RS62136B1

RS62136B1 - Kristalne tozilatne soli selektivnog inhibitora pi3k delta za upotrebu u farmaceutskim formulacijama

Info

Publication number: RS62136B1
Application number: RS20210920A
Authority: RS
Inventors: Swaroop Kumar Venkata Satya Vakkalanka
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals S A
Priority date: 2014-05-27
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2021-08-31
Also published as: HUE054916T2; AU2015265542A1; EA201692255A1; AU2015265542B2; BR112016027674A2; US9969740B2; JP2022082680A; CN106661030A; CN111635406A; PT3149000T; EP3149000B1; SMT202100532T1; US20190016725A1; WO2015181728A1; CA2949932C; ES2880999T3; DK3149000T3; IL249058B; EP3971188A1; US10947244B2

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik soli p-toluensulfonske kiseline (PTSA) selektivnog inhibitora PI3K delta, (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (TGR-1202). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje ga sadrže i njegovu medicinsku upotrebu za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanih PI3K kinazom, kao što je kancer.

STANJE TEHNIKE

[0002] TGR-1202, hemijski poznat kao (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on, sledeće je hemijske strukture:

[0003] Priprema TGR-1202 i njegovih soli je opisana u Međunarodnoj objavi br. WO 2014/006572 i SAD patetnoj objavi br.2014/0011819. TGR-1202 je lek u fazi ispitivanja koji se trenutno podvrgava višestrukim kliničkim ispitivanjima u oblasti hematoloških maligniteta.

[0004] WO 2014/006572 i US 2014/0011819 opisuju sintezu TGR-1202 (Primer B1) i takođe opisuju terapijsku aktivnost ovog molekula da inhibira, reguliše i/ili moduliše signalnu transdukciju PI3K.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na nove čvrste oblike soli p-toluensulfonske kiseline (PTSA) selektivnog inhibitora PI3K delta, (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona (TGR-1202) (4-metilbenzensulfonata (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3 -(3 -fluorofenil)-4Hhromen-4-ona), pri čemu so karakteriše difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova izabranih od 5,0; 10,1; 22,1 i 24,5 ± 0,2 ° 2Θ, što je izmereno upotrebom X'PertPRO MPD difraktometra opremljenog sa Cu CFF rendgenskom cevi; i pri čemu kristalnu so karakteriše d(0,9) od 5 do 50 μm.

[0006] Predmetni pronalazači su otkrili da čestice PTSA soli TGR-1202 određene veličine čestica karakterišu povećana rastvorljivost i farmakokonetika nakon oralne primene.

[0007] U jednom primeru izvođenja, PTSA so karakteriše d(0,9) od 5 do 25 μm, kao što je od 5 do 15 μm. PTSA so takođe može karakterisati d(0,5) od 1 do 10 μm, kao što je od 2,0 do 10 μm, od 1 do 5 μm ili od 2,0 do 5 μm. PTSA so može karakterisati d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, kao što je od 0,5 do 1,0 μm.

[0008] U drugom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše d(0,5) od 1 do 10 μm, kao što je od 2,0 do 10 μm, od 1 do 5 μm ili od 2,0 do 5 μm. PTSA so takođe može karakterisati d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, kao što je od 0,5 do 1,0 μm. PTSA so može karakterisati i d(0,9) od 5 do 50 μm, kao što je od 5 do 25 μm ili od 5 do 15 μm.

[0009] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, kao što je od 0,5 do 1,0 μm. PTSA so karakteriše d(0,9) od 5 do 50 μm, a može je karakterisati i d(0,9) od 5 do 25 μm ili od 5 do 15 μm.

[0010] U sledećem primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) gde

(i) d(0,1) je od 0,5 do 1,5 µm, d(0,5) je od 2,0 do 10 µm i d(0,9) je od 5,0 do 50 µm; (ii) d(0,1) je od 0,5 do 1,5 µm, d(0,5) je od 2,0 do 5,0 µm i d(0,9) je od 5,0 do 50 µm; (iii) d(0,1) je od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) je od 2,0 do 10 μm i d(0,9) je od 5,0 do 25 μm; ili

(iv) d(0,1) je od 0,5 do 1,0 µm, d(0,5) je od 2,0 do 5 µm i d(0,9) je od 5,0 do 15 µm.

[0011] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) gde je d(0,1) od 0,5 do 1,5 µm, d(0,5) od 2,0 do 10 µm i d(0,9) od 5,0 do 50 µm.

[0012] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) gde je d(0,1) od 0,5 do 1,5 µm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 µm i d(0,9) od 5,0 do 50 µm.

[0013] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) gde je d(0,1) od 0,5 do 1,0 µm, d(0,5) od 2,0 do 10,0 µm i d(0,9) od 5,0 do 15 µm.

[0014] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) gde je d(0,1) od 0,5 do 1,0 µm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 µm i d(0,9) od 5,0 do 15 µm.

[0015] U još jednom primeru izvođenja, najviše 5%, najviše 3%, najviše 2% ili najviše 1% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 1,0 mikrona. U isto vreme, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99% ili najmanje 99,5% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 100 mikrona. U jednom posebnom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 10 μm i d(0,9) od 5,0 do 50 μm. U sledećem primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 μm i d(0,9) od 5,0 do 50 μm. U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 10 μm i d(0,9) od 5,0 do 25 μm. U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,0 μm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 μm i d(0,9) od 5,0 do 15 μm.

[0016] U još jednom primeru izvođenja, najviše 5%, najviše 3%, najviše 2% ili najviše 1% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 1,0 mikrona. U isto vreme, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99% ili najmanje 99,5% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 50 mikrona. U jednom posebnom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 10 μm i d(0,9) od 5,0 do 50 μm. U drugom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 μm i d(0,9) od 5,0 do 50 μm. U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 10 μm i d(0,9) od 5,0 do 25 μm. U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,0 μm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 μm i d(0,9) od 5,0 do 15 μm.

[0017] U još jednom primeru izvođenja, najviše 5%, najviše 3%, najviše 2% ili najviše 1% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 1,0 mikrona. U isto vreme, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99% ili najmanje 99,5% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 25 mikrona. U jednom posebnom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 10 μm i d(0,9) od 5,0 do 25 μm. U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,0 μm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 μm i d(0,9) od 5,0 do 15 μm.

[0018] U još jednom primeru izvođenja, najviše 5%, najviše 3%, najviše 2% ili najviše 1% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 1,0 mikrona. U isto vreme, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99% ili najmanje 99,5% čestica PTSA soli TGR-1202 je sa veličinom čestica manjom od 15 mikrona. U jednom posebnom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 takođe karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm, d(0,5) od 2,0 do 10 μm i d(0,9) od 5,0 do 25 μm. U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše d(0,1) od 0,5 do 1,0 μm, d(0,5) od 2,0 do 5,0 μm i d(0,9) od 5,0 do 15 μm.

[0019] Ovde opisanu PTSA so TGR-1202 karakteriše difraktogram praha (XRPD) koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 1 (u daljem tekstu je označena kao Oblik A).

[0020] Ovde je opisano i da PTSA so TGR-1202 karakteriše kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži karakterističan endotermni pik na oko 154° C (Oblik A).

[0021] Ovde je opisano i da PTSA so TGR-1202 karakteriše difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova izabranih 5,0, 10,1; 15,9, 16,1; 16,3; 20,0; 22,1 i 24,4 ± 0,05, 0,1 ili 0,2 ° 2Θ. Na primer, so može karakterisati difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova (kao što su 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 pikova) koji su izabrani od 5,01; 10,09; 15,91; 16,13; 16,34; 20,00; 22,06 i 24,42 ± 0,05, 0,1 ili 0,2 ° 2Θ.

[0022] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše difraktogram praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 2 (u daljem tekstu je označena kao Oblik B).

[0023] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži karakterističan endotermni pik na oko 146° C (Oblik B).

[0024] U još jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 karakteriše difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova izabranih od 5,0; 10,1; 22,1 i 24,5 ± 0,05, 0,1 ili 0,2 ° 2θ. Na primer, so može karakterisati difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova izabranih od 5,04; 10,13; 22,11 i 24,45 ± 0,05, 0,1 ili 0,2 ° 2θ.

[0025] Još jedan primer izvođenja je kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) definisana sa d(0,1) od 0,5 do 1,5 µm, d(0,5) od 2,0 do 10 µm i d(0,9) od 5 do 50 µm.

[0026] Još jedan primer izvođenja je kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) definisana sa d(0,1) od 0,5 do 1,5 µm, d(0,5) od 2,0 do 5 µm i d(0,9) od 5 do 25 µm.

[0027] Još jedan primer izvođenja je kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica (PSD) definisana sa d(0,1) od 0,5 do 1,0 µm, d(0,5) od 2,0 do 5 µm i d(0,9) od 5 do 15 µm.

[0028] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PTSA so TGR-1202 prema bilo kom od primera izvođenja koji su ovde opisani (npr. koju karakteriše raspodela veličine čestica koja je ovde definisana bilo kojim od primera izvođenja) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0029] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202, koji je kao što je to ovde opisano u bilo kom primeru izvođenja, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0030] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202, koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0031] Sledeći primer izvođenja je PTSA so TGR-1202 koju karakteriše difraktogram praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 2 i koja je pogodna je za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K, na primer, proliferativnog oboljenja kao što je kancer.

[0032] Sledeći primer izvođenja je PTSA so TGR-1202 koju karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja, i koja je pogodna za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K, npr. proliferativnog oboljenja kao što je kancer.

[0033] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202, koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Farmaceutska kompozicija može dalje sadržavati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, kao što su drugi aktivni agensi (poput antikancerskih agenasa i aktivnih agenasa koji se razmatraju u nastavku teksta).

[0034] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PTSA so TGR-1202, koju karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Farmaceutska kompozicija može dalje sadržavati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, kao što su drugi aktivni agensi (poput antikancerskih agenasa i aktivnih agenasa koji se razmatraju u nastavku teksta).

[0035] Jedan primer izvođenja je čvrsta oralna farmaceutska kompozicija (poput tablete) koja sadrži PTSA so TGR-1202, koja je kao što je ovde opisano, i jedan ili više solubilizatora (kao što je hidroksipropil betadeks). Težinski odnos PTSA soli i solubilizatora (kao što je hidroksipropil betadeks) može biti opsega od oko 1,5:1 do oko 1:1,5. Kompozicija može dalje uključivati jedan ili više eksipijenasa izabranih od resuspendujućih sredstava (kao što je hidroksipropil celuloza), sredstava za dispergovanje (kao što je mikrokristalna celuloza), sredstava za raspadanje (kao što je natrijum kroskarmeloza), lubrikanata (kao što je magnezijum stearat) i bilo koje kombinacije bilo kojih stavki od prethodno navedenih.

[0036] U dodatnim primerima izvođenja, PTSA so koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja, prisutna je u enantiomernom višku (ee) od najmanje oko 60%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5% ili najmanje oko 99,9%.

[0037] Još jedan primer izvođenja je kristalna PTSA so TGR-1202, pri čemu (i) kristalnu so karakteriše difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova (kao što je 2, 3 ili 4 pika) koji su izabrani od 5,0; 10,1; 22,1 i 24,5 ± 0,2 ° 2Θ i (ii) kristalna so je suštinski oslobođena od drugih čvrstih oblika PTSA soli.

[0038] Još jedan primer izvođenja je kristalna PTSA so TGR-1202, pri čemu (i) kristalnu so karakteriše difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova (kao što je 2, 3 ili 4 pika) koji su izabrani od 5,0; 10,1; 22,1 i 24,5 ± 0,2 ° 2Θ i (ii) kristalna so sadrži manje od 5% (kao što je manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1%) drugih čvrstih oblika PTSA soli.

[0039] Ovde je opisan i postupak pripreme kristalne PTSA soli TGR-1202 (tj. soli ptoluensulfonske kiseline (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona). Kao što je ovde opisano, postupak obuhvata uklanjanje rastvarača iz smeše PTSA soli TGR-1202 i etarskog rastvarača, kao što su di-terc-butil etar, dietil etar, dietilen glikol dietil etar, diizopropil etar, dimetoksietan, dimetoksimetan, etil terc-butil etar, metoksietan, 2-(2-metoksietoksi)etanol, metil terc-butil etar, 2-metiltetrahidrofuran, tetrahidrofuran i tetrahidropiran. Smeša se poželjno meša (na primer, tokom 3, 6, 12 ili više sati) pre uklanjanja rastvarača. Rastvarač može biti uklonjen sušenjem. U jednom poželjnom primeru izvođenja, postupak obuhvata mešanje, filtriranje i sušenje smeše PTSA soli TGR-1202 i etarskog rastvarača. Poželjno je da je smeša suspenzija, koja može, na primer, biti obrazovana resuspendovanjem PTSA soli TGR-1202 u etarskom rastvaraču.

[0040] Ovde je dalje opisan postupak inhibicije PI3K delta kod pacijenta kome je to potrebno, primenom efektivne količine PTSA soli TGR-1202 pacijentu (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202), a koju karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja).

[0041] Postupak lečenja, prevencije i/ili inhibicije oboljenja, poremećaja ili stanja posredovanog sa protein kinazom PI3K kod pacijenta (kao što je to kancer ili drugo proliferativno oboljenje ili poremećaj) podrazumeva primenu efektivne količine PTSA soli TGR-1202, koja je kao što je ovde opisano (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202).

[0042] U jednom primeru izvođenja, PTSA so TGR-1202 prema pronalasku (npr. kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202) je za upotrebu u lečenju oboljenja, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K.. U jednom primeru izvođenja, količina primenjenog kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 je dovoljna za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K, inhibicijom PI3K delta.

[0043] Ovde je opisan i postupak za lečenje proliferativnog oboljenja, primenom efektivne količine PTSA soli TGR-1202 koja je ovde opisana (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202) pacijentu kome je takav tretman potreban. U jednom primeru izvođenja, količina primenjenog kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 je dovoljna za lečenje proliferativnog oboljenja inhibicijom PI3K delta.

[0044] Ovde je opisan postupak za lečenje proliferativnog oboljenja, primenom efektivne količine PTSA soli TGR-1202 koja je ovde opisana (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202) pacijentu kome je takav tretman potreban, u kombinaciji (istovremeno ili sekvencijalno) sa najmanje jednim drugim antikancerskim agensom. U jednom primeru izvođenja, količina primenjene PTSA soli TGR-1202 (npr. Oblika B PTSA soli TGR-1202) dovoljna je za lečenje (ili olakšavanje lečenja) proliferativnog oboljenja inhibicijom PI3K delta.

[0045] Ovde je dalje opisan postupak lečenja oboljenja, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K kod pacijenta, koji obuhvata primenu efektivne količine PTSA soli TGR-1202 koja je ovde opisana pacijentu kome je takav tretman potreban (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202), po izboru pomešane sa najmanje jednim od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U posebnim primerima izvođenja, kompozicija sadrži terapijski efektivnu količinu kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 prema bilo kom ovde navedenom primeru izvođenja (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja) za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja povezanog sa PI3K.

[0046] Ovde je opisan i postupak lečenja kancera kod pacijenta, koji obuhvata primenu pacijentu farmaceutske kompozicije koja sadrži PTSA so TGR-1202 koja je ovde opisana (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202), po izboru pomešanu sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim eksipijensom. U posebnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži terapijski efektivnu količinu kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 prema bilo kom ovde navedenom primeru izvođenja (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja) za lečenje kancera kod pacijenta.

[0047] Kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 prema bilo kom primeru izvođenja koji je ovde naveden (npr. kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je kao što je to ovde definisano u bilo kom primeru izvođenja) koristan je u lečenju raznovrsnih kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sledeće:

• karcinom, uključujući karcinom bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća (uključujući sitnoćelijski kancer pluća), jednjaka, žučne kese, materice, jajnika, testisa, grkljana, usne duplje, gastrointestinalnog trakta (npr. jednjaka, želuca, pankreasa), mozga, grlića materice, štitne žlezde, prostate, krvi i kože (uključujući karcinom skvamoznih ćelija);

• hematopoetske tumore limfoidne loze, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, limfom vlaknastih ćelija i Burkitov limfom;

• hematopoetske tumore mijeloidne loze, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastičan sindrom i promijelocitnu leukemiju;

• tumore mezenhimskog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom;

• tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; i

• druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderomu pigmentozum, keratoktantom, folikularni kancer štitne žlezde i Kapošijev sarkom.

[0048] PTSA soli TGR-1202 koje su ovde opisane (uključujući kristalni Oblik B) kao modulatori apoptoze, korisne su u lečenju, prevenciji i inhibiciji kancera (uključujući, ali ne ograničavajući se na one vrste koji su ovde pomenute).

[0049] PTSA soli TGR-1202 koje su ovde opisane (uključujući kristalni Oblik B) korisne su u hemoprevenciji kancera. Hemoprevencija uključuje inhibiranje razvoja invazivnog kancera, blokiranjem početnog mutagenog događaja, blokiranjem progresije premalignih ćelija koje su već pretrpele povredu, ili inhibiranjem relapsa tumora. PTSA so, uključujući njen Oblik B, takođe je korisna u inhibiranju angiogeneze tumora i metastaziranja. Ovde je opisan postupak inhibiranja tumorske angiogeneze ili metastaziranja kod pacijenta, primenom efektivne količine PTSA soli TGR-1202 (kao što je kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202).

[0050] Sledeći primer izvođenja PTSA soli TGR-1202 prema pronalasku je za upotrebu u lečenju oboljenja povezanog sa imunim sistemom (npr. autoimunog oboljenja), oboljenja ili poremećaja koji uključuju inflamaciju (npr. astme, hronične opstruktivne bolesti pluća, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, glomerulonefritisa, neuroinflamatornih oboljenja, multiple skleroze, uveitisa i poremećaja imunog sistema), kancera ili drugog proliferativnog oboljenja, oboljenja ili poremećaja jetre, ili bubrežnog oboljenja ili poremećaja. Postupak uključuje primenu efektivne količine jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0051] Primeri imunih oboljenja koji mogu biti lečeni jedinjenjima predmetnog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na, psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijski cistitis, sklerodermu, osteoporozu, ekcem, odvacivanje transplantata kod alogene ili ksenogene transplantacije (organa, kosne srži, matičnih ćelija ili drugih ćelija i tkiva), bolest „kalem-protiv-domaćina”, eritematozni lupus, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, idiopatsku plućnu fibrozu (IPF) (ili kriptogeni fibrozni alveolitis (CFA) ili idiopatsku fibroznu intersticijsku upalu pluća), plućnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, tiroiditis (npr. Hašimotov i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hroničan relpsirajući hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis.

[0052] Ovde je opisan postupak lečenja leukemije kod pacijenta, primenom terapijski efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska. Na primer, jedinjenja predmetnog pronalaska su efektivna za lečenje hronične limfocitne leukemije (CLL), ne-Hočkinovog limfoma (NHL), akutne mijeloidne leukemije (AML), multiplog mijeloma (MM), sitnoćelijskog limfocitnog limfoma (SLL) i indolentnog ne-Hočkinovog limfoma (I-NHL).

[0053] U prethodno navedenim postupcima lečenjea, jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa može biti primenjen sa PTSA solju TGR-1202, kao što je kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 koji je kao što je to ovde opisano u bilo kom primeru izvođenja. Na primer, PTSA so TGR-1202 koja je kao što je to ovde opisano u bilo kom primeru izvođenja, korisna je u kombinaciji (primenjena zajedno ili sekvencijalno) sa poznatim antikancerskim tretmanima poput hemoterapije, terapije zračenjem, biološke terapije, transplantacije koštane srži, transplantacije matičnih ćelija ili bilo koje druge terapije za kancer, ili u kombinaciji sa jednim ili sa više citostatskih, citotoksičnih ili antikancerskih agenasa ili sa ciljanom terapijom, bilo samostalno ili u kombinaciji, kao što je, bez ograničavanja samo na, na primer, sa agensima koji interaguju sa DNK, kao što su fludarabin, cisplatin, hlorambucil, bendamustin ili doksorubicin; alkilirajućim agensima, kao što je ciklofosfamid; inhibitorima topoizomeraze II, kao što je etopozid; inhibitorima topoizomeraze I, kao što je CPT-11 ili topotekan; agensima koji interaguju sa tubulinom, kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotilioni (na primer iksabepilon), bilo prirodni ili sintetski; hormonskim agensima, kao što je tamoksifen; inhibitorima timidilat sintaze, kao što je 5-fluorouracil; anti-metabolitima, kao što je metotreksat; drugim tirozin kinaznim inhibitorima kao što su Iressa i OSI-774; inhibitorima angiogeneze; EGF inhibitorima; VEGF inhibitorima; CDK inhibitorima; SRC inhibitorima; c-Kit inhibitorima; Her1/2 inhibitorima i monoklonskim antitelima usmerenim na receptore faktora rasta kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2); CD20 monoklonskim antitelima kao što su to rituksimab, ublikstumab (TGR-1101), ofatumumab (HuMax; Intracel), okrelizumab, veltuzumab, GA101 (obinutuzumab), AME-133v (LY2469298, Applied Molecular Evolution), okaratuzumab (Mentrik Biotech), PRO131921, tozitumomab, hA20 (Immunomedics, Inc.), ibritumomab-tiuksetan, BLX-301 (Biolex Therapeutics), Redituks (Dr. Reddy's Laboratories) i PRO70769 (opisan u WO2004/056312); drugim monoklonskim antitelima koja ciljano deluju na B-ćelije kao što su belimumab, atacicept ili fuzioni protieni poput blizibimoda i BR3-Fc; drugim monoklonskim antitelima kao što je alemtuzumab; CHOP (ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom, prednizonom); R-CHOP (rituksimab-CHOP); hiperCV AD (hiperfrakcionisanim ciklofosfamidom, vinkristinom, doksorubicinom, deksametazonom, metotreksatom, citarabinom); R-hiperCV AD (rituksimab-hiperCV AD); FCM (fludarabinom, ciklofosfamidom, mitoksantronom); R-FCM (rituksimabom, fludarabinom, ciklofosfamidom, mitoksantronom); bortezomibom i rituksimabom; temzirolimusom i rituksimabom; temzirolimusom i Velcade®; Jod-131 tozitumomabom (Bexxar®) i CHOP-CVP (ciklofosfamidom, vinkristinom, prednizonom); R-CVP (rituksimab-CVP); ICE (ifosfamidom, karboplatinom, etopozidom); R-ICE (rituksimab-ICE); FCR (fludarabinom, ciklofosfamidom, rituksimabom); FR (fludarabinom, rituksimabom); i D.T. PACE (deksametazonom, talidomidom, cisplatinom, adriamicinom, ciklofosfamidom, etopozidom); i drugim protein kinaznim modulatorima.

[0054] Kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202, koji je kao što je to ovde opisano u bilo kom primeru izvođenja, takođe je koristan u kombinaciji (primenjen zajedno ili sekvencijalno) sa jednim ili sa više steroidnih antiinflamatornih lekova, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID) ili imunski selektivnih anti-inflamatornih derivata (ImSAID).

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0055]

Slika 1 je difraktogram praha za PTSA so TGR-1202 pripremljenu postupkom opisanim u Primeru 1 (Oblik A).

Slika 2 je difraktogram praha za PTSA so TGR-1202 pripremljenu postupkom opisanim u Primeru 2 (Oblik B).

Slika 3 je DSC zapis za PTSA so TGR-1202 pripremljenu postupkom opisanim u Primeru 1 (Oblik A).

Slika 4 je DSC zapis za PTSA so TGR-1202 pripremljenu postupkom opisanim u Primeru 2 (Oblik B).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0056] Kao što je ovde upotrebljavano, primenjivaće se definicije koje slede, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0057] Kada se za fizičke osobine, kao što je molekulska težina, ili hemijske osobine, kao što su hemijske formule, ovde upotrebljavaju opsezi, predviđeno je da budu uključene i sve kombinacije i potkombinacije opsega i njihovi specifični primeri izvođenja. Termin „približno”, kada se odnosi na broj ili numerički opseg, označava da se broj ili numerički opseg odnosi na aproksimaciju unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), tako da broj ili numerički opseg mogu varirati od, na primer, između 1% i 15% navedenog broja ili numeričkog opsega. Izraz „obuhvata” (i srodni termini kao što su „obuhvataju” ili „sadrži” ili „ima” ili „uključuje”) podrazumeva one primere izvođenja, na primer, primer izvođenja bilo koje kompozicije supstanci, kompozicije, postupka ili procesa, ili sličnog, koji se „sastoji od” ili „suštinski sastoji od” opisanih karakteristika.

[0058] U celokupnom tekstu, sledeće skraćenice i izrazi imaju navedena značenja: PI3-K = fosfoinozitid 3-kinaza; i SIDA = sindrom stečene imunodeficijencije.

[0059] Sraćenice koje se ovde upotrebljavaju su sa svojim konvencionalnim značenjem koje je poznato u hemijskoj i biološkoj oblasti tehnike, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0060] Termin „ćelijska proliferacija” se odnosi na fenomen kojim se broj ćelija promenio kao rezultat deobe. Ovaj termin takođe obuhvata rast ćelija kojim se ćelijska morfologija promenila (npr. povećala u veličini), a pod dejstvom proliferativnog signala.

[0061] Izrazi „istovremena primena”, „primenjen u kombinaciji sa” i njihovi gramatički ekvivalenti, kako se ovde upotrebljavaju, obuhvataju primenu dva ili više agenasa životinji, a tako da su i agensi i/ili njihovi metaboliti prisutni u životinji u isto vreme. Istovremena primena uključuje simultanu primenu u vidu odvojenih kompozicija, primenu u različitim vremenima u vidu odvojenih kompozicija ili primenu u vidu kompozicije u kojoj su prisutna oba agensa.

[0062] Izraz „efektivna količina” ili „terapijski efektivna količina” se odnosi na onu količinu ovde opisanog jedinjenja koja je dovoljna da ostvari predviđena primena, uključujući, ali ne ograničavajući se na, lečenje oboljenja. Terapijski efektivna količina može varirati u zavisnosti od predviđene primene (in vitro ili in vivo), ili subjekta i bolesnog stanja koje se leči, npr. od težine i starosti subjekta, ozbiljanosti bolesnog stanja, načina primene i sličnog, a što može biti lako određeno od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. Termin se takođe odnosi na dozu koja će izazvati određeni odgovor u ciljnim ćelijama, npr. smanjenje adhezije trombocita i/ili migracije ćelija. Specifična doza će se razlikovati u zavisnosti od konkretnih jedinjenja koja su izabrana, doznog režima koji se prati, od toga da li se ista primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, kao i od vremena primene, tkiva u koje se primena vrši i fizičkog sistema isporuke u kome se jedinjenja prenose.

[0063] Kao što se ovde upotrebljava, termini „tretman” i „lečenje” se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući, ali ne ograničavajući se na, terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod terapijskom koristi se podrazumeva iskorenjivanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se kod pacijenta uočava poboljšanje, uprkos činjenici da pacijent i dalje može biti pogođen osnovim poremećajem. U profilaktičke svrhe, kompozicije mogu biti primenjene pacijentu koji je sa rizikom da razvije određeno oboljenje, ili pacijentu koji prijavljuje jedan ili više fizioloških simptoma oboljenja, čak iako dijagnoza ovog oboljenja možda nije postavljena.

[0064] „Terapijsko dejstvo”, kako se taj termin ovde upotrebljava, obuhvata terapijsku korist i/ili profilaktičku korist kao što je prethodno opisano. Profilaktičko dejstvo uključuje odlaganje ili eliminisanje pojave oboljenja ili stanja, odlaganje ili eliminisanje pojave simptoma oboljenja ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili reverziju progresije oboljenja ili stanja ili bilo koju od njihovih kombinacija.

[0065] Termin „subjekat” ili „pacijent” se odnosi na životinju, kao što je sisar, na primer, na čoveka. Postupci koji su ovde opisani mogu biti koristni i u humanoj terapiji i u veterinarskoj primeni. U pojedinim primerima izvođenja, pacijent je sisar, a u pojedinim primerima izvođenja, pacijent je čovek. U veterinarske svrhe, termin „subjekat” i „pacijent” uključuju, ali nisu ograničeni na, domaće životinje, uključujući krave, ovce, svinje, konje i koze; kućne ljubimce kao što su psi i mačke; egzotične i/ili životinje iz zoološkog vrta; laboratorijske životinje, uključujući miševe, pacove, zečeve, zamorce i hrčke; i živinu poput pilića, ćurki, pataka i gusaka.

[0066] „Terapija zračenjem” se odnosi na izlaganje pacijenta, upotrebom postupaka i kompozicija koje su poznate ordinirajućem lekaru, emiterima zračenja kao što su radionuklidi koji emituju alfa-čestice (npr. radionuklidi aktinijuma i torijuma), emiterima zračenja sa niskim linearnim prenosom energije (LET) (tj. beta emiterima), emiterima konverzionih elektrona (npr. stroncijumu-89 i samarijumu-153-EDTMP) ili visokoenergetskom zračenju, uključujući, bez ograničavanja samo na X-zrake, gama zrake i neutrone.

[0067] „Transdukcija signala” je proces tokom koga se stimulatorni ili inhibitorni signali prenose u ili unutar ćelije da bi se izazvao unutarćelijski odgovor. Modulator puta signalne transdukcije se odnosi na jedinjenje koje moduliše aktivnost jednog ili više ćelijskih proteina mapiranih u istom specifičnom putu transdukcije signala. Modulator može pojačati (agonista je) ili suprimirati aktivnost signalnog molekula (antagonista je).

[0068] Termin „selektivna inhibicija” ili „selektivno inhibira”, kada se koristi za biološki aktivne agense, odnosi se na sposobnost agensa da selektivno smanji signalnu aktivnost na koju se ciljano deluje, u poređenju sa signalnom aktivnošću na koju se ciljano ne deluje, putem direktne ili indirektne interakcije sa ciljnim molekulom/putem.

[0069] Kao što se ovde upotrebljava, termini „selektivan inhibitor PI3-kinaze delta” i „selektivan inhibitor PI3-kinaze δ” generalno se odnose na jedinjenje koje efektivnije inhibira aktivnost izoenzima PI3-kinaze δ u odnosu na druge izoenzime PI3K familije (alfa, beta i gama). Na primer, selektivan inhibitor PI3-kinaze δ se može odnositi na jedinjenje sa inhibitornom koncentracijom koja predstavlja 50% maksimalne vrednosti (IC50) u odnosu na PI3-kinazu delta tipa I koja je najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 50 puta, najmanje 100 puta niža, ili još niža, u odnosu na IC50 inhibitora u pogledu dejstva na ostale PI3-kinaze tipa I (tj. alfa, beta i gama).

[0070] Inhibicija PI3-kinaze δ može biti od terapijske koristi u lečenju raznih stanja, npr. stanja naznačenih time što je prisutan inflamatorni odgovor, uključujući, ali bez ograničavanja na, autoimuna oboljenja, alergijske bolesti i artritična oboljenja. Važno je i da deluje da inhibicija funkcije PI3-kinaze δ ne utiče na biološke funkcije kao što su vijabilnost i plodnost.

[0071] „Inflamatorni odgovor”, kako se ovde upotrebljava, karakteriše se crvenilom, osećajem toplote, otokom i bolom (tj. upalom) i obično uključuje povredu ili razaranje tkiva. Inflamatorni odgovor je obično lokalizovan, protektivan odgovor izazvan povredom ili razaranjem tkiva, čija je svrha da se unište, razblaže ili izdvoje (sekvestriraju) i štetni agens i oštećeno tkivo. Inflamatorni odgovori su primetno povezani sa influksom leukocita i/ili hemotaksijom leukocita (npr. neutrofila). Inflamatorni odgovori mogu biti rezultat infekcije patogenim organizmima i virusima, neinfektivnim sredstvima poput traume ili reperfuzije nakon infarkta miokarda ili moždanog udara, imunskog odgovora na strane antigene i autoimunih oboljenja. Inflamatorni odgovori pogodni za lečenje sa postupcima i jedinjenjima koja su ovde opisana obuhvataju stanja povezana sa reakcijama specifičnog odbrambenog sistema, kao i stanja povezana sa reakcijama nespecifičnog odbrambenog sistema.

[0072] Terapijski postupci uključuju postupke za lečenje stanja povezanih sa aktivacijom inflamatornih ćelija. „Aktivacija inflamatornih ćelija” se odnosi na indukciju proliferativnog ćelijskog odgovora stimulusom (uključujući, ali ne ograničavajući se na citokine, antigene ili auto-antitela), proizvodnju solubilnih medijatora (uključujući, ali ne ograničavajući se na citokine, radikale kiseonika, enzimi, prostanoidi ili vazoaktivne amine) ili na ekspresiju novih ili povećanje broja medijatora na ćelijskoj površini (uključujući, ali ne ograničavajući se na antigene glavnog sistema histokompatibilnosti ili ćelijske adhezione molekule) u inflamatornim ćelijama (uključujući, ali ne ograničavajući se na, monocite, makrofage, T-limfocite, B-limfocite, granulocite (polimorfonuklearne leukocite uključujući neutrofile, bazofile i eozinofile) mastocite, dendritične ćelije, Langerhansove ćelije i endotelne ćelije). Stručnjacima iz oblasti tehnike je ipak potrebno naglasiti da aktivacija jednog ili kombinacije ovih fenotipova u navedenim ćelijama može doprineti započinjanju, održavanju ili pogoršanju inflamatornog stanja.

[0073] „Autoimuna bolest”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na bilo koju grupu poremećaja u kojima je povreda tkiva povezana sa humoralnim ili odgovorima posredovanim ćelijama na sopstvene konstituente tela.

[0074] „Odbacivanje transplantata”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na imuni odgovor usmeren na transplantirano tkivo (uključujući organe ili ćelije (npr. kosnu srž), što je naznačeno time što dolazi do gubitka funkcije transplantiranog i okolnih tkiva, kao i do pojave bola, otoka, leukocitoze i trombocitopenije).

[0075] „Alergijska bolest”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na bilo koji od simptoma, na oštećenje tkiva ili gubitak funkcije tkiva koji je posledica alergije.

[0076] „Artritična bolest”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na bilo koju bolest koja se karakteriše inflamatornim lezijama zglobova koje se mogu pripisati raznovrsnim etiologijama.

[0077] „Dermatitis”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na bilo koju veliku familiju oboljenja kože koja se karakterišu inflamacijom kože koja se može pripisati raznovrsnim etiologijama.

[0078] Termin „raspodela veličine čestica” praha, ili zrnastog materijala, ili čestica dispergovanih u tečnosti, kako se ovde upotrebljava, predstavlja spisak vrednosti ili matematičku funkciju koja definiše relativne količine prisutnih čestica, raspoređenih prema veličini. Vrednosti d(0,1), d(0,5) i d(0,9) ukazuju da je 10%, 50% i 90% izmerenih čestica bilo manje ili jednako navedenoj veličini. Na primer, vrednosti d(0,1) = 3, d(0,5) = 10 i d(0,9) = 100 označava da je 10% čestica bilo manje od ili jednako 3 µm, 50% je bilo manje od ili jednako 10 µm i 90% je bilo manje od ili jednako 100 µm.

[0079] Termini d(0,1), d(0,5) i d(0,9) se odnose na veličinu otvora mežice jednog pretpostavljenog sita koje omogućava prolazak 10%, 50% ili 90% od ukupnog broja svih čestica uzorka. Dakle, d(0,1) = 2 - 100 µm ukazuje da je gornja granica opsega veličine čestica ona koja definiše 10% najmanjih čestica u uzorku veličine između 2 µm i 100 µm. Prema tome, 10% od ukupnog broja čestica je veličine čestica koja nije veća od vrednosti d(0,1), što u ovom slučaju označava da su one sa maksimalnom veličinom od 2 µm do 100 µm.

Farmaceutske kompozicije

[0080] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PTSA so TGR-1202 prema predmetnom pronalasku i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Na primer, PTSA so TGR-1202 prema pronalasku može karakterisati raspodela veličine čestica koja je ovde opisana i/ili karakteristike kristala koje su ovde opisane.

[0081] Prema jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 prema bilo kom primeru izvođenja koji je ovde naveden (npr. kristalni Oblik B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je ovde definisana u bilo kom primeru izvođenja) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje terapijski efektivnu količinu kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 prema bilo kom primeru izvođenja koji je ovde opisan (npr. kristalnog Oblika B PTSA soli TGR-1202 koga karakteriše raspodela veličine čestica koja je ovde definisana u bilo kom primeru izvođenja). Farmaceutska kompozicija može uključivati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, kao što je ovde opisano.

[0082] Eksipijensi mogu biti izabrani od razblaživača, ispunjivača, soli, sredstava za raspadanje, sredstava za povezivanje, lubrikanata, glidanasa, sredstava za dispergovanje, sredstava za resusupendovanje, sredstava za vlaženje, matrica za kontrolisano oslobađanje, boja, aroma, pufera, stabilizatora, solubilizatora i njihovih kombinacija.

[0083] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti primenjene samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili sa više drugih aktivnih agenasa. Kada je to poželjno, predmetna jedinjenja i drugi agens(i) mogu biti pomešani u preparatu ili obe komponente mogu biti formulisane u zasebne preparate da bi se isti upotrebili u kombinaciji odvojeno ili u isto vreme.

[0084] PTSA soli TGR-1202, i farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane, mogu biti primenjene bilo kojim putem primene koji omogućava isporuku TGR-1202 do mesta delovanja, kao što su to oralna, bukalna, intranazalna, topikalna (npr. transdermalna), intraduodenalna, parenteralna (uključujući intravensku, intraarterijsku, intramuskularnu, intravaskularnu, intraperitonealnu ili primenu injeciranjem ili infuzijom), intradermalna, intramamarna, intratekalna, intraokularna, retrobulbarna, intrapulmonarna (npr. lekova u vidu aerosola) ili supkutana (uključujući primenu u vidu deopa za dugoročno oslobađanje, npr. ugradnjom implantata ispod kapsule slezine, u mozak ili u rožnjaču), sublingvalna, analna, rektalna, vaginalna ili primena hirurškom implantacijom (npr. ugradnjom ispod kapsule slezine, u mozak ili u rožnjaču).

[0085] Kompozicije mogu biti primenjene u čvrstom, polučvrstom, tečnom ili gasovitom obliku, ili mogu biti u vidu osušenog praha, kao što je liofilizovani oblik. Farmaceutske kompozicije mogu biti upakovane u oblike koji su pogodni za isporuku, uključujući, na primer, čvrste dozne oblike kao što su kapsule, kesice, skrobne kapsule, želatinske kapsule, papirići, tablete, supozitorije, peleti, pilule, dražeje i pastile. Vrsta pakovanja će obično zavisiti od puta primene koji je poželjan. Razmatraju se takođe formulacije sa produženim oslobađanjem koje se mogu implantirati, kao što su to transdermalne formulacije.

[0086] Količina PTSA soli TGR-1202 koja se primenjuje zavisi od sisara koji se leči, od ozbiljnosti poremećaja ili stanja, stope primene, raspoloživosti jedinjenja i slobode odluke lekara koji propisuje lek. Ipak, efektivna doza je u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne težine po danu, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, to bi bila količina od oko 0,05 do 7 g/dan, poželjno od oko 0,05 do oko 2,5 g/dan. Efektivna količina ovde opisane PTSA soli TGR-1202 može biti primenjena bilo u vidu jednokratne ili višestrukih doza (npr. dva puta ili tri puta dnevno).

[0087] Ovde opisana PTSA so TGR-1202 može biti upotrebljena u kombinaciji sa jednim ili sa više antikancerskih agenasa (npr. hemoterapijskih agenasa), terapijskih antitela i uz tretman zračenjem.

[0088] Ovde opisana PTSA so TGR-1202 može biti formulisana ili primenjena zajedno sa drugim agensima koji deluju na ublažavanje simptoma inflamatornih stanja kao što su encefalomijelitis, astma i druga oboljenja koja su ovde opisana. Navedeni agensi obuhvataju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID).

[0089] Priprema raznih farmaceutskih kompozicija je poznata u oblasti tehnike. Pogledati, npr. Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, ur., Handbook of Clinical Drug Data, 10. izdanje, McGraw-Hill, 2002; Pratt i Taylor, ur., Principles of Drug Action, 3. izdanje, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ur., Basic and Clinical Pharmacology, 9. izdanje, McGraw Hill, 2003; Goodman i Gilman, ur., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdanje, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20. izd., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 32. izdanje (The Pharmaceutical Press, London, 1999).

[0090] U jednom primeru izvođenja, ovde opisana PTSA so TGR-1202 se primenjuje u dozi izabranoj tako da se proizvede koncentracija jedinjenja u krvi od oko 20 do 5000 ng/ml, kao i da se takva koncentracija može održati tokom perioda od oko 6 do 24 sata nakon primene. U drugom posebnom primeru izvođenja, veličina i učestalost doza se biraju tako da se postigne koncentracija jedinjenja u krvi koja je između od oko 50 do 2500 ng/ml, kao i da se ista koncentracija održava tokom perioda od oko 6 do 24 sata od trenutka primene. U pojedinim primerima izvođenja, veličina i učestalost doza se biraju tako da se postigne koncentracija TGR-1202 u krvi koja je između od oko 100 do 1500 ng/ml nakon primene. U pojedinim primerima izvođenja, veličina i učestalost doza se biraju tako da se postigne koncentracija TGR-1202 u krvi koja je između od oko 100 do 750 ng/ml tokom perioda od oko 6 do 24 sata od trenutka primene. U daljim primerima izvođenja, veličina i učestalost doza se biraju tako da se postigne Cmax, nivo PTSA soli TGR-1202 u plazmi koji najmanje iznosi oko 300 ng/ml i ne prelazi oko 10 000 ng/ml.

Postupci lečenja

[0091] Ovde su takođe opisani postupci upotrebe jedinjenja i farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska za lečenje bolesnih stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oboljenja povezana sa neispravnim funkcionisanjem jedne ili više vrsta PI3 kinaze.

[0092] Detaljan opis stanja i poremećaja posredovanih aktivnošću PI3 δ kinaze je opisan u, na primer, Međunarodnim publikacijama br. WO 2001/81346, WO 2010/123931, WO 2010/0111432 i WO 2010/057048 i u SAD publikaciji br. US 2005/043239.

[0093] Ovde opisani postupci lečenja obuhvataju primenu terapijski efektivne količine jedinjenja pronalaska subjektu. Ovde je opisan i postupak lečenja inflamatornog poremećaja, uključujući automuna oboljenja kod sisara. Postupak obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska navedenom sisaru.

[0094] Potrebno je ipak naglasiti da su postuci lečenja koji su ovde opisani korisni u oblastima humane medicine i veterine. Prema tome, pojedinac koji se leči može biti sisar, poželjno čovek, ili druge životinje. U veterinarske svrhe, pojedinci obuhvataju, ali nisu ograničeni na domaće životinje, uključujući krave, ovce, svinje, konje i koze; kućne ljubimce kao što su psi i mačke; egzotične i/ili životinje iz zoološkog vrsta; laboratorijske životinje, uključujući miševe, pacove, zečeve, zamorce i hrčke; i živinu poput pilića, ćurki, pataka i gusaka.

[0095] Ovde je dalje opisan postupak lečenja hiperproliferativnog poremećaja kod subjekta, koji obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli navedenom sisaru. U pojedinim primerima izvođenja, navedeni postupak se odnosi na lečenje kancera kao što je akutna mijeloidna leukemija, kancer timusa, mozga, pluća, skvamoznih ćelija, kože, oka, retinoblastom, intraokularni melanom, kancer usne duplje i orofaringealni kancer, kancer bešike, želuca, stomaka, pankreasa, bešike, dojke, grlića materice, glave, vrata, renalni kancer, kancer bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektalni, ezofagealni, testikularni, ginekološki kancer, kancer štitne žlezde, CNS-a, PNS-a, kancer koji se javlja kod obolelih od side (npr. limfom i Kapošijev sarkom) ili kancer izazvan virusima. U pojedinim primerima izvođenja, navedeni postupak se odnosi na lečenje nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja kao što je benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza), restenoza ili hipertrofija prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).

PRIMERI

[0096] Primeri i preparati obezbeđeni u nastavku teksta dalje ilustruju i navode primere postupaka priprema jedinjenja i kompozicija pronalaska.

[0097] Difraktogrami praha su snimani upotrebom X'PertPRO MPD difraktometra opremljenog sa Cu LFF rendgenskom cevi (45 kV, 40 mA) upotrebom sledećih parametara merenja:

Režim skeniranja: Kontinuiran

PSD režim: Skeniranje

Dužina PSD: 2,12 o 2θ

Opseg skeniranja: 2,5 do 40 o 2θ

Veličina koraka: 0,017/koraku

Vreme koraka skeniranja: 12,065 s

Tip divergencionog proreza: Automatski

Upadni monohromatski snop: Ne

Spinovanje: Da

[0098] DSC spektri su snimani upotrebom DSCQ2000 V24,11 Build 124.

Primer 1: Priprema PTSA soli TGR-1202 (Oblika A)

[0099]

[0100] U reaktor koji je sadržavao 56,8 litara acetona je sipano 7100 g TGR-1202 i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodato je zatim 4680 g p-toluen sulfonske kiseline i reakciona smeša je grejana na temperaturi od 60-65° C tokom oko 6 sati. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio vlažan ostatak. Vlažan ostatak je degasiran, pa je ostavljen da se ohladi do < 20° C. Zatim je dodato približno 142 litra dietil etra i dobijena smeša je mešana preko noći, nakon čega je profiltrirana da bi se dobila čvrsta masa koja je isprana dietil etrom i osušena in vacuo da bi se dobila čvrsta masa. Čvrsta masa je resuspendovana u dietil etru, mešana tokom 6 sati, pa je profiltrirana da bi se dobila čvrsta masa koja je dalje rastvorena u 56,8 litara acetona, profiltrirana kroz HiFlow sloj i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena masa ostataka je konačno mešana sa vodom preko noći, nakon čega je profiltrirana i osušna pod vakuumom da bi se dobilo 6600 g PTSA soli TGR-1202. HPLC: 99,21% i hiralna čistoća 99,64:0,36 (S:R).

Primer 2: Priprema PTSA soli TGR-1202 (Oblika B)

[0101]

[0102] U reaktor koji je sadržavao 8 litara acetona je sipano 1000 g TGR-1202 i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodato je zatim 666 g p-toluen sulfonske kiseline i reakciona smeša je grejana na temperaturi od 60-65° C tokom oko 6 sati. Rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobio vlažan ostatak. Vlažan ostatak je degasiran, nakon čega je ostaljen da se ohladi do < 20° C. Zatim je dodato približno 20 litara dietil etra i dobijena smeša je mešana preko noći, pa je profiltrirana da bi se dobila čvrsta masa koja je isprana dietil etrom i osušena in vacuo da bi se dobila čvrsta masa, koja je dalje sušena pod vakuumom da bi se dobilo 1150 g PTSA soli TGR-1202. HPLC: 99,33% i hiralna čistoća: 99,61:0,39 (S:R).

[0103] Tabela 1 navodi pikove difraktograma praha i relativne intenzitete pikova za proizvode iz Primera 1 i 2.

TABELA 1

[0104] U Tabeli 1A su navedene DSC endoterme za PTSA soli pripremljene u Primerima 1 i 2.

TABELA 1A

Primer 3: Analiza veličine čestica

[0105] Analiza veličine čestica (PSD) PTSA soli TGR-1202 pripremljenih u Primerima 1 i 2 je rađena kao što je opisano u nastavku teksta, upotrebom Malvern Master Sizer 2000 instrumenta sa Scirocco 2000 sistemom za suvi prah. Parametri instrumenta su bili:

• RI čestica : 1,50

• Indeks apsorpcije : 0,1

• Opseg zatamnjenja : 1-5%

• Model analize : Opšta namena • Osetljivost : Normalna

• Pritisak vazduha : 2,0 bara

• Stopa nanošenja uzoraka : 30%

• Vreme merenja za uzorak : 6 sekundi

• Vreme merenja za signal šuma : 6 sekundi

• Broj ciklusa merenja : 1

[0106] Procedura: U mernu ćeliju za uzorke (tj. Scirocco 2000) je prebačeno 5 g TGR-1202 i uključen je protok vazduha. Intenzitet lasera je održavan na više od 70%. Merenje je započeto i povećana je stopa vibracionog nanošenja uzorka da bi se postiglo zatamnjenje unutar granica. Jednom kada je zatamnjenje bilo unutar granice, merenje je snimano. Analiza je izvođena u triplikatu i rezultati su obezbeđeni kao prosečna vrednost tri eksperimenta.

[0107] Raspodela veličine čestica (PSD) za proizvode iz Primera 1 i 2 je prikazana u Tabeli 2.

TABELA 2

Primer 4: Tabletiranje PTSA soli TGR-1202

[0108] Jezgra tableta koja su sadržavala 200 mg (izračunato za oblik slobodne baze) PTSA soli TGR-1202 u Primerima 1 i 2, pripremana su da bi se istražile njihove osobine rastvaranja. Ovakve formulacije se označavaju kao Primeri 4a, odnosno 4b. Raspodela veličine čestica za PTSA soli TGR-1202 pripremljene u Primerima 1 i 2 je obezbeđena u Primeru 3.

[0109] Primer 4a: Pripremljeno je šest različitih tableta (T1, T2, T3, T4, T5 i T6) koje su sadržavale PTSA so TGR-1202 pripremljenu u Primeru 1.

[0110] Primer 4b: Pripremljeno je šest različitih tableta (T1, T2, T3, T4, T5 i T6) koje su sadržavale PTSA so TGR-1202 pripremljenu u Primeru 2.

[0111] Upotrebljena oprema: Oprema upotrebljena za tabletiranje je prikazana u Tabeli 3.

TABELA 3

[0112] Priprema tableta: Formulacije tableta su prikazane u Tabeli 4.

TABELA 4

[0113] Proizvodni postupk: Tablete su pripremane na sledeći način:

1. Odmeriti količine sirovina prema zahtevima formule.

2. Prosejati API istovremeno sa hidroksipropil betadeksom, natrijum kroskarmelozom i mikrokristalnom celulozom kroz mrežicu 40# i prikupiti sve u kontejner za obradu materijala velikog obima ili dvostruke polietilenske kese.

3. Rastvoriti odmerenu količinu hidroksipropil celuloze (Klucel LF) u prečišćenoj vodi, uz mešanje u posudi od nerđajućeg čelika, da bi se dobio bistar rastvor (rastvor za povezivanje).

4. Mešavinu iz koraka 2 prebaciti u brzomešajući granulator (RMG) i mešati tokom 8 minuta pri sporoj brzini impelera sa isključenim sekačem.

5. Granulisati mešavinu iz koraka 4 sa rastvorom za povezivanje iz koraka 3. Po potrebi dodati dodatnu vodu, da bi se dobile granule odgovarajuće konzistencije. Po potrebi izvršiti i dodatno gnječenje. Tokom granulacije, po potrebi izvoditi povremeno struganje viška.

6. Sušiti vlažnu masu u fluidnom sušaču (FBD) na ulaznoj temperaturi ne višoj od 65° C, sve dok gubici pri sušenju (LOD) ne padnu ispod 3,0% m/m. Po potrebi izvoditi povremeno struganje viška.

7. Osušene granule iz koraka 6 propustiti kroz sito od 24# i zasebno prikupljati prosejane granule. Mlin 24# zadržava granule u Multi mlinu opremljenom sa sitom prečnika 1,0 mm od nerđajućeg čelika, pri velikoj brzini i sa noževima postavljenim unapred. Prikupiti samlevene granule i prosejati ih kroz sito od 24# opremljeno sa vibracionom rešetkom. Prikupiti granule koje su prošle kroz sito od 24# u odvojenu višeslojnu kesu.

8. Ukoliko je potrebno, ponoviti korak 7 još jednom, za granule koje su se zadržale na 24#. Prikupiti u kontejnere za obradu materijala velikog obima ili dvostruke polietilenske kese.

9. Prosejati natrijum kroskarmelozu kroz #40 i pomešati jesa granulama iz koraka u Conta blenderu pri 12 o/min tokom 8 minuta.

10. Prosejati magnezijum stearat kroz mrežicu 60# i mešati sa mešavinom iz koraka 9 u Conta blenderu pri 12 o/min tokom 3 minuta.

11. Granule sa lubrikantom prebaciti u dvostruke polietilenske kese. Izmeriti i zabeležiti težinu granula sa lubrikantom.

12. Komprimovati mešavinu sa lubrikantom u kalupima ovalnog oblika, dimenzija 17,8 x 8,8 mm, tako da prosečna težina bude 670,00 mg/tab. Postupak oblaganja je opisan u nastaku i vršen je samo za tablete iz Primera 4b.

13. Priprema rastvora za oblaganje: Prebaciti izmerenu količinu prečišćene vode u kontejner postavljen iznad mehaničke mešalice. Razmutiti Opadry II Brown 40L565004 u prečišćenoj vodi, uz neprekidno mešanje i mešati dalje tokom 45 minuta. Dobijenu suspenziju profiltrirati kroz sito od 100# ili najlonsko platno.

14. Komprimovane tablete prebaciti u posudu za oblaganje i nastaviti sa oblaganjem sve dok se ne postigne potrebno povećanje težine (2,5-3,5%).

[0114] Podaci provere u toku postupka (IPC) za tablete iz Primera 4a i 4b, prikazani su u Tabelama 5 i 6, tim redom.

TABELA 5

TABELA 6

[0115] Tablete koje se uzimaju oralno ostaju jedan od najefektivnijih dostupnih načina lečenja. Efektivnost takvih doznih oblika se zasniva na rastvorljivosti leka u tečnostima gastrointestinalnog trakta pre apsorpcije u sistemsku cirkulaciju. Stopa rastvaranja tablete je stoga bitna za njene performanse.

[0116] Rastvaranje jezgara iz Primera 4a i 4b je vršeno upotrebom sledećih parametara: 900 ml 0,1 N vodenog rastvora HCl sa 1% natrijum lauril sulfatom (SLS), aparata sa lopaticama u skladu sa USP aparatom 1, brzine veslanja od 100 rundi u minutu i 6 ciklusa (n = 6). Kriterijumi za rastvaranje u medijumu sa pH 1 je da isto ne bude manje od 75% (Q = 75) za 120 minuta. Rezultati rastvaranja su prikazani ispod, u Tabeli 7.

TABELA 7

Primer 5

Farmakokinetika

[0117] Oralna bioraspoloživost tableta (Primeri 4a i 4b) je procenjivana kod zdravih humanih dobrovoljaca. Protokol za farmakokinetičke studije je obezbeđen u nastavku.

[0118] Svi zdravi ispitanici su gladovali preko noći (12 sati) pre primene doze i gladovanje je nastavljeno do 4,0 sata nakon primene ispitivane formulacije. Ispitivane formulacije (tablete) su pripremane kao što je to navedeno u Primerima 4a i 4b. Uzorci krvi su prikupljani i stavljani u mikroepruvetu za centrifugiranje koja je sadržavala antikoagulans. Uzorci krvi su odmah centrifugirani, a izdvojeni uzorci plazme su zamrznuti na temperaturi ispod -80° C i čuvani do analize. Koncentracije ispitivanih stavki u plazmi, za sve uzorke su analizirani upotrebom LC-MS/MS postupka. Određeni su farmakokinetički parametri (tj. Cmax, AUCo-t, Tmax i t1⁄2).

[0119] Sastav tableta koji su sadržavale PTSA so TGR-1202, a koje su pripremane u skladu sa Primerom 2, karakterisao je Cmax koji je bio oko 2,5 puta veći, dok je površina ispod krive (AUC) bila oko 1,9 puta veća od istih parametara za sastav tableta koje su sadržavale PTSA so TGR-1202 pripremljenu prema Primeru 1. Rezultati su obezbeđeni

ispod, u Tabeli 8. TABELA 8

Claims

Patentni zahtevi 1. Kristalna so p-toluensulfonske kiseline jedinjenja

naznačena time što ispoljava difraktogram praha koji sadrži jedan ili više pikova izabranih od 5,0; 10,1; 22,1 i 24,5 ± 0,2 ° 2Θ, što je izmereno upotrebom X'PertPRO MPD difraktometra opremljenog sa Cu CFF rendgenskom cevi; i pri čemu je raspodela veličine čestica kristalne soli d(0,9) od 5 do 50 μm.
2. So prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što so ima d(0,5) od 1 do 10 μm.
3. So prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time što so ima d(0,5) od 2 do 5 μm.
4. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačena time što so ima d(0,9) od 5 do 25 μm ili 5 do 15 μm.
5. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačena time što so ima d(0,1) od 0,5 do 1,5 μm ili 0,5 do 1,0 μm.
6. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, naznačena time što so ispoljava obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) sa karakterističnim endotermnim pikom na 146° C.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, koja dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih od antikancerskih agenasa, antiinflamatornih agenasa, imunosupresivnih agenasa, steroida, nesteroidnih antiinflamatornih agenasa, antihistaminika, analgetika i njihovih smeša.
9. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja povezanog sa PI3K, pri čemu je oboljenje, poremećaj ili stanje povezano sa PI3K oboljenje povezano sa imunim sistemom, ili oboljenje ili poremećaj koji uključuje inflamaciju, kancer ili drugo proliferativno oboljenje, oboljenje ili poremećaj jetre ili oboljenje ili poremećaj bubrega i izabrano je od hematopoetskih tumora limfne loze, leukemije, akutne limfocitne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, B-ćelijskog limfoma, T-ćelijskog limfoma, Hočkinovog limfoma, ne-Hočkinovog limfoma, limfoma vlaknastih ćelija i Burkitovog limfoma; hematopoetskih tumora mijeloidne loze, akutnih mijelogenih leukemija, hroničnih mijelogenih leukemija, mijelodisplastičnog sindroma, promelocitne leukemije; karcinoma bešike, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, karcinoma jetre, karcinoma pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jednjaka, kancera žučne kese, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera grlića materice, kancera štitne žlezde, kancera prostate, kancera kože, karcinoma skvamoznih ćelija; tumora mezenhimskog porekla, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma; tumora centralnog i perifernog nervnog sistema, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, švanoma; melanoma, seminoma, teratokarcinoma, osteosarkoma, kenoderome pigmentozum, keratoktantoma, folikularnog kancera štitne žlezde, Kapošijevog sarkoma, inflamacije, glomerulonefritisa, uveitisa, hepatičnih oboljenja ili poremećaja, bubrežnih oboljenja ili poremećaja, hronične opstruktivne bolesti pluća, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, vaskulitisa, dermatitisa, osteoartritisa, inflamatorne bolesti mišića, alergijskog rinitisa, vaginitisa, intersticijskog cistitisa, skleroderme, osteoporoze, ekcema, alogene ili ksenogene transplantacije, odbacivanja transplantata, bolesti „kalem-protiv-domaćina”, eritematoznog lupusa, plućne fibroze, dermatomiozitisa, tiroiditisa, mijastenije gravis, autoimune hemolitičke anemije, cistične fibroze, hroničnog relapsirajućeg hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, alergijskog konjunktivitisa, hepatitisa, atopijskog dermatitisa, astme, Sjogrenovog sindroma, odbacivanja transplantata organa, multiple skleroze, Guillain-Barre, autoimunog uveitisa, autoimune hemolitičke anemije, perniciozne anemije, autoimune trombocitopenije, temporalnog artritisa, antifosfolipidnog sindroma, vaskulitida poput Vegenerove granulomatoze, Behčetove bolesti, psorijaze, dermatitisa herpetiformis, pemfigusa vulgaris, vitiliga, Kronove bolesti, kolitisa, ulceroznog kolitisa, primarne bilijarne ciroze, autoimunog hematitisa, dijabetesa melitus tipa 1 ili posredovanog imunskim sistemom, Graveove bolesti. Hašimotovog tiroiditisa, autoimunog ooforitisa i orhitisa, autoimunog poremećaja nadbubrežne žlezde, sistemskog eritematoznog lupusa, polimiozitisa, dermatomiozitisa, ankilozirajućeg spondilitisa, odbacivanja transplantata, odbacivanje transplantata kože, artritisa, oboljenja kostiju povezanih sa povećanom resorpcijom kostiju;, ileitisa, Baretovog sindroma, sindroma respiratornog distresa kod odraslih, hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva; distrofije rožnjače, trahoma, onhocercijaze, simpatičkog oftalmitisa, endoftalmitisa; gingivitisa, perodontitisa; tuberkuloze; gube; uremijskih komplikacija, nefoze; sklerodermatitisa, psorijaze, hronične demijelinizacione bolesti nervnog sistema, neurodegeneracije povezane sa sidom, Alcheimerove bolesti, infektivnog meningitisa, encefalomijelitisa, Parkinskonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze virusnog ili autoimunog encefalomijelitisa; autoimunih poremećaja, vaskulitisa imunog kompleksa, sistemskog lupusa i eritematoda; sistemskog eritematoznog lupusa (SLE); kardiomiopatije, ishemijske bolesti srca, hiperholesterolemije, ateroskleroze, preeklampsije; hronične insuficijencije jetre, traume mozga i kičmene moždine i kancera.