09-13 2005-10-19 Novartis Ag Organic compounds
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
BRPI0707718A2 (pt) 2006-02-10 2011-05-10 Summit Corp Plc uso de um composto
TWI435863B (zh) 2006-03-20 2014-05-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Ｎ-２-（雜）芳基乙基甲醯胺衍生物及含該衍生物之蟲害防治劑
US7879887B2 (en) 2006-06-29 2011-02-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. α-amino acid derivatives and medicaments containing the same as an active ingredient
EP2061786A2 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Biogen Idec MA Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009117421A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20100094000A1 (en) 2008-09-03 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole compounds
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
US20140113898A1 (en) 2010-11-08 2014-04-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers
EP2655357B1 (en) * 2010-12-20 2016-06-22 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
CN103402985A (zh) 2011-02-10 2013-11-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
WO2012112743A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2013106254A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2873975A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
JP2015002717A (ja) 2013-06-21 2015-01-08 住友ベークライト株式会社 蓋付き容器
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
HK1231480A1 (zh) * 2014-01-10 2017-12-22 Aurigene Discovery Technologies Limited 作为irak4抑制剂的吲唑化合物
JP2017518348A (ja) 2014-06-20 2017-07-06 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
WO2016174183A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
CA2992406A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole and azaindazole compounds as irak-4 inhibitors
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
HUE049331T2 (hu) 2016-04-29 2020-09-28 Bayer Pharma AG Indazolok szintézise
PL3448846T3 (pl) 2016-04-29 2021-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synteza indazoli
CN109152771B (zh) 2016-06-01 2022-07-19 拜耳医药股份有限公司 2-取代的吲唑用于治疗和预防自身免疫疾病的用途
RU2743170C2 (ru) 2016-06-01 2021-02-15 Байер Энимал Хелс Гмбх Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных

Also Published As

Publication number Publication date
DK3224254T3 (da) 2020-07-13
US20250034111A1 (en) 2025-01-30
IL252185B (en) 2019-10-31
CA2968614A1 (en) 2016-06-02
LT3674298T (lt) 2024-04-10
TW202002973A (zh) 2020-01-16
HRP20200974T1 (hr) 2020-10-02
BR112017011005A2 (pt) 2019-05-14
EP3224254B1 (de) 2020-04-15
CN110305109B (zh) 2022-04-08
SG11201704092YA (en) 2017-06-29
EP3224254A1 (de) 2017-10-04
US20210053941A1 (en) 2021-02-25
TN2017000226A1 (en) 2018-10-19
AU2020200979B2 (en) 2021-01-07
EP3674298B9 (de) 2024-06-19
PE20171376A1 (es) 2017-09-15
PH12017500972A1 (en) 2017-12-18
HUE049341T2 (hu) 2020-09-28
US10793545B2 (en) 2020-10-06
MX390119B (es) 2025-03-20
UA120948C2 (uk) 2020-03-10
EP4260909A3 (de) 2024-03-20
US10308634B2 (en) 2019-06-04
US20170349570A1 (en) 2017-12-07
ECSP17032530A (es) 2017-06-30
SI3674298T1 (sl) 2024-05-31
AR102827A1 (es) 2017-03-29
BR122021002613B1 (pt) 2023-04-11
AU2015352603A1 (en) 2017-06-01
EA032509B1 (ru) 2019-06-28
HUE065938T2 (hu) 2024-06-28
CN107406416B (zh) 2020-04-21
US20220388982A1 (en) 2022-12-08
US12006303B2 (en) 2024-06-11
DK3674298T3 (da) 2024-04-08
SG10201903474PA (en) 2019-05-30
CU20170073A7 (es) 2017-10-05
CU24448B1 (es) 2019-10-04
CL2017001364A1 (es) 2017-12-15
ES2976932T3 (es) 2024-08-13
PT3674298T (pt) 2024-04-01
EA201791137A1 (ru) 2017-11-30
JO3705B1 (ar) 2021-01-31
HRP20240414T1 (hr) 2024-06-21
PT3224254T (pt) 2020-06-17
UY36411A (es) 2016-06-30
EP3674298A1 (de) 2020-07-01
CN107406416A (zh) 2017-11-28
ES2976932T9 (es) 2024-09-05
LT3224254T (lt) 2020-06-10
KR20170085590A (ko) 2017-07-24
NI201700063A (es) 2017-07-17
TWI717061B (zh) 2021-01-21
SG10201903475TA (en) 2019-05-30
MA41011B1 (fr) 2020-08-31
CA2968614C (en) 2019-10-29
MX380150B (es) 2025-03-12
RS60284B1 (sr) 2020-06-30
EP3674298B1 (de) 2024-01-10
ME03745B (me) 2021-04-20
AU2020200979A1 (en) 2020-02-27
IL252185A0 (en) 2017-07-31
TWI689502B (zh) 2020-04-01
IL267537B (en) 2020-07-30
MX2017006910A (es) 2017-08-15
NZ732126A (en) 2018-09-28
PL3224254T3 (pl) 2020-09-21
CR20170220A (es) 2017-10-31
US20230174508A1 (en) 2023-06-08
TW201629037A (zh) 2016-08-16
SI3224254T1 (sl) 2020-07-31
EP4260909A2 (de) 2023-10-18
CY1123815T1 (el) 2022-03-24
IL269444B (en) 2020-07-30
US12006304B2 (en) 2024-06-11
US20190233395A1 (en) 2019-08-01
IL269444A (en) 2019-11-28
DOP2017000127A (es) 2017-07-31
JP2017535585A (ja) 2017-11-30
JP6496823B2 (ja) 2019-04-10
FI3674298T3 (fi) 2024-04-17
CN110305109A (zh) 2019-10-08
KR102083857B1 (ko) 2020-03-03
IL267537A (en) 2019-08-29
PL3674298T3 (pl) 2024-06-24
MX2020010623A (es) 2022-02-16
AU2015352603B2 (en) 2020-04-02
UA123813C2 (uk) 2021-06-02
ES2796285T3 (es) 2020-11-26
CO2017005374A2 (es) 2017-08-31
BR112017011005B1 (pt) 2023-03-14
WO2016083433A1 (de) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12006304B2 (en) Substituted indazoles, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said substituted indazoles, and use of said substituted indazoles to produce drugs
TW201734004A (zh) 新穎２－取代吲唑、其製備方法、包含其之醫藥製劑及其於製備藥物之用途
WO2018060174A1 (de) Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060072A1 (de) Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
HK1242324B (zh) 新型取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用於制备药物的用途
HK1242324A1 (en) New substituted indazoles, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said new substituted indazoles, and use of said new substituted indazoles to produce drugs