RS59707B1 - Derivati karbazola - Google Patents

Derivati karbazola

Info

Publication number
RS59707B1
RS59707B1 RS20191645A RSP20191645A RS59707B1 RS 59707 B1 RS59707 B1 RS 59707B1 RS 20191645 A RS20191645 A RS 20191645A RS P20191645 A RSP20191645 A RS P20191645A RS 59707 B1 RS59707 B1 RS 59707B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbazole
carboxamide
fluoro
tetrahydro
hydroxypropan
Prior art date
Application number
RS20191645A
Other languages
English (en)
Inventor
Saleem Ahmad
Douglas G Batt
Qingjie Liu
John E Macor
Joseph A Tino
Scott Hunter Watterson
Satheesh Kesavan Nair
Tarun Kumar Maishal
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54427879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59707(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS59707B1 publication Critical patent/RS59707B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na triciklična jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze, uključujući modulaciju Brutonove tirozin kinaze (Btk) i drugih kinaza iz familije Tec kao što je Itk. Ovde su data triciklična jedinjenja, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i metode njihove upotrebe. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže barem jedno jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom koje su korisne za lečenje stanja koja su povezana sa modulacijom kinaze i metode inhibiranja aktivnosti kinaza, uključujući Btk i druge kinaze iz familije Tec kao što je Itk, kod sisara.
[0002] Proteinske kinaze, najveća familija ljudskih enzima, obuhvataju više od 500 proteina. Btk je član Tec familije tirozin kinaza, i regulator je ranog razvoja B-ćelija, kao i aktivacije zrelih B-ćelija, signalizacije, i preživljavanja.
[0003] B-ćelijska signalizacija preko B-ćelijskog receptora (BCR) dovodi do širokog spektra bioloških ishoda, koji zauzvrat zavise od razvojne faze B-ćelije. Intenzitet i trajanje BCR signala moraju se precizno regulisati. Aberantna BCR-posredovana signalizacija može izazvati disregulisanu aktivaciju B-ćelija i/ili stvaranje patogenih auto-antitela koja vode do višestrukih autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Mutacija Btk-a kod ljudi rezultira X-vezanom agamaglobulinemijom (XLA). Ova bolest je povezana sa oslabljenim sazrevanjem B-ćelija, smanjenom proizvodnjom imunoglobulina, kompromitovanim T-ćelijskinezavisnim imunskim odgovorima i značajnim gušenjem neprekidnog signala kalcijuma nakon BCR stimulacije.
[0004] Dokaz o ulozi Btk-a kod alergijskih poremećaja i/ili autoimune bolesti i/ili inflamatorne bolesti je uspostavljen u modelima miševa sa nedostatkom Btk-a. Na primer, u standardnim murinskim predkliničkim modelima sistematskog eritematoznog lupusa (SLE), pokazano je da nedostatak Btk-a rezultira u izrazitom poboljšanju napredovanja bolesti. Takođe, miševi sa nedostatkom Btk-a takođe su otporni na razvoj artritisa koji je izazvan kolagenom i manje su podložni artritisu koji je izazvan stafilokokom.
[0005] Veliki broj dokaza potvrđuje ulogu B-ćelija i humoralnog imunološkog sistema u patogenezi autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Terapeutici na bazi proteina kao što je RITUXAN®, razvijen za iscrpljivanje B-ćelija, predstavlja važan pristup lečenju brojnih autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Zbog uloge Btk-a u aktivaciji B-ćelija, inhibitori Btk-a mogu biti korisni kao inhibitori B-ćelijski posredovane patogene aktivnosti (kao što je proizvodnja autoantitela).
[0006] Btk se takođe eksprimira u mast ćelijama i monocitima i pokazalo se da je važan za funkciju ovih ćelija. Na primer, nedostatak Btk kod miševa je povezan sa oslabljenom IgE-posredovanom aktivacijom mastocita (izrazito smanjenje oslobađanja TNF-alfa i drugih inflamatornih citokina), i nedostatak Btk kod ljudi povezan je sa veoma smanjenom proizvodnjom TNF-alfa pomoću aktiviranih monocita.
[0007] Stoga, inhibicija Btk aktivnosti može biti korisna za lečenje alergijskih poremećaja i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti uključujući, ali ne ograničeno na: SLE, reumatoidni artritis, multipli vaskulitidis, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru (ITP), mijasteniju gravis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu (MS), odbacivanje transplanta, dijabetes tipa I, membranski nefritis, inflamatornu bolest creva, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni tiroiditis, bolesti hladnih i toplih aglutinina, Evansov sindrom, hemolitičko uremijski sindrom/ trombotična trombocitopeničnu purpuru (HUS/TTP), sarkoidozu, Sjogrenov sindrom, perifernu neuropatiju (npr., Gilen-Bareov sindrom), pemfigus vulgaris, i astmu.
[0008] Dodatno, objavljeno je da Btk ima ulogu u kontrolisanju preživljavanja B-ćelija kod određenih kancera B-ćelija. Na primer, pokazalo se da je Btk važan za opstanak ćelija BCR-Abl-pozitivne B-ćelijske akutne limfoblastične leukemije. Stoga inhibicija Btk aktivnosti može biti korisna za lečenje B-ćelijskih limfoma i leukemije.
[0009] Jedinjenje koje inhibira enzim reagovanjem sa enzimom da formira kovalentnu vezu može ponuditi prednosti u odnosu na jedinjenje koje ne formira takvu kovalentnu vezu. (Videti, na primer, Liu, Q. et al., Chem. Biol., 20:146 (2013); Barf, T. et al., J. Med. Chem., 55:6243 (2012); Kalgutkar, A. et al., Expert Opin. Drug Discov., 7:561 (2012); i Garuti, L. et al., Curr. Med. Chem., 18:2981 (2011); i reference koje su tamo citirane). Jedinjenje koje ne formira kovalentnu vezu može disocirati od enzima, oslobađajući enzim od inhibicije koja je posledica njegovog vezivanja. Takva reverzibilna inhibicija može da zahteva relativno visoku i kontinuiranu koncentraciju inhibitornog jedinjenja da pokrene ravnotežu vezivanja prema dovoljnoj okupiranosti enzima od strane inhibitora da bi se postigla korisna inhibicija enzima. Viša koncentracija jedinjenja može da zahteva administriranje više doze jedinjenja kod sisara kome je potreba takva inhibicija, i pri većoj koncentraciji inhibitor može imati neželjene efekte usled inhibicije drugih, neciljanih enzima. Takva "off-target" (neselektivna) inhibicija može da uključi toksičnost. Pored toga, može biti zahtevano češće doziranje pošto inhibitorno jedinjenje, nakon disocijacije od ciljnog enzima, može biti uklonjeno iz organizma metabolizmom i/ili eliminacijom, snižavanjem koncentracije raspoložive za postizanje inhibicije ciljnog enzima.
[0010] Nasuprot tome, inhibitor koji formira kovalentnu vezu sa svojim ciljnim enzimom nepovratno inhibira enzim. Nepovratna inhibicija bi proistekla iz ili spore ili zanemarljive disocijacije inhibitora, zato što bi takva disocijacija zahtevala raskidanje kovalentne veze. Ako je afinitet takvog kovalentnog inhibitora prema njegovom ciljnom enzimu dovoljno velik u odnosu na afinitetete prema drugim, "off-target" enzimima (neciljanim), značajno niža koncentracija inhibitora može rezultirati korisnom inhibicijom u odnosu na koncentraciju potrebnu za reverzibilnu inhibiciju. Niža koncentracija može smanjiti verovatnoću neželjene "off-target" inhibicije i potencijalnu toksičnost. Takođe, budući da se kovalentni inhibitor može u osnovi nepovratno vezati za ciljni enzim, slobodna (nevezana) koncentracija inhibitora može biti izuzetno niska jer se nevezani inhibitor uklanja iz organizma metabolizmom i/ili eliminacijom, čak i dok se korisna inhibicija enzima održava. Ovo može smanjiti verovatnoću neželjenih efekata. Pored toga, pošto enzim može biti nepovratno inhibiran, može biti potrebno manje učestalo doziranje za postizanje korisne inhibicije.
[0011] Određene reaktivne funkcionalne grupe mogu se povezati sa jedinjenjem sa dobrim afinitetom za ciljni enzim, što će omogućiti formiranje kovalentne veze sa funkcionalnom grupom u ciljnom enzimu. Na primer, elekrofilna grupa kao što je vinilna ili acetilenska grupa vezana za grupu koja povlači elektron kao što je keton, amid, sulfon, sulfonamid, ili heterociklični prsten koji povlači elektron kao što je piridil prsten mogu da reaguju sa nukleofilnom grupom koja je prisutna u ciljnom enzimu, kao što je tiol ili tiolat grupa cisteinskog ostatka, da se formira kovalentna veza. Takva reakcija može biti u osnovi nepovratna u normalnim fiziološkim uslovima. Da bi se postigla takva reakcija, inhibitorno jedinjenje mora da se veže za ciljni enzim i predstavi priključenu elektrofilnu grupu u ispravnoj prostornoj orijentaciji kako bi se omogućila povoljna interakcija sa napadajućim nukleofilom. Ako orijentacija nije ispravna, kovalentna veza se ne može lako formirati, i ne može se postići željena nepovratna inhibicija. U ovom slučaju, jedinjenje bi se ponašalo kao reverzibilni inhibitor a korist od nepovratne inhibicije može da se ne ostvari. Takođe, ako orijentacija elektrofila na vezanom inhibitoru nije odgovarajuća za reakciju sa nukleofilnom grupom ciljnog enzima, inhibitor će biti sposoban za disocijaciju od ciljnog enzima, rezultirajući višom koncentracijom inhibitora i većom verovatnoćom da reaktivna elektrofilna grupa može da reaguje sa drugim, neciljnim nukleofilima i izazove neželjene efekte kao što je toksičnost.
[0012] Američki patenti sa brojevima 8,084,620 i 8,685,969 stavljaju na uvid javnosti triciklična karboksamid jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze, uključujući modulaciju Btk-a i drugih kinaza iz Tec familije.
[0013] WO2014/210085 stavlja na uvid javnosti supstituisani tetrahidrokarbazol i karbazol karboksamid jedinjenja koja su korisna kao inhibitori kinaze.
[0014] WO2014/210087 stavlja na uvid javnosti karbazol karboksamid jedinjenja koja su korisna kao inhibitori kinaze.
[0015] WO2016/065222 stavlja na uvid javnosti triciklična jedinjenja koja su korisna kao inhibitori kinaze.
[0016] S obzirom na brojna stanja za koja se predviđa da imaju koristi od lečenja koje uključuje modulaciju proteinskih kinaza, odmah je očigledno da bi nova jedinjenja koja su sposobna za moduliranje proteinskih kinaza kao što je Btk i metode korišćenja ovih jedinjenja trebalo da pruže značajne terapijske koristi raznovrsnim pacijentima.
[0017] Još uvek postoji potreba za jedinjenjima koja su korisna kao Btk inhibitori. Nadalje, još uvek postoji potreba za jedinjenjima korisnim kao Btk inhibitori koja mogu biti administrirana u nižim dozama ili su efikasni u nižim koncentracijama. Pored toga, još uvek postoji potreba za jedinjenjima koja imaju kombinaciju poboljšane potencije kao Btk inhibitori i poboljšanu potenciju u Ramos FLIPR testu.
[0018] Podnosioci prijave otkrili su potentna jedinjenja koja imaju aktivnost kao Btk inhibitori. Ova jedinjenja su predviđena da budu korisna kao lekovi sa željenom stabilnošću, bioraspoloživošću, terapijskim indeksom, i vrednostima toksičnosti koji su važni za njihovu sposobnost da se komercijalno koriste kao farmaceutski lek.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[0019] Predmetni pronalazak obezbeđuje triciklična jedinjenja, koja su korisna kao Btk inhibitori, i korisni su za lečenje proliferativnih bolesti, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti.
[0020] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže barem jedno jedinjenje formule (IIa) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0021] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje metodu inhibiranja Btk aktivnost koja obuhvata administriranje sisaru kome je to potrebno barem jednog jedinjenja formule (IIa).
[0022] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (IIa) za upotrebu u lečenju alergijskih poremećaja i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti.
[0023] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (IIa) za upotrebu u lečenju proliferativnih bolesti, kao što je kancer.
[0024] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (IIa) za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa Btk aktivnošću.
[0025] Takođe su stavljeni na uvid javnosti procesi i intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule (I).
[0026] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (IIa) za upotrebu u terapiji.
[0027] Takođe je stavljena na uvid javnosti upotreba jedinjenja formule (IIa) za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu stanja koja su povezana sa Btk, kao što su proliferativne bolesti, alergijske bolesti, autoimune bolesti i inflamatorne bolesti.
[0028] Takođe je stavljena na uvid javnosti upotreba jedinjenja formule (IIa) za proizvodnju leka za lečenje kancera.
[0029] Jedinjenja formule (IIa) i kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (IIa) mogu biti korišćena u lečenju, sprečavanju, ili izlečenju različitih stanja koja su povezana sa Btk. Farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja su korisne u lečenju, sprečavanju, ili usporavanju napredovanja bolesti ili poremećaja u različitim terapijskim oblastima, kao što su proliferativne bolesti, alergijske bolesti, autoimune bolesti i inflamatorne bolesti.
[0030] Ove i druge karakteristike predmetnog pronalaska biće izložene u proširenom obliku kako se otkrivanje nastavlja.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0031] Predmetni pronalazak je ilustrovan pozivanjem na prateće slike nacrta koje su opisane ispod.
[0032] Sl.1 prikazuje apsolutnu stereohemiju intermedijera 13 solvata disirćetne kiseline.
DETALJAN OPIS
[0033] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule (I)
ili njegovu so, gde:
dve isprekidane linije predstavljaju ili dve jednostruke ili dve dvostruke veze; i R1bi R2bsu prisutni samo ako su dve navedene isprekidane linije dve jednostruke veze; Q je:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
R1aje:
(i) H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CR8aR8bCR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, -C(O)NR10aR10b, -C(O)(morfolinil), -C(O)(piperazinil), ili -C(O)(metil piperazinil); ili
(ii)
R1b, kada je prisutan, je H ili -CH3, pod uslovom da ako R1aje H onda R1bje takođe H;
R2aje H, F, ili Cl, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H;
R2b, kada je prisutan, je isto kao R2a;
R3je H, F, ili Cl;
R4je H, F, Cl, ili -CH3;
R5aje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3;
R5bje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3;
R6aje H, -CH3ili ciklopropil;
R6cje H, -CH3ili ciklopropil;
R7aje -C(O)CH=CH(R11), -C(O)C≡CR12, ili -S(O)2CH=CH2;
R7bje -C(O)CH=CH2;
R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12;
R7dje -CN, -C(O)CH=CH2, ili -C(O)C≡CR13;
R7eje -CH=CH2ili -C≡CR13;
R7fje pirolidinil supstituisan sa R7c, -CH=CHC(O)(morfolinil), ili -CH=CHC(O)(pirolidinil);
R8aje H ili -CH3;
R8bje H ili -CH3;
R9je C1-4alkil;
R10ai R10bsu nezavisno H ili -CH3;
R11je H ili -CH3;
R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i
R13je H, C1-4alkil, ili ciklopropil;
pod uslovima da:
(a) ako Q je
i R7dje -CN ili -C(O)CH=CH2, onda R3je H; i
(b) ako dve isprekidane linije predstavljaju dve jednostruke veze, onda:
(i) Q nije
(ii) R11, ako je prisutan, je H; i
(iii) jedinjenje formule (I) nije:
[0034] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule (I)
1
ili njegovu so, gde:
dve isprekidane linije predstavljaju ili dve jednostruke ili dve dvostruke veze; i R1bi R2bprisutni su samo ako su navedene dve isprekidane linije dve jednostruke veze; Q je:
R1aje:
(i) H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, ili -C(O)NR10aR10b; ili
(ii)
R1b, kada je prisutan, je H ili -CH3, pod uslovom da ako R1aje H onda R1bje takođe H;
R2aje H ili F, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H;
R2b, kada je prisutan, je isti kao R2a;
R3je H, F, ili Cl;
R4je H, F, Cl, ili -CH3;
R5aje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3;
R5bje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3;
R6aje H, -CH3ili ciklopropil;
R6cje H, -CH3ili ciklopropil;
R7aje -C(O)CH=CH(R11), -C(O)C≡CR12, ili -S(O)2CH=CH2;
R7bje -C(O)CH=CH2;
R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12;
R7dje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR13;
R8aje H ili -CH3;
R8bje H ili -CH3;
R9je C1-4alkil;
R10ai R10bsu nezavisno H ili -CH3;
R11je H ili -CH3;
R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i
R13je H, C1-4alkil, ili ciklopropil;
pod uslovom da ako isprekidane linije predstavljaju dve jednostruke veze, onda:
(i) Q nije
(ii) R11, ako je prisutan, je H; i
(iii) jedinjenje formule (I) nije
[0035] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde dve isprekidane linije predstavljaju dve dvostruke veze. Jedinjenja ovog tehničkog rešenja imaju strukturu formule (Ia):
gde Q, R1a, R2a, i R3su definisani u prvom aspektu. U ovom tehničkom rešenju su takođe uključena jedinjenja u kojima su Q, R1a, R2a, i R3definisani u drugom aspektu.
[0036] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde dve isprekidane linije predstavljaju dve jednostruke veze. Jedinjenja ovog tehničkog rešenja imaju strukturu formule (Ib):
gde Q, R1a, R1b, R2a, R2b, i R3su definisani u prvom aspektu. U ovom tehničkom rešenju uključena su jedinjenja u kojima su Q, R1a, R2a, i R3definisani u drugom aspektu. Tetrahidrokarbazol jedinjenja predstavljena formulom (Ib), gde R1aje drugačije od H, takođe imaju hiralni centar na atomu ugljenika za koji je R1avezan, i tako mogu postojati kao S- i R-izomeri u ovom hiralnom centru. Ovi izomeri su odvojivi i stabilni. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje takva jedinjenja formule (Ib) sa hiralnim centrom ugljenika za koji je R1avezan
1
kao S-izomer. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje takva jedinjenja formule (Ib) sa hiralnim centrom ugljenika za koji je R1avezan kao R-izomer.
[0037] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R1aje H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CR8aR8bCR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, -C(O)NR10aR10b, -C(O)(morfolinil), -C(O)(piperazinil), ili -C(O)(metil piperazinil); i Q, R1b, R2a, R2b, R3, R8a, R8b, R9, R10a, i R10bsu definisani u prvom aspektu. Jedinjenja ovog tehničkog rešenja prikazana su ovde kao jedinjenja formule (IIa). U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H, -CN, -CH3, -CF3, -CR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, ili -C(O)NR10aR10b.
[0038] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R1aje:
i Q, R1b, R2a, R2b, i R3su definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. Jedinjenja ovog tehničkog rešenja ovde su navedena kao jedinjenja formule (IIb).
[0039] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde R6aje H ili -CH3; R6cje H ili -CH3; R7aje -C(O)CH=CH(R11) ili -S(O)2CH=CH2; R13je H; i Q, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, i R11definisani su u prvom aspektu ili drugom aspektu.
[0040] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
ili
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6a, R6c, R7a, R7c, R7e, i R7fsu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H, -CH3, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, ili -NHCH(CH3)2; R1bje H ili -CH3; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R4je H ili -CH3; R5aje H ili -CH3; R6aje H ili -CH3; R6cje H ili -CH3; R7aje -C(O)CH=CH(R11) ili -S(O)2CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2; R7eje -C=CH2; R7fje pirolidinil supstituisan sa R7c, -CH=CHC(O)(morfolinil), ili -CH=CHC(O)(pirolidinil); i R11je H ili -CH3.
[0041] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6a, R7a, i R7fdefinisani su u prvom aspektu ili drugom aspektu. U tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H, -CH3, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, ili -NHCH(CH3)2; R1bje H ili -CH3; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R4je H ili -CH3; R5aje H ili -CH3; R6aje H ili -CH3; R7aje -C(O)CH=CH(R11) ili -S(O)2CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2; R7fje pirolidinil supstituisan sa R7c, -CH=CHC(O)(morfolinil), ili -CH=CHC(O)(pirolidinil); i R11je H ili -CH3.
[0042] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
1
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R5b, R7b, R7c, i R7ddefinisani su u prvom aspektu ili u drugom aspektu. U tehničko rešenje uključena su jedinjenja u kojima R1aje H, -CF3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, ili -C(O)(morfolinil); R1bje H; R2aje H; R3je H ili F; R7bje -C(O)CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12; R7dje -CN, -C(O)CH=CH2, ili -C(O)C≡CR13; R12je -CH3; i R13je -CH3.
[0043] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R5b, R7b, R7c, i R7ddefinisani su u prvom aspektu ili drugom aspektu. U tehničko rešenje uključena su jedinjenja u kojima R1aje H, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CR8aR8bCR8aR8bOH, -C(O)NR10aR10b, ili -C(O)(metil piperazinil); R1bje H; R2aje H, F, ili Cl; R2bje H, F, ili Cl; R3je H, F, ili Cl; R6cje H; R7bje -C(O)CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CCH3; R7dje -CN, -C(O)CH=CH2, ili -C(O)C≡CR13; i R13je -CH3ili ciklopropil.
1
[0044] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R7d, i R7edefinisani su u prvom aspektu ili drugom aspektu. U tehničko rešenje uključena su jedinjenja u kojima R1aje H, -CF3, -CR8aR8bOH, -C(O)NR10aR10b, ili -C(O)(metil piperazinil); R1bje H; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R4je H ili -CH3; R7dje -CN, -C(O)CH=CH2, ili -C(O)C≡CH; i R7eje -CH=CH2ili -C≡CCH3.
[0045] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6a, i R7asu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U tehničko rešenje uključena su jedinjenja u kojima R1aje H, -CN, -CF3, -CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -NHCH(CH3)2, -C(O)NH2, ili -C(O)N(CH3)2; R2aje H; R2bje H; R5aje H, F, -OCH3, ili -OCF3; R6aje H ili -CH3; i R7aje -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH3, ili -S(O)2CH=CH2.
[0046] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) ili njegovu so, gde Q je
1
i R1a, R2a, R3, R4, R5a, R6a, i R7adefinisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje -CN, -C(CH3)2OH, ili -CH(OH)CH2OH; R2aje H; R4je H ili -CH3; R5aje H; R6aje H ili -CH3; i R7aje -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH3, ili -S(O)2CH=CH2.
[0047] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu so, gde je Q
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6a, i R7asu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H, -CF3, -CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(O)NH2, ili -C(O)N(CH3)2; R2aje H; R2bje H; R3je H, F, ili Cl; R5aje F, -OCH3, ili -OCF3; R6aje H ili -CH3; i R7aje -C(O)CH=CH2ili -S(O)2CH=CH2.
[0048] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu so, gde Q je
R1aje H, -CN, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -NHR9; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R3je H, F, ili Cl; R4je H, F, Cl, ili -CH3; R5aje H, F, Cl, ili -OCH3; R6aje H, -CH3, ili ciklopropil; R7aje -C(O)CH=CH2ili -S(O)2CH=CH2; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; i R9je C2-3alkil.
[0049] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
1
R1aje:
i R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6a, i R7asu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu.
[0050] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
ili
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R5b, i R7bsu u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H, -CF3, ili -C(CH3)2OH; R3je F; i R5bje H.
[0051] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
1
R1aje H, -CF3, ili -C(CH3)2OH; i R1b, R2a, R2b, R3, R5b, i R7bsu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. Takođe u ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R3je H ili F; i R5bje H.
[0052] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R5b, i R7bsu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R5bje H. Takođe su u ovo tehničko rešenje uključena jedinjenja formule (Ia) u kojima R3je H ili F; i R5bje H.
[0053] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, i R7bsu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja formule (Ia) u kojima R3je H ili F.
[0054] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
2
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R6c, i R7csu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R6cje H; i R7cje -C(O)CH=CH2, -C(O)C=CCH3, ili -C(O)C≡C(ciklopropil). Takođe su u ovo tehničko rešenje uključena jedinjenja formule (Ib) u kojima R3je F; R6cje H; i R7cis -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CCH3, ili -C(O)C≡C(ciklopropil).
[0055] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili formule (Ib), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R1b, R2a, R2b, R3, i R7dsu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H ili -CF3; i R7dje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CH. Takođe su u ovo tehničko rešenje uključena jedinjenja formule (Ib) u kojima R1aje H ili -CF3; R1bje H; R2aje H; R2bje H; i R7dje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CH.
[0056] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (Ia), ili njegovu so, gde Q je
i R1a, R2a, i R3su definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R3je H ili F. Takođe su uključena jedinjenja u kojima R1aje H i R2aje H.
[0057] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) ili njegovu so, gde Q je
ili
R1aje H, -CN, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -NHR9; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R5bje H, F, Cl, ili -OCH3; R7bje -C(O)CH=CH2; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; i R9je C2-3alkil.
[0058] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) ili njegovu so, gde Q je
R1aje H, -CN, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -NHR9; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R7bje -C(O)CH=CH2; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; i R9je C2-3alkil.
[0059] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) ili njegovu so, gde Q je
R1aje H, -CN, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -NHR9; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R6cje H, -CH3, ili ciklopropil; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; R9je C2-3alkil; i R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil.
[0060] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) ili njegovu so, gde Q je
R1aje H, -CN, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -NHR9; R2aje H; R3je H, F, ili Cl; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; i R9je C2-3alkil.
[0061] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu so, gde:
Q je
R1aje:
(i) H, -CH3, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -C(O)NR10aR10b; ili
(ii)
R1bje H; R2aje H ili F, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H; R2bje H ili F, pod uslovom da ako R2ai R2bsu isti; R3je H, F, ili Cl; R4je H, F, Cl, ili -CH3; R5aje H, F, Cl, ili -OCH3; R5bje H, F, Cl, ili -OCH3; R6aje H, -CH3, ili ciklopropil; R6cje H, -CH3, ili ciklopropil; R7aje -C(O)CH=CH2ili -S(O)2CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12; R7dje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR13; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; R10ai R10bsu svaki -CH3; R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i R13je H, C1-4alkil ili ciklopropil; pod uslovom da jedinjenje formule (Ib) nije
2
[0062] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu so, gde:
Q je
R1aje:
(i) H, -CH3, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -C(O)NR10aR10b; ili
(ii)
R1bje H; R2aje H ili F, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H; R2bje H ili F, pod uslovom da ako R2ai R2bsu isti; R3je H, F, ili Cl; R4je H, -CH3, F, ili Cl; R5aje H, F, Cl, ili -OCH3; R6aje H, -CH3, ili ciklopropil; R7aje -C(O)CH=CH2ili -S(O)2CH=CH2; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; i R10ai R10bsu svaki -CH3.
[0063] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu so, gde Q je
R1aje H, -CH3, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -C(O)NR10aR10b; R1bje H; R2aje H ili F, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H; R2bje H ili F, pod uslovom da ako R2ai R2bsu isti; R3je H, F, ili Cl; R6cje H, -CH3ili ciklopropil; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; R10ai R10bsu -CH3; i R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; pod uslovom da jedinjenje formule (Ib) nije
[0064] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu so, gde Q je
R1aje H, -CH3, -CF3, -CR8aR8bOH, ili -C(O)NR10aR10b; R1bje H; R2aje H ili F, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H; R2bje H ili F, pod uslovom da ako R2ai R2bsu isti; R3je H, F, ili Cl; R7dje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR13; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; R10ai R10bsu svaki -CH3; i R13je H, C1-4alkil, ili ciklopropil.
[0065] Jedno tehničko rešenje uključuje jedinjenja formule (I) ili njegovu so, gde Q je
2
R3je H; i R1a, R1b, R2a, R2b, R5i R7asu definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu.
[0066] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R3je H; i R1a, R1b, R2a, R2b, R4, R5a, R5b, R6a, R7a, R7c, R7d, R7f, i Q su definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima Q je
[0067] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R3je F ili Cl; i R1a, R1b, R2a, R2b, i Q su definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu.
[0068] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R3je F; i R1a, R1b, R2a, R2b, i Q su definisani u prvom aspektu ili drugm aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R1aje H, -CF3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, ili -C(O)N(CH3)2.
[0069] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R3je Cl; i R1a, R1b, R2a, R2b, R4, R5a, R6a. R7a, R7c, R7d, i Q su definisani u prvom aspektu ili drugom aspektu. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima Q je
[0070] Atropizomeri su stereoizomeri koji nastaju usled ometane rotacije oko ose jednostruke veze gde je rotaciona barijera dovoljno visoka da omogući izolaciju pojedinačnih rotacionih
2
izomera. (LaPlante et al., J. Med. Chem., 54:7005 (2011)). Jedinjenja formule (I) gde R3je drugačije od vodonika, i Q je supstituisani fenil sa R4drugačijim od vodonika, supstituisanog 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ila, supstituisanog 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-ila, 2,3,4,5-tetrahidro[b][1,4]oksazepin-9-ila, ili supstituisanog izoindolin-4-ila, imaju stereogene ose na vezi između tricikličnog tetrahidrokarbazola/karbazola i grupe Q. Usled nesimetrične prirode supstitucija na prstenovima povezanim pomoću ove veze, i usled ograničene rotacije oko ove veze uzrokovane sternom smetnjom, takva jedinjenja formule (I) mogu da formiraju rotacione izomere. Ako je rotaciona energetska barijera dovoljno visoka, ometana rotacija oko ove veze dešava se pri brzini koja je dovoljno spora da dozvoli izolaciju razdvojenih atropizomera kao različitih jedinjenja. Stoga, ova jedinjenja formule (I) mogu da formiraju dva rotaciona izomera koji pod određenim okolnostima, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi, se mogu razdvojiti na pojedinačne atropizomere. Takva jedinjenja formule (I) mogu biti obezbeđena kao smeša dva atropizomera, ili kao pojedinačni atropizomeri. Otkriveno je da su takva jedinjenja formule (I) odvojiva i stabilna u rastvoru na ambijentalnim i fiziološkim temperaturama. Apsolutme prostorne konfiguracije atropizomera mogu biti određene pomoću rendgenske kristalografije na monokristalu. Ova jedinjenja formule (I) mogu biti obezbeđena kao pojedinačni atropizomeri ili kao smeše koje sadrže sva atropizomera formule (I) u bilo kom odnosu.
[0071] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenja formule (I) ili njihovu so, gde je samo jedan atropizomer obezbeđen, ili gde je samo jedan atropizomer pomešan sa malom količinom drugog obezbeđenog atropizomera. Tamo gde apsolutna konfiguracija nije dodeljena, dobijeni atropizomer može biti definisan redosledom elucije u odnosu na drugi atropizomer tokom hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi pod specifičnim uslovima.
[0072] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenja formule (I) ili njihovu so, gde je navedeno jedinjenje (RS)-5-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (1); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (2); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (3); 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (4); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (5); (RS)-4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (6); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (7); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (8); 5-
2
(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid, smeša dijastereomera (9); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (10); (RS)-(E)-4-(3-(but-2-enamido)-2-metilfenil)-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (11); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (12); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (13); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (14); 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksamid (15); (RS)-4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(1,2-dihidroksietil)-9H-karbazol-1-karboksamid (16); 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(izopropilamino)-9H-karbazol-1-karboksamid (17); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (18); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (19); (RS)-2-(hidroksimetil)-5-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (20); (RS)-N<2>,N<2>-dimetil-5-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (21); (2R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (22); (2R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (23); (2R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, jedan enantiomer (24); (2R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, jedan enantiomer (25); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (26); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (27); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (28); (RS)-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (29); (RS)-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (30); 3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (31); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (32); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(vinilsulfonamido) fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (33); 3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (34); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-
2
karboksamid (35); (R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (36); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (37); 3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (38); (R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (39); (S)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (40); (R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (41); (RS)-5-(2-fluoro-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (42); (R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (43); (2R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (44); (RS)-5-(2-fluoro-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (45); (RS)-5-(2-hloro-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (46); (2R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (47); 5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (48); 5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (49); (RS)-5-(3-akrilamido-4-metoksifenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (50); (RS)-5-(3-akrilamido-4-(trifluorometoksi)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (51); (RS)-5-(3-akrilamido-4-fluorofenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (52); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (53); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (54); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (55 i 56); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (57 i 58); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (59 i 60); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (61 i 62); (S)-5-((1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (63); (E)-4-(3-(but-2-enamido)-2-metilfenil)-7-(2-
2
hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (64); 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (65); (S)-5-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (66); (S)-4-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (69); 5-(((S)-1-propioloilpirolidin-3-il)amino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (72); (S)-5-(3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (73); (S)-3-fluoro-4-(3-(N-metilbut-2-inamido)piperidin-1-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (74); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (75); (S)-4-(3-(3-ciklopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (76); 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni dijastereomeri (77 i 78); 3-fluoro-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (87); (RS)-4-(2-akriloilizoindolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (89); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (90); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (91); 4-(1-akriloilindolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (92); 4-(1-akriloilindolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (95); 4-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (96); (RS)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (97); 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (98 i 99); 3-fluoro-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (100); 4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (112); 4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (113 i 114); cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (115); cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (116 i 117); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (118); cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (119); cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (120 i 121); 3-fluoro-4-((2-vinilpirimidin-5-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (122); cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (123); cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (124 i 125); 4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (126); 4-((4aS,7aS)-1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid i 4-((4aR,7aR)-1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro9H-karbazol-1-karboksamid (127 i 128); 3-fluoro-4-((2-(prop-1-in-1-il)piridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (129); 5-((S)-3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (130, 131, i 132); 4-(2-akriloilizoindolin-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (133); 4-(1-akriloil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (134); 5-(1-akriloilpirolidin-3-il)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (135); (R)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (136); 4-(1-(but-2-inoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (137); 4-(1-akriloil-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (138); 4-(7-(but-2-inoil)-2,7-diazaspiro[4.4] nonan-2-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (139); 4-(7-akriloil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (140); 4-(1-akriloiloktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (141); 4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (142); 4-(6-akriloil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (143); 4-(6-(but-2-inoil)-3,6-diazabiciklo[3.2.0] heptan-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (144); 4-(7-akriloiloktahidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (145); 4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (146); 4-(1-(but-2-inoil)indolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (147); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (148); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (149); 4-(2-(but-2-inoil)izoindolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (150); 4-(1-(but-2-inoil)indolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (151); 3-fluoro-4-((6-vinilpirazin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (152); 3-hloro-4-((6-vinilpirazin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (153); 4-((6-etilpiridin-3-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (154); 3-hloro-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (155); 4-((2-etilpiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (156); 3-fluoro-4-((2-viniltiazol-5-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (157); 3-fluoro-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (158); 3-fluoro-4-((5-vinilpirazin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (159); 4-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (160); 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (161 i 162); (S)-4-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (163); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (164); (R)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-
1
karbazol-1-karboksamid (165); (S)-4-(3-(3-ciklopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (166); (S)-4-(3-cijanamidopiperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (167); 4-(2-akriloilizoindolin-4-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (168); 4-(1-akriloilindolin-4-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (169); 4-(1-akriloilindolin-6-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (170); 4-(1-akriloil-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (171); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (172); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-N7,N7-dimetil-9H-karbazol-1,7-dikarboksamid (173); 3-fluoro-N7,N7-dimetil-4-(2-vinilpiridin-4-il)-9H-karbazol-1,7-dikarboksamid (174); (S)-4-((1-cijanopirolidin-3-il)amino)-3-fluoro-N7,N7-dimetil-9H-karbazol-1,7-dikarboksamid (175); (S)-4-((1-cijanopirolidin-3-il)amino)-3-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (176); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-7-(morfolin-4-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (177); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-7-(morfolin-4-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (178); 4-(2-cijano-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-7-(morfolin-4-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (179); 4-(1-akriloilindolin-6-il)-3-fluoro-7-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-1-karboksamid (180); 4-(1-cijanoindolin-6-il)-3-fluoro-7-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-1-karboksamid (181); 4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-6-hloro-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (182); 4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-6-hloro-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (183); 5-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (184); (R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (185); 5-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (186 i 187); 6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (188); 3-fluoro-4-(2-vinilpiridin-4-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (189); 4-(7-(but-2-inoil)oktahidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (190); 4-(1-akriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (191); 4-(1-(but-2-inoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (192); 3-fluoro-4-(5-(N-metilakrilamido)piridin-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (193); 4-((1S,4S)-2-akriloil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (194); 3-fluoro-4-((2-metil-6-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (195); 3-fluoro-4-((2-metil-6-vinilpirimidin-4-il)metil)-9H-karbazol-
2
1-karboksamid (196); 3-fluoro-4-((4-metil-6-vinilpirimidin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (197); 3-fluoro-4-((3-fluoro-2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (198); 4-(3-(1-akriloilpirolidin-2-il)fenil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (199); 4-(3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)fenil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (200); (E)-3-fluoro-4-(3 -(3-morfolino-3-oksoprop-1 -en-1 -il)fenil)-9H-karbazol-1 -karboksamid (201); (E)-3-fluoro-4-(3-(3-okso-3-(pirolidin-1-il)prop-1-en-1-il)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (202); ili 5-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (203 i 204).
[0073] Ovaj predmetni pronalazak obuhvata sve ovde navedene kombinacije aspekata i/ili tehničkih rešenja predmetnog pronalaska. Podrazumeva se da bilo koja i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u obzir sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da se opišu dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da je svaki pojedinačni element tehničkih rešenja namenjen da se kombinuje sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog drugog tehničkog rešenja da se opiše tehničko rešenje.
DEFINICIJE
[0074] Karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska mogu se lakše razumeti od strane stručnjaka iz date oblasti nakon čitanja sledećeg detaljnog opisa. Treba razumeti da se određene karakteristike predmetnog pronalaska koje su, radi jasnoće, opisane iznad i ispod u kontekstu odvojenih tehničkih rešenja, mogu takođe kombinovati da formiraju jedno tehničko rešenje. Suprotno tome, različite karakteristike predmetnog pronalaska koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu jednog tehničkog rešenja, mogu takođe biti kombinovane tako da formiraju njegove subkombinacije. Nameravano je da tehnička rešenja koja su ovde identifikovana kao primer ili kao poželjna budu ilustrativna a ne ograničavajuća.
[0075] Kao što je ovde korišćeno, izraz "jedinjenja" odnosi se barem na jedno jedinjenje. Na primer, jedinjenje formule (I) uključuje jedinjenje formule (I) i dva ili više jedinjenja formule (I).
[0076] Ako nije drugačije naznačeno, pretpostavlja se da bilo koji heteroatom sa nezasićenim valencama ima atome vodonika dovoljne da se zasite valence.
[0077] Ispod su navedene definicije različitih termina koji su korišćeni da opišu predmetni pronalazak. Ove definicije se odnose na izraze kako su korišćeni kroz specifikaciju (osim ako nisu drugačije ograničeni u specifičnim slučajevima) bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0078] Kroz specifikaciju, grupe i njeni supstituenti mogu biti izabrani od strane stručnjaka iz oblasti kako bi se obezbedili stabilni ostaci i jedinjenja.
[0079] U skladu sa konvencijom koja se koristi u stanju tehnike,
ovde se koristi u strukturnim formulama za prikaz veze koja je tačka vezivanja ostatka ili supstituenta za jezgro ili kičmu strukture.
[0080] Termin "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se i na razgranati i na prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje sadrže, na primer, od 1 do 12 atoma ugljenika, od 1 do 6 atoma ugljenika, i od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i i-propil), butil (npr., n-butil, ibutil, sek-butil, i t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), n-heksil, 2-metilpentil, 2-etilbutil, 3-metilpentil, i 4-metilpentil. Kada se brojevi pojave u supskriptu (desnom donjem indeksu) nakon simbola "C", supskript definiše specifičnije broj atoma ugljenika koje određena grupa može da sadrži. Na primer, "C1-4alkil" označava alkil grupe sa pravim i razgranatim lancem sa jednim do šest atoma ugljenika.
[0081] Termin "hidroksialkil" uključuje zasićene alkil grupe i razgranatog i pravog lanca koje su supstituisane sa jednom ili više hidroksil grupa. Na primer, "hidroksialkil" uključuje -CH2OH, -CH2CH2OH, i C1-4hidroksialkil.
[0082] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ovde se koristi kako bi se označila jedinjenja, materijali, kompozicije, i/ili dozni oblici koji su, u okviru zdravorazumne medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.
[0083] Jedinjenja formule (I) mogu biti obezbeđena kao amorfne čvrste supstance ili kristalne čvrste supstance. Liofilizacija se može korsititi za dobijanje jedinjenja formule (I) kao amorfne čvrste supstance.
[0084] Određena jedinjenja formule (I) mogu postojati u slobodnom obliku (bez jonizacije) ili mogu da formiraju soli koje su takođe u okviru ovog pronalaska. Ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da je upućivanje na inventivno jedinjenje uključuje upućivanje na slobodni oblik i njegove soli. Termin "so(soli)" označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama. Farmaceutski prihvatljive (tj., netoksične,
4
farmaceutski prihvatljive) soli su poželjne, kao što su, na primer, soli u kojima anjon ne doprinosi značajno toksičnosti ili biološkoj aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koji se mogu primeniti tokom pripremanja, i stoga, razmatrane su u okviru pronalaska. Soli jedinjenja formule (I) mogu biti formirane, na primer, reagovanjem jedinjenja formule (I) sa količinom kiseline kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kojem se taloži so ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.
[0085] Kisele adicione soli koje služe kao primer uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipati, alginati, askorbati, aspartati, benzoati, benzensulfonati, bisulfati, borati, butirati, citrati, kamforati, kamforsulfonati, ciklopentanpropionati, diglukonati, dodecilsulfati, etansulfonati, fumarati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, hidrohloridi (formirani sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromidi (formirani sa bromovodonikom), hidrojodidi, 2-hidroksietansulfonati, laktati, maleati (formirani sa maleinskom kiselinom), metansulfonati (formirani sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonati, nikotinati, nitrati, oksalati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, fosfati, pikrati, pivalati, propionati, salicilati, sukcinati, sulfati (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonati (kao što su ovi koji su ovde pomenuti), tartrati, tiocijanati, toluensulfonati kao što su tozilati, undekanoati, i slično.
[0086] Dalje se podrazumeva da solvati (npr., hidrati) jedinjenja formule (I) su takođe u okviru obima predmetnog pronalaska. Termin "solvat" znači fizičku povezanost jedinjenja formule (I) sa jednim il više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ova fizička povezanost uključuje vezivanje vodonika. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer, kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporirani u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata i solvate u fazi rastvora i solvate koji mogu da se izoluju. Solvati koji služe kao primer uključuju hidrate, etanolate, metanolate, izopropanolate, acetonitril solvate, i etil acetat solvate. Metode rastvaranja su poznate u stanju tehnike.
[0087] Dodatno, jedinjenja formule (I), nakon njihove pripreme, mogu biti izolovana i prečišćena da se dobije kompozicija koja sadrži količinu po masi jednaku ili veću od 99% jedinjenja formule (I) ("suštinski čist"), koja je zatim korišćena ili formulisana kao što je ovde opisano. Takva "suštinski čista" jedinjenja formule (I) su takođe ovde razmatrana kao deo predmetnog pronalaska.
[0088] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" treba da označi jedinjenje koje je dovoljno otporno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasni terapijski agens. Predmetni pronalazak predviđen je za realizovanje stabilnih jedinjenja.
[0089] "Terapijski efikasna količina" je predviđeno da uključi samo jedinjenje predmetnog pronalaska ili količinu kombinacije jedinjenja za koju je zahtevana zaštita ili količinu jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima koji su efikasni da deluju kao inhibitor Btk-a, ili su efikasni za lečenje ili sprečavanje autoimunih i/ili inflamatornih i/ili proliferativnih stanja bolesti, kao što su multipla skleroza i reumatoidni artritis.
[0090] Kao što je ovde korišćeno, "tretiranje" ili "lečenje" pokrivaju lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuju: (a) sprečavanje pojave stanja bolesti kod sisara, naročito kada je takav sisar predisponiran za stanje bolesti ali još uvek nije dijagnostikovano da ga ima; (b) inhibiranje stanja bolesti, tj.,zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (c) ublažavanje stanja bolesti tj., izazivanje regresije stanja bolesti.
[0091] Predviđeno je da jedinjenja predmetnog pronalaska uključe sve izotope atoma koji se javljaju u ovom jedinjenju. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum (D) i tricijum (T). Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopno-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti generalno pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika koje su poznate stručnjacima iz date oblasti ili pomoću procesa koji su analogni onima koji su ovde opisani, korišćenjem odgovarajućeg izotopno-obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi. Na primer, metil (-CH3) takođe uključuje deuterisane metil grupe kao što je -CD3.
[0092] Jedinjenja u skladu sa formulom (IIa) mogu biti administrirana pomoću bilo kog odgovarajućeg sredstva za stanje koje bi trebalo da bude tretirano, što može da zavisi od potrebe za lečenjem specifičnim za mesto ili količine formule (IIa) jedinjenja koje treba isporučiti.
[0093] Takođe ovim pronalaskom je obuhvaćena klasa farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje formule (IIa) i jedan ili više netoksičnih, farmaceutski-prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili adjuvansa (ovde su zajednički nazvani kao "nosač" materijali) i, ako je poželjno, druge aktivne sastojke. Jedinjenja formule (IIa) mogu biti administrirana bilo kojom pogodnom rutom, poželjno u obliku farmaceutske kompozicije koja je prilagođena takvoj ruti, i u dozi efikasnoj za nameravano lečenje. Jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu, na primer, biti administrirana oralno, mukozalno, ili parentalno uključujući intravaskularno, intravenozno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, i intrasternalno u doznim jediničnim formulacijama koje sadrže konvencijalne farmaceutske prihvatljive nosače, adjuvanse, i transportere. Na primer, farmaceutski nosač može da sadrži smešu manitola ili laktoze i mikrokristalne celuloze. Smeša može da sadrži dodatne komponente kao što je agens za podmazivanje, npr., magnezijum stearat i agens za dezintegrisanje kao što je krospovidon. Smeša nosača može se puniti u želatinastu kapsulu ili da bude kompresovana kao tableta. Farmaceutska kompozicija može biti administrirana kao oralni dozni oblik ili kao infuzija, na primer.
[0094] Za oralno administriranje, farmaceutska kompozicija može biti u obliku, na primer, tablete, kapsule, tečne kapsule, suspenzije, ili tečnosti. Farmaceutska kompozicija je poželjno napravljena u obliku dozne jedinice koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Na primer, farmaceutska kompozicija može biti obezbeđena kao tableta ili kapsula koja sadrži količinu aktivnog sastojka u opsegu od oko 0.1 do 1000 mg, poželjno od oko 0.25 do 250 mg, i poželjnije od oko 0.5 do 100 mg. Odgovarajuća dnevna doza za ljude ili druge sisare može široko da varira u zavisnosti od stanja pacijenta i drugih faktora, ali, može biti određena korišćenjem rutinskih metoda.
[0095] Bilo koja ovde razmatrana farmaceutska kompozicija može, na primer, biti isporučena oralno pomoću bilo kojih prihvatljivih i pogodnih oralnih preparata. Primeri oralnih preparata, uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, tablete, pastile, lozenge, vodene i uljane suspenzije, praškove ili granule koji se mogu dispergovati, emulzije, tvrde i meke kapsule, tečne kapsule, sirupe, i eliksire. Farmaceutske kompozicije namenjene za oralno administriranje mogu biti pripremljene u skladu sa bilo kojom metodom koja je poznata u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje su namenjene za oralno administriranje. Da bi se obezbedili farmaceutski palatabilni preparati, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom može da sadrži najmanje jedan agens odabran od zaslađivača, agenasa za poboljšavanje ukusa, agenasa za bojenje, demulcenata, antioksidanasa, i konzervanasa.
[0096] Tableta može, na primer, da bude pripremljena mešanjem jedinjenja formule (IIa) sa barem jednim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom koji je pogodan za proizvodnju tableta. Ekscipijensi koji služe kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, inertne razblaživače, kao što su, na primer, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat, i natrijum fosfat; agense za granulaciju i dezintegrisanje, kao što je, na primer, mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob, i alginska kiselina; agense za vezivanje, kao što je, na primer, skrob, želatin, polivinil-pirolidon, i akacija; i agense za podmazivanje, kao što je, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i talk. Pored toga, tableta može biti ili neobložena, ili obložena pomoću poznatih tehnika bilo da se maskira loš ukus leka neprijatnog ukusa, bilo da se odloži raspadanje i apsorpcija aktivnog sastojka u gastrointestinalnom traktu time održavajući efekte aktivnog sastojka tokom dužeg perioda. Materijali za maskiranje ukusa koji se rastvaraju u vodi koji služe kao primer, uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksipropil-metilcelulozu i hidroksipropil-celulozu. Primeri materijala sa odloženim delovanjem, uključuju, ali nisu ograničeni na, etil celulozu i celuloza acetat butirat.
[0097] Čvrste želatinaste kapsule mogu, na primer, da budu pripremljene mešanjem barem jednog jedinjenja formule (IIa) sa najmanje jednim inertnim čvrstim razblaživačem, kao što je, na primer, kalcijum karbonat; kalcijum fosfat; i kaolin.
[0098] Meke želatinaste kapsule mogu, na primer, da budu pripremljene mešanjem barem jednog jedinjenja formule (IIa) sa barem jednim nosačem koji se rastvara u vodi, kao što je, na primer, polietilen glikol; i barem jednim uljanim medijumom, kao što je, na primer, ulje od kikirikija, tečni parafin, i maslinovo ulje.
[0099] Vodena suspenzija može biti pripremljena, na primer, mešanjem barem jednog jedinjenja formule (IIa) sa barem jednim ekscipijensom pogodnim za proizvodnju vodene suspenzije. Ekscipijensi koji služe kao primer pogodni za proizvodnju vodene suspenzije, uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, agense za suspendovanje, kao što je, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, alginska kiselina, polivinil-pirolidon, tragakant guma, i guma akacija; agense za dispergovanje ili vlaženje, kao što je, na primer, fosfatid koji se javlja u prirodi, npr., lecitin; kondenzacione proizvode alkilen oksida sa masnim kiselinama, kao što je, na primer, polioksietilen stearat; kondenzacione proizvode etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, kao što je, na primer, heptadekaetilen-oksicetanol; kondenzacione proizvode etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni od masnih kiselina i heksitola, kao što je, na primer, polioksietilen sorbitol monooleat; i kondenzacione proizvode etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni od masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što je, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodena suspenzija može takođe da sadrži barem jedan konzervans, kao što je, na primer, etil i n-propil p-hidroksibenzoat; barem jedan agens za bojenje; barem jedan agens za poboljšavanje ukusa; i/ili barem jedan zaslađivač, uključujući ali ne ograničavajući se na, na primer, sukrozu, saharin, i aspartam.
[0100] Uljane suspenzije mogu, na primer, biti pripremljene suspendovanjem barem jednog jedinjenja formule (IIa) u biljnom ulju, kao što je, na primer, ulje arahisa; maslinovo ulje; susamovo ulje; i kokosovo ulje; ili u mineralnom ulju, kao što je, na primer, tečni parafin. Uljana suspenzija može takođe da sadrži barem jedan agens za zgušnjavanje, kao što je, na primer, pčelinji vosak; čvrst parafin; i cetil alkohol. Kako bi se dobila palatabilna suspenzija, barem jedan od zaslađivača koji su već opisani ovde iznad, i/ili barem jedan agens za poboljšavanje ukusa mogu biti dodati uljanoj suspenziji. Uljana suspenzija može dalje da sadrži barem jedan konzervans, uključujući, ali ne ograničavajući se na, na primer, antioksidanas, kao što su, na primer, butilovani hidroksianizol, i alfa-tokoferol.
[0101] Disperzibilni praškovi i granule mogu, na primer, da budu pripremljeni mešanjem barem jednog jedinjenja formule (IIa) sa barem jednim agensom za dispergovanje i/ili vlaženje; barem jednim agensom za suspendovanje; i/ili barem jednim konzervansom. Pogodni agensi za dispergovanje, agensi za vlaženje, i agensi za suspendovanje su već opisani iznad. Konzervansi koji služe kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, antioksidanse, npr., askorbinsku kiselinu. Dodatno, disperzibilni praškovi i granule mogu takođe da sadrže barem jedan ekscipijens, uključujući, ali ne ograničavajući se na, na primer, zaslađivače; agense za poboljšavanje ukusa; i boje.
[0102] Emulzija barem jednog jedinjenja formule (IIa) može, na primer, da bude pripremljena kao emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza emulzija koje sadrže jedinjenja formule (IIa) može se konstituisati od poznatih sastojaka na poznati način. Uljana faza može se obezbediti pomoću, ali nije ograničeno na, na primer, biljno ulje, kao što je, na primer, maslinovo ulje i ulje arahisa; mineralno ulje, kao što je, na primer, tečni parafin; i njihove smeše. Dok faza može da sadrži samo emulgator, može da sadrži smešu od barem jednog emulgatora sa masti ili uljem ili sa masti i uljem. Pogodni emulgatori uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, fosfatide koji se nalaze u prirodi, npr., sojin lecitin; estre ili delimične estre koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što je, na primer, sorbitan monooleat; i proizvodi kondenzacije delimičnih estara sa etilen oksidom, kao što je, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno da uključuje i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora formiraju takozvani vosak za emulgovanje, i vosak zajedno sa uljem i masti formira takozvanu emulgujuću masnu bazu koja formira dispergovanu uljanu fazu kremastih formulacija. Emulzija može takođe da sadrži zaslađivač, agens za poboljšavanje ukusa, konzervans, i/ili antioksidans. Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji predmetnog pronalaska uključuju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat, natrijum lauril sulfat, gliceril distearat sam ili sa voskom, ili druge materijale koji su dobro poznati u stanju tehnike.
[0103] Jedinjenja formule (IIa) mogu, na primer, takođe da budu isporučena instravenski, subkutano, i/ili intramuskularno pomoću bilo kog farmaceutski prihvatljivog i injektabilnog oblika. Primeri injektibilnih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, sterilne vodene rastvore koji sadrže prihvatljive transportere i rastvarače, kao što su na primer, voda, Ringerov rastvor, i izotonični rastvor natrijum hlorida; sterilne ulje-u-vodi mikroemulzije; i vodene ili masne suspenzije.
[0104] Formulacije za parenteralno administriranje mogu biti u obliku vodenih ili nevodenih izotoničnih sterilnih rastvora ili suspenzija za ubrizgavanje. Ovi rastvori i suspenzije mogu biti pripremljeni od sterilnih praškova ili granula korišćenjem jednog ili više nosača ili razblaživača koji su pomenuti za upotrebu u formulacijama za oralno administriranje ili korišćenjem drugih odgovarajućih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, lanenom ulju, ulju od kikirikija, susamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu, tragakant gumi, i/ili različitim puferima. Drugi adjuvansi i načini administriranja su dobro i široko poznati u farmaceutskom stanju tehnike. Aktivni sastojak može takođe može da bude administriran ubrizgavanjem kao kompozicija sa odgovarajućim nosačima uključujući slani rastvor, dekstrozu, ili vodu, ili sa ciklodekstrinima (tj., CAPTISOL®), solubilizacija korastvaračem (tj., propilen glikol) ili micelarna solubilizacija (tj., Tween 80).
[0105] Sterilni preparat za ubrizgavanje može takođe da bude sterilni rastvor za ubrizgavanje ili suspenzija u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim transporterima i rastvaračima koji mogu biti iskorišćeni su voda, Ringerov rastvor, i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksirana ulja su konvencionalno upotrebljena kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu može se koristi bilo koje blago fiksirano ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremanju injekcija.
[0106] Sterilna injektabilna ulje-u-vodi mikroemulzija može, na primer, da bude pripremljena pomoću 1) rastvaranja barem jednog jedinjenja formule (I) u uljanoj fazi, kao što je, na primer, smeša sojinog ulja i lecitina; 2) kombinovanja uljane faze koja sadrži formulu (I) sa smešom vode i glicerola; i 3) obrađivanje kombinacije da bi se dobila mikroemulzija.
4
[0107] Sterilna vodena ili masna suspenzija može biti pripremljena u skladu sa metodama koje su već poznate u stanju tehnike. Na primer, sterilni vodeni rastvor ili suspenzija mogu biti pripremljeni sa netoksičnim parenteralno-prihvatljivim razblaživačem ili rastvaračem, kao što je, na primer, 1,3-butan diol; i sterilna masna suspenzija može biti pripremljena sa sterilnim netoksičnim prihvatljivim rastvaračem ili medijumom za suspendovanje, kao što su, na primer, sterilna fiksirana ulja, npr., sintetički mono- ili digliceridi; i masne kiseline, kao što je, na primer, oleinska kiselina.
[0108] Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi, i transporteri koji mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama ovog predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što je d-alfa-tokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, surfaktante korišćene u farmaceutskim doznim oblicima kao što je Tweens, polietoksilovano ricinusovo ulje kao što je CREMOPHOR® surfaktant (BASF), ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferovane supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i vunenu mast. Ciklodekstrini kao što su alfa-, beta-, i gamaciklodekstrini, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-ciklodekstrine, ili drugi solubilizovani derivati mogu se takođe korisno koristiti da se poboljša isporuka jedinjenja ovde opisanih formula.
[0109] Farmaceutski aktivna jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu biti obrađena u skladu sa konvencionalnim metodama farmacije da se proizvedu lekovita sredstva za administriranje kod pacijenata, uključujući ljude i druge sisare. Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute konvencionalnim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, agensi za vlaženje, emulgatori, puferi itd. Tablete i pilule mogu pored toga biti pripremljene sa enteričnim oblogama. Takve kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvanse, kao što su agensi za vlaženje, zaslađivanje, poboljšavanje ukusa, i poboljšavanje mirisa.
[0110] Količine jedinjenja koja su adminsitrirana i režim doziranja za tretiranje stanja bolesti sa jedinjenjem i/ili kompozicijama ovog predmetnog pronalaska zavise od raznih faktora, uključujući starost, težinu, pol, zdravstveno stanje subjekta, tip bolesti, ozbiljnost bolesti, rutu i učestalost administriranja, i određeno jedinjenje koje je upotrebljeno. Stoga, režim doziranja može se jako razlikovati, ali može biti određen rutinski korišćenjem standardnih metoda. Dnevna doza od oko 0.001 do 100 mg/kg telesne mase, poželjno između oko 0.0025 i oko 50 mg/kg telesne mase i najpoželjnije između oko 0.005 do 10 mg/kg telesne mase, može biti pogodna. Dnevna doza može biti adminsitrirana u jednoj do četiri doze dnevno. Drugi rasporedi doziranja uključuju jednu dozu nedeljno i jednu dozu u dvodnevnom ciklusu.
[0111] U terapijske svrhe, aktivna jedinjenja ovog predmetnog pronalaska obično su kombinovana sa jednim ili više adjuvanasa koji su pogodni za naznačenu rutu administriranja. Ako su adminsitrirana oralno, jedinjenja mogu biti mešana sa laktozom, sukrozom, skrobom u prahu, celuloznim estrima alkanoične kiseline, celuloza alkil estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijumovim i kalcijumovim solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, akacija gumom, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom, i/ili polivinil alkoholom, i zatim tabletirana ili enkapsulirana za pogodno administriranje. Takve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja se može dobiti u disperziji aktivnog jedinjenja u hidroksipropilmetil celulozi.
[0112] Farmaceutske kompozicije ovog predmetnog pronalaska sadrže barem jedno jedinjenje formule (IIa) i opciono dodatni agens odabran od bilo kog farmaceutskog prihvatljivog nosača, adjuvansa, i transportera. Alternativne kompozicije ovog predmetnog pronalaska sadrže jedinjenje formule (IIa) koje je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili transporter.
KORISNOST
[0113] Jedinjenja predmetnog pronalaska moduliraju aktivnost kinaze, uključujući modulaciju Btk. Drugi tipovi aktivnosti kinaze koji mogu biti modulirani jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, Tec familiju kinaza, kao što su BMX, Btk, ITK, TXK i Tec, i njihove mutante.
[0114] Shodno tome, jedinjenja formule (IIa) korisna su u lečenju stanja koja su povezana sa modulacijom aktivnosti kinaze, i naročito selektivnom inhibicijom Btk aktivnosti. Takva stanja uključuju bolesti posredovane B-ćelijama u kojima su nivoi citokina modulirani kao posledica međućelijske signalizacije.
[0115] Kao što je ovde korišćeno, termini "tretiranje" ili "lečenje" obuhvataju bilo koje ili obe mere reagovanja ili profilakse, npr., mere osmišljene da inhibiraju ili odlože početak bolesti ili poremećaja, da postignu potpuno ili delimično smanjenje simptoma ili stanja bolesti, i/ili da se ublaži, poboljša, umanji, ili izleči bolest ili poremećaj i/ili njeni simptomi.
[0116] U pogledu njihove aktivnosti kao selektivnih inhibitora za Btk, jedinjenja formule (IIa) korisna su u tretiranju stanja koja su povezana sa citokinima uključujući, ali nisu ograničeni na, inflamatorne bolesti kao što su Kronov i ulcerativni kolitis, astma, bolest kalema prema domaćinu, hronična opstruktivna plućna bolest; autoimune bolesti kao što je Gravesova bolest, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, psorijaza; destruktivni poremećaji kostiju kao što su bolest resorpcije kostiju, osteoartritis, osteoporoza, poremećaj kostiju povezan sa multiplim mijelomom; proliferativni poremećaji kao što su akutna mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna leukemija; angiogeni poremećaji kao što su angiogeni poremećaji uljučujući solidne tumore, očnu neovaskularizaciju, i infatilne hemangiome; infektivne bolesti kao što su sepsa, septički šok, i Šigeloza; neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativna bolest uzrokovana traumatičnom povredom, onkološke i virusne bolesti kao što je metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, i infekcija HIV-om i CMV retinitis, AIDS, redom.
[0117] Još specifičnije, specifična stanja ili bolesti koji mogu biti tretirani inventivnim jedinjenjima uključuju, bez ograničavanja, pankreatitis (akutni ili hronični), astmu, alergije, respiratorni distres sindrom kod odraslih, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, sklerodermu, Sjogrenov sindrom, hronični tiroiditis, Gravesovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopični dermatitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, bolest kalema protiv domaćina, inflamatornu reakciju izazvanu endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, degeneraciju mišića, kaheksiju, psorijatični artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatični artritis, rubelni artritis, akutni sinovitis, bolest β ćelija pankreasa; bolesti okarakterisane masivnom neutrofilnom infiltracijom; reumatoidni spondilitis, gihtni artritis i druga artritična stanja, Kavasaki bolest, hroničnu inflamatornu demijelinizacionu polineuropatiju (CIDP), dermatomiozitis, uveitis, anti-faktor-VIII bolest, ankilozni spondilitis, mijasteniju gravis, Gudpasterovu bolest, antifosfolipidni sindrom, vaskulitis povezan sa ANCA, dermatomiozitis/polimiozitis, cerebralnu malariju, hroničnu plućnu inflamatornu bolest, silikozu, plućnu sarkoidozu, bolest resorpcije kostiju, odbacivanja alografta, groznicu i mijalgije usled infekcije, kaheksija sekundarna na infekciju, formiranje mijeloida, formiranje ožiljnog tkiva, ulcerativni kolitis,
4
pirezu, influencu, osteoporozu, osteoartritis, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok, i Šigelozu; Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativnu bolest izazvanu traumatičnom povredom; angiogene poremećaje uključujući solidne tumore, očnu neovaskularizaciju, i infatilne hemangiome; virusne bolesti uključujući akutnu infekciju hepatitisom (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), infekciju HIV-om i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignost, i herpes; moždani udar, ishemiju miokarda, ishemiju u udarima srčanih napada, hipoksiju organa, vaskularnu hiperplaziju, srčanu i bubrežnu reperfuzionu povredu, trombozu, srčanu hipertrofiju, agregaciju trombocita indukovanu trombinom, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, stanja povezana sa prostaglandin endoperoksidaza sintaza-2, i pemfigus vulgaris.
[0118] Poželjno stanje je odabrano od: Hronov i ulcerativni kolitis, odbacivanje alografta, reumatoidni artritis, psorijaza,
ankilozni spondilitis, psorijatični artritis, pemfigus vulgaris i multipla skleroza. Alternativno, stanje je odabrano od: ishemijska reperfuziona povreda, uključujući cerebralnu ishemijsku reperfuzionu povredu koja potiče od moždanog udara i srčanu ishemijsku reperfuzionu povredu usled infarkta miokarda. Poželjno, stanje je multipli mijelom.
[0119] Dodatno, Btk inhibitori predmetnog pronalaska inhibiraju ekspresiju inducibilnih proinflamatornih proteina kao što je prostaglandin endoperoksid sintaza-2 (PGHS-2), koji se takođe naziva ciklooksigenaza-2 (COX-2). Shodno tome, dodatna stanja povezana sa Btk uključuju edeme, analgeziju, groznicu i bol, kao što je neuromišićni bol, glavobolja, bol prouzorkovan kancerom, dentalni bol i bol usled artritisa. Inventivna jedinjenja takođe mogu biti korišćena za lečenje veterinarskih virusnih infekcija, kao što su lentivirusne infekcije, uključujući, ali nisu ograničena na virus infektivne anemije kopitara; ili retro virusne infekcije, uključujući virus mačije imunodeficijencije, viru goveđe imunodeficijencije, i virus pseće imunodeficijencije.
[0120] Kada su termini "stanje povezano sa Btk" ili "bolest ili poremećaj povezan sa Btk" ovde korišćeni, svaki od njih ima za cilj da obuhvati sva stanja identifikovana iznad kao ponavljana u celosti, kao i bilo koje drugo stanje na koje utiče aktivnost Btk kinaze.
[0121] "Terapijski efikasna količina" trebalo bi da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira sama ili u kombinaciji da inhibira Btk.
[0122] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (IIa) za upotrebu u tretiranju takvih stanja koja su povezana sa Btk kinazom, koje obuhvata administriranje kod subjekta kod koga postoji potreba najmanje jednog jedinjenja formule (IIa). Terapijski efikasna količina za tretiranje takvih stanja može biti administrirana. Jedinjenja predmetnog tehničkog rešenja mogu biti upotrebljena za lečenje stanja koja su povezana sa Btk kinazom kao što je lečenje poremećaja usled alergija i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti koje uključuju, ali nisu ograničene na SLE, reumatoidni artritis, multiple vaskulitide, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru (ITP), mijasteniju gravis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu (MS), odbacivanje transplanta, dijabetes tipa I, membranski nefritis, inflamatornu bolest creva, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni tiroiditis, bolest hladnih i toplih aglutinina, Evansov sindrom, hemolitičko uremijski sindrom/ trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (HUS/TTP), sarkoidozu, Sjogrenov sindrom, perifernu neuropatiju (npr., Gilen-Bareov sindrom), pemfigus vulgaris, i astmu.
[0123] Jedinjenje formule (IIa) može biti administrirano samo ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja formule (IIa) i/ili drugim odgovarajućim terapijskim agensima koji su korisni u tretiranju stanja koja su povezana sa Btk kinazom. Terapijski efikasne količine barem jednog jedinjenja formule (IIa) i drugih pogodnih terapijskih agenasa za tretiranje takvih stanja mogu biti administrirana. U skladu sa tim, "terapijski efikasna količina" nameravano je da uključi količinu kombinacije jedinjenja za koje se traži zaštita koja je efikasna da leči stanja koja su povezana sa Btk kinazom. Kombinacija jedinjenja je poželjno sinergistična kombinacija. Sinergija, kao što je opisano, na primer, od strane Chou et al., Adv. Enzim Regul., 22:27-55 (1984), javlja se kada je dejstvo (u ovom slučaju, inhibiranje Btk) jedinjenja kada je administrirano u kombinaciji veće od aditivnog dejstva jedinjenja kada su adminstrirana sama kao pojedinačni agens. Uopšteno rečeno, sinergistički efekat je najjasnije pokazan kod pod-optimalnih koncentracija jedinjenja. Sinergija može biti u smislu niže citotoksičnosti, povećanog anti-Btk dejstva, ili nekog drugog blagotvornog učinka kombinacije poređena sa individualnim komponentama.
[0124] Primeri takvih drugih terapijskih agenasa uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, citokin-supresivne anti-inflamatorne lekove (CSAIDs), 4-supstituisane imidazo[1,2-a]hinoksaline kao što je stavljeno na uvid javnosti u američkom patentu br.
4,200,750; Interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azotni oksid, i druge imunosupresive; inhibitore nuklearne translokacije, kao što su deoksispergualin (DSG); ne-steroidne antiinflamatorne lekove (NSAIDs) kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide kao što su prednizon ili deksametazon; antivirusne agense kao što su abakavir; antiproliferativne agense kao što je metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, PROGRAF®); citotoksične lekove kao što je azatiprin i ciklofosfamid; TNF-α inhibitore kao što su tenidap, anti-TNF
4
antitela ili rastvorljivi TNF receptor, i rapamicin (sirolimus ili RAPAMUNE®) ili njihove derivate.
[0125] Navedeni drugi terapijski agensi, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska, mogu biti korišćeni, na primer, u onim količinama koje su naznačene u Physicians' Desk Reference (PDR) ili ukoliko je drugačije određeno od strane stručnjaka iz oblasti. Takav drugi terapijski agens(i) može biti administriran pre, istovremeno sa, ili posle adminsitracije inventivnog jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje mogu da tretiraju stanja povezana sa Btk kinazom, uključujući stanja posredovana sa IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ i TNF-α, kao što je opisano iznad.
[0126] Inventivne kompozicije mogu da sadrže druge terapijske agense kao što je opisano iznad i mogu biti formulisane, na primer, upotrebom konvencionalnih čvrstih ili tečnih transportera ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva tipa koji odgovara načinu željene administracije (npr., ekscipijensi, vezivna sredstva, konzervansi, stabilizatori, sredstva za poboljšavanje ukusa, its.) u skladu sa tehnikama kao što su one koje su dobro poznate u oblasti farmaceutskih formulacija.
[0127] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenja formule (IIa) za primenu u terapiji. U predmetnom tehničkom rešenju, primena u terapiji može da uključi administriranje terapijskiefikasne količine jedinjenja formule (IIa).
[0128] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IIa) za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti. U predmetnom tehničkom rešenju, upotreba za proizvodnju leka može da uključi administraciju terapijski-efikasne količine jedinjenja formule (IIa) za tretman profilakse alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti.
[0129] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (IIa) za proizvodnju leka za lečenje kancera. Predmetno tehničko rešenje može da uključi primenu za proizvodnju leka uključuje administraciju terapijski-efikasne količine jedinjenja formule (IIa) za tretman profilakse alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti.
[0130] Predmetni pronalazak dalje uključuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule (IIa) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0131] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na opšte prihvaćene medije u stanju tehnike za isporuku biološki aktivnih agenasa kod životinja, posebno, kod sisara. Farmaceutski prihvatljivi nosači formulisani su prema nizu faktora koji spadaju u područje rada stručnjaka iz date oblasti. Oni uključuju bez ograničenja vrstu i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; subjekat kom agens koji sadrži kompoziciju treba da bude admnistriran;
4
nameravanu rutu administracije kompozicije; i, terapijsku indikaciju koja je ciljana. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medije, kao i različite čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu da uključuju brojne različite sastojke i aditive kao dodatak aktivnom agensu, takvi dodatni sastojci uključeni su u formulaciju iz više razloga, npr., stabilizacija aktivnog agensa, vezivna sredstva, itd., dobro poznati onima koji su stručnjaci iz date oblasti. Opisi odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora koji su uključeni u njihov izbor, nalaze se u lako dostupnim izvorima kao što je, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje (1985).
[0132] Jedinjenja formule (IIa) mogu biti administrirana pomoću bilo kojih sredstava koja su pogodna za stanje koje treba lečiti, što može zavisiti od potrebe za lečenjem specifičnog mesta ili količine leka koji se treba isporučiti. Topikalno administriranje je generalno poželjno za bolesti koje su povezane sa kožom, i poželjno je sistematsko lečenje za kancerogena ili prekancerogena stanja, iako su razmatrani drugi načini isporuke. Na primer, jedinjenja mogu biti isporučena oralno, kao što je u obliku tableta, kapsula, granula, praškova, ili tečnih formulacija uključujući sirupe; topikalno, kao što je u obliku rastvora, suspenzija, gelova ili masti; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je subkutano, intravensko, intramuskularno ili intrasternalno ubrizgavanje ili infuzione tehnike (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno kao što je pomoću inhalacionog spreja; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; rektalno kao što je u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Dozne jedinične formulacije koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive transportere ili razblaživače mogu biti administrirane. Jedinjenja mogu biti administrirana u obliku koji je pogodan za momentalno ili produženo oslobađanje. Momentalno ili produženo oslobađanje može se postići sa odgovarajućim farmaceutskim kompozicijama ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, sa uređajima kao što su subkutani implanti ili osmotske pumpe.
[0133] Primeri kompozicija za topikalno administriranje uključuju topikalne nosače kao što je Plastibase (mineralno ulje želatinirano sa polietilenom).
[0134] Primeri kompozicija za oralnu administraciju uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za davanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoznosti, i zaslađivače i agense za poboljšavanje ukusa kao što su oni poznati u stanju tehnike; i tablete sa neposrednim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijensu, vezivna sredstva, ekstendere, dezintegranse, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznati u stanju
4
tehnike. Inventivna jedinjenja mogu takođe da budu isporučena sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom, npr., oblikovanim, komprimovanim tabletama, ili tabletama koje su osušene zamrzavanjem. Kompozicije koje služe kao primer uključuju brzo-rastvarajuće razblaživače kao što su manitol, laktoza, sukroza, i/ili ciklodekstrini. U takvim formulacijama takođe mogu biti uključeni ekscipijensi visoko molekularne težine kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijens za potpomaganje mukozne adhezije kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil celuloza (SCMC), i/ili kopolimer maleinskog anhidrida (npr., Gantrez); i agensi za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer (npr., Carbopol 934). Lubrikanti, glidanti, sredstva za poboljšavanje ukusa, boje i stabilizatori mogu takođe da budu dodati za lakšu izradu i upotrebu.
[0135] Primeri kompozicija za nazalnu administraciju aerosolom ili administraciju inhalacijom uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije da se poveća apsorpcija i/ili biodostupnost, i/ili druge agense za rastvaranje ili dispergovanje kao što su oni poznati u stanju tehnike.
[0136] Primeri kompozicija za parenteralnu administraciju uključuju rastvore koji mogu da se ubrizgaju ili suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što je manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili druge odgovarajuće agense za dispergovanje ili vlaženje i agense za suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
[0137] Primeri kompozicija za rektalnu administraciju uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne neiritirajuće ekscipijense, kao što su kakao buter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na uobičajenim temperaturama ali postaju tečni i/ili se rastvaraju u rektalnoj šupljini radi oslobađanja leka.
[0138] Terapijski-efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može biti određena od strane stručnjaka iz date oblasti, i uključuje primere količina za doziranje za sisare od oko 0.05 do 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg telesne mase aktivnog jedinjenja dnevno, koje mogu biti administrirane u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza, kao što je od 1 do 4 puta dnevno. Biće jasno da specifični nivo doze i učestalost doziranja za svaki određeni subjekat mogu biti različiti i zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je upotrebljeno, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, vrstu, starost, masu tela, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu subjekta, način i vreme administriranja, brzinu izlučivanja,
4
kombinaciju lekova, i ozbiljnost određenog stanja. Poželjni subjekti za lečenje uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, i slično. Stoga, kada je termin "pacijent" ovde korišćen, nameravano je da ovaj termin uključi sve subjekte, najpoželjnije vrste sisara, koji su pod uticajem posredovanja nivoa Btk enzima.
[0139] Primeri jedinjenja formule (I) kako je navedeno u odeljku "Primeri" ispod, testirani su u jednom ili više opisanih testova ispod.
[0140] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim. U ovo tehničko rešenje uključena su jedinjenja formule (IIa) koja inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM i manje, na primer, od 0.001 do 1 nM. Druga jedinjenja ovog tehničkog rešenja inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM i manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM.
[0141] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) imaju korisnu potentnost u inhibiciji unutarćelijskog kalcijumskog fluksa u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa antihumanim IgM, sa IC50vrednostima od 450 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 450 nM. U ovo tehničko rešenje uključena su jedinjenja formule (IIa) koja imaju potentnost u inhibiciji unutarćelijskog kalcijumskog fluksa u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM sa IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM; i sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
[0142] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 450 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 450 nM.
[0143] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM.
[0144] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unutarćelijskog
4
kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
[0145] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM i manje, na primer, od 0.001 do 1 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 450 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 450 nM.
[0146] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM i manje, na primer, od 0.001 do 1 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-human IgM, with IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM.
[0147] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 1 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
[0148] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM i manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibiraju fluks unuitarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima 450 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 450 nM.
[0149] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM i manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibira fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM.
[0150] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (IIa) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM, kao što je izmereno pomoću testa za humani rekombinantni Btk enzim, i inhibira fluks unutarćelijskog kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
[0151] Jedinjenja formule (IIb) imaju korisnost kao molekuli probe u testovima, kao što je test za inaktivaciju Btk-a humane pune krvi koji je ovde stavljen na uvid javnosti.
METODE PRIPREMANJA
[0152] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine poznate prosečnim poznavaocima u oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetisati korišćenjem metoda opisanih ispod, zajedno sa sintetskim metodama poznatim u oblasti sintetske organske hemije, ili pomoću njihovih varijacija kao što je cenjeno od strane prosečnih poznavaoca u oblasti tehnike. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one opisane ispod. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastvarača koji su odgovarajući korišćenim reagensima i materijalima i pogodni za izvršene transformacije. Biće razumljivo prosečnim poznavaocima u oblasti organske sinteze da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati prosuđivanje da se modifikuje redosled sintetskih koraka ili da se odabere jedna određena procesna shema nad drugom da bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.
[0153] Biće prepoznato od strane prosečnog poznavaoca u oblasti organske sinteze da neke funkcionalne grupe prisutne u intermedijernim jedinjenjima, ili u jedinjenjima formule (I), mogu biti nestabilne za, ili na drugi način nepogodne za, neke od reakcionih uslova korišćene da se pripreme ili da se konvertuju u druge intermedijere ili u jedinjenja Formule (I). U ovim slučajevima, funkcionalne grupe, mogu biti zaštićene konverzijom u alternativne funkcionalne grupe koje su stabilne za, ili pogodnije za, reakcione uslove koji se koriste. Ove zaštićene funkcionalne grupe mogu zatim biti nazad konvertovane u originalne funkcionalne grupe u kasnijoj fazi sinteze. Primeri su zaštita karboksilne kiseline kao karboksilatni estar, zaštita primarnog ili sekundarnog amina kao terc-butiloksikarbonil (Boc) derivat ili benziloksikarbonil (Cbz) derivat, ili zaštita karbazol ili tetrahidrokarbazol azota kao 2-trimetilsililetoksimetil (SEM) derivat. Primena zaštitnih grupa je dobro poznata u literaturi; merodavni izveštaj koji opisuje mnoge alternative obučenom praktičaru je Wuts, P. et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley-Interscience (2006).
[0154] Jedinjenja 3, koja predstavljaju određena jedinjenja Formule (I), mogu biti pripremljena korišćenjem metode prikazane na shemi 1.
1
[0155] Supstituisani karbazolkarboksamid ili tetrahidrokarbazolkarboksamid 1, gde Y je odgovarajuća grupa kao što je Br, Cl, ili trifluorometansulfoniloksi, može da reaguje sa boronskom kiselinom ili sa estrom boronske kiseline 2 (gde R je, na primer, H, alkil, ili uzeti zajedno formiraju po izboru supstituisan 1,3,2-dioksaboralan ili 1,3,2-dioksaborinan), gde Ar predstavlja jednu od grupa Q Formule (I) u kojoj je tačka vezivanja za karbazol ili tetrahidrokarbazol segment smeštena na benzenovom prstenu u Q, dajući jedinjenje 3. Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem pogodne baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat ili trikalijum fosfat, i pogodnog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, ili 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, po izboru sa jednim ili više pogodnih korastvarača kao što je voda ili etanol. Takve reakcije kuplovanja su obično poznate kao Suzuki-Miyaura-ove reakcije kuplovanja, i poznate su u literaturi iz hemije (videti, na primer, Heravi, M. et al., Tetrahedron, 68:9145 (2012), i reference citirane u njemu).
[0156] Alternativno, supstituisan karbazolkarboksamid ili tetrahidrokarbazolkarboksamid 1 može biti konvertovan u odgovarajuću boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline 4 (gde R je, na primer, H, alkil, ili uzeti zajedno formiraju po izboru supstituisan 1,3,2-dioksaboralan ili 1,3,2-dioksaborinan), korišćenjem metoda poznatih u literaturi iz hemije (videti, na primer, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001), i reference citirane u njemu). Primeri takvih metoda su reakcija 1 sa reagensom kao što je 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) u prisustvu baze kao što je kalijum acetat i pogodnog katalizatora kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid u pogodnom rastvaraču. Alternativno, reakcija jedinjenja 1 gde Y je Br sa organometalnim reagensima kao što je butillitijum ili izopropilmagnezijum hlorid, praćena tretmanom sa estrom borne kiseline kao
2
što je trimetil borat ili tri-izopropil borat, zatim praćena hidroliza rezultujućeg estra boronske kiseline, može da obezbedi boronsku kiselinu 4 (R = H). Reakcija jedinjenja 4 sa pogodnim jedinjenjem 5, pri čemu Ar predstavlja jednu od grupa Q Formule (I) u kojoj je tačka vezivanja za karbazol ili tetrahidrokarbazol segment smeštena na benzenovom prstenu u Q, i Y je odgovarajuća grupa kao što je Br, Cl, ili trifluorometansulfoniloksi, korišćenjem Suzuki-Miyaura-ove reakcije kuplovanja kao što je opisano iznad, može takođe da obezbedi jedinjenje 3.
[0157] Jedinjenje 2 može biti pripremljeno od jedinjenja 5 korišćenjem iste metode opisane za pripremanje jedinjenja 4 od jedinjenja 1.
[0158] U slučajevima gde jedinjenje 3 je tetrahidrokarbazolkarboksamid (gde isprekidane linije predstavljaju jednostruke veze) a R1ai R1bsu različiti jedan od drugog, hiralni centar će postojati na tački vezivanja R1ai R1b, i takvo jedinjenje će postojati kao dva enantiomera. Prema tome, jedinjenje 3 može biti izolovano kao racemska smeša, ili ako je jedinjenje 3 pripremljeno od jedinjenja 1 ili jedinjenja 4 koje je pojedinačni enantiomer ili ne-racemska enantiomerna smeša, jedinjenje 3 može biti izolovano kao pojedinačni enantiomer ili neracemska enantiomerna smeša. Ako jedinjenje 3 sadrži hiralni centar i nije pojedinačni enantiomer, može biti odvojeno u dva pojedinačna enantiomera korišćenjem metoda poznatih u oblasti, kao što je preparativna hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0159] U određenim slučajevima jedinjenja 3, R3nije vodonik; i Ar je fenil prsten sa R4koji je drugi od H. U ovim slučajevima, sterna smetnja može da izazove ograničenu rotaciju oko veze obeležene sa a, i jedinjenje 3a pokazuje hiralnost, poznatu kao atropizomerizam, i može da postoji kao dva enantiomera 3b i 3c, kao što je prikazano na shemi 2. Pod određenim uslovima, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi, enantiomerni atropizomeri mogu biti posmatrani kao dva odvojena pika u hromatogramu. Takva jedinjenja mogu biti izolovana kao smeše enantiomera, ili enantiomeri mogu biti odvojeni pomoću metoda poznatih u oblasti, kao što je preparativna hromatografija na stacionarnoj fazi. Odvojeni enantiomeri mogu biti izolovani i stabilni pod odgovarajućim uslovima skladištenja i rukovanja.
[0160] U određenim slučajevima, jedinjenje 3 je tetrahidrokarbazolkarboksamid (gde isprekidane linije predstavljaju jednostruke veze) a R1ai R1bsu različiti jedan od drugog; R3nije vodonik; i Ar je fenil prsten sa R4koji je drugi od H. U ovom slučaju, dva hiralna centra su prisutna: tačka vezivanja R1a, i veza obeležena sa a kao što je opisano iznad. Stoga, četiri dijastereomera su moguća (3e, 3f, 3g i 3h) kao što je prikazano na shemi 3. Jedinjenje 3d može prema tome da postoji kao smeša sva četiti dijastereomera, ili kao pojedinačni dijastereomeri, ili smeše dva ili više dijastereomera. Racemske smeše parova dijastereomera (3e i 3h, ili 3f i 3g) su moguće. Kao što je opisano iznad, dijastereomeri mogu biti odvojeni pomoću metoda poznatih u literaturi, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
4
[0161] U određenim slučajevima, jedinjenje 3 može biti pripremljeno od jednog enantiomera hiralnog tetrahidrokarbazolkarboksamida 1 ili 4 gde R3nije vodonik. Ako je Ar fenil prsten sa R4drugim od H, tada smeša dva dijastereomera može da rezultuje iz Suzuki-Miyaura-ove reakcije koja daje jedinjenje 3. Primeri su 3i i 3j, prikazani na shemi 3, gde R1, R3i R4su svi, drugi nego vodonik. Jedinjenje 3i, formirano od jednog enantiomera odgovarajućeg jedinjenja 1 ili 4, će biti smeša dijastereomera 3e i 3f, dok jedinjenje 3j, formirano od drugog enantiomera odgovarajućeg jedinjenja 1 ili 4, će biti smeša dijastereomera 3g i 3h. Kao što je opisano iznad, ovi dijastereomeri mogu biti odvojeni korišćenjem metoda poznatih u literaturi, kao što je hromatografija ili selektivna kristalizacija.
[0162] U nekim slučajevima gde 1 ili 4 je hiralni tetrahidrokarbazolkarboksamid, hiralna indukcija može se dogoditi tokom Suzuki-Miyaura-ove reakcije kuplovanja da se obezbedi jedinjenje 3 gde R3je drugačiji od H, i Ar je fenil prsten sa R4drugačiji od H. U ovim slučajevima, smeše dijastereomera koje nisu ekvimolarne smeše mogu biti dobijene; to jest, jedinjenje 3 može biti smeša dijastereomera u kojoj jedan ili više dijastereomera, koji imaju vezu a sa jednom apsolutnom konfiguracijom, je prisutno u većoj meri nego jedan ili više dijastereomera koji imaju vezu a sa suprotnom apsolutnom konfiguracijom.
[0163] Određena jedinjenja Formule (I), predstavljena sa 7, mogu biti pripremljena korišćenjem metoda ilustrovanih na shemi 4.
[0164] Ove metode uključuju reagovanje jedinjenje 6 koje nosi primarni ili sekundarni amin (to jest, gde XH predstavlja grupa Q Formule (I) pri čemu R7a, R7b, R7cili R7d, po potrebi, je zamenjeno sa H) sa odgovarajućim reagensima Q'-Z, gde Q' predstavlja R7a, R7b, R7cili R7d, po potrebi, ili prekursor takvoj grupi, a Z predstavlja odlazeću grupu kao što je Cl ili OH, da obezbedi jedinjenje 7, gde XQ' predstavlja jednu od grupa Q Formule (I) koja rezultuje iz takve reakcije. Takve reakcije amina su poznate u literaturi. Jedan primer takve reakcije je acilacija aminskog jedinjenja 6 sa hloridom karboksilne kiseline ili anhidridom karboksilne kiseline, obično izvedena u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, etil acetat, acetonitril, ili dihlorometan, obično u prisustvu baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, ili vodeni rastvor neorganske baze kao što je natrijum hidroksid ili kalijum karbonat. Alternativno, rastvarač kao što je piridin može biti korišćen, u kojem slučaju rastvarač može takođe poslužiti kao baza.
[0165] Drugi primer reakcije prikazane na shemi 4 je acilacija aminskog jedinjenja 6 sa karboksilnom kiselinom korišćenjem bilo kog od brojnih reagenasa za kuplovanje amida poznatih u literaturi, na primer, (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat (takođe poznatim kao BOP ili Kastrov reagens), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (takođe poznat kao HATU), ili kombinacija N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (takođe poznat kao EDC) i reagensa kao što je 1-hidroksibenzotriazol (takođe poznat kao HOBT) ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (takođe poznat kao HOAT). Takve reakcije se obično izvode u pogodnom rastvaraču kao što je etil acetat, dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili N-metilpirolidin-2-on, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin.
[0166] Drugi primer reakcije prikazane na shemi 4, koja se može koristiti za pripremanje jedinjenja 7 gde Q' je SO2CH=CH2, je tretman aminskog jedinjenja 6 sa 2-hloroetansulfonil hloridom, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. U ovom slučaju, intermedijer 2-hloroetansulfonamid može biti formiran, koji u prisustvu baze može da se podvrgne eliminaciji HCl da bi se dobio željeni etensulfonamid.
[0167] Određena jedinjenja 6 Sheme 4, gde XH predstavlja pogodnu supstituisanu 3-aminofenil grupu, pogodnu 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil grupu, pogodnu indolinil grupu, pogodnu izoindolinil grupu, ili pogodnu 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il grupu, mogu biti pripremljena kao što je prikazano na shemi 5.
[0168] Reakcija jedinjenja 1 sa boronskom kiselinom ili estrom boronske kiseline 8 (gde XP je analogno XH na shemi 4; P može biti ili H ili pogodna aminska zaštitna grupa kao što je, na primer, terc-butiloksikarbonil (Boc) ili benziloksikarbonil (Cbz), koje su poznate u literaturi kao zaštitne grupe za amine), korišćenjem Suzuki-Miyaura-ovog kuplovanja kao što je opisano iznad (Shema 1), može da obezbedi odgovarajuće jedinjenje 6 nakon uklanjanja zaštitne grupe P ako je potrebno. Ako P u jedinjenju 8 predstavlja H, jedinjenje 6 može biti direktno dobijeno.
[0169] Analogno metodama ilustrovanim na shemi 1, alternativna metoda da se pripremi jedinjenje 6 iz Sheme 4, gde XH predstavlja pogodnu 2-supstituisan-3-aminofenil grupu, pogodnu 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil grupu, pogodnu indolinil grupu, pogodnu izoindolinil grupu, ili pogodnu 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il grupu, je takođe prikazana na shemi 5. Reakcija boronske kiseline ili estra boronske kiseline 4 (gde R je, na primer, H, alkil, ili uzeti zajedno formiraju po izboru supstituisan 1,3,2-dioksaboralan ili 1,3,2-dioksaborinan) iz Sheme 1 sa jedinjenjem 9, gde Y je pogodna odlazeća grupa kao što je Br, Cl ili trifluorosulfoniloksi, korišćenjem Suzuki-Miyaura-ovog kuplovanja kao što je opisano iznad, može takođe da obezbedi jedinjenje 6. Kao što je opisano iznad, P može biti H, ili P može biti pogodna zaštitna grupa u kojem slučaju uklanjanjem zaštite može da se dobije jedinjenje 6.
[0170] Takođe, jedinjenje 8 može biti pripremljeno od jedinjenja 9 korišćenjem iste metode opisane za pripremanje jedinjenja 4 od jedinjenje 1 (Shema 1).
[0171] Jedinjenja 13, koja predstavljaju određena jedinjenja 6 iz Sheme 4, mogu biti pripremljena kao što je prikazano na shemi 6.
[0172] Reakcija jedinjenja 1 sa sredstvom za dehidrataciju kao što je fosforni oksihlorid, korišćenjem metode poznate u literaturi, može da obezbedi nitril 10. Tretiranje jedinjenja 10 sa pogodnim mono-zaštićenim diaminom kao što je aminopirolidin ili aminopiperidin (predstavljeni sa HN-X'-NP, 11, gde P može da predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je Cbz ili Boc) može da obezbedi odgovarajuće jedinjenje 12. Konverzija jedinjenja 10 u jedinjenje 12 može biti postignuta korišćenjem pogodnog paladijumskog katalizatora kao što je, na primer, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, liganda kao što je, na primer, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (takođe poznat kao BINAP) ili 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (takođe poznat kao Xantphos), i baze kao što je cezijum karbonat ili natrijum terc-butoksid, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, toluen, N,N-dimetilacetamid ili N-metilpirolidin-2-on. Ova reakcija, koja se obično naziva Buchwald-ovo kuplovanje, je dobro poznata u literaturi (videti, na primer, Surry, D. et al., Angew. Chem., 47:6338 (2008), i reference citirane u njemu). Nitrilni segment jedinjenja 12 može biti hidrolizovan u odgovarajući amid tretmanom pod pogodnim uslovima, na primer, zagrevanjem sa vodenim rastvorom sumporne kiseline, da se dobije jedinjenje 13, koje je primer jedinjenja 6 iz Sheme 4. Zaštitna grupa P, ako je prisutna u jedinjenju 12, može biti uklonjena tokom ove reakcije, ili alternativno može biti uklonjena pre ili nakon koraka hidrolize nitrila korišćenjem metoda poznatih u literaturi iz hemije.
[0173] Može se primetiti da jedinjenja 12 i 13 sadrži hiralni centar koji potiče od 3-aminopirolidina ili 3-aminopiperidina od 11. Prema tome, jedinjenja 12 i 13 mogu da postoje kao racemske smeše, pojedinačni enantiomeri ili ne-racemske smeše enantiomera ako je jedinjenje 1 ne-hiralno. U slučajevima gde je jedinjenje 1 hiralni tetrahidrokarbazolkarboksamid, jedinjenja 12 i 13 mogu da postoje kao smeše dijastereomera ili pojedinačni dijastereomeri. Ako je jedinjenje 1 ne-hiralno i 11 je pojedinačni enantiomer, pojedinačni enantiomer jedinjenja 12 može biti formiran. Ako je jedinjenje 1 ne-hiralno i 11 je racemska ili ne-racemska smeša enantiomera, dva enantiomera jedinjenja 12 će se dobiti, koja mogu biti odvojena, na primer, hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi. Ako je jedinjenje 1 hiralno i pojedinačni enantiomer i 11 je pojedinačni enantiomer, pojedinačni dijastereomer jedinjenja 12 može biti formiran, ali ako je 11 racemska ili ne-racemski smeša enantiomera, smeša dva dijastereomera jedinjenja 12 će biti formirana. Ako je jedinjenje 1 hiralno i ili racemska ili ne-racemska smeša enantiomera, i 11 je pojedinačni enantiomer, smeša dva dijastereomera jedinjenja 12 će biti formirana, ali ako je 11 racemska ili neracemska smeša enantiomera, smeša četiri dijastereomera jedinjenja 12 će biti formirana. Smeše dijastereomera mogu biti odvojene, na primer, hromatografijom na hiralnoj ili nehiralnoj stacionarnoj fazi.
[0174] Jedinjenja 14, koja su primeri jedinjenja Formule (I), mogu biti pripremljena pomoću metode prikazane na shemi 7. Jedinjenje 15 (koje može biti pripremljeno postavljanjem pogodne zaštitne grupe kao što je trimetilsililetoksimetil na jedinjenje 10; videti Shemu 6) može reagovati sa pogodnom organocink jedinjenjem kao što je 16, u prisustvu katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, da obezbedi jedinjenje 17. Tako kuplovanje katalizovano paladijumom organocink jedinjenja, obično poznato kao Negishi kuplovanje, je dobro poznato u literaturi iz hemije (videti, na primer, Negishi, E. et al. u De Meijere, A. et al., izd., Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, drugo izdanje, str. 815, Wiley-VCH (2004)). Uklanjanje zaštitne grupe sa jedinjenja 17 i reakcija sa odgovarajućim organostananom kao što je tri-n-butil(vinil)stanan u prisustvu katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, može da obezbedi jedinjenje 18. Takvo kuplovanje katalizovano paladijumom organokalajnog jedinjenja, obično poznato kao Stille-ovo kuplovanje, je dobro poznato u literaturi iz hemije (videti, na primer, Stille, J., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508 (1986)). Konverzija nitrilnog jedinjenja 18 u karboksamid hidrolizom, korišćenjem metoda opisanih na shemi 6 ili srodnim metodama, može da obezbedi jedinjenje 14.
[0175] Jedinjenja 1 (videti Shemu 1) korišćena u pripremanju jedinjenja Formule (I), mogu biti pripremljena korišćenjem postupaka prikazanih na shemi 8.
[0176] Supstituisana 2-aminobenzoeva kiselina 19 (poznata u literaturi, ili pripremljena korišćenjem postupaka poznatih u literaturi) može biti konvertovana u odgovarajuću 2-hidrazinilbenzoevu kiselinu 20 kao so hlorovodonične kiseline korišćenjem metoda poznatih u literaturi, na primer, konverzijom do odgovarajuće diazonijum soli tretmanom sa natrijum nitritom u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline, praćeno redukcijom sa kalaj(II) hloridom. Reakcija 20 sa pogodnim cikloheksanonom 21 u pogodnom rastvaraču sa odgovarajućim katalizatorom, na primer, etanol sa hlorovodoničnom kiselinom, toluen sa ptoluensulfonskom kiselinom ili trifluorosirćetnom kiselinom, ili sirćetna kiselina (pri čemu rastvarač može takođe poslužiti kao katalizator), može da obezbedi odgovarajući supstituisan tetrahidrokarbazol 22. Ova reakcija je uobičajeno poznata Fischer-ova sinteza indola, i poznata je u literaturi iz hemije (na primer, videti Kamata, J. et al., Chem. Pharm. Bull., 52:1071 (2004)). Alternativno, Fischer-ova sinteza indola može se izvesti u dva uzastopna koraka: 20 može da reaguje sa 21 pod pogodnim uslovima (kao što je u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol ili toluen, po izboru sa pogodnim katalizatorom kao što je ptoluenesulfonska kiselina) da se formira intermedijer hidrazona, koji se može izolovati i dalje reagovati pod pogodnim uslovima (na primer, etanol sa hlorovodoničnom kiselinom, sirćetna kiselina sa cink hloridom, ili toluen sa trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje 22.
1
[0177] Karboksilna kiselina jedinjenja 22 može biti konvertovana u odgovarajući karboksamid jedinjenja 23 (koji je primer jedinjenja 1 prikazanog na shemi 1) korišćenjem metoda poznatih u literaturi iz hemije, na primer, konverzijom jedinjenja 22 u odgovarajući kiseli hlorid tretmanom sa oksalil hloridom ili tionil hloridom, praćeno tretmanom sa amonijakom; ili tretman jedinjenja 22 sa amonijakom ili amonijum hloridom u prisustvu reagensa za kuplovanje kao što je karbodiimid, ili smeša EDC i HOAT. U slučajevima jedinjenja 23 gde R1bi R2bsu oba H, konverzija jedinjenja 23 u odgovarajući karbazol 25 (koji je drugi primer jedinjenja 1 prikazanog na shemi 1) može biti izvedena korišćenjem metoda poznatih u literaturi iz hemije, na primer, tretmanom jedinjenja 23 sa oksidacionim sredstvom kao što je DDQ u pogodnom rastvaraču.
[0178] Alternativno, redosled formiranja amida i koraci oksidacije mogu se preokrenuti da se konvertuje jedinjenje 22 (gde i R1bi R2boba su H) u jedinjenje 25. Stoga, jedinjenje 22 (gde i R1biR2bsu oba H) može biti oksidovano korišćenjem postupka opisanog iznad, ili sličnog postupka, da se dobije odgovarajuće jedinjenje 24. Karboksilna kiselina jedinjenja 24 može zatim biti konvertovana u primarni amid, ponovo korišćenjem postupka opisanog iznad ili sličnog postupka, da se dobije odgovarajuće jedinjenje 25.
[0179] Jedinjenja 22 i 23, gde R1ai R1bsu različiti jedan od drugog, sadrže hiralni centar, i prema tome postoje u dva enantiomera. Pripremanje jedinjenja 22 i 23 kao što je prikazano na shemi 8 može da obezbedi racemske proizvode, koji se mogu koristiti da se pripreme jedinjenja Formule (I) kao što je prikazano na shemama 1 i 6. Alternativno, jedinjenja 22 i 23 mogu da se razdvojiti u odvojene enantiomere, primenom dobro poznatih metoda, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0180] Stručnjak u oblasti organske sinteze prepoznaće da neki supstituenti R1amogu biti inkompatibilni sa reakcionim uslovima korišćenim za dobijanje jedinjenja Formule (I) ili intermedijarnih jedinjenja kao što je prikazano na shemama 1, 4, 5, 6, 7, i 8. U ovim slučajevima, različiti supstituent može zauzeti mesto R1atokom određenih sintetskih koraka, i biti pretvoren u Rlau odgovarajućoj fazi sinteze koristeći metode poznate u literaturi iz hemije. Alternativno, u nekim slučajevima pogodna zaštitna grupa može se koristiti da zaštiti R1atokom određenih sintetskih koraka, i ukloniti u odgovarajućoj fazi sinteze. Takvi slučajevi će biti očigledni stručnjaku iz oblasti. Neki primeri takvih sintetskih transformacija prikazani su na shemi 9.
[0181] Jedinjenje 1 prikazano na shemi 1 koje ima određene supstituente R1ai R1bmože biti pripremljeno od prekusorskog jedinjenja 26. Jedinjenje 26 može biti pripremljeno korišćenjem metoda prikazanih na shemi 8 ali zamenom etil 3-oksocikloheksankarboksilata
2
za jedinjenje 21 na shemi 8. (Neki primeri jedinjenja 26 su opisani u literaturi, na primer, Intermedijeri 47-2 i 48-1 i Primer 73-1 u američkom patentu br. 8,084,620.) Neke transformacije estra karboksilne kiseline jedinjenja 26 u R1ai R1bsu prikazane na Shemi 9; neke od ovih kao i druge su takođe ilustrovane u primerima američkog patenta br.8,084,620. Jedinjenja 27, 29 i 31 na shemi 9 su primeri Jedinjenja 1 prikazanog na Shemi 1.
[0182] Estarski segment jedinjenja 26 može biti redukovan u odgovarajući primarni karbinol jedinjenja 27 (Rai Rbsu oba H) tretmanom sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Alternativno, estarski segment jedinjenja 26 može biti konvertovan u odgovarajući tercijarni karbinol jedinjenja 27 (Rai Rbsu oba metil) tretmanom sa pogodnim reagensom kao što je metilmagnezijum hlorid ili metillitijum u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran.
[0183] Estarski segment jedinjenja 26 može biti hidrolizovan u odgovarajuću karboksilnu kiselinu jedinjenja 28, na primer, tretmanom sa vodenim rastvorom litijum hidroksida ili natrijum hidroksida u pogonom ko-rastvaraču kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran. Karboksilnokiselinski segment jedinjenja 28 može biti konvertovan u sekundarni karbinol segment jedinjenja 27 (jedan od Rai Rbje H, a drugi je metil), na primer, konverzijom u N,O-dimetilhidroksamat (obično se naziva Weinreb amid) praćeno tretmanom sa reagensom kao što je metilmagnezijum hlorid ili metillitijum i naknadnom redukcijom tako formiranog ketona sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid. Alternativno, segment karboksilna kiselina jedinjenja 28 može biti konvertovan u amidno jedinjenje 29 korišćenjem bilo koje od raznih metoda, kao što je konverzija u kiseli hlorid praćena tretmanom sa amonijakom ili primarnim ili sekundarnim aminom, ili pomoću tretmana sa amonijakom ili amonijum hloridom ili primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu pogodnih reagenasa za kuplovanje kao što su HATU, BOP, ili kombinacija EDC sa HOBT ili HOAT.
[0184] U slučajevima gde isprekidane linije jedinjenja 26 predstavljaju jednostruke veze, atom ugljenika koji ima estarski segment može biti alkilovan tretmanom jedinjenja 26 sa bazom kao što je litijum bis(trimetilsilil)amid ili litijum diizopropilamid u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, i tretmanom rezultujućega anjona sa agensom za alkilovanje kao što je jodometan da se dobije jedinjenje 30 gde R' je metil. Estarski segment jedinjenja 30 može zatim biti konvertovan u karbinol segment jedinjenja 31 (gde Rai Rbsu oba H, oba metil ili jedan je H a drugi je metil) istim metodama korišćenim da se pripremi jedinjenje 27 kao što je opisano iznad.
[0185] Određena jedinjenja 1 iz Sheme 1, korišćena da se pripreme jedinjenja Formule (I), mogu takođe biti pripremljena korišćenjem postupaka prikazanih na Shemi 10.
[0186] Jedinjenje 32, pripremljeno iz odgovarajuće 2-hidrazinilbenzoeve kiseline kao što je prikazano na Shemi 8 (videti, na primer, U.S. patent br. 8,084,620, Intermedijer 48-1) može biti tretirano sa odgovarajućim reagensom za halogenovanje da se dobije jedinjenje 33, gde R3je halogen atom. Na primer, tretman jedinjenja 32 sa reagensom za hloriranje kao što je N-
4
hlorosukcinimid može da da jedinjenje 33 gde R3je Cl, a tretman jedinjenja 32 sa reagensom za fluorovanje kao što je 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan-bis (tetrafluoroborat) [SELECTFLUOR®] može da da jedinjenje 33 gde R3je F. Konverzija jedinjenja 33 u odgovarajuće jedinjenje 34 (koje je primer jedinjenja 1 iz Sheme 1) može biti postignuta korišćenjem metoda poznatih u literaturi, od kojih su neke opisane u diskusiji Sheme 9.
[0187] Kao što je prikazano na Shemi 11, jedinjenje 35 može biti konvertovano u jedinjenje 36, koje je primer jedinjenja 5 iz Sheme 1. Analogno, jedinjenje 37 može biti konvertovano u jedinjenje 38, koje je primer jedinjenja 2 iz Sheme 1.
[0188] Na Shemi 11, Y predstavlja pogodnu grupu kao što je Br, Cl ili trifluorometansulfoniloksi; (RO)2B predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline; a XH predstavlja grupu Q iz Formule (I) vezanu za karbazol ili tetrahidrokarbazol segment Formule (I) preko veze za benzenov prsten od Q ali gde R7a, R7b, R7cili R7d, po potrebi, je zamenjen sa H; i Q' predstavlja R7a, R7b, R7cili R7d. Konverzija jedinjenja 35 u jedinjenje 36, i konverzija jedinjenja 37 u jedinjenje 38, može biti postignuta korišćenjem istih metoda opisanih za analogne transformacije jedinjenja 6 u jedinjenje 7 na Shemi 4. Takođe, konverzija jedinjenja 35 u jedinjenje 37, i konverzija jedinjenja 36 u jedinjenje 38, može biti postignuta korišćenjem metoda opisanih za transformacije jedinjenja 1 u jedinjenje 4 na Shemi 1.
[0189] U nekim slučajevima, kada konverzija intermedijernog jedinjenja u drugo intermedijerno jedinjenje ili jedinjenje Formule (I) zahteva više od jedne sintetske reakcije, redosled pojedinačnih koraka može biti promenjen. Takve slučajeve će prepoznati prosečni stručnjaci u oblasti organske sinteze. Jedan primer je prikazan na Shemi 11. Konverzija jedinjenja 35 u jedinjenje 38 može biti urađena (1) konverzijom aminskog jedinjenja 35 u supstituisano aminsko jedinjenje 36, praćeno (2) konverzijom grupe Y jedinjenja 36 u boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline jedinjenja 38. Alternativno, ista konverzija jedinjenja 35 u jedinjenje 38 može biti urađena (1) konverzijom grupe Y jedinjenja 35 u boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline jedinjenja 37, prećeno (2) konverzijom aminskog jedinjenja 37 u supstituisani amin jedinjenja 38. Drugi primer je prikazan na Shemi 8. Konverzija jedinjenja 22 u jedinjenje 25 može biti izvršena (1) konverzijom karboksilne kiseline jedinjenja 22 u karboksamidno jedinjenje 23, praćeno (2) oksidacijom jedinjenja 23 u karbazol 25. Alternativno, ista konverzija jedinjenja 22 u jedinjenje 25 može biti izvršena (1) oksidacijom jedinjenja 22 u karbazol 24, praćeno (2) konverzijom karboksilne kiseline jedinjenja 24 u karboksamid jedinjenja 25.
PRIMERI
[0190] Jedinjenja predmetnog pronalaska, i intermedijeri korišćeni u prirpemanju jedinjenja predmetnog pronalaska, mogu biti pripremljeni korišćenjem postupaka koji su prikazani u primerima koji slede i srodnim postupcima. Metode i uslovi korišćeni u ovim primerima, i aktuelna jedinjenja pripremljena u ovim primerima, nisu namenjeni da budu ograničavajući, već da pokažu kako jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena. Polazni materijali i reagensi korišćeni u ovim primerima, kada nisu pripremljeni pomoću procedura koje su ovde opisane, su generalno ili komercijalno dostupni, ili su navedeni u hemijskoj literaturi, ili mogu biti pripremljeni korišćenjem postupaka koji su opisani u hemijskoj literaturi. Predmetni pronalazak je dalje definisan u sledećim primerima. Treba razumeti da su primeri dati samo radi ilustrovanja. Iz diskusije iznad i primera, stručnjak iz oblasti može utvrditi suštinske karakteristike predmetnog pronalaska, i bez odstupanja od smisla i njegovog obima, može napraviti različite izmene i modifikacije da prilagodi predmetni pronalazak različitim primenama i stanjima. Kao rezultat, predmetni pronalazak nije ograničen ilustrativnim primerima navedenim u tekstu ispod, već je definisan patentnim zahtevima koji su ovde priloženi.
[0191] U datim primerima, fraza "osušen i koncentrovan" generalno se odnosi na uklanjanje većinskog dela zaostale vode iz rastvora u organskom rastvaraču korišćenjem ili anhidrovanog natrijum sulfata ili magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom i uklanjanjem rastvarača iz filtrata (generalno pod sniženim pritiskom i na temperaturi koja je pogodna za stabilnost materijala koji se priprema). Kolonska hromatografija je generalno izvedena korišćenjem tehnike fleš hromatografije (Still, W. et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978)), ili sa unapred upakovanim kertridžima sa silika gelom korišćenjem Isco aparata za hromatografiju pod srednjim pritiskom (Teledyne Corporation), eluiranjem sa rastvaračem ili navedenom smešom rastvarača. Preparativna visokopritisna tečna hromatografija (HPLC) je izvedena korišćenjem reverzno fazne kolone (Waters SunFire C18, Waters XBridge C18, PHENOMENEX® Axia C18, YMC S5 ODS ili slično) veličine koja je odgovarajuća količini materijala koji se odvaja, generalno eluiranjem sa gradijentom rastuće koncentracije metanola ili acetonitrila u vodi, takođe koji sadrži 0.05% ili 0.1% trifluorosirćetnu kiselinu ili 10 mM amonijum acetat, pri brzini ispiranja koja je pogodna veličini kolone i odvajanju koje treba postići. Superkritična fluidna hromatografija (SFC), oblik normalno fazne HPLC koja koristi mobilnu fazu koja sadrži super- ili subkritični fluidni CO2i polarne organske modifikatore kao što su alkoholi, je korišćena da se odvoje hiralna jedinjenja. (White, C. et al., J. Chromatography A, 1074:175 (2005)). Hiralno SFC odvajanje enantiomera ili dijastereomera je izvedeno korišćenjem uslova koji su opisani za individualne slučajeve. Podaci masenog spekta dobijeni su pomoću tečne hromatografije-masene spektrometrije korišćenjem elektrosprej jonizacije.
[0192] Prikupljeni su podaci rendgenske difrakcije na kristalu na Bruker-AXS APEX2 CCD sistemu korišćenjem Cu Kα radijacije (λ = 1.5418 Å). Indeksiranje i procesuiranje podataka izmerenog intenziteta izvedeni su sa APEX2 softversko pakovanje/programski paket (videti APEX2 uputstvo za primenu, v1.27; Bruker AXS, Inc., WI 53711 SAD). Kada je naznačeno, kristali su ohlađeni u hladnoj struji Oxford Cryosystems rashlađivača sa kri-ostrujom (Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105 (1986)) tokom sakupljanja podataka. Strukture su određene direktnim metodama i rafinirane na osnovu zapaženih reflekcija korišćenjem kristalografskog paketa SHELXTL (videti APEX2 uputstvo za primenu, v1.27; Bruker AXS, Inc., WI 53711 SAD). Izvedeni atomski parametri (koordinate i temperaturni faktori) su rafinirani preko najmanjih kvadrata pune matrice. Funkcija svedena na minimum u prečišćavanju je ∑W(|FO|-|FC|)<2>. R je definisano kao ∑∥FO|-|FC∥/∑|FO| dok RW= [∑W(|FO|-|FC|)<2>/∑W|FO|<2>]<1/2>gde w je odgovarajuća funkcija pondera zasnovana na greškama u posmatranim intenzitetima. Ispitane su mape razlike u svim fazama prećišćavanja. Vodonici su uvedeni u idealne položaje sa izotropnim temperaturnim faktorima, ali parametri vodonika nisu varirali. Jedinični ćelijski parametri su dobijeni u skladu sa procedurom opisanom u Stout et al., X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan (1968).
[0193] Hemijski nazivi određeni su korišćenjem ChemBioDraw Ultra, verzija 12.0 (CambridgeSoft).
SKRAĆENICE
[0194]
Ac acetil
ACN acetonitril
AcOH sirćetna kiselina
aq. vodeni
anhid. anhidrovani
Boc terc-butiloksikarbonil
BOP benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat
Cbz benziloksikarbonil
konc. koncentracija
DCM dihlorometan
DDQ 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon
DIEA diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen
EDC 1 - [3 -(dimetilamino)propil] -3 -etil-karbodiimid hidrohlorid ekv. ili Ekv. ili ekviv. ekvivalent(i)
EtOAc etil acetat
h ili hr sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HOAT 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT 1-hidroksibenzotriazol
LC tečna hromatografija
LCMS ili LC/MS tečna hromatografija – masena spektrometrija
Me metil
MeOH metanol
MHz megaherc
min. minut(i)
M<+>(M+H)<+>
M<+1>(M+H)<+>
MS masena spektrometrija
m/z odnos mase i naelektrisanja
N normalan
NMP N-metilpirolidinon
NMR nuklearna magnetna rezonanca
ppm delova po milionu
Ret vreme ili Rt vreme zadržavanja
zas. ili zasić. zasićeni
sek sekunda(e)
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Intermedijer 1
5-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0195]
Intermedijer 1A: 5-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0196]
[0197] Suspenzija hidrohlorida 4-bromo-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [pripremljeno u skladu sa američkim patentom br. 8,084,620, Intermedijer 46-1, korak 1] (5.00 g, 18.69 mmol) u sirćetnoj kiselini (80 mL) je tretirana sa cikloheksanonom (2.32 mL, 22.4 mmol) i smeša je zagrevana na 100-105 °C tokom 3.5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je triturisan sa EtOAc, i talog je sakupljen filtracijom, ispran sa EtOAc i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je sonikovana u vodi, i talog je ponovo sakupljen filtracijom, opran vodom i osušen da se dobije 5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina kao tamno žuti prah (3.05 g, 56% prinos). Maseni spektar m/z 294, 296 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (1 H, br. s.), 10.80 (1 H, s), 7.34 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.04 (1 H, d, J=8.1 Hz), 2.84 (2 H, br. s.), 2.60 (2 H, br. s.), 1.63 (4 H, br. s.).
Intermedijer 1:
[0198] Smeša 5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (1.50 g, 5.10 mmol) u THF-u (40 mL) je tretirana sa HOAT (0.833 g, 6.12 mmol) i EDC (1.173 g, 6.12 mmol) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2.25 h, smeša je barbotirana sa anhidrovanim amonijakom oko 2 min, formirajući gustu kašu. Smeša je mešana tokom 30 min, zatim je ponovo barbotirana sa amonijakom oko 1 min. Nakon mešanja tokom drugih 2 h, smeša je razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana ponovo sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa 0.1 M vodenim NaOH, zatim sekvencijalno sa 1 M vodenim rastvorom HCl i zasićenim slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani da se dobije 5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao svetlo braon čvrsta supstanca (1.105 g, 67% prinos, čistoća oko 90%) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 293, 295 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (1 H, s), 8.02 (1 H, br. s.), 7.44 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.38 (1 H, br. s.), 7.14 (1 H, d, J=8.1 Hz), 2.99 (2 H, br. s.), 2.75 (2 H, br. s.), 1.78 (4 H, br. s.).
Intermedijer 2
(RS)-5-Bromo-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0199]
[0200] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 1, (RS)-3-metilcikloheksanon je pretvoren u (RS)-5-bromo-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid. Maseni spektar m/z 307, 309 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.32 (dd, J=16.7, 9.5 Hz, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Intermedijer 3
5-Bromo-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0201]
[0202] Nakon korišćenih postupaka za pripremu Intermedijera 1, 3,3-dimetilcikloheksanon je pretvoren u 5-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid. Maseni spektar m/z 321, 323 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H).
Intermedijer 4
(RS)-5-Bromo-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0203]
1
[0204] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 1, (RS)-3-trifluorometilcikloheksanon je pretvoren u (RS)-5-bromo-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid. Maseni spektar m/z 361, 363 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.39-3.24 (m, 1H), 3.13 (dd, J=16.0, 4.3 Hz, 1H), 3.00-2.65 (m, 3H), 2.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.74-1.58 (m, 1H).
Intermedijer 5
(RS)-5-Bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0205]
Intermedijer 5A: 4-Bromo-2,5-difluorobenzoeva kiselina
[0206]
[0207] Rastvor 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzena (640 mg, 2.35 mmol) u suvom dietil etru (10 mL) ohlađen u kupatilu sa suvim ledom i acetonom je tretiran sa, u kapima, 2.5 M n-
2
butillitijumom u heksanima (1.04 mL, 2.59 mmol). Rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min, zatim je tretiran sa delom suvog leda. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno nakon 5 min i smeša je mešana tokom narednih 30 min dok se zagrevala do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc-om i vodom. Organska faza je odvojena i oprana dva puta sa zasićenim vodenim NaHCO3. Kombinovane vodene faze su zakiseljene sa 1 M vodenim rastvorom HCl, ekstrahovane dva puta sa DCM, i kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane da se dobije 4-bromo-2,5-difluorobenzoeva kiselina kao bela čvrsta supstanca (297 mg, 53% prinos).
Intermedijer 5B: Hidrohlorid 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline
[0208]
[0209] Smeša 4-bromo-2,5-difluorobenzoeve kiseline (2.50 g, 10.6 mmol) i hidrazina (3.81 mL, 121 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (2 mL) je zagrejana na 95 °C tokom 4 h. Ohlađena smeša je sipana u snažno mešanu 6 M vodenu HCl (400 mL) koja je ohlađena u kupatilu sa NaCl-ledom. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, opran sa 6 M vodenim rastvorom HCl (200 mL) i osušen pod vakuumom da se dobije hidrohlorid 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline kao žuta čvrsta supstanca (1.88 g, 71% čistoća, 44% prinos), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Alternativna sinteza intermedijera 5B:
[0210] Suspenzija 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoeve kiseline (10.0 g, 42.7 mmol) u smeši od 37% vodene HCl (42.7 mL) i vode (14.3 mL), mešana u kupatilu sa NaCl-ledom, je tretirana, u kapima, sa rastvorom natrijum nitrita (3.24 g, 47.0 mmol) u vodi (15.7 mL). Kada je završeno dodavanje, smeša je mešana još 30 min. Rastvor kalaj (II) hlorid dihidrata (28.9 g, 128 mmol) u 37% vodenom rastvoru HCl (27.5 mL) je dodat u kapima. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Gusta supsenzija je filtrirana i sakupljeni talog je opran temeljno sa vodom i osušen preko noći pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je triturisana sa MeOH-om uz sonikaciju, i talog je sakupljen filtracijom, opran sa MeOH-om i osušen. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je triturisan sa DCM-om. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena, i dve čvrste supstance su kombinovane da se dobije hidrohlorid 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline (5.37 g, 44% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 249, 251 (M+H)<+>.
Intermedijer 5C: 5-Bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0211]
[0212] Smeša hidrohlorida 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline (5.00 g, 17.5 mmol), i (RS)-3-trifluorometilcikloheksanona (4.07 g, 24.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (8.0 mL) je mešana na 78 °C tokom 18 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u EtOAc-u i talog je sakupljen filtracijom i osušen. Filtrat je koncentrovan i ostatak je suspendovan u DCM-u. Talog je sakupljen filtracijom i osušen, i dva taloga su kombinovana da se dobije 5-bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca (4.10 g, 55% prinos). Maseni spektar m/z 380, 382 (M+H)<+>.
Intermedijer 5:
[0213] Rastvor 5-bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (2.00 g, 5.26 mmol), NH4Cl (2.81 g, 52.6 mmol) i HATU (2.20 g, 5.79 mmol) u DMF-u (25 mL) je tretiran sa trietilaminom (3.67 mL, 26.3 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Ledena voda (30 mL) je dodata i smeša je mešana tokom 30 min. Talog je sakupljen filtracijom i opran sa vodom (60 mL). Sakupljena čvrsta supstanca je dva puta suspendovana u toluenu (30 mL) i koncentrovana pod
4
vakuumom, zatim osušena. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa 10% MeOH/EtOAc-heksani (gradijent od 0-100%), da se dobije 5-bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.55 g, 74% prinos). Maseni spektar m/z 379, 381 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.46 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=16.1, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=16.4, 5.3 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 1H).
Intermedijer 6
5-Bromo-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0214]
[0215] Nakon procedura koje su korišćene da se pretvori Intermedijer 5B u Intermedijer 5, 4,4-difluorocikloheksanon je pretvoren u 5-bromo-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid. Maseni spektar m/z 347, 349 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 3.54 (t, J=14.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.31 (tt, J=13.9, 6.7 Hz, 2H).
Intermedijer 7
4-Bromo-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksamid
[0216]
Intermedijer 7A: (RS)-5-Bromo-2-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0217]
[0218] Smeša (RS)-3-oksocikloheksankarbonitrila (0.200 g, 1.62 mmol) i hidrohlorida 4-bromo-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [pripremljena u skladu sa američkim patentom br.
8,084,620, Intermedijer 46-1, korak 1] (0.434 g, 1.62 mmol) u sirćetnoj kiselini (4.3 mL) je zagrevana na 110 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa dietil etrom (8 mL) i mešana tokom 5 min. Talog je sakupljen filtracijom, opran sa etrom i osušen da se dobije (RS)-5-bromo-2-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina kao čvrsta supstanca (403 mg, 78% prinos). Maseni spektar m/z 319, 321 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (br. s., 1H), 11.16 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.24-2.99 (m, 4H), 2.09 (q, J=5.9 Hz, 2H).
Intermedijer 7B: 4-Bromo-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina
[0219]
[0220] Rastvor (RS)-5-bromo-2-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (346 mg, 1.08 mmol) u THF-u (7 mL) je tretiran sa DDQ (541 mg, 2.39 mmol) i smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, kombinovana sa smešom iz identične reakcije 5-bromo-2-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (50.0 mg, 0.157 mmol) i DDQ (78.0 mg, 0.345 mmol), i kombinovana smeša je razblažena sa dietil etrom (20 mL) i mešana. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, opran sa etrom i osušen da se dobije 4-bromo-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina (346 mg, 89% prinos). Maseni spektar m/z 315, 317 (M+H)<+>.
Intermedijer 7:
[0221] Smeša 4-bromo-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksilne kiseline (340 mg, 1.08 mmol), EDC (248 mg, 1.30 mmol) i HOBT (198 mg, 1.30 mmol) u THF-u (10 mL) je tretirana sa 28% vodenim amonijakom (0.21 mL) i DIEA (0.30 mL, 1.72 mmol), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Voda je dodata, i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc-om. Nerastvorljivi materijal je saupljen filtracijom, opran sa EtOAc-om i osušen da se dobije 4-bromo-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (196 mg, 58% prinos). Maseni spektar m/z 314, 316 (M+H)<+>.
Intermedijer 8
4-Bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0222]
[0223] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 7, cikloheksanon i hidrohlorid 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [Intermedijer 5B] su pretvoreni u 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid. Maseni spektar m/z 307, 309 (M+H)<+>, 290, 292 (M+H-NH3)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.73 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.54 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H).
Intermedijer 9
4-Bromo-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0224]
[0225] Nakon procedura koje su korišćene da se pretvori Intermedijer 7A u Intermedijer 7, 5-bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina [Intermedijer 5C] je pretvorena u 4-bromo-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid. Maseni spektar m/z 416, 418 (M+H+CH3CN)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H).
Intermedijer 10
4-Bromo-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0226]
Intermedijer 10A: Etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilat
[0227]
[0228] Smeša etil 5-bromo-8-karbamoil-9H-karbazol-2-karboksilata [sintetizovan po postupku u skladu sa procedurom koja je opisana u američkom patentu br. 8,084,620, Intermedijer 48-1] (0.100 g, 0.277 mmol) i N-hlorosukcinimida (rekristalizovan iz toluena; 0.037 g, 0.277 mmol) u CCl4-u (10 mL) i DMF-u (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 112 h. Smeša je filtrirana, i oprana je sa CCl4-om i osušena preko noći pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (40 g), eluiranjem sa heksanima, zatim sa EtOAc-heksani (30%, zatim 50%), da se dobije etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilat kao mekana bela čvrsta supstanca (0.071g, 65% prinos). Maseni spektar m/z 395, 397 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Alternativna priprema intermedijera 10A:
[0229] Smeši etil 5-bromo-8-karbamoil-9H-karbazol-2-karboksilata (90 g, 249 mmol), CCl4(2900 mL), i NMP (600 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (36.1 g, 271 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom. Čvrsta supstanca je mešana u MeOH-u (1L) na 60 °C tokom 2 h i suspenzija je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da se dobije etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilat (69.5 g, 167 mmol, 67% prinos, 95% čistoća). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se ukloni CCl4. Preostali NMP rastvor je razblažen sa vodom (2 L). Dobijeni filtrat je sakupljen filtracijom i osušen da se dobije dodatni etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilat (13.7 g, 25% prinos, 75% čistoća).
Intermedijer 10:
[0230] Rastvor etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilata (4.14 g, 10.5 mmol) u THF-u (200 mL) je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom i acetonom i tretiran u delovima tokom 30 min sa 1.6 M metillitijumom u heksanima (45.8 mL, 73.2 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 60 min, zatim je tretirana u delovima sa zasićenim vodenim NH4Cl-om. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc-om. Kombinovane organske faze su oprane dva puta sa vodom. Sve vodene faze su kombinovane i ekstrahovane sa DCM-om, i ova organska faza je oprana sa vodom. Sve organske faze su kombinovane, osušene i koncentrovane. Ostatak je kristalizovan od EtOAc da se dobije čvrsta supstanca. Ostatak iz koncentracije matične tečnosti je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (330 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-100%), da se dobije dodatna čvrsta supstanca. Dve čvrste supstance su kombinovane da se dobije 4-bromo-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (3.13 g, 78% prinos). Maseni spektar m/z 363, 365, (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H).
Alternativno pripremanje intermedijera 10:
[0231] Suspenzija etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilata (58.56 g, 148 mmol) u THF-u (700 mL) pod azotom je ohlađena do -15 °C u kupatilu sa acetonomsuvim ledom. Smeša je tretirana u kapima sa 3 M metilmagnezijum hloridom u THF-u (395 mL, 1.19 mol) brzinom takvom da unutrašnja temperatura ostane između -15 °C i -10 °C. Nakon 5 h smeša je sipana u 3 posude, od kojih svaka sadrži oko 1.5 L mrvljenog leda i 500 mL zasićenog vodenog NH4Cl. Dobijene smeše su ekstrahovane sa EtOAc-om, i kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane. Ostatak je kombinovan sa materijalom od 2 dodatne serije, jedna koja polazi od 146 mmola etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilata i druga koja polazi od 142 mmola etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-9H-karbazol-2-karboksilata, i mešan je tokom 1 h u acetonu (250 mL). Talog je sakupljen filtracijom, opran sa heksanom i osušen da se dobije 4-bromo-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid kao čvrsta supstanca (134.56 g). Filtrat je koncentrovan i ostatak je ponovo mešan tokom 1 h u acetonu, formirajući talog koji je sakupljen filtracijom, opran sa heksanom i osušen da se dobije dodatni 4-bromo-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid kao čvrsta supstanca (7.36 g) za ukupno 141.92 g (88% prinos). Filtrat iz druge filtracije je kombinovan sa nečistim materijalom iz drugih serija i podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAcheksani (gradijent od 40-100%), da se dobije dodatni 4-bromo-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid.
Intermedijer 11
(RS)-5-Bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0232]
Intermedijer 11A: Hidrohlorid 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline
[0233]
[0234] Rastvor natrijum nitrita (3.03 g, 43.9 mmol) u vodi (14.8 mL) je dodat u kapima suspenziji 2-amino-4-bromo-5-hlorobenzoeve kiseline (10.0 g, 39.9 mmol) u 37% vodenom rastvoru HCl (39.9 mL) i vodi (13.3 mL) koja je mešana na -10 °C u kupatilu NaCl-led, pri takvoj brzini da temperatura nije prešla 0 °C. Dobijena suspenzija je mešana na 0 °C tokom 15 min, zatim je tretirana sa rastvorom kalaj(II) hlorid hidrata (22.7 g, 120 mmol) u 37% vodenom rastvoru HCl (17 mL). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 60 min. Talog je sakupljen filtracijom, opran sa vodom i osušena na vazduhu preko noći da se dobije hidrohlorid 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline kao prljavo bela čvrsta supstanca (12.86 g, 96% prinos). Maseni spektar m/z 365, 267 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
Intermedijer 11B: (RS)-5-Bromo-6-hloro-2-(etoksikarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0235]
1
[0236] Suspenzija hidrohlorida 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline (12.89 g, 37.6 mmol), etil (RS)-3-oksocikloheksankarboksilata (7.03 g, 41.3 mmol) i sirćetne kiseline (6.45 mL, 113 mmol) u toluenu (188 mL) je zagrevana na 105 °C preko noći. Nakon 16 h, još sirćetne kiseline (6 mL) i etil 3-(RS)-oksocikloheksankarboksilata (2.00 g) je dodato i smeša je zagrevana na 110 °C tokom 4.5 h. Smeša je koncentrovana, i ostatak je kombinovan sa toluenom (100 mL) i TFA (20 mL). Suspenzija je zagrevana na 90 °C preko noći. Ohlađena smeša je koncentrovana i ostatak je suspendovan u EtOAc-u. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa EtOAc-om i osušena na vazduhu da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(etoksikarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (11.0 g, 73% prinos). Maseni spektar m/z 400, 402 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br. s., 1H), 11.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.12 (qd, J=7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.23-2.81 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Intermedijer 11C: Etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat
[0237]
[0238] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 7, (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(etoksikarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina je pretvorena u etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat kao svetlo braon čvrstu supstancu (8.54 g, 78% prinos). Maseni spektar m/z 399, 401 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br. s., 1H), 11.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.12 (qd, J=7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.23-2.81 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H). Ovaj materijal je bio kontaminiran (10-15%) sa (RS)-5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamidom. Maseni spektar m/z 370, 372, 374 (M+H)<+>. Nečisti materijal je korišćen u narednim reakcijama.
Intermedijer 11:
2
[0239] Rastvor nečistog etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (7.03 g, 17.6 mmol) u THF-u (200 mL) je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom i acetonom i tretiran u delovima tokom 40 min sa 1.6 M metillitijumom u THF-u (66.0 mL, 106 mmol). Nakon 60 min, smeša je tretirana polako na -78 °C sa zasićenim vodenim NH4Cl i mešana tokom 10 min uz zagrevanje do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana 3 puta sa DCM-om, i kombinovane organske faze su oprane sekvencijalno sa vodom i slanim rastvorom, i osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (120 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-100%), da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (4.66 g). Maseni spektar m/z 385, 387 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 3.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=17.1, 4.7 Hz, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.66 (td, J=11.4, 4.1 Hz, 1H), 1.33 (qd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 1.15 (s, 6H).
Intermedijer 12
(RS)-5-Bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0240]
Intermedijer 12A: (RS)-5-Bromo-2-(etoksikarbonil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0241]
[0242] Smeša hidrohlorida 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [Intermedijer 5B] (5.37 g, 18.8 mmol), etil (RS)-3-oksocikloheksankarboksilata (3.52 g, 20.7 mmol) i sirćetne kiseline (3.23 mL, 56.4 mmol) u toluenu (90 mL) je zagrevana na 110 °C tokom 20 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa toluenom (43 mL) i TFA (11 mL). Smeša je mešana na 90-94 °C preko noći. Ohlađena smeša je razblažena sa EtOAc-om, sonikovana, i talog je sakupljen filtracijom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je suspendovan u EtOAc-u uz sonikaciju, rezultirajući još jednim talogom koji je takođe sakupljen filtracijom i opran sa EtOAc-om. Kombinovane čvrste supstance su triturisane sa MeOH-om da se dobije čvrsta supstanca. Kombinovani filtrati su koncentrovani i ostatak je trituirasan sa MeOH-om da se dobije dodatna čvrsta supstanca. Čvrste supstance su kombinovane da se dobije (RS)-5-bromo-2-etoksikarbonil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina kao bledo žuta čvrsta supstanca (3.38 g). Maseni spektar m/z 384, 386 (M+H)<+>.
Intermedijer 12B: Etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat
[0243]
[0244] Smeša (RS)-5-bromo-2-(etoksikarbonil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (0.513 g, 1.34 mmol), EDC (0.384 g, 2.00 mmol), i HOBT-a (0.307 g, 2.00 mmol) u THF-u (10 mL) i DCM-u (1.7 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Vodeni NH4OH (28%, 0.078 mL, 2.00 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj
4
temperaturi tokom 60 min. Smeša je razblažena sa EtOAc-om i oprana dva puta sa zasićenim vodenim NaHCO3, zatim sa slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc-om, i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je triturisan u MeOH-u uz sonikaciju da se dobije etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (0.432 g, 84% prinos). Maseni spektar m/z 383, 385 (M+H)<+>.
Intermedijer 12:
[0245] Rastvor etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (10.0 g, 26.1 mmol) u THF-u (200 mL) na -78 °C je tretiran u kapima tokom 30 min sa 1.6 M metillitijumom u etru (49 mL, 78 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 45 min, zatim je tretirana sa dodatnim rastvorom metillitijuma (33 mL) tokom 25 min. Smeša je mešana na -78 °C tokom dodatnih 90 min, zatim je tretirana sa zasićenim vodenim NH4Clom i zagrevana do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc-om i oprana sekvencijalno sa vodom i slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u (oko 100 mL) i filtriran kroz podlogu CELITE® sa podlogom od silika gela na vrhu. CELITE® i silika gel su dalje oprani sa EtOAc-om (oko 1000 mL). Koncentracija kombinovanih filtrata je dala (RS)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (9.24 g, 96% prinos). Maseni spektar m/z 369, 371 (M+H)<+>.
Intermedijeri 13 i 14
(R)-5-Bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (1-13), i
(S)-5-Bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (1-14)
[0246]
[0247] Uzorak (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 11] (2.35 g) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: CHIRALPAK® IA (3 × 25 cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (50:50) pri 124 mL/min, 100 bara, 45 °C; priprema uzorka: 39 mg/mL u MeOH-DMSO (4:1); ubrizgavanje: 2.33 mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbeđuje (R)-5-bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 13] kao žutu čvrstu supstancu (1.15 g). Maseni spektar m/z 385, 387 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.27 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=17.2, 4.7 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.14 (s, 6H). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbeđuje (S)-5-bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 14] kao prljavo belu čvrstu supstancu (0.92 g). Maseni spektar m/z 385, 387 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 4.23 (s, 1H), 3.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=17.1, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).
[0248] Apsolutna konfiguracija intermedijera 13 je potvrđena monokristalnom rendgenskom analizom kristala pripremljenih rastvaranjem jedinjenja u višku 1,2-dihloroetan-EtOAcsirćetne kiseline i lagano evaporisanje rastvarača na sobnoj temperaturi da se dobije solvat disirćetne kiseline. Dimenzije ćelijske jedinice: a = 11.690(2)A, b = 7.0901(9)Å, c = 14.427(3)Å, α = 90°, β = 110.607(5)°, γ = 90°; zapremina = 1119.2(3) Å<3>; zapremina/broj molekula u ćelijskoj jedinici = 560 Å<3>; prostorna grupa: P21; molekuli intermedijera 30/asimetrična jedinica (Z'): 1; gustina (izračunato) 1.501 g/cm<-3>. Frakcione atomske koordinate na sobnoj temperaturi su date u Tabeli 1, i prikaz strukture je dat na slici 1.
Tabela 1
Frakcione atomske koordinate za solvat di-sirćetne kiseline intermedijera 13 na sobno temperaturi
Intermedijeri 15 i 16
(S)-5-Bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (I-15), i
(R)-5-Bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (I-16)
[0249]
[0250] Uzorak (RS)-5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [sintetisan u skladu sa procedurom koja je opisana u američkom patentu br.
8,084,620, Primer 73-1] (4.03 g) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: OD-H (3×25cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (65:35) pri 150 mL/min, 100 bara, 40 °C; priprema uzorka: 66.5 mg/mL u MeOH; ubrizgavanje: 1.2 mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbeđuje (S)-5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 15] kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1.79 g). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbeđuje (R)-5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 16] kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1.82 g).
Intermedijeri 17 i 18
(R)-5-Bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (I-17), i
(S)-5-Bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (I-18)
[0251]
[0252] Uzorak (RS)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 12] je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: CHIRALPAK® OD-H (3 × 25 cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (70:30) pri 150 mL/min, 40 °C). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je (R)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 17]. Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 18]. Maseni spektar i<1>H NMR spektar dva enantiomera su bili isti. Maseni spektar m/z 369, 371 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.55 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 3.26 (dd, J=15.8, 4.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=17.1, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), i 1.32 (qd, J=12.4, 5.3 Hz, 1H).
Alternativno superkritično fluidno hromatografsko razdvajanje:
[0253] Uzorak (RS)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 12] je odvojen pomoću hiralne superkritične fluidne hromatografije (Kolona: CHIRALPAK® AD-H (3 × 25 cm, 5 µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (55:45) pri 150 mL/min, 40 °C). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 18]. Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je (R)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 17].
Intermedijer 19
4-Bromo-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0254]
Intermedijer 19A: 4-Bromo-7-etoksikarbonil-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina
[0255]
[0256] Rastvor (RS)-5-bromo-2-(etoksikarbonil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline [Intermedijer 12A] (2.87 g, 7.47 mmol) i DDQ (3.73 g, 16.4 mmol) u THF-u (45 mL) je zagrejan na 60 °C tokom 90 min. Ohlađena smeša je razblažena sa EtOAcom (oko 50 mL) i mešana tokom 60 min. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, opran sa EtOAc-om i osušen. Filtrat je koncentrovan i ostatak je triturisan u MeOH-u uz sonikaciju, filtriran, i talog je opran sa MeOH-om i osušen. Dva taloga su kombinovana da se dobije 4bromo-7-etoksikarbonil-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina kao bledo žuta čvrsta supstanca (2.39 g, 84% prinos). Maseni spektar m/z 380, 382 (M+H)<+>.
Intermedijer 19B: Etil 5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-9H-karbazol-2-karboksilat
[0257]
[0258] Smeša 4-bromo-7-(etoksikarbonil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilne kiseline (2.39 g, 6.29 mmol), EDC (1.81 g, 9.43 mmol) i HOBT (1.44 g, 9.43 mmol) u THF-u (30 mL) i DCM-u (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Vodeni NH4OH (28%, 0.367 mL, 9.43 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša je razblažena sa EtOAc-om, oprana dva puta zasićenim vodenim NaHCO3, zatim slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani EtOAc-om, i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je triturisan u MeOH-u uz sonikaciju da se obezbedi etil 5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-9H-karbazol-2-karboksilat kao bledo žuta čvrsta supstanca (2.26 g, 95% prinos). Maseni spektar m/z 379, 381 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), i 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.58-1.36 (m, 4H), i 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Alternativna sinteza intermedijera 19B:
[0259] Smeša etil 5-bromo-8-karbamoil-9H-karbazol-2-karboksilata [sintetisan u skladu sa procedurom koja je opisana u američkom patentu br. 8,084,620, Intermedijer 48-1] (0.100 g, 0.277 mmol) i 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2] oktan bis(tetrafluoroborat) [SELECTFLUOR®] (0.100 g, 0.554 mmol) u THF-u (2 mL) i acetonitrilu (2 mL) je zagrevana na 60 °C tokom noći. Ohlađena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak
1
je prečišćen primenom preparativne reverzno fazne HPLC da se dobije etil 5-bromo-8-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-2-karboksilat kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca (0.035 g).
Intermedijer 19:
[0260] Rastvor etil 5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-9H-karbazol-2-karboksilata (0.500 g, 1.32 mmol) u THF-u (9.0 mL) na -78 °C je tretiran u kapima tokom 10 min sa 1.6 M metillitijumom u stru (2.47 mL, 3.96 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min, zatim je tretirana sa dodatnim metillitijum rastvorom (1.65 mL, 2.64 mmol) i smeša je mešana na -78 °C tokom još 45 min. Smeša je tretirana zasićenim vodenim NH4Cl-om i omogućeno je da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc-om i oprana uzastopno sa vodom i slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc-om i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani da se obezbedi svetla žuta čvrsta supstanca koja je prečišćena preparativnom reverzno faznom HPLC. Odgovarajuće frakcije su neutralizovane sa zasićenim vodenim NaHCO3i koncentrovane. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode, i organski sloj je opran sa slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc-om, i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani da se obezbedi 4-bromo-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.240 g, 50% prinos). Maseni spektar m/z 347, 349 (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), i 1.51 (s, 6H).
Alternativna sinteza intermedijera 19:
[0261] Rastvor etil 5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-9H-karbazol-2-karboksilata (10.0 g, 26.4 mmol) u THF-u (300 mL) je ohlađen u kupatilu sa ledom-vodom i tretiran u kapima sa 3.0 M metilmagnezijum hloridom u THF-u (70.3 mL, 211 mmol). Rastvor je mešan na 0 °C tokom 18 h, zatim je sipan u 1000 mL dobro izmešanog zasićenog vodenog NH4Cl koji je ohlađen u kupatilu sa ledom i vodom. Dobijena smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc-om. Kombinovane organske faze su oprane dva puta sa vodom, zatim sa slanim rastvorom, i osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (330 g), eluiranjem sa EtOAc-DCM (gradijent od 20-100%), da se dobije 4-bromo-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (6.36 g, 65% prinos).
2
Intermedijer 20
(RS)-5-Bromo-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0262]
[0263] Rastvor nečistog (RS)-etil 5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata [Intermedijer 11C] (0.600 g, 1.50 mmol) u THF-u (18.8 mL) je ohlađen u kupatilu NaCl/led i tretiran sa 1 M litijum aluminijum hidridom u THF-u (4.05 mL, 4.05 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je tretirana sa zasićenim vodenim NH4Cl-om. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om, i organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u EtOAc-u i talog je sakupljen filtracijom i osušen, i podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 80-100%), da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao čvrsta supstanca (378 mg, 66% prinos). Maseni spektar m/z 357, 359 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 4.58 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.19 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.39 (dd, J=16.9, 9.9 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.86 (br. s., 1H), 1.47-1.37 (m, 1H).
Intermedijer 21
(RS)-5-Bromo-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0264]
Intermedijer 21A: (RS)-5-Bromo-6-hloro-2-(etoksikarbonil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0265]
[0266] Suspenzija hidrohlorida 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [Intermedijer 11A] (3.28 g, 10.86 mmol) i etil (RS)-1-metil-3-oksocikloheksankarboksilata [koji je pripremljen korišćenjem procedura iz PCT objave br. WO 2009/153720, priprema 43; ili PCT objave br. WO 2013/106535, Primer 254] (2.00 g, 10.86 mmol) u sirćetnoj kiselini (24 mL) je zagrejana na 115 °C. Dobijena gusta suspenzija je razblažena sa dodatnom sirćetnom kiselinom (12 mL), zagrevana tokom još 6 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je triturisan sa etrom, i talog je sakupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(etoksikarbonil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (3.01 g, 67% prinos). Maseni spektar m/z 414, 416, 418 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.07 (qd, J=7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.22-2.92 (m, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Intermedijer 21B: Etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat
[0267]
4
[0268] Rastvor (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(etoksikarbonil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (3.01 g, 7.26 mmol) u DMF-u (10 mL) je tretiran sa EDC (1.531 g, 7.98 mmol) i HOBT (1.223 g, 7.98 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Smeša je tretirana sa 0.5 M NH3u 1,4-dioksanu (29.0 mL, 14.5 mmol) i mešana tokom 35 min. Smeša je razblažena sa vodom, i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, opran sa vodom i osušen. Čvrsta supstanca je triturisana u MeOH-u, sakupljena filtracijom i osušena da se dobije etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (1.91 g, 64% prinos). Maseni spektar m/z 413, 415, 417 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.27 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.13-2.92 (m, 2H), 2.65 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.79 (dt, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Intermedijer 21:
[0269] Suspenzija etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (587 mg, 1.42 mmol) u THF-u (5 mL) je mešana u kupatilu sa ledom i vodom i tretirana u delovima sa litijum aluminijum hidridom (188 mg, 4.97 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je tretirana sa zasićenim vodenim NH4Cl-om i ekstrahovana 3 puta sa DCM-om. Kombinovane organske faze su oprane sa vodom, osušene i koncentrovane. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 20-100%), da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (380 mg, 61% prinos). Maseni spektar m/z 371, 373, 375 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.66 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 3H).
Intermedijeri 22 i 23
(RS)-5-Bromo-6-hloro-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (I-22), i
(RS)-5-Bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (I-23)
[0270]
Intermedijer 22A: (RS)-5-Bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilna kiselina
[0271]
[0272] Suspenzija nečistog etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata [kontaminiran sa (RS)-5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamidom, Intermedijer 11C] (1.00 g, 2.50 mmol) i litijum hidroksid monohidrata (0.250 g, 6.26 mmol) u smeši THF-EtOH-voda (3:1:1, 29.4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 h, smeša je koncentrovana. Ostatak je suspendovan u vodi i zakiseljen (pH 1-2) sa 1 M vodenim rastvorom HCl. Precipitat je sakupljen filtracijom, opran sa vodom, i osušen na vazduhu da se dobije (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilna kiselina kao čvrsta supstanca (1.19 g, 78% prinos).
Maseni spektar m/z 371, 373, 375 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br. s., 1H), 11.27-11.13 (m, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.06-2.65 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 1H). Ovaj materijal je kontaminiran (oko 30%) sa (RS)-5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamidom, koji je prisutan u početnom materijalu. Maseni spektar m/z 370, 372, 374 (M+H)<+>. Nečisti materijala je korišćen u sledećoj reakciji.
Intermedijeri 22 i 23:
[0273] Smeša nečiste (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilne kiseline [kontaminirana sa (RS)-5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamidom] (1.19 g, 3.20 mmol), EDC (0.921 g, 4.80 mmol), HOBT (0.736 g, 4.80 mmol), i dimetilamina (4.80 mL, 9.61 mmol) u THF-u (47.4 mL) i DCM (23.7 mL) je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17 h, smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je oprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (80 g), eluiranjem sa MeOH-EtOAc (4:96), da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid [Intermedijer 22] kao čvrsta supstanca (0.585 g, 44% prinos). Maseni spektar m/z 398, 400, 402 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.10-2.82 (m, 10H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H). Takođe je izolovan (RS)-5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid [Intermedijer 23], prisutan u početnom materijalu, kao čvrsta supstanca (0.300 g). Maseni spektar m/z 370, 372, 374 (M+H)<+>.
Intermedijer 24
(RS)-5-Bromo-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid
[0274]
[0275] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 22, (RS)-5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilna kiselina [pripremljena u skladu sa američkim patentom br. 8,084,620, Intermedijer 49-3] je pretvorena u (RS)-5-bromo-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid u 99% prinosu. Maseni spektar m/z 364, 366 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=16.2, 3.4 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 6H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H).
Intermedijer 25
(RS)-5-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid
[0276]
[0277] Smeša (RS)-5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilne kiseline [pripremljena u skladu sa američkim patentom br.8,084,620, Intermedijer 49-3] (0.3 g, 0.890 mmol), HOBT (0.164 g, 1.07 mmol), DIEA (0.622 mL, 3.56 mmol), EDC (0.205 g, 1.07 mmol), i NH4Cl (0.095 g, 1.78 mmol) u DMF-u (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa vodom i EtOAc-om. Smeša je filtrirana da se sakupi talog, koji je opran sa vodom i EtOAc, i osušen na vazduhu da se dobije čvrsta supstanca. Slojevi filtrata su razdvojeni, i organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je kombinovan sa čvrstom supstancom da se dobije (RS)-5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca, korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 336, 338 (M+H)<+>.
Intermedijer 26
(RS)-5-Bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0278]
[0279] Suspenzija etil (RS)-5-bromo-8-karbamoil-6-hloro-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat [Intermedijer 21B] (635 mg, 1.54 mmol) u THF-u (10 mL) je mešana u kupatilu sa suvim ledom i acetonom i tretirana u kapima sa 1.6 M metillitijumom u etru (6.71 mL, 10.7 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. Smeša je tretirana sa zasićenim vodenim NH4Cl, ekstrahovana 3 puta sa DCM, i kombinovane organske faze su oprane sa vodom, osušene i koncentrovane. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 20-100%), da se dobije nečisti materijal koji je ponovo podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa amonijak u metanolu-DCM (gradijent od 3-10%), da se dobije (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (650 mg, više od kvantitativnog prinosa, koja sadrži preostale rastvarače), korišćena bez daljeg prečiščavanja. Maseni spektar m/z 399, 401, 403 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 4.20 (s, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.84 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.17 (d, J=5.3 Hz, 6H), 0.84 (s, 3H).
Intermedijer 27
7-(2-Hidroksipropan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0280]
[0281] Smeša 4-bromo-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamida [sintetisan u skladu sa procedurom opisanom u američkom patentu br. 8,084,620, Primer 73-2] (3.00 g, 8.64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (2.19 g, 8.64 mmol) i kalijum acetat (2.12 g, 21.6 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) je barbotiran sa azotom tokom 5 min. PdCl2(dppf) DCM adukt (0.353 g, 0.432 mmol) je dodat i smeša je barbotirana sa azotom narednih 5 min. Reakciona posuda je zatvorena i zagrevana na 90 °C preko noći. Ohlađena smeša je razblažena sa DCM-om, oprana dva puta sa vodom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (40g 12g, združene kolone), eluiranjem sa EtOAc-heksani, da se dobije 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.79 g, 82% prinos). Maseni spektar m/z 377 (M+H-H2O)<+>.
Intermedijer 28
(RS)-2-(2-Hidroksipropan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0282]
[0283] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 27, (RS)-5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [sintetisan u skladu sa procedurom koja je opisana u američkom patentu br. 8,084,620, Primer 73-1] je pretvoren u
1
(RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid u 79% prinosu. Maseni spektar m/z 399 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.92 (dd, J=16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 13H), 1.15 (m, 6H).
Intermedijer 29
5-(3-(S)-Aminopiperidin-1-il)-2-(RS)-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (smeša dijastereomera)
[0284]
Intermedijer 29A: (RS)-5-Bromo-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril
[0285]
[0286] Rastvor (RS)-5-bromo-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 2] (325 mg, 1.06 mmol) u THF-u (7.5 mL) je tretiran sa fosfor oksihloridom (0.789 mL, 8.46 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 42 h, smeša je koncentrovana i ostatak je mešan u EtOAc-u. Talog je uklonjen filtracijom, i filtrat je opran sekvencijalno sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i zasićenim slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3, i organska
1 1
faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 5-50%), da se dobije (RS)-5-bromo-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril kao prljavo bela čvrsta supstanca (202 mg, 66% prinos). Maseni spektar m/z 289, 291 (M+H)<+>i 599, 601, 603 (2M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.33 (dd, J=16.6, 9.8 Hz, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.43 (dtd, J=13.1, 10.9, 5.6 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Intermedijer 29B: Benzil (1-(8-cijano-2-(RS)-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)piperidin-3-(S)-il)karbamat
[0287]
[0288] Smeša (RS)-5-bromo-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitrila (0.19 g, 0.657 mmol), benzil (S)-piperidin-3-ilkarbamata (0.162 g, 0.690 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena (0.020 g, 0.033 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0.030 g, 0.033 mmol) i Cs2CO3(0.300 g, 0.920 mmol) u 1,4-dioksanu (7.30 mL) je barbotirana sa azotom, zatim je zagrevana na 100 °C pod azotom u zatvorenoj posudi. Nakon 16 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa THF-om i filtrirana kroz CELITE®. Čvrste supstance su oprane sa THF, i kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (12 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 10-20%) da se dobije benzil (1-(8-cijano-2-(RS)-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)piperidin-3-(S)-il)karbamat, smeša dijastereomera, kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.179 g, 62% prinos). Maseni spektar m/z 443 (M+H)<+>.
Intermedijer 29:
[0289] Suspenzija benzil (1-(8-cijano-2-(RS)-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)piperidin-3-(S)-il)karbamata (0.179 g, 0.337 mmol) u 80% vodenom rastvoru H2SO4(1.12
1 2
mL) je zagrevana na 60 °C. Nakon 3 h, dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature i sipan u smrvljeni led. pH smeše je prilagođena na 9-10 sa vodenim rastvorom KOH i čvrstim Na2CO3, i ekstrahovana sa hloroform-izopropanol sa odnosom 3:1. Organska faza je osušena i koncentrovana da se dobije 5-(3-(S)-aminopiperidin-1-il)-2-(RS)-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dva dijastereomera, kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.173 g, 99% prinos), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 327 (M+H)<+>.
Intermedijer 30
(S)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid hidrohlorid
[0290]
Intermedijer 30A: (S)-Benzil (1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il) karbamat
[0291]
[0292] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 29B, 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid [Intermedijer 8] je pretvoren u (S)-benzil (1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il)karbamat. Maseni spektar m/z 443 (M+H)<+>.
1
Intermedijer 30:
[0293] Smeša (S)-benzil (1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il) karbamata (100 mg, 0.226 mmol), hlorotrimetilsilana (2.0 mL, 15.7 mmol) i vode (1.0 mL, 55.5 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Dodatni hlorotrimetilsilan (1.0 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno još jedan dan. Vodeni sloj smeše je odvojen i koncentrovan da se dobije (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-karbazol-1-karboksamid hidrohlorid kao žuto-zelena čvrsta supstanca (78 mg, 95% prinos). Maseni spektar m/z 327 (M+H)<+>.
Intermedijer 31
(S)-3-Fluoro-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0294]
[0295] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 30 ali supstituisanjem (S)-tercbutil metil(piperidin-3-il)karbamata za benzil (S)-piperidine-3-ilkarbamat, 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid [Intermedijer 8] je pretvoren u (S)-3-fluoro-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-9H-karbazol-1-karboksamid hidrohlorid. Ovaj materijal je podeljen između zasićenog vodenog NaHCO3i EtOAc, i organska faza je osušena i koncentrovana da se dobije (S)-3-fluoro-4-(3-(metilamino) piperidin-1-il)-9H-karbazol-1-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 341 (M+H)<+>.
Intermedijer 32
(S)-5-(3-Aminopiperidin-1-il)-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0296]
1 4
[0297] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 29, 5-bromo-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 6] je pretvoren u (S)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid. Maseni spektar m/z 367 (M+H)<+>.
Intermedijer 33
(S)-5-(Pirolidin-3-ilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0298]
Intermedijer 33A: 5-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril
[0299]
[0300] Smeša 5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 1] (355mg, 1.21 mmol) i THF-a (9 mL) je tretirana sa fosfor oksihloridom (1.01 mL, 10.9 mmol), i smeša je zagrevana na 45 °C. Nakon 4 h, smeša je koncentrovana, i ostatak je
1
tretiran sa vodom. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, opran sekvencijalno sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i vodom, i osušen pod vakuumom. Preostala čvrsta supstanca je suspendovana u toluenu i koncentrovana pod vakuumom dva puta, zatim je osušena dalje pod vakuumom da se dobije 5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril kao braon čvrsta supstanca (322 mg, 87% prinos). Maseni spektar m/z 275, 277 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.98 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 2H), 1.80 (br. s., 4H).
Intermedijer 33B: terc-Butil (S)-3-((8-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)amino) pirolidin-1-karboksilat
[0301]
[0302] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 29B ali supstituisanjem terc-butil (S)-3-aminopirolidin-1-karboksilata za benzil (S)-piperidin-3-ilkarbamat, 5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril je pretvoren u terc-butil (S)-3-((8-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)amino)pirolidin-1-karboksilat u 77% prinosu. Maseni spektar m/z 381 (M+H)<+>, 325 (M+H-C4H8)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.72-3.52 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.23 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 2H), 2.65 (br. s., 2H), 2.20 (br. s., 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.77 (br. s., 4H), 1.40 (2s, 9H).
Intermedijer 33C: (S)-5-(Pirolidin-3-ilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril TFA so
[0303]
1
[0304] Rastvor terc-butil (S)-3-((8-cijano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)amino)pirolidin-1-karboksilata (317 mg, 0.833 mmol) u DCM-u (5 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa TFA (4 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim je koncentrovana i osušena pod vakuumom da se dobije (S)-5-(pirolidin-3-ilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril kao TFA so (325 mg), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 281 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 1H), 3.66-3.36 (m, 4H), 3.02 (br. s., 2H), 2.75 (br. s., 2H), 2.51 (td, J=14.2, 8.1 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.91 (br. s., 4H).
Intermedijer 33:
[0305] Smeša (S)-5-(pirolidin-3-ilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karbonitril TFA so (325 mg, 0.824 mmol) i 80% vodenog rastvora H2SO4(2.5 mL, 37.5 mmol) je zagrevana na 60 °C tokom 3 h. Ohlađena smeša je dodata vodenom NaOH na 0 °C (finalna pH oko 9), i smeša je ekstrahovana četiri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani da se dobije (S)-5-(pirolidin-3-ilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (250 mg, 92% prinos). Maseni spektar m/z 299 (M+H)<+>.
Intermedijer 34
5-(Pirolidin-3-(S)-ilamino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (smeša dijastereomera)
[0306]
1
Intermedijer 34A: terc-Butil 3-(S)-((8-cijano-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (smeša dijastereomera)
[0307]
[0308] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 33A i 33B, (RS)-5-bromo-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid [Intermedijer 4] je pretvoren u terc-butil 3-(S)-((8-cijano-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)amino)pirolidin-1-karboksilat, smešu dijastereomera. Maseni spektar m/z 449 (M+H)<+>, 393 (M+H-C4H8)<+>.
Intermedijer 34:
[0309] Nakon korišćenih postupaka da se pretvori Intermedijer 33B u Intermedijer 33, tercbutil 3-(S)-((8-cijano-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il) amino)pirolidin-1-karboksilat je pretvoren u 5-(pirolidin-3-(S)-ilamino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao smešu dijastereomera. Maseni spektar m/z 367 (M+H)<+>.
Intermedijer 44
N-(5-Bromo-2-metoksifenil)akrilamid
1
[0311] Rastvor 5-bromo-2-metoksianilina (500 mg, 2.48 mmol) u DCM-u (12 mL) je tretiran sekvencijalno sa DIEA (0.562 mL, 3.22 mmol) i akriloil hloridom (0.211 mL, 2.60 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 16.25 h, rastvor je koncentrovan pod vakuumom da se dobije svetlo braon sirup. Materijal je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 20-100%), da se dobije N-(5-bromo-2-metoksifenil) akrilamid kao bela čvrsta supstanca (570 mg, 90% prinos). Maseni spektar m/z 256, 258 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52-6.37 (m, 1H), 6.36-6.21 (m, 1H), 5.80 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Intermedijer 45
N-(3-Bromo-2-metilfenil)akrilamid
[0312]
[0313] Rastvor 3-bromo-2-metilanilina (500 mg, 2.69 mmol) i DIEA (0.563 mL, 3.22 mmol) u DCM-u (13.4 mL) je tretiran sa akriloil hloridom (0.218 mL, 2.69 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, smeša je razblažena sa EtOAc i oprana sekvencijalno sa 1 M vodenog HCl, zasićenim vodenim NaHCO3i zasićenim slanim rastvorom. Organska faza je osušena i koncentrovana da se dobije N-(3-Bromo-2-metilfenil)akrilamid kao čvrsta supstanca (580 mg, 90% prinos, 85% čistoća), korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 240, 242 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
1
δ 9.77 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.82-5.74 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
Intermedijer 46
N-(5-Bromo-2-(trifluorometoksi)fenil)akrilamid
[0314]
[0315] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 44, 5-bromo-2-trifluorometoksianilin je pretvoren u N-(5-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil) akrilamid kao bela čvrsta supstanca u 75% prinos. Maseni spektar m/z 310, 312 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.54-6.43 (m, 1H), 6.37-6.22 (m, 1H), 5.89 (dd, J=10.1, 1.1 Hz, 1H).
Intermedijer 47
N-(5-Bromo-2-fluorofenil)akrilamid
[0316]
[0317] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 44, 5-bromo-2-fluoroanilin je pretvoren u N-(5-bromo-2-fluorofenil)akrilamid kao žutosmeđa čvrsta supstanca u 93% prinosu. Maseni spektar m/z 244, 246 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.21 (ddd, J=8.6, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.43 (m, 1H), 6.36-6.21 (m, 1H), 5.87 (dd, J=10.3, 1.1 Hz, 1H).
11
Intermedijer 48
N-(3-Bromofenil)etensulfonamid
[0318]
[0319] Rastvor 3-bromoanilina (1.00 mL, 9.18 mmol) u DCM-u (77 mL) je mešan u kupatilu led-voda i tretiran sa DIEA (2.41 mL, 13.8 mmol), zatim je tretiran u kapima sa 2-hloroetansulfonil hloridom (1.15 mL, 11.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je tretirana sa još 2-hloroetansulfonil hlorida (0.48 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom još 18 h. Smeša je oprana sekvencijalno sa 1 M vodenim rastvorom HCl i zasićenim slanim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 10-30%). Sirovi proizvod je ponovo podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa DCM, da se dobije N-(3-bromofenil)etensulfonamid kao svetlo žuti sirup (400 mg, 17% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.57 (dd, J=16.4, 9.8 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 2H), 6.02 (d, J=9.9 Hz, 1H).
Intermedijer 49
N-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid
[0320]
Intermedijer 49A: 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0322] Smeša 3-bromoanilina (1.00 g, 5.81 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.55 g, 6.10 mmol) i kalijum acetata (1.14 g, 11.6 mmol) u 1,4-dioksanu (14.5 mL) je barbotirana sa azotom tokom 10 min. Smeša je tretirana sa PdCl2(dppf) DCM aduktom (0.114 g, 0.140 mmol) i barbotirana je sa azotom tokom još 5 min. Smeša je zagrevana do refluksa tokom 2.75 h, zatim je ohlađena do sobne temperature i filtrirana je kroz CELITE®. Čvrste supstance su oprane sa EtOAc i THF. Kombinovani filtrati su koncentrovani i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 10-25%), da se dobije 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.27 g, kvantitativni prinos). Maseni spektar m/z 220 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.13 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 1.35 (s, 12H).
Intermedijer 49:
[0323] Rastvor 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.300 g, 1.37 mmol) i DIEA (0.311 mL, 1.78 mmol) u DCM-u (9.1 mL) je ohlađen u kupatilu sa ledom i tretiran sa akriloil hloridom (0.117 mL, 1.44 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 min, zatim je koncentrovan i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 15-40%), da se dobije N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) akrilamid kao bela čvrsta supstanca (0.292 g, 78% prinos). Maseni spektar m/z 270 (M+H)<+>.
Intermedijer 50
N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid
[0325] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 49, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [pripremljen u skladu sa američkim patentom br.
8,084,620, Intermedijer 50-1] je pretvoren u N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid u 80% prinosu. Maseni spektar m/z 288 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.48-6.40 (m, 1H), 6.32 (br. s., 1H), 5.78 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
Intermedijer 51
(E)-N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)but-2-enamid
[0326]
[0327] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 49 ali supstituisanjem (E)-but-2-enoil hlorida za akriloil hlorid, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [pripremljen u skladu sa američkim patentom br. 8,084,620, Intermedijer 50-1] je pretvoren u (E)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)but-2-enamid u 85% prinosu. Maseni spektar m/z 302 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s,
11
1H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83-6.66 (m, 1H), 6.21 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H).
Intermedijer 52
N-Metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) akrilamid
[0328]
Intermedijer 52A: N,2-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0329]
[0330] Smeša 3-bromo-N,2-dimetilanilina (1.90 g, 9.50 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (2.53 g, 9.97 mmol) i kalijum acetata (1.86 g, 19.0 mmol) u 1,4-dioksanu (23.7 mL) je barbotirana sa azotom tokom 10 min. Smeša je tretirana sa PdCl2(dppf) DCM aduktom (0.194 g, 0.237 mmol) i smeša je barbotirana sa azotom tokom narednih 5 min, zatim je zagrevana na refluksu. Nakon 2.75 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz CELITE®, i čvrste supstance su oprane sa EtOAc-om. Kombinovani filtrati su koncentrovani i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 5-15%), da se dobije N,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin kao prljavo bela voštana čvrsta supstanca (2.26 g, 96% prinos). Maseni spektar m/z 249 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.12 (m, 2H), 6.72 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Intermedijer 52:
[0331] Rastvor N,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.71 g, 2.87 mmol) i DIEA (0.652 mL, 3.73 mmol) u DCM-u (14.4 mL), ohlađen u kupatilu sa ledom, je tretiran sa akriloil hloridom (0.245 mL, 3.02 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 15-35%), da se dobije N-metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid kao bela čvrsta supstanca (0.845 g, 98% prinos). Maseni spektar m/z 302 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.37 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=10.3, 2.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
Intermedijer 53
N-Metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid
[0332]
Intermedijer 53A: N-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0333]
11
[0334] Nakon procedure korišćene u pripremanju Intermedijera 52A, 3-bromo-N-metilanilin je pretvoren u N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin u kvantitativnom prinos. Maseni spektar m/z 234 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.7, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 4.02-3.43 (b, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Intermedijer 53:
[0335] Nakon procedure korišćene u konverziji intermedijera 52A u intermedijer 52, N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin je pretvoren u N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) akrilamid u 88% prinosu. Maseni spektar m/z 288 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.37 (dd, J=16.7, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 10.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
Intermedijer 54
N-(2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-metilakrilamid
[0336]
Intermedijer 54A: 2 N-(3-Bromo-2-fluorofenil)formamid
11
[0338] Rastvor 3-bromo-2-fluoroanilina (1.00 g, 5.26 mmol) u mravljoj kiselini (1.99 mL, 52.6 mmol) je zagrevan na 90 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je oprana sekvencijalno sa zasićenim vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena i koncentrovana da se dobije N-(3-bromo-2-fluorofenil)formamid kao bež čvrsta supstanca (1.02 g, 89% prinos). Maseni spektar m/z 218, 220 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.40-8.17 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.31 (ddd, J=8.0, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J=8.2, 1.4 Hz, 1H).
Intermedijer 54B: 3-Bromo-2-fluoro-N-metilanilin
[0339]
[0340] Rastvor N-(3-bromo-2-fluorofenil)formamida (1.00 g, 4.59 mmol) u THF-u (15 mL) je ohlađen do 0 °C, tretiran u kapima sa boran-metil sulfid kompleksom (6.88 mL, 13.8 mmol) i zagrevan na 70 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i tretirana sa MeOH-om. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim je tretirana polako sa 1 M vodenim rastvorom HCl. Smeša je zagrevana do 70 °C tokom 1 h, zatim je ohlađena do sobne temperature, tretirana sa 1 M vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAcom. Organski ekstrakt je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksani, da se dobije 3-bromo-2-fluoro-N-metilanilin kao bezbojno ulje (0.800 g, 85% prinos). Maseni spektar m/z 204, 206 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.86 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 2.88 (d, J=4.6 Hz, 3H).
11
Intermedijer 54C: 2-Fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) anilin
[0341]
[0342] Nakon procedure korišćene u pripremanju intermedijera 52A, 3-bromo-2-fluoro-N-metilanilin je pretvoren u 2-fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin u 71% prinosu. Maseni spektar m/z 252 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.85-6.73 (m, 1H), 4.07-3.85 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 12H).
Intermedijer 54:
[0343] Nakon procedure korišćene u konverziji intermedijera 52A u intermedijer 52, 2-fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) anilin je pretvoren u N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)-N-metilakrilamid u 56% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 1H), 6.37 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.16-5.87 (m, 1H), 5.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
Intermedijer 55
N-Metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid
[0344]
11
[0345] Rastvor N,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [Intermedijer 52A] (0.500 g, 2.02 mmol) u DCM-u (10.1 mL), ohlađen do 0 °C, je tretiran sa DIEA (0.530 mL, 3.03 mmol), zatim 2-hloroetansulfonil hlorid (0.254 mL, 2.43 mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 10-20%), da se dobije N-metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid kao bela voštana čvrsta supstanca (0.432 g, 63% prinos). Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.62 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Intermedijer 56
N-Metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid
[0346]
[0347] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 55, N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [Intermedijer 53A] je pretvoren u N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid u 61% prinosu. Maseni spektar m/z 324 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.51-7.37 (m,
11
2H), 6.86 (dd, J=16.4, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
Intermedijer 57
N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid
[0348]
[0349] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 55, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [pripremljen u skladu sa procedurom američkog patenta br.8,084,620, Intermedijer 46-1, korak 1] je konvertovan u N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid u 49% prinosu. Maseni spektar m/z 324 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.83 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
Intermedijer 58
N-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid
[0350]
12
[0351] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 55, 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [Intermedijer 49A] je pretvoren u N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamid u 40% prinosu. Maseni spektar m/z 310 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.57 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.97 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H).
Intermedijer 59
N-(2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-metiletensulfonamid
[0352]
[0353] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 55, 2-fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [Intermedijer 54C] je pretvoren u N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-metiletensulfonamid.
Intermedijer 60
N-(2-Hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-metiletensulfonamid
[0354]
Intermedijer 60A: N-(3-Bromo-2-hlorofenil)formamid
[0355]
[0356] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 54A, 3-bromo-2-hloroanilin je pretvoren u N-(3-bromo-2-hlorofenil)formamid u 97% prinosu. Maseni spektar m/z 234, 236, 238 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.1 Hz, 1H).
Intermedijer 60B: 3-Bromo-2-hloro-N-metilanilin
[0357]
[0358] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 54B, N-(3-bromo-2-hlorofenil)formamid je pretvoren u 3-bromo-2-hloro-N-metilanilin u 97% prinosu. Maseni spektar m/z 220, 222, 224 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 2.93 (d, J=5.1 Hz, 3H).
Intermedijer 60C: 2-Hloro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) anilin
[0359]
[0360] Nakon procedure korišćene u pripremanju Intermedijera 52A, 3-bromo-2-hloro-N-metilanilin je pretvoren u 2-hloro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin u 72% prinosu. Maseni spektar m/z 268, 270 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 2.91 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H).
Intermedijer 60:
[0361] Nakon korišćene procedure da se pretvori Intermedijer 55A u Intermedijer 55, 2-hloro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin je pretvoren u N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-metiletensulfonamid u 54% prinos. Maseni spektar m/z 358, 360 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.62 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74-6.55 (m, 1H), 6.23 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
Intermedijer 61
(RS)-3-Fluoro-4-(izoindolin-4-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0362]
Intermedijer 61A: terc-Butil 4-bromoizoindolin-2-karboksilat
[0363]
12
[0364] Rastvor 4-bromoizoindolin hidrohlorida (1.40 g, 5.97 mmol) u DMF-u (30 mL) je tretiran sa trietilaminom (2.50 mL, 17.9 mmol) i di-terc-butil dikarbonatom (2.08 mL, 8.95 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (65 mL) i oprana tri puta sa zasićenim vodenim NaHCO3. Organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-30%), da se dobije terc-butil 4-bromoizoindolin-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (1.70 g, 91% prinos).
Intermedijer 61B: terc-Butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat
[0365]
[0366] Smeša terc-butil 4-bromoizoindolin-2-karboksilata (1.70 g, 5.70 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.74 g, 6.84 mmol), kalijum acetata (1.68 g, 17.1 mmol), i PdCl2(dppf) DCM adukta (0.466 g, 0.570 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) je barbotirana sa azotom i mešana je na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc-om, oprana sa vodom, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-30%), da se dobije terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (1.50 g, 76% prinos).
Intermedijer 61C: terc-Butil 4-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)izoindolin-2-karboksilat
[0368] Smeša 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida [Intermedijer 8] (40 mg, 0.130 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilata (47.2 mg, 0.137 mmol), K2HPO4(68.1 mg, 0.391 mmol), i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (4.24 mg, 6.51 µmol) u THF-u (1.00 mL) i vodi (0.250 mL) je barbotirana sa azotom i mešana je na 60 °C tokom 3 h. Smeša je razblažena sa EtOAc-om, oprana sa vodom, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-100%), da se dobije terc-butil 4-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)izoindolin-2-karboksilat kao svetlo žuto ulje (41 mg, 71% prinos).
Intermedijer 61:
[0369] Rastvor terc-butil 4-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)izoindolin-2-karboksilata (41 mg, 0.092 mmol) i TFA-a (0.500 mL, 6.49 mmol) u DCM-u (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Smeša je koncentrovana da se dobije 3-fluoro-4-(izoindolin-4-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so kao žuta čvrsta supstanca (38.9 mg, 92% prinos). Maseni spektar m/z 346 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.86 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.39 (ddd, J=8.3, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.43 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=14.7 Hz, 1H).
Intermedijer 62
3-Fluoro-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0370]
12
[0371] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 61, terc-butil 7-bromo-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat je pretvoren u 3-fluoro-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 360 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.82 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76-3.57 (m, 2H), 3.48-3.20 (m, 2H) [zaklonjen pod pikom preostalog MeOH].
Intermedijer 63
3-Fluoro-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0372]
[0373] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 61, 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid je pretvoren u 3-fluoro-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 360 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.80 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.36 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (ABq, J=17.1 Hz, 2H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H).
12
Intermedijer 64
3-Fluoro-4-(indolin-4-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0374]
[0375] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 61, 4-bromoindolin je pretvoren u 3-fluoro-4-(indolin-4-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 346 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.88 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.78-7.61 (m, 4H), 7.40 (ddd, J=8.3, 5.3, 3.0 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H).
Intermedijer 67
3-Fluoro-4-(indolin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0376]
[0377] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 61, 6-bromoindolin [pripremljen u skladu sa procedurom PCT objave br. WO 2010/093949, Primer 82, Korak 1] je pretvoren u 3-fluoro-4-(indolin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 346 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.85 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5
12
Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H).
Intermedijer 68
3-Fluoro-4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0378]
Intermedijer 68A: terc-Butil 3-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0379]
[0380] Smeša 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida [Intermedijer 8] (120 mg, 0.391 mmol), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (169 mg, 0.547 mmol), 2 M vodenog K3PO4(0.391 mL, 0.781 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (20 mg, 0.031 mmol) u THF-u (1.5 mL) je pročišćena sa azotom i mešana je na 60 °C tokom 4 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc-om, oprana sa vodom, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-50%), da se dobije terc-butil 3-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-
12
1(2H)-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (73 mg, 46% prinos). Maseni spektar m/z 354 (M+H-C4H8)<+>.
Intermedijer 68:
[0381] Nakon procedure koja je korišćena da se pretvori Intermedijer 33B u Intermedijer 33C, terc-butil 3-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat je pretvoren u 3-fluoro-4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 310 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.19-8.09 (m, 1H), 7.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (dt, J=3.9, 2.0 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.76 (br. s., 2H).
Intermedijer 69
(RS)-3-Fluoro-4-(piperidin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0382]
[0383] Smeša terc-butil 3-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata [Intermedijer 68A] (88 mg, 0.215 mmol) i 5% Pd na drvenom uglju (46 mg, 0.021 mmol) u MeOH-u (6 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (50 psi). Smeša je filtrirana i koncentrovana, i ostatak je rastvoren u DCM-u (1 mL), tretirana sa TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) i mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj reverzno faznoj HPLC (PHENOMENEX® Luna Axia C18kolona, 5 m, 30 × 100 mm, eluiranjem sa metanol-voda sadržavajući 0.1% TFA, gradijentom od 20-100%, 40 mL/min) da se dobije (RS)-3-fluoro-4-(piperidin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 49% prinos). Maseni spektar m/z 312 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.30-8.24 (m,
12
1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.30-2.04 (m, 4H).
Intermedijer 70
3-Fluoro-4-(izoindolin-5-il)-9H-karbazol-1-karboksamid, TFA so
[0384]
[0385] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 35, terc-butil 5-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)izoindolin-2-karboksilat je pretvoren u 3-fluoro-4-(izoindolin-5-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 346 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7.81 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.36 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 4H).
Intermedijer 71
4-(2,5-Dihidro-1H-pirol-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid, TFA so
[0386]
1
Intermedijer 71A: terc-Butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat
[0387]
[0388] 1M LHMDS u toluenu (30.9 mL, 30.9 mmol) je dodat mešanom rastvoru terc-butil 3-oksopirolidin-1-karboksilata (5.2 g, 28.1 mmol) u THF-u (75 mL) na -60 °C, mešan je tokom 15 min, zatim je dodat rastvor N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (11.03 g, 30.9 mmol) u THF-u (25 mL). Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je tokom 15 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom i oprana je sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana da se obezbedi sirovi proizvod. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-DCM 100:0 do 0:100 gradijent) da se obezbedi terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (3.1 g, 34.8% prinos).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 5.96-5.60 (m, 1H), 4.44-4.05 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Intermedijer 71B: terc-Butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat
[0389]
[0390] Smeša PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (0.399 g, 0.489 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (2.48 g, 9.77 mmol), terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (3.1 g, 9.77 mmol) i kalijum acetata (1.92 g, 19.5 mmol) u dioksanu (50 mL) je pročišćena sa azotom i zagrevana
1 1
na 80 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om, oprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena (MgSO2) i koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 0:100 gradijent) da se obezbedi terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (1.3 g, 45.1% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 6.54-6.36 (m, 1H), 4.36-4.02 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32-1.17 (m, 12H).
Intermedijer 71:
[0391] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 68, terc-butil 3-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat je pretvoren u 4-(2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 295 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.13-8.07 (m, 1H), 7.78 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.35 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 4H).
Intermedijeri 72 i 73
(RS)-3-Fluoro-4-(pirolidin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so, i
(RS)-6-Fluoro-5-(pirolidin-3-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid TFA so
[0392]
[0393] Smeša terc-butil 3-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (54 mg, 0.14 mmol) i 20% Pd(OH)2(47.9 mg, 0.068 mmol) u MeOH-u (10 mL) i DMF-u (0.5 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (50 psi). Smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL), tretiran sa TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) i mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je
1 2
koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj reverzno faznoj HPLC(YMC ODS 5 µ 30 × 250 mm kolona, eluiranjem sa metanol-voda koja sadrži 0.1% TFA, gradijent od 10-100%, 40 mL/min) da se dobije (RS)-3-fluoro-4-(pirolidin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so [Intermedijer 72] (32 mg, 61% prinos). Maseni spektar m/z 298 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (td, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 3.91-3.73 (m, 2H), 3.72-3.53 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H). I (RS)-6-fluoro-5-(pirolidin-3-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid TFA so [Intermedijer 73] (15 mg, 28.7% prinos). Maseni spektar m/z 302 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.77-3.57 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.97 (br. s., 2H), 2.82 (t, J=4.6 Hz, 2H), 2.60-2.34 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 4H).
Intermedijer 74
(R)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0394]
Intermedijer 74A: terc-Butil (R)-(1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il) karbamat
[0395]
1
[0396] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 29B, 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karbonitril je pretvoren u terc-butil (R)-(1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il)karbamat. Maseni spektar m/z 409 (M+H)<+>.
Intermedijer 74:
[0397] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 30, terc-butil (R)-(1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il)karbamat je pretvoren u (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid. Maseni spektar m/z 327 (M+H)<+>.
Intermedijer 75
(RS)-Cis-3-fluoro-4-(oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0398]
Intermedijer 75A: (RS)-Cis-terc-butil 6-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat
[0399]
1 4
[0400] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 29B, 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karbonitril je pretvoren u (RS)-cis-terc-butil 6-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat. Maseni spektar m/z 435 (M+H)<+>.
Intermedijer 75:
[0401] Vodeni rastvor H2O2(35%, 0.13 mL, 1.49 mmol) je dodat u kapima rastvoru (RS)-cisterc-butil 6-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b] piridin-1-karboksilata (65 mg, 0.15 mmol) i 30% vodenog KOH (0.140 mL, 0.75 mmol) u DMSO-u (1.5 mL) i mešano je tokom 15 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om, oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Ostatak je mešan u TFA (1 mL, 12.98 mmol) i DCM (1 mL) tokom 30 min i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC (PHENOMENEX® Luna Axia C185 µ; 30 × 100 mm kolona, eluiranjem sa metanolvoda sadržeći 0.1% TFA, gradijent od 30-100%, 40 mL/min) da se dobije (RS)-cis-3-fluoro-4-(oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so (46.3, 66.4% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 353 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H).
Intermedijer 76
(RS)-Cis-3-fluoro-4-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0402]
1
Intermedijer 76A: (RS)-Cis-terc-butil 5-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il) heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksilat
[0403]
[0404] Smeša 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karbonitrila (100 mg, 0.34 mmol), terc-butil estra heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1-karboksilne kiseline (81 mg, 0.380 mmol), cezijum karbonata (282 mg, 0.87 mmol), BINAP (10.77 mg, 0.017 mmol), i Pd2(dba)3(15.84 mg, 0.017 mmol) u dioksanu (2 mL) je pročišćena sa azotom i mešana na 105 °C tokom 24 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je pročišćen korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel / heksani/etil acetat 100:0 do 50:50 gradijenta) da se dobije terc-butil 5-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-karboksilat (65 mg, 44.7% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 421 (M+H)<+>.
Intermedijer 76: (RS)-Cis-3-fluoro-4-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-9H-karbazol-1-karboksamid, TFA so
[0405] Vodeni rastvor H2O2(35% 0.135 mL, 1.546 mmol) je dodat u kapima rastvoru (RS)-cis-terc-butil 5-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)heksahidropirolo[3,4-b] pirol-1(2H)-karboksilata (65 mg, 0.155 mmol) i 30% vodenog KOH (0.145 mL, 0.773 mmol) u DMSO-u
1
(1.5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc, oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirovi materijal je mešan u TFA (1 mL, 12.98 mmol) i DCM (1 mL) tokom 30 minuta i koncentrovan da se dobije sirovi (RS)-cis-3-fluoro-4-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-9H-karbazol-1-karboksamid, TFA (62 mg, 89% prinos) kao braon čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 339 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.12 (dd, J=10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.64-3.34 (m, 5H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H).
Intermedijer 77
3-Fluoro-4-(1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0406]
[0407] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 68, terc-butil 5-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat je pretvoren u 3-fluoro-4-(1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 310 (M+H)<+>.
Intermedijer 78
3-Fluoro-4-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0408]
1
[0409] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 75, terc-butil 7-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-karboksilat je pretvoren u 3-fluoro-4-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 353 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.67-3.39 (m, 8H), 2.37-2.16 (m, 4H).
Intermedijer 79
(RS)-3-Fluoro-4-(oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)-9H-karbazol-1-karboksamidTFA so
[0410]
[0411] Nakon postupaka korišćenih za pripremu Intermedijera 75, (RS)-terc-butil 5-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilat je pretvoren u (RS)-3-fluoro-4-(oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 353 (M+H)<+>.
Intermedijer 80
1
5-Bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0412]
[0413] Suspenziji 2-amino-4 bromo-5-hlorobenzoeve kiseline (1.0 g, 3.99 mmol) u koncentrovanoj HCl (20 mL) na -10 °C je dodat u kapima rastvor natrijum nitrita (0.289 g, 4.19 mmol) u vodi (2.0 mL) pri brzini takvoj da je temperatura reakcije ostala ispod 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min. Rastvor kalaj(II) hlorida (1.590 g, 8.38 mmol) u koncentrovanoj HCl (5.0 mL) je dodat smeši pri brzini da je temperatura reakcije ostala ispod -5 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Talog je filtriran, opran sa vodom i osušen na vazduhu. Prinos 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline, HCl (752 mg, 1.868 mmol, 46.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0414] Smeša 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline, HCl (1.0 g, 3.31 mmol) i cikloheksanona (0.650 g, 6.62 mmol) u HOAc (20 mL) je mešana na 110 °C tokom 18 sati. Talog je filtriran i opran sa HOAc i DCM. Sirovi prinos 5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (893 g, 2582 mmol, 7.80E+04% prinos) kao svetlo zelena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.01 (br. s., 2H), 2.76 (br. s., 2H), 1.78 (br. s., 4H). LCMS: 1.21 min, M+H 329.
Intermedijer 81
5-Bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0415]
1
[0416] Smeša 5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (100 mg, 0.304 mmol, 1-80), amonijum hlorida (81 mg, 1.522 mmol), BOP (148 mg, 0.335 mmol) i TEA (0.297 mL, 2.130 mmol) u DMF-u (5.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL) i vodenog 1.0 M HCl (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije 5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (106 mg, 0.291 mmol, 96% prinos) kao svetlo siva čvrsta supstanca. LCMS: 1.18 min, M+H 328.
Intermedijer 82
Etil 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilat
[0417]
[0418] Rastvoru 5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline (2.27 g, 6.91 mmol, 1-80) u THF-u (80 mL) je dodat DDQ (3.14 g, 13.82 mmol), smeša je mešana na 60 °C tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana da se dobije 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina. Smeša 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilne kiseline i sumporne kiseline (0.736 mL, 13.82 mmol) u EtOH-u (100 mL) je mešana na refluksu tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 50:50 gradijenta). Dobijen je etil 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilat (760 mg, 2.048 mmol, 29.6% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.12 (br. s., 1H), 8.82 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.23-8.08 (m, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.37 (ddd, J=8.1, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 3H).
Intermedijer 83
Etil 4-bromo-3,6-dihloro-9H-karbazol-1-karboksilat
14
[0420] Pripremljen prema postupcima korišćenim za pripremu Intermedijera 82.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46-1.38 (m, 3H).
Intermedijer 84
Etil 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilat
[0421]
[0422] Pripremljen prema postupcima korišćenim za pripremu Intermedijera 82.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 7.35 (ddd, J=8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Intermedijer 85
(S)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0423]
Intermedijer 85A: terc-Butil (S)-(1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il) karbamat
[0424]
[0425] Smeša 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karbonitrila (2.8 g, 9.69 mmol), (S)-tercbutilpiperidin-3-ilkarbamata (2.328 g, 11.62 mmol), cezijum karbonata (7.89 g, 24.21 mmol), BINAP (0.302 g, 0.484 mmol), i Pd2(dba)3(0.443 g, 0.484 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) je degazirana sa azotom i mešana na 105 °C tokom 19 sati. LC/MS je pokazala 90% konverziju. Dodatni Pd2(dba)3(0.443 g, 0.484 mmol) i BINAP (0.030 g, 0.048 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 9 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana. Sirovi materijal je rastvoren u DCM i mešan tokom noći. Čvrste supstance su sakupljene vakuumskom filtracijom i oprane sa DCM da se dobije (S)-terc-butil (1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il)karbamat (3.24 g, 82% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 409 (M+H)<+>.
Intermedijer 85B: terc-Butil (S)-(1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il) karbamat
[0426]
[0427] Vodeni H2O2(30%, 5.95 ml, 58.3 mmol) je dodavan u kapima tokom 30 minuta rastvoru (S)-terc-butil (1-(1-cijano-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il) karbamata (2.38 g, 5.83 mmol) i 30% vodenog KOH (5.45 ml, 29.1 mmol) u DMSO i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sati. Konverzija je 95%. Dodatnih 30% vodenog H2O2(1 mL) je dodato i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Smeša je razblažena sa vodom i mešana je tokom 30 minuta. Čvrste supstance su sakupljene vakuumskom filtracijom i oprane sa vodom. Zatim, proizvod je triturisan sa DCM da se dobije sirovi (S)-terc-butil (1-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il)karbamat (2.56 g, 103% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 427 (M+H)<+>.
Intermedijer 85:
[0428] Rastvor (S)-terc-butil (1-(1-karbamoil-3-fluoro-9H-karbazol-4-il)piperidin-3-il)karbamata (3.09 g, 7.25 mmol) i TFA (8 mL, 104 mmol) u DCM (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je koncentrovana, neutralizovana korišćenjem zasićenog NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc (3x), oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana da se dobije sirovi (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (2.43 g, 103% prinos) kao svetlo žuta pena. Maseni spektar m/z 327 (M+H)<+>.
Primer 1
(RS)-5-(3-Akrilamidofenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0429]
14
[0430] Smeša (RS)-5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [pripremljena u skladu sa američkim patentom br.8,084,620, Primer 73-1] (35 mg, 0.100 mmol), N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) akrilamida [Intermedijer 49] (28.6 mg, 0.105 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (5.76 mg, 4.98 µmol) u toluenu (1.87 mL) i etanolu (623 µL) je barbotirana sa azotom tokom 2-5 min. Smeša je tretirana sa 2 M vodenim Na2CO3(126 µL, 0.252 mmol), barbotirana je opet sa azotom, i zatvorena je u staklenoj epruveti. Smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj reverzno-faznoj HPLC (Waters XBridge C18kolona, 5 µm, 19 × 150 mm, eluiranjem sa acetonitril-10 mM vodeni amonijum acetat, gradijent od 5-95%, 20 mL/min). Koncentracija odgovarajućih efluentnih frakcija pod visokim vakuumom obezbedila je (RS)-5-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (28.4 mg, 68% prinos). Maseni spektar m/z 418 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.10 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.93 (dd, J=16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.28 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.00 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.10 (d, J=2.0 Hz, 7H).
Primer 2
(RS)-2-(2-Hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0431]
[0432] Smeša (RS)-5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [pripremljen u skladu sa američkim patentom br. 8,084,620, Primer 73-1] (35 mg, 0.100 mmol), N-metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etensulfonamida [Intermedijer 55] (33.6 mg, 0.100 mmol), i Cs2CO3(81 mg, 0.249 mmol) u 4:1 THF-voda (3.32 mL) je barbotirana sa azotom, zatim je tretirana sa PdCl2(dppf) DCM aduktom (4.1 mg, 5.0 µmol). Smeša je barbotirana dalje sa azotom, zatvorena u epruveti pod azotom i zagrevana na 50 °C. Nakon 16 h, smeša je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut preparativnoj reverznoj fazi HPLC (Waters XBridge C18kolona, 5 µm, 19 × 250 mm, eluiranjem sa smešom acetonitril-10 mM vodeni amonijum acetat, gradijent od 5-95%, 20 mL/min). Koncentracija odgovarajućih efluentnih frakcija pod visokim vakuumom obezbedila je (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (24.6 mg, 51% prinos). Maseni spektar m/z 482 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (d, J=19.8 Hz, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.79-6.67 (m, 1H), 6.24-5.99 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.11-1.47 (m, 7H), 1.22-0.97 (m, 7H).
Primer 3
5-(3-Akrilamido-2-metilfenil)-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0433]
14
[0434] Kroz smešu 5-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 3] (35 mg, 0.109 mmol), N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamida [Intermedijer 50] (37.5 mg, 0.131 mmol) i 2.0 M vodenog K3PO4(0.20 mL, 0.400 mmol) u THF-u (0.80 mL) je propušten argon tokom 1 min uz sonikaciju. Smeša je tretirana sa PdCl2(dppf) DCM aduktom (6.67 mg, 8.17 µmol). Reakciona posuda je zatvorena i podvrgnuta pražnjenju i punjenju argonom u 5 ciklusa. Smeša je mešana na 50 °C tokom 16.75 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom reverzno-faznom HPLC (PHENOMENEX® Axia C18kolona, 5 µm, 30 × 100 mm, eluiranjem sa smešom acetonitril-voda koji sadrži 0.1% TFA, gradijent od 10-100%, 30 mL/min). Odgovarajuće frakcije su kombinovane, tretirane sa zasićenim vodenim NaHCO3(3-4 mL) i koncentrovane do vodene suspenzije. Ovo je dva puta ekstrahovano sa EtOAc, i kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane da se dobije 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao svetlo braon čvrsta supstanca (16.7 mg, 36% prinos). Maseni spektar m/z 402 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=17.2, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 2.53 (br. s., 3H), 1.98-1.72 (m, 4H), 1.30 (t, J=2.0 Hz, 2H), 0.94 (d, J=4.2 Hz, 6H).
Primer 4
4-(3-Akrilamido-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0435]
14
[0436] Kroz smešu 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamida [Intermedijer 27] (35 mg, 0.089 mmol), N-(3-bromo-2-metilfenil)akrilamida [Intermedijer 45] (30.1 mg, 0.107 mmol), i 2 M vodenog Na2CO3(89 µl, 0.178 mmol) u toluenu (1.33 mL) i etanolu (0.44 mL) je propušten argon u mehurićima tokom 5-10 min. Smeša je tretirana sa tetrakis (trifenilfosfin)paladijumom (5.1 mg, 4.44 µmol) i posuda je zatvorena na 90 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH i DMSO i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću preparativne reverzno fazne HPLC (Waters XBridge C18kolona, 5 µm, 19 × 250 mm, eluiranjem sa acetonitril-10 mM vodeni amonijum acetat, gradijent od 5-95%, 20 mL/min). Koncentracija odgovarajućih frakcija efluenta pod visokim vakuumom obezbedila je 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (5.9 mg, 16% prinos). Maseni spektar m/z 410 (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57-6.47 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 5.83-5.74 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
Primer 5
(RS)-2-(2-Hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0437]
14
[0438] Kroz smešu (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 28] (40 mg, 0.100 mmol), N-(3-bromofenil)etensulfonamida [Intermedijer 48] (29 mg, 0.110 mmol), i Cs2CO3(82 mg, 0.251 mmol) u smeši 4:1 THF-voda (3.35 mL) je propušten azot u mehurićima, zatim je tretiran sa PdCl2(dppf) DCM aduktom (4.10 mg, 5.02 µmol). Smeša je barbotirana dalje sa azotom, reakciona posuda je zatvorena pod atmosferom azota, i smeša je zagrevana na 50 °C tokom 19 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom reverzno faznom HPLC (Waters XBridge C18kolona, 5 µm, 19 × 250 mm, eluiranjem sa acetonitril-10 mM vodeni amonijum acetat, gradijent od 5-95%, 20 mL/min). Koncentracija odgovarajućih frakcija efluenta pod visokim vakuumom obezbedila je (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (22.8 mg, 50% prinos). Maseni spektar m/z 454 (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.13-6.00 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 2.92 (dd, J=17.1, 4.7 Hz, 1H), 2.44 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.65 (td, J=11.9, 4.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 7H).
[0439] Dodatni primeri koji su pripremljeni pomoću postupaka koji su opisani u primerima 1 do 5 ili slične postupke, korišćenjem naznačenog početnog materijala, prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1 ni ar
10 H-+
Primeri 55 i 56
5-(3-Akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (dva dijastereomerna racemata)
[0440]
1
[0441] Kroz smešu (RS)-5-bromo-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 21] (35 mg, 0.094 mmol), N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamida [Intermedijer 50] (29.7 mg, 0.104 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (5.44 mg, 4.71 µmol) u toluenu (1.77 mL) i etanolu (0.59 mL) je propušten argon u mehurićima tokom oko 2-5 min. Smeša je tretirana sa 2 M vodenim Na2CO3(0.12 mL, 0.24 mmol) i ponovo je propušten argon u mehurićima, i reakciona posuda je zatvorena pod atmosferom i zagrevana na 90 °C. Nakon 16 h, smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena preparativnom reverzno-faznom HPLC (Waters XBridge C18kolona, 5 µm, 19 × 250 mm, eluiranjem sa acetonitril-10 mM vodeni amonijum acetat, gradijent od 5-95%, 20 mL/min) da se dobiju dva proizvoda, koji su bili dijastereomerni racemati 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida.
[0442] Primer 55 (7.8 mg, 18% prinos): Maseni spektar m/z 452, 454 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.3, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.55 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.61 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
[0443] Primer 56 (8.9 mg, 21% prinos): Maseni spektar m/z 452, 454 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.64 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.33 (dt, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
[0444] Relativne konfiguracije na C2 i atropizomerna veza za primere 55 i 56 nisu dodeljene.
[0445] Dodatni primeri koji su pripremljeni postupcima koji su opisani u primerima 55 i 56 ili sličnim postupcima, korišćenjem naznačenog polaznog materijala, prikazani su u Tabeli 3.
1 1
Relativne konfiguracije na C2 i atropizomerna veza za parove racemskih dijasteromera nisu dodeljene.
Tabela 3
1 2
Primer 63
(S)-5-((1-Akriloilpirolidin-3-il)amino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0446]
[0447] Rastvor (S)-5-(pirolidin-3-ilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Intermedijer 33] (120 mg, 0.362 mmol) u THF-u (9 mL) i DCM-u (2 mL) je tretiran sa DIEA (0.190 mL, 1.09 mmol). Rastvor je ohlađen do 0 °C i tretiran u kapima tokom 3 min sa rastvorom akriloil hlorida (0.024 mL, 0.290 mmol) u THF-u (1 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1.5 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani, zatim sa MeOH-DCM, da se dobije (S)-5-((1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (35 mg, 27% prinos). Maseni spektar m/z 353
1
(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.46 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.69-6.51 (m, 1H), 6.23-6.09 (m, 2H), 5.67 (ddd, J=13.4, 10.6, 2.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1H), 4.34-4.12 (m, 1H), 3.82-3.39 (m, 4H), 2.92 (br. s., 2H), 2.69 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.39-2.17 (m, 1H), 2.15-1.89 (m, 1H), 1.76 (br. s., 4H).
[0448] Dodatni primeri koji su pripremljeni postupcima koji su opisani za primer 63 ili sličnim procedurama, korišćenjem polaznog materijala i odgovarajućeg hlorida karboksilne kiseline, prikazani su u tabeli 4.
Tabela 4
1 4
Primer 72
5-(((S)-1-Propioloilpirolidin-3-il)amino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (smeša dijastereomera)
[0449]
[0450] Rastvor propiolne kiseline (16.8 mg, 0.240 mmol) i HATU (108 mg, 0.285 mmol) u DMF-u (3 mL) je tretiran sa rastvorom 5-((S)-pirolidin-3-ilamino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida, smešom dijastereomera, [Intermedijer 34] (55 mg, 0.150 mmol) i DIEA (0.131 mL, 0.751 mmol) u DMF-u (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je tretirana sa 1 M vodenim HCl (1 mL), razblažena sa 10% vodenog LiCl i ekstrahovana dva puta sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom reverzno faznom HPLC (Waters XBridge C18kolona, 5 µm, 19 × 200 mm, eluiranjem sa acetonitril-voda koja sadrži 0.1% TFA, gradijent od 15-55%, 20 mL/min) da se dobije 5-(((S)-1-propioloilpirolidin-3-il)amino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (4.0 mg, 5.9% prinos). Maseni spektar m/z 419 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz,
1
DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30-6.97 (m, 2H), 6.18 (dd, J=18.7, 8.2 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=19.9 Hz, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.47-3.29 (m, 1H), 3.15 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.73 (s, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.28 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.12 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 1H), 1.64 (d, J=6.4 Hz, 1H).
[0451] Dodatni primeri koji su pripremljeni postupcima koji su opisani za primer 72 ili sličnim procedurama, korišćenjem naznačenog polaznog materijala i odgovarajuće karboksilne kiseline, prikazani su u Tabeli 5.
Tabela 5
1
Primeri 77 i 78
5-(((S)-1-Akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (pojedinačni dijastereomeri)
[0452]
[0453] Uzorak 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida (smeša dva dijastereomera) [Primer 65] (40 mg) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: CHIRALCEL® OD-H (3 × 25 cm, 5 µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (60:40) pri 85 mL/min; priprema uzorka: 4 mg/mL u smeši MeOH-acetonitril; ubrizgavanje: 3 mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan dijastereomer 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [Primer 77] (11.5 mg). Maseni spektar m/z 421 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.24-6.12 (m, 2H), 5.69 (ddd, J=12.8, 10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.07(m,1H), 4.1-4.3(m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.17-2.92 (m, 3H), 2.69 (d, J=14.2 Hz, 2H), 2.33 -2.11 (m., 3H).
[0454] Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je drugi dijastereomer 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-
1
karboksamida [Primer 78] (13.0 mg). Maseni spektar m/z 421 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.24-6.12 (m, 2H), 5.69 (ddd, J=12.8, 10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.07(m,1H), 4.1-4.3(m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.17 -3.01 (m, 3H), 2.69 (d, J=14.2 Hz, 2H), 2.33 -2.11 (m., 3H).
[0455] Apsolutne stereohemije na 2-poziciji tetrahidrokarbazol prstena u primerima 77 i 78 nisu dodeljene.
Primer 87
3-Fluoro-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0456]
Intermedijer 87A: 4-((6-Hloropiridin-3-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so
[0457]
[0458] Rastvor 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida [Intermedijer 8] (100 mg, 0.326 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (75 mg, 0.065 mmol) u THF-u (1 mL) je mešana na 65 °C tokom 5 min, zatim je tretiran u kapima sa ((6-hloropiridin-3-il)metil)cink(II) hloridom (0.5 M u THF; 1.95 mL, 0.977 mmol). Zagrevanje je nastavljeno tokom noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc, oprana sa
1
zasićenim vodenim NaHCO3, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Kolona: PHENOMENEX® Axia C18, 5 µ; 30 × 100 mm), eluiranjem sa smešom MeOH-voda koja sadrži 0.1% TFA (gradijent od 10-90%), da se dobije 4-((6-hloropiridin-3-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid TFA so, kao žuta čvrsta supstanca (33 mg, 22% prinos). Maseni spektar m/z 354, 356 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.46 (td, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H).
Primer 87:
[0459] Kroz smešu 4-((6-hloropiridin-3-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-karbazol-1-karboksamid TFA soli (33 mg, 0.071 mmol), tri-n-butil(vinil)stanana (67.1 mg, 0.212 mmol), LiCl (9.0 mg, 0.212 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (4.1 mg, 3.53 µmol) u DMF-u (1 mL) je propušten azot u mehurićima, zatim je mešana na 90 °C tokom noći. Ohlađena smeša je razblažena sa EtOAc, oprana 3 puta sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa MeOH-DCM (gradijent od 0-5%) da se dobije 3-fluoro-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (14.3 mg, 57% prinos). Maseni spektar m/z 346 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.14 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=17.7, 1.0 Hz, 1H), 5.44 (dd, J=11.0, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H).
Primer 88
N<1>-(4-(((5-(3-Akrilamido-2-metilfenil)-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-(RS)-il)metil)(metil)amino)butil)-N<5>-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid TFA so, smeša dijastereomera
[0460]
1
Intermedijer 88A: (RS)-(5-Bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-il) metil metansulfonat
[0461]
[0462] Suspenzija (RS)-5-bromo-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida [pripremljen u skladu sa procedurom američkog patenta br.8,084,620, Primer 73-2] (250 mg, 0.774 mmol) u THF-u (10 mL), mešana u kupatilu sa ledom i vodom, je tretirana sa trietilaminom (0.270 mL, 1.93 mmol), zatim sa metansulfonil hloridom (0.072 mL, 0.928 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Dodatni trietilamin (0.270 mL, 1.93 mmol) i metansulfonil hlorid (0.072 mL, 0.928 mmol) su dodati i mešanje je nastavljeno narednih 90 min. Smeša je razblažena sa EtOAc i oprana sekvencijalno sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i zasićenim slanim rastvorom, osušena i koncentrovana da se dobije sirovi (RS)-(5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-il)metil metansulfonat kao narandžasto braon guma (332 mg), korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 401, 403 (M+H)<+>.
Intermedijer 88B: terc-Butil (RS)-(4-(((5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-il)metil)(metil)amino)butil)karbamat
[0463]
1
[0464] Rastvor sirovog (RS)-(5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-il)metil metansulfonata (310 mg, 0.773 mmol) i terc-butil (4-(metilamino) butil)karbamata, so metansulfonske kiseline [pripremljena u skladu sa procedurama američkog patenta br.
7,989,465 Primer 45, Koraci 1-3] (461 mg, 1.55 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je tretiran sa DIEA (0.810 mL, 4.64 mmol) i zagrevan u uljanom kupatilu na 70 °C tokom 70 h. Smeša je zatim zagrevana pri refluksu tokom 95 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana, i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (40 g), eluiranju sa smešom EtOAc-heksani (gradijent od 25-100%), zatim eluiranju dalje sa MeOH-DCM (gradijent od 0-20%), zatim eluiranju sa MeOH-DCM (20%) koji sadrži 5% trietilamin. Efluent koji sadrži proizvod je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom reverznofaznom HPLC (Kolona: PHENOMENEX® Axia C1830 × 100 mm, eluiranjem sa acetonitrilvoda koja sadrži 0.1% TFA, gradijent od 10-100%). Odgovarajuće frakcije efluenta su kombinovane, tretirane sa zasićenim vodenim NaHCO3i koncentrovane do vodenog ostatka. Ovo je ekstrahovano dva puta sa EtOAc-om, i kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane da se dobije terc-butil (RS)-(4-(((5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-il)metil) (metil)amino)butil) karbamat kao smeđa staklasta čvrsta supstanca (102 mg, 25% prinos). Maseni spektar m/z 507, 509 (M+H)<+>, 451, 453 (M+H-C4H8)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.91 (br. s., 2H), 4.90 (br. s., 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.08-2.81 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.58-1.40 (m+s, 14H).
Intermedijer 88C: (RS)-2-(((4-Aminobutil)(metil)amino)metil)-5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid dihidrohlorid
[0465]
1 1
[0466] Rastvor terc-butil (RS)-(4-(((5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-il)metil)(metil)amino)butil)karbamata (77 mg, 0.152 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je tretiran sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu (1 mL, 4.00 mmol), formirajući braon gumu. Smeša je sonikovana i mešana na sobnoj temperaturi tokom 100 min. Dobijena žuta suspenzija je razblažena sa etrom, sonikovana i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa etrom i osušen da se dobije (RS)-2-(((4-aminobutil)(metil)amino)metil)-5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid dihidrohlorid kao svetlo žuto-smeđa higroskopna čvrsta supstanca (76.6 mg, kvantitativni prinos). Maseni spektar m/z 407, 409 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-10.94 (m, 1H), 10.25 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 4H), 7.49 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.27-2.72 (m, 13H), 2.43-2.07 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 3H).
Intermedijer 88D: N<1>-(4-(((5-Bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-(RS)-il)metil)(metil)amino)butil)-N<5>-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid TFA so, smeša dijastereomera
[0467]
1 2
[0468] Rastvor (RS)-2-(((4-aminobutil)(metil)amino)metil)-5-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid dihidrohlorida (73.2 mg, 0.152 mmol), 5,21-diokso-25-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-10,13,16-trioksa-6,20-diazapentakosan-1-oata, diizopropilmetilamin soli (103 mg, 0.152 mmol) i HOAT (24.9 mg, 0.183 mmol) u DMF-u (1 mL) je tretiran sa DIEA (0.093 mL, 0.533 mmol) i EDC (35.1 mg, 0.183 mmol), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom reverzno-faznom HPLC (Kolona: PHENOMENEX® Axia C1830 × 100 mm, eluiranjem sa acetonitril-voda koji sadrži 0.1% TFA, gradijent od 10-100%, 30 mL/min). Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane, i ostatak je liofilizovan od acetonitril-voda da se dobije N<1>-(4-(((5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-(RS)-il)metil)(metil)amino)butil)-N<5>-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil) glutaramid TFA so, smeša dijastereomera, kao smeđa amorfna čvrsta supstanca (121 mg, 75% prinos). Maseni spektar m/z 949, 951 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) kompleks ali sa tačnim brojem NH protona [δ 11.05 (2s, 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 6.41 (br. s., 2H], aromatični protoni [δ 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H)] i CH2O protoni [δ 3.54-3.49 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.39 (td, J=6.4, 2.2 Hz, 4H)].
Primer 88:
[0469] Kroz smešu N<1>-(4-(((5-bromo-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-(RS)-il)metil)(metil)amino)butil)-N<5>-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid TFA soli, smeše dijastereomera (116.5 mg, 0.109 mmol), N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) akrilamida [Intermedijer 50] (47.2 mg, 0.164 mmol), i 2.0 M vodenog K3PO4(0.274 mL, 0.547 mmol) u THF-u (1 mL) je propušten argon u mehurićima oko 1 minut uz sonikaciju. Smeša je tretirana sa 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihloridom (4.47 mg, 5.47 µmol) i reakciona posuda je zatvorena i zagrevana na 50 °C tokom 15.75 h. Ohlađena smeša je konventrovana i ostatak je prečišćen preparativnom reverzno-faznom HPLC (Kolona: PHENOMENEX® Axia C1830 × 100 mm, eluiranjem sa acetonitril-voda koja sadrži 0.1% TFA, gradijent od 10-100%, 10 min, 30 mL/min). Odgovarajuće frakcije efluenta su kombinovane i koncentrovane, i ostatak je liofilizovan od smeše acetonitril-voda da se
1
dobije N<1>-(4-(((5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-8-karbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-(RS)-il)metil)(metil)amino)butil)-N<5>-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid TFA so, smeša dijastereomera, kao bledo žuta amorfna čvrsta suptstanca (79.9 mg, 59% prinos). Maseni spektar m/z 1031 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) složen ali u skladu sa očekivanim proizvodom. Aromatični, vinil i NH protoni: δ 10.92-10.79 (m, 1H), 9.59 (d, J=10.6 Hz, 1H), 9.08-8.89 (m, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.81 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.24 (td, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.5, 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.46-6.31 (m, 2H), 6.26 (dd, J=17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H). Takođe CH2O protoni: δ 3.56-3.43 (m, 8H), 3.39 (td, J=6.3, 3.0 Hz, 4H). drugi broj protona oko 49, teor.50.
[0470] Dodatni primeri koji su pripremljeni prema postupcima koji su opisani iznad, korišćenjem naznačenih polaznih materijal(a) i postupaka, prikazani su u tabeli 6.
Tabela 6
1 4
1
Primer 100
3-Fluoro-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid [0471]
1
Intermedijer 100A: 4-((2-Hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0472]
[0473] Suspenzija cinka (55 mg, 0.834 mmol) u THF-u (2 mL) je tretirana sa hlorotrimetilsilanom (2.7 µL, 0.021 mmol) i 1,2-dibromoetanom (3.9 mg, 0.021 mmol) i smeša je mešana na 65 °C tokom 30 min. Smeša je ohlađena do 0 °C tretirana sa rastvorom 2-hloro-4-(hlorometil)piridina (101 mg, 0.625 mmol) u THF-u (0.5 mL), i mešana tokom 15 min. Smeša je tretirana sa rastvorom 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida [Intermedijer 8] (64 mg, 0.208 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma (21.3 mg, 0.042 mmol) u THF-u (1 mL) i zagrejana do sobne temperature, zatim je mešana na 65 °C tokom noći. Dodatni 2-hloro-4-(hlorometil)piridin (101 mg, 0.625 mmol) i bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (21.3 mg, 0.042 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom noći na 70 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz CELITE®. Filtrat je razblažen sa EtOAc, opran sekvencijalno sa zasićenim vodenim NaHCO3i vodom, osušen i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 0-100%), da se dobije 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (27 mg, 37% prinos). Maseni spektar m/z 354, 356 (M+H)<+>.
Primer 100:
1
[0474] Nakon procedure koja je korišćena da se pretvori intermedijer 87A u primer 87, 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid je pretvoren u 3-fluoro-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid kao bela čvrsta supstanca u 31% prinosu nakon prečišćavanja pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije (PHENOMENEX® Luna Axia C18kolona, 5 µm, eluiranjem sa acetonitril-voda koja sadrži 0.1% TFA, gradijent od 10-90%) i konverzijom do slobodne baze podelom između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Maseni spektar m/z 346 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.72 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=17.6, 1.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=11.0, 1.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H).
Komparativni primer 101
7-(2-Hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-propionamidofenil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0475]
Komparativni intermedijer 101A: N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propionamid
[0476]
1
[0477] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 49, ali supstituisanjem propionskog anhidrida za akriloil hlorid, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [pripremljena u skladu sa američkim patentom br. 8,084,620, Intermedijer 50-1] je pretvoren u N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)propionamid u 88% prinosu. Maseni spektar m/z 290 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 5H), 1.30 (s, 12H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Komparativni primer 101:
[0478] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi Primer 1, 4-bromo-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid [sintetisan u skladu sa procedurom koja je opisana u američkom patentu br. 8,084,620, Primer 73-2] i N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propionamid su pretvoreni u 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-propionamidofenil)-9H-karbazol-1-karboksamid u 94% prinosu. Maseni spektar m/z 412 (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.37 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.11 (t, J=7.7 Hz, 3H).
Komparativni primer 102
7-(2-Hidroksipropan-2-il)-4-(3-(3-etilureido)-2-metilfenil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0479]
Komparativni intermedijer 102A: 1-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-etilurea
1
[0481] Rastvor trifosgena (2.249 g, 7.58 mmol) u toluenu (26.9 mL) je mešan u kupatilu ledvoda i tretiran polako sa rastvorom 3-bromo-2-metilanilina (3 g, 16.12 mmol) i DIEA (5.63 mL, 32.2 mmol) u toluenu (5.37 mL). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, filtrirana, i talog je opran sa EtOAc. Kombinovani filtrati su oprani brzo sa slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani da se dobije 1-bromo-3-izocijanato-2-metilbenzen kao smeša braon čvrste supstance/ulja (3.36 g). Tretiranje dela ovog sirovog materijala sa etanolom obezbedilo je 1-(3-bromo-2-metilfenil)-3-etilureu kao prljavo belu čvrstu supstancu. Maseni spektar m/z 357, 259 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.11 (qd, J=7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Komparativni primer 102:
[0482] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi primer 4, 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid [Intermedijer 27] i 1-(3-bromo-2-metilfenil)-3-etilurea pretvoreni su u 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(3-etilureido)-2-metilfenil)-9H-karbazol-1-karboksamid u 33% prinosu. Maseni spektar m/z 427 (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.28 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Komparativni primer 103
4-(3-(2-Cijanoacetamido)-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0483]
1
Komparativni intermedijer 103A: 2-Cijano-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid
[0484]
[0485] Rastvor 2-cijanosirćetne kiseline (0.115 g, 1.35 mmol), EDC (0.370 g, 1.93 mmol), HOBT (0.296 g, 1.93 mmol), i DIEA (0.562 mL, 3.22 mmol) u THF-u (10.7 mL) i DCM-u (10.7 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je tretirana sa 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom [pripremljena u skladu sa američkim patentom br.8,084,620, Intermedijer 50-1] (0.300 g, 1.29 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodatna cijanosirćetna kiselina (0.115 g) je dodata, i nakon 6 h više, dodatni EDC (0.370 g) i HOBT (0.296 g) su dodati. Nakon što je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je osušena i koncentrovana, i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAc-heksani (gradijent od 30-50%), da se dobije 2-cijano-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid kao bela čvrsta supstanca (344 mg, 89% prinos). Maseni spektar m/z 301 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
Komparativni primer 103:
1 1
[0486] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi primer 1, 4-bromo-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid [sintetisan u skladu sa procedurom koja je opisana u američkom patentu br. 8,084,620, Primer 73-2] i 2-cijano-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid su pretvoreni u 4-(3-(2-cijanoacetamido)-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid u 19% prinosu. Maseni spektar m/z 441 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
Komparativni primer 104
4-(3-Amino-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0487]
[0488] Komparativni primer 104 je pripremljen u skladu sa postupcima koji su opisani u američkom patentu br.8,084,620, Primer 76-36.
Komparativni primer 105
4-(3-Benzamido-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0489]
1 2
[0490] Nakon procedure koja je korišćena da se pripremi primer 63 ali supstituisanjem benzoil hlorida za akriloil hlorid, 4-(3-amino-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid [Komparativni primer 104] je pretvoren u 4-(3-benzamido-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid u 68% prinosu. Maseni spektar m/z 460 (M+H-H2O)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.01 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.43 (td, J=7.7, 3.5 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 2.07-2.00 (m, 3H), 1.59 (s, 6H).
Komparativni primer 106
5-(2-Metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0491]
[0492] Komparativni primer 106 je priprmeljen u skladu sa postupcima koji su opisani u američkom patentnu br.8,084,620, Primer 3-99.
Komparativni primer 107
4-(3-Acetamido-2-metilfenil)-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid
1
[0494] Komparativni primer 107 je pripremljen u skladu sa postupcima opisanim u američkom patentnu br.8,084,620, primer 5-2.
Komparativni primer 108
4-(3-(Ciklopropankarboksamido)-2-metilfenil)-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0495]
[0496] Komparativni primer 108 je pripremljen u skladu sa postupcima opisanim u američkom patentnu br.8,084,620, primer 5-49.
Komparativni primer 109
(R)-4-(3-Acetamidopiperidin-1-il)-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0497]
1 4
[0498] Komparativni primer 109 je pripremljen u skladu sa postupcima opisanim u američkom patentnu br.8,084,620, primer 18-1.
Komparativni primer 110
(RS)-2-(Hidroksimetil)-5-(2-metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0499]
[0500] Komparativni primer 110 je pripremljen u skladu sa postupcima opisanim u američkom patentnu br.8,084,620, primer 31-1.
Komparativni primer 111
7-Akrilamido-4-(2-fluorofenil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0501]
1
[0502] Komparativni primer 111 je pripremljen u skladu sa postupcima opisanim u američkom patentnu br.8,084,620, primer 57-10.
Primer 112
4-(1-Akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (racemski)
[0503]
[0504] Akriloil hlorid (4.94 µl, 0.061 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-4-(pirolidin-3-il)-9H-karbazol-1-karboksamida, TFA (Intermedijer 72) (25 mg, 0.061 mmol) i DIPEA (0.053 mL, 0.304 mmol) u THF-u (1 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5 µ; 30 × 100 mm kolona; detekcija na 220 nM; brzina protoka = 40mL/min; neprekidni gradijent od 20% B do 100% B tokom 10 min 5 min zadržavanje na 100% B, gde A = 10:90:0.1 MeOH-H2O-TFA i B = 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA) da se dobije 4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (11.1 mg, 50.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 352 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.1, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.23 (tt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.80-6.59 (m, 1H), 6.34
1
(ddd, J=16.8, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 5.86-5.71 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.25-3.70 (m, 4H), 2.71-2.47 (m, 2H).
Primeri 113 i 114
4-(1-Akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0505]
[0506] Uzorak (RS)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 112) (20 mg) je odvojen superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: CHIRALCEL® OJ-H (3 × 25 cm, 5 µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (55-45) na 130 mL/min, 100 bara, 35 °C; priprema uzorka: 10 mg/mL u 25 mL MeOH-DCM-ACN-THF-DMF; ubrizgavanje: 4.5 mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan enantiomer (Primer 113) (2.1 mg). Maseni spektar m/z 352 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 6.81-6.59 (m, 1H), 6.34 (ddd, J=16.8, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 5.87-5.70 (m, 1H), 4.79-4.58 (m, 1H), 4.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.12-3.85 (m, 2H), 3.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.80-2.45 (m, 2H). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan enantiomer (Primer 114) (2.6 mg). Maseni spektar m/z 352 (M+H)<+>. Apsolutne konfiguracije primera 113 i 114 nisu bile dodeljene.
Primer 115
Cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (racemski)
[0507]
1
[0508] Rastvor 3-fluoro-4-(heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-9H-karbazol-1-karboksamida, TFA (19 mg, 0.041 mmol) [Intermedijer 75], but-2-inske kiselina (3.42 mg, 0.041 mmol), DIPEA (7.11 µl, 0.041 mmol), i HATU (15.49 mg, 0.041 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC(YMC ODS C185 µ; 30 × 100 mm kolona; detekcija na 220 nM; brzina protoka = 30mL/min; neprekidni gradijent od 10% B do 100% B tokom 40 min 5 min zadržavanje na 100% B, gde A = 05:95:0.1 ACN-H2O-TFA i B = 95:05:0.1 ACN-H2O-TFA) da se dobije (RS)-cis 4-(1-(but-2-inoil)heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (12.3 mg, 70.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 419 (M+H)<+>.
Primeri 116 i 117
Cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0509]
1
[0510] Uzorak (RS)-cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 115) (85 mg) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: OD-H (5 × 25cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (65:35) pri 300 mL/min; 100 bar, 35 °C; priprema uzorka: 85 mg u 18 mL MeOH-DCM (1:1); ubrizgavanje: 4.72 mg/mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan enantiomer cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 116) kao belu čvrstu supstancu (31.5 mg). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je drugi enantiomer 4-(1-(but-2-inoil) oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 117) kao prljavo belu čvrstu supstancu (31 mg). Maseni spektar m/z 419 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.18-8.11 (m, J=10.5 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.91 (dd, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.21 (dq, J=16.9, 8.5 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.74-2.77 (m, 3H), 2.70-2.29 (m, J=15.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J=19.0 Hz, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.87 (br. s., 3H), 1.61-1.34 (m, 1H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) kompleks zbog mešavine rotamera. Maseni spektri i NMR spektri za oba enantiomera bili su isti. Apsolutne stereohemije primera 116 i 117 nisu bile dodeljene.
Primer 118
(S)-4-(3-(But-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-l-karboksamid
[0511]
[0512] DIPEA (2.62 mL, 15.01 mmol) je dodat rastvoru (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Intermedijer 85) (0.98 g, 3.00 mmol), but-2-inske kiseline (0.265 g, 3.15 mmol), i HATU (1.199 g, 3.15 mmol) u DMF-u (15 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa zasićenim
1
NaHCO3, vodom (3x), osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel/heksani/etil acetat 100:0 do 0:100 gradijent) da se dobije (0.520 g. 51% prinos). Maseni spektar m/z 393 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.99 (br. s., 2H), 2.03-1.79 (m, 6H), 1.43 (br. s., 1H).
Primer 119
Cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0513]
[0514] Akriloil hlorid (3.48 µl, 0.043 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-4-(heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-9H-karbazol-1-karboksamida, TFA (20 mg, 0.043 mmol) (Intermedijer 75), i DIPEA (7.49 µl, 0.043 mmol) u THF-u (1 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC (YMC ODS C185 µ; 30 × 100 mm kolona; detekcija na 220 nM; brzina protoka= 30mL/min; neprikidni gradijent od 10% B do 100% B tokom 40 min 5 min zadržavanje na 100% B, gde A = 05:95:0.1 ACN-H2O-TFA i B = 95:05:0.1 ACN-H2O-TFA) da se dobije (RS)-cis-4-(1-akriloilheksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (10.9 mg, 61.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 407 (M+H)<+>.
Primeri 120 i 121
1
Cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0515]
[0516] Uzorak (RS)-cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 119) (76 mg) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: AS-H (3 × 25cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (70:30) na 180 mL/min; 100 bara, 35 °C; priprema uzorka: 76 mg u 8 mL MeOH; ubrizgavanje: 9.5 mg/mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan enantiomer cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 120) kao belu čvrstu supstancu (26.3 mg). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je drugi enantiomer cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 121) kao prljavo belu čvrstu supstancu (26.5 mg). Maseni spektar m/z 407 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.33-4.86 (m, 1H), 4.50-3.92 (m, 1H), 3.81-2.71 (m, 5H), 2.46-2.35 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.43 (br. s., 1H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) kompleks usled smeše rotamera. Maseni spektri i NMR spektri za oba enantiomera bili su isti. Apsolutne stereohemije primera 120 i 121 nisu bile dodeljene.
Primer 122
3-Fluoro-4-((2-vinilpirimidin-5-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0517]
1 1
Intermedijer 122A: 3-Fluoro-4-vinil-9H-karbazol-1-karboksamid
[0518]
[0519] Smeša 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (100 mg, 0.326 mmol), 2,4,6-trivinilciklotriboroksan piridin kompleksa (94 mg, 0.39 mmol), 2M kalijum fosfata trobaznog (0.41 mL, 0.81 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorida (10.61 mg, 0.016 mmol) u THF-u (3 mL) je pročišćena sa azotom i mešana na 60 °C tokom noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel/heksani/etil acetat 100:0 do 0:100 gradijent) da se dobije 3-fluoro-4-vinil-9H-karbazol-1-karboksamid (70 mg, 85% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 255 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.19 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dt, J=17.9, 1.7 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=11.7, 1.7 Hz, 1H).
Intermedijer 122B: 3-Fluoro-4-formil-9H-karbazol-1-karboksamid
[0520]
1 2
[0521] Rastvor 2% osmijum tetraoksida u vodi (0.35 mL, 0.03 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-4-vinil-9H-karbazol-1-karboksamida (70 mg, 0.26 mmol; Intermedijer 8) i 2,6-dimetilpiridina (0.06 mL, 0.55 mmol) u dioksanu (0.8 mL). Sledeće, rastvor natrijum perjodata (236 mg, 1.10 mmol) u vodi (0.3 mL) je dodat reakcionoj smeši i mešano je tokom 5 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc-om, oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel/heksani/etil acetat 100:0 do 0:100 gradijent) da se dobije 3-fluoro-4-formil-9H-karbazol-1-karboksamid (60 mg, 85% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 257 (M+H)<+>.
Intermedijer 122C: 4-((2-Hloropirimidin-5-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0522]
[0523] Rastvor 3-fluoro-4-formil-9H-karbazol-1-karboksamida (10 mg, 0.04 mmol) i 4-metilbenzensulfonhidrazida (7.99 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (1 mL) je mešan na 80 °C tokom 90 min. LCMS je ukazala na stvaranje tozilhidrazona. 2-Hloropiridin-4-boronska kiselina (9.21 mg, 0.06 mmol) i kalijum karbonat (8.09 mg, 0.06 mmol) dodati su i mešani na 110 °C tokom 2 sata (Ref: Nature Chem., tom 1 (Sep. 2009), doi: 10.1038/NCHEM.328). Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC
1
(PHENOMENEX® Luna Axia C185 µm; 30 × 100 mm kolona, eluiranjem sa metanol-voda koji sadrži 0.1% TFA, gradijent od 20-100%, 40 mL/min) da se dobije 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (2.3 mg, 16.66% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 355 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.44 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 4.71 (s, 2H).
Primer 122:
[0524] Rastvor 4-((2-hloropirimidin-5-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (10 mg, 0.028 mmol), 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan jedinjenja sa piridinom (1:1) (10.18 mg, 0.042 mmol), 2M kalijum karbonata (0.042 mL, 0.085 mmol), i Pd(Ph3P)4(3.26 mg, 2.82 µmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) je mešan na 90 °C tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana i sirovi materijal je prečiščen putem preparativne LC/MS (XBridge C18, 19 × 200 mm, kolona sa česticama od 5-µm, eluiranjem sa smešom 95 acetonitril-voda koja sadrži 10-mM amonijum acetat, gradijent od 20-60%, 20 mL/min) da se dobije 3-fluoro-4-((2-vinilpirimidin-5-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid. Maseni spektar m/z 347 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.44 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 4.71 (s, 2H).
Primer 123
Cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0525]
1 4
[0526] Akriloil hlorid (4.49 µl, 0.055 mmol) je dodat u rastvor 3-fluoro-4-(heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-9H-karbazol-1-karboksamida, TFA (Intermedijer 76) (25 mg, 0.055 mmol) i DIPEA (9.65 µl, 0.055 mmol) u THF-u (0.5 mL) i mešan tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC (YMC ODS C18 5 µ; 30 × 100 mm kolona; detekcija na 220 nM; brzina protoka= 30mL/min; neprikidni gradijent od 10% B do 100% B tokom 40 min 2 min zadržavanje na 100% B, pri čemu A = 05:95:0.1 ACN-H2O-TFA i B = 95:05:0.1 ACN-H2O-TFA) da se dobije (RS)-cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b] pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (8.9 mg, 39.8% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca. Maseni spektar m/z 393 (M+H)<+>.
Primeri 124 i 125
Cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0527]
[0528] Uzorak (RS)-cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 123) (108 mg) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: AS-H (3 × 25cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH (75:25) pri 140 mL/min; 100 bar, 40 °C; priprema uzorka: 108 mg u MeOH; ubrizgavanje: 1.35 mg/mL). Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan enantiomer cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (Primer 1240 kao belu čvrstu supstancu (42 mg). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je drugi enantiomer cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b] pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (Primer 125) kao prljavo belu čvrstu supstancu (35 mg). Maseni spektar m/z 393
1
(M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.07-7.98 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 1H), 6.88-6.56 (m, 1H), 6.38-6.25 (m, 1H), 5.90-5.66 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.10-3.74 (m, 4H), 3.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.41-3.18 (m, 1H), 2.41-2.03 (m, 2H).<1>H NMR (400 MHz, MEOH-d4) kompleks usled smeše rotamera. Maseni spektrometri i NMR spektrometri za oba enantiomera su bili isti. Apsolutne stereohemije Primera 124 i 125 nisu bile dodeljene.
Primer 126
4-(1-(But-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (racemski)
[0529]
Intermedijer 126A: 5-Bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilna kiselina
[0530]
[0531] Suspenziji 2-amino-4 bromo-5-hlorobenzoeve kiseline (1.0 g, 3.99 mmol) u koncentrovanoj HCl (20 mL) na -10 °C je dodat u kapima rastvor natrijum nitrita (0.289 g, 4.19 mmol) u vodi (2.0 mL) brzinom pri kojoj je temperatura reakcije ostala ispod 0 °C.
1
Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min. Rastvor kalaj(II) hlorida (1.590 g, 8.38 mmol) u koncentrovanoj HCl (5.0 mL) je dodat smeši pri brzini pri kojoj je temperatura reakcije ostala ispod -5 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Talog je filtriran, opran sa vodom i osušen na vazduhu da se dobije 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina, HCl (752 mg, 1.868 mmol, 46.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0532] Smeša 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline, HCl (1.0 g, 3.31 mmol) i cikloheksanona (0.650 g, 6.62 mmol) u HOAc (20 mL) je mešana na 110 °C tokom 18 sati. Talog je filtriran i opran sa HOAc i DCM. Sirovi materijal je obezbedio 5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilnu kiselinu (893 g, 2582 mmol, 7.80E+04% prinos) kao svetlo zelenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.01 (br. s., 2H), 2.76 (br. s., 2H), 1.78 (br. s., 4H). LCMS: 1.21 min, M+H 329.
Intermedijer 126B: Etil 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilat
[0533]
[0534] Rastvoru 5-bromo-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksilne kiseline, (Intermedijer 126A) (2.27 g, 6.91 mmol) u THF-u (80 mL) je dodat DDQ (3.14 g, 13.82 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana da se dobije 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina. Smeša 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilne kiseline i sumporne kiseline (0.736 mL, 13.82 mmol) u EtOH (100 mL) je mešana na refluksu tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 50:50 gradijent) da se dobije etil 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilat (760 mg, 2.048 mmol, 29.6% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.12 (br. s., 1H), 8.82 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.23-8.08 (m, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.37 (ddd, J=8.1, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 3H).
1
Intermedijer 126C: Etil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4-b] piridin-6(2H)-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilat
[0535]
[0536] Smeša etil 4-bromo-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilata (200 mg, 0.567 mmol, 1-80), terc-butil oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilata (141 mg, 0.624 mmol), cezijum karbonata (425 mg, 1.305 mmol), BINAP (17.66 mg, 0.028 mmol) i Pd2(dba)3(26.0 mg, 0.028 mmol) u degasiranom 1,4-dioksanu (3 mL) je mešana na 105 °C pod azotom tokom 2 dana. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL) i vodenim 1.0 M HCl (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 50:50 gradijent) da se dobije etil 4-(1-(terc-butoksikarbonil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilat (198 mg, 0.358 mmol, 63.1% prinos) kao svetlo braon guma. LCMS: 1.36 min, M+H 498.
Intermedijer 126D: terc-Butil 6-(1-karbamoil-3-hloro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat
[0537]
1
[0538] Smeša etil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4-b] piridin-6(2H)-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilata (198 mg, 0.398 mmol) i 2.0 M natrijum hidroksida (1.988 mL, 3.98 mmol) u MeOH-u (15 mL) je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Smeša je ulivena u rastvor od 1.0 N vodene HCl (60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL). Sloj etil acetat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije 4-(1-(tercbutoksikarbonil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina. LCMS: 1.17 min, M+H 470.
[0539] Smeša 4-(1-(terc-butoksikarbonil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksilne kiseline, amonijum hlorida (213 mg, 3.98 mmol), BOP (176 mg, 0.398 mmol) i TEA (0.277 mL, 1.988 mmol) u DMF-u (5.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL) i vodenim 1.0 M HCl (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 0:100 gradijent) da se dobije terc-butil 6-(1-karbamoil-3-hloro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat (125 mg, 0.240 mmol, 60.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 1.13 min, M+H 469.
Intermedijer 126E: 3-Hloro-4-(oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0540]
1
[0541] Rastvoru terc-butil 6-(1-karbamoil-3-hloro-9H-karbazol-4-il)oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilata (75 mg, 0.160 mmol) u DCM-u (1.0 mL) je dodat TFA (1.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je koncentrovana da se dobije 3-hloro-4-(oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid.
Primer 126:
[0542] 3-Hloro-4-(oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-9H-karbazol-1-karboksamid, but-2-inska kiselina (13.45 mg, 0.160 mmol) i BOP (70.7 mg, 0.160 mmol) u DMF-u (3.0 mL) je dodat TEA (0.111 mL, 0.800 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL) i vodenim 1.0 M HCl (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 0:100 gradijent) dajući Primer 126. (65 mg, 0.142 mmol, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.33-8.14 (m, 2H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.49-5.29 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 3.67-3.39 (m, 2H), 3.34-3.08 (m, 2H), 2.95-2.64 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.15-1.78 (m, 6H), 1.62-1.31 (m, 1H). LCMS: 0.94 min, M+H 435.
Primeri 127 i 128
4-((4aS,7aS)-1-(But-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid, i
4-((4aR,7aR)-1-(But-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (pojedinačni izomeri)
2
[0544] 4-(1-(But-2-inoil)heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (65 mg) je odvojen hiralnom superkritičnom fluidnom hromatografijom (CHIRALCEL® OJ (3 × 25cm, 5µm); Mobilna faza: CO2-MeOH sa 0.1% NH4OH (67/33) pri 160 mL/min; 100 bara, 40 °C; priprema uzorka: 85 mg u 6 mL MeOH sa 0.1% NH4OH. Prvi pik eluiranja iz kolone obezbedio je jedan enantiomer 4-(1-(but-2-inoil)heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamida kao beli prah (18 mg). Drugi pik eluiranja iz kolone obezbedio je drugi enantiomer 4-(1-(but-2-inoil)heksahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamida kao beli prah (17 mg).
Primer 129
3-Fluoro-4-((2-(prop-1-in-1-il)piridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid
[0545]
Intermedijer 129A: Etil 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilat
[0546]
2 1
[0547] Intermedijer 129A je pripremljen u skladu sa opštom procedurom u Intermedijeru 126B korišćenjem kiselog intermedijera (4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina) u pripremanju Intermedijera 8.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 7.35 (ddd, J=8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Intermedijer 129B: Etil 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksilat
[0548]
[0549] Smeša etil 4-bromo-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilata (700 mg, 2.082 mmol), bis(pinakolato)diborona (555 mg, 2.186 mmol), kalijum acetata (613 mg, 6.25 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (85 mg, 0.104 mmol) u dioksanu (10 mL) je mešana na 85 °C tokom 18 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL) i vodenim 1.0 M HCl (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 0:100 gradijent) da se dobije etil 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksilat (522 mg, 1.226 mmol, 58.9% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS: 1.18 min, M+H 384.
Intermedijer 129C: Etil 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilat
2 2
[0551] Rastvoru etil 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksilata (100 mg, 0.261 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorida (8.50 mg, 0.013 mmol) i 2.0 M kalijum fosfat trobazni (0.391 mL, 0.783 mmol) u THF-u (1.0 mL) dodat je 2-hloro-4-(hlorometil) piridin (42.3 mg, 0.261 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u zatvorenoj bočici pod azotom tokom 18 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 60:40 gradijent) da se dobije etil 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilat (75 mg, 0.186 mmol, 71.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.12 (br. s., 1H), 8.25 (dd, J=5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.97-7.82 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.11 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H). LCMS: 1.14 min, M+H 383.
Intermedijer 129D: 4-((2-Hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid
[0552]
[0553] Smeša etil 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilata (75 mg, 0.196 mmol) i litijum hidroksida (0.392 mL, 0.392 mmol) u THF-u (2.0 mL) je mešana na 60 °C tokom 18 sati. Rastvor vodenog 1.0 N HCl (0.4 mL) je dodat smeši i smeša je
2
koncentrovana da se dobije 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilna kiselina. LCMS 5 : 0.94 min, M+H 355.
[0554] Smeša 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksilne kiseline, amonijum hlorida (52.4 mg, 0.980 mmol), BOP (87 mg, 0.196 mmol) i TEA (0.137 mL, 0.980 mmol) u DMF-u (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL) i vodenim 1.0 M HCl (15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 0:100 gradijent) da se dobije 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (67 mg, 0.170 mmol, 87% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS: 0.88 min, M+H 354.
Primer 129:
[0555] Smeša 4-((2-hloropiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamida (20 mg, 0.057 mmol), tributil (1-propinil) kalaja (55.8 mg, 0.170 mmol), litijum hlorida (7.19 mg, 0.170 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (3.27 mg, 2.83 µmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na 90 °C u zatvorenoj bočici pod azotom tokom 18 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i oprana je sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 15 mL). Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC (Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 25-55% B tokom 25 minuta, zatim 2-minutno zadržavanje na 55% B; Protok: 20 mL/min) da se dobije 3-fluoro-4-((2-(prop-1-in-1-il)piridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (14.1 mg, 0.037 mmol, 66.3% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 3H), 4.65 (br. s., 2H), 1.97 (s, 3H). LCMS: 0.71 min, M+H 358.
Primer 130
5-((S)-3-(But-2-inamido)piperidin-1-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (racemski)
[0556]
2 4
Intermedijer 130A: Etil 5-bromo-8-cijano-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat
[0557]
[0558] Homogenom rastvoru etil 5-bromo-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (1.00 g, 2.61 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) na sobnoj temperaturi je dodat fosforil trihlorid (0.485 mL, 5.22 mmol) u kapima putem šprica. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Heterogena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom, i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom, oprana sa etil acetatom, i osušena da se dobije etil 5-bromo-8-cijano-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat (0.699 g, 1.91 mmol, 73% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 1.40 min. -Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 365.2 i 367.1.
Intermedijer 130B: Etil 5-((S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-1-il)-8-cijano-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat
[0559]
2
[0560] Smeša etil 5-bromo-8-cijano-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (0.699 g, 1.91 mmol), (S)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (0.460 g, 2.30 mmol), i (S)-tercbutil piperidin-3-ilkarbamata (0.460 g, 2.30 mmol) u dioksanu (10 mL) je degasirana sa vakuumom i azotom (3x). BINAP (0.060 g, 0.096 mmol) je dodat što je praćeno sa Pd2(dba)3(0.088 g, 0.096 mmol), i smeša je degasirana (3x). Reakciona smeša je potopljena u uljano kupatilo na 103 °C i mešana je tokom približno 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, oprana sa vodom, i oprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, i vodeni slojevi su sekvencijalno ekstrahovani sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO fleš hromatografije (40 g kolona; 0%-100% etil acetat u heksanu) da se dobije etil 5-((S)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-1-il)-8-cijano-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat (0.718 g, 1.48 mmol, 77% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 1.48 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C182.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1= 485.5.
Intermedijer 130C: 5-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilna kiselina
[0561]
2
[0562] Smeša etil 5-((S)-3-(((benziloksi)karbonil)amino)piperidin-1-il)-8-cijano-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (0.699 g, 1.348 mmol) i 90% vodene sumporne kiseline (9.98 ml, 168 mmol) je potopljena u uljano kupatilo na 60 °C i mešana tokom 60 min. Mešanoj reakcionoj smeši ohlađenoj do 0 °C dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (10M) (33.7 ml, 337 mmol) u kapima. Nekoliko dodatnih kapi rastvora natrijum hidroksida je dodavano sve dok pH nije bio približno 9. pH je zatim spušten do približno 5 hlorovodoničnom kiselinom, i suspenzija je filtrirana pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je oprana sa vodom i osušena dobro da se dobije 5-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilna kiselina (0.400 g, 1.07 mmol, 79% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.723 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 375.2.
Intermedijer 130D: Metil 5-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat
[0563]
[0564] Rastvoru 5-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilne kiseline (0.380 g, 1.02 mmol) u smeši metanola (2.5 mL) i dihlorometana (2.5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat trimetilsilildiazometan (2M u etru; 0.558 mL, 1.12 mmol) u kapima, dok je bio praćen pomoću HPLC, sve dok reakcija nije bila skoro završena. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, oprana sa slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Talog koji se formirao tokom rada je sakupljen i utvrđeno je da je kiseli polazni materijal. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije metil 5-((S)-3-
2
aminopiperidin-1-il)-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilat (0.269 g, 0.693 mmol, 68% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.753 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 389.2.
Intermedijer 130E: 5 -((S)-3 -Aminopiperidin-1 -il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0565]
[0566] Rastvoru metil 5-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-8-karbamoil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2-karboksilata (0.269 g, 0.693 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -78 °C je dodat metillitijum (1.6 M u etru) (3 ekv.; 1.3 mL, 78 mmol) u kapima tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 45 min. Dodatnih 3 ekvivalenta metillitijuma (1.3 mL) je dodato tokom 25 min., i reakciona smeša je mešana na -78 °C za dodatnih 1.5 h. Reakcija koja je kvenčovana na -78 °C sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida ostavljena je da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom, dajući čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom, oprana sa vodom, i osušena dobro. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, opran sa vodom, i opran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Oba obnovljena proizvoda su kombinovana da se dobije 5-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3 ,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (0.105 g, 0.270 mmol, 39.0% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC retenciono vreme = 0.745 min. - Kolona: CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 × 50 mm (4 min.); Rastvarač A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 389.2.
2
Primer 130:
[0567] Smeša 5-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida (0.079 g, 0.203 mmol), but-2-inske kiseline (0.021 g, 0.244 mmol), HATU (0.108 g, 0.285 mmol), i Hunigove baze (0.124 mL, 0.712 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Smeša je razblažena sa etil acetatom, oprana sa 10% vodenim litijum hloridom (2x), i oprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, i vodeni slojevi su sekvencijalno ekstrahovani sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću ISCO fleš hromatografije (4 g kolona; 0%-5% metanol u dihlorometanu) dalo je proizvod kao bledo žutu čvrstu supstancu. Jedinjenje je triturisano sa metanolom uz sonikaciju i osušeno da se dobije 5-((S)-3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (0.0072 g, 0.015 mmol, 7.2% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.965 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 455.4.
Primeri 131 i 132
5-((S)-3-(But-2-inamido)piperidin-1-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (pojedinačni izomer)
[0568]
[0569] Filtrat iz primera 130 je prečišćen pomoću reverzno-fazne, preparativne HPLC da se dobiju dva homohiralna izomera:
2
Primer 131 (Dijastereomer 1) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.967 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 455.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 3.06 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=16.9, 4.5 Hz, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (br. s., 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H), i 1.13 (d, J=3.8 Hz, 6H).
[0570] Primer 132 (Dijastereomer 2) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.973 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 455.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 4.23 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.02 (br. s., 2H), 2.87 (dd, J=16.8, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.86 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 1H), i 1.13 (s, 6H).
Tabela 7
21
Polazni Maseni Primer Struktura Ime
materiali s ektar
[0571] Dodatni primeri pripremljeni pomoću postupaka koji su opisani iznad ili sličnih postupaka onima koji su poznati u stanju tehnike, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala, prikazani su u tabeli 8.
Tabela 8
21
Maseni Primer Struktura Ime
s ektar
21 Maseni Primer Struktura Ime
s ektar
21
21
21
21 Maseni Primer Struktura Ime
s ektar
22
22 Maseni Primer Struktura Ime
s ektar
22
Primer 203
22 5-(2-Akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0572]
Intermedijer 203A: terc-Butil 5-(8-karbamoil-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0573]
[0574] Smeša 5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida (homohiralni enantiomer 1, videti američki patent br. 8,084,620, Primer 73-1 0.177 g, 0.504 mmol), terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (0.217 g, 0.605 mmol), trikalijum fosfata (2 M u vodi) (0.76 mL, 1.512 mmol), i tetrahidrofurana (3 mL) je degasirana sa vakuumom i azotom (3x).
1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorid (0.016 g, 0.025 mmol) je dodat, i reakciona smeša je degasirana (2x). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, oprana sa vodom, oprana sa slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Koncentracija pod sniženim pritiskom praćena prečišćavanjem pomoću ISCO fleš hromatografije (12 g kolona; 0% -100% etil acetat u heksanu) obezbedila je terc-butil 5-(8-karbamoil-2-(2-hidroksipropan-2-
22
il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5 -il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (0.208 g, 0.409 mmol, 81% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 1.22 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 504.4.
Intermedijer 203B: 2-(2-Hidroksipropan-2-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0575]
[0576] Smeša terc-butil 5-(8-karbamoil-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (0.208 g, 0.413 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa etil acetatom i opran sa 1.5M vodenog kalijum fosfata (dibazni) (2x). Organski sloj je sakupljen, i vodeni slojevi su sekvencijalno ekstrahovani sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Koncentracija pod sniženim pritiskom je obezbedila 2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (0.163 g, 0.404 mmol, 98% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.777 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 404.3.
Primer 203:
[0577] Smeši 2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida (0.163 g, 0.404 mmol) i Hunigove baze (0.282 mL, 1.62 mmol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL) na sobnoj temperaturi je dodat akriloil hlorid (0.033
22
mL, 0.404 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 20 min. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom, oprana sa vodom, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Koncentracija pod sniženim pritiskom praćena pročišćavanjem pomoću ISCO fleš hromatografije (12 g kolona; gradijent: 0%-5% metanol u dihlorometanu) obezbedila je 5-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (0.055 g, 0.118 mmol, 29% prinos) kao belu čvrstu supstancu. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.958 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 458.3.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.59 (dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.08 (dd, J=5.5, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=16.6, 10.5 Hz, 0.4H), 6.79 (dd, J=16.6, 10.4 Hz, 0.6H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.13 (dd, J=16.6, 2.1 Hz, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 1H), 2.88 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.47-2.23 (m, 3H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 1H), i 1.07 (s, 6H).
Primer 204
5-(2-Akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0578]
Intermedijer 204A: terc-Butil 5-(8-karbamoil-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0579]
22
[0580] Smeša 5-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida (homohiralni enantiomer 2, videti američki patent sa brojem 8,084,620, Primer 73-1) 0.185 g, 0.527 mmol), terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (0.227 g, 0.632 mmol), trikalijum fosfata (2 M u vodi) (0.79 mL, 1.58 mmol), i tetrahidrofurana (3 mL) je degasirana sa vakuumom i azotom (3x).
1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (0.017 g, 0.026 mmol) je dodat, i reakciona smeša je degasirana (2x). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, oprana sa vodom, oprana sa slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Koncentracija pod sniženim pritiskom praćena prečišćavanjem ISCO fleš hromatografijom (12 g kolona; 0%-100% etil acetat u heksanu) je dala terc-butil-5-(8-karbamoil-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (0.250 g, 0.491 mmol, 93% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 1.22 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C182.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 504.4.
Intermedijer 204B: 2-(2-Hidroksipropan-2-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid
[0581]
2
[0582] Smeša terc-butil 5-(8-karbamoil-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (0.250 g, 0.496 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa etil acetatom i opran sa 1.5M vodenog kalijum fosfata (dibazni) (2x). Organski sloj je sakupljen, i vodeni slojevi su sekvencijalno ekstrahovani sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Koncentracija pod sniženim pritiskom je obezbedila 2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (0.180 g, 0.446 mmol, 90% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.777 min. - Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 404.3.
Primer 204:
[0583]
[0584] Smeši 2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamida (0.180 g, 0.446 mmol) i Hunigove baze (0.312 mL, 1.784 mmol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL) na sobnoj temperaturi je dodat akriloil hlorid (0.036 mL, 0.446 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 20 min. HPLC i LCMS pokazale su da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom, oprana sa vodom, i
2 1
osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Koncentracija pod sniženim pritiskom praćena prečišćavanjem pomoću ISCO fleš hromatografije (12 g kolona; gradijent: 0%-5% metanol u dihlorometanu) obezbedila je 5-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (0.078 g, 0.167 mmol, 37.5% prinos) kao belu čvrstu supstancu. Proizvod je imao UPLC ret. vreme = 0.962 min. -Kolona: PHENOMENEX® Kinetex C18 2.1 × 50 mm (1.5 min. gradijent); Rastvarač A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; Rastvarač B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 458.4.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.59 (dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.08 (dd, J=5.5, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=16.6, 10.5 Hz, 0.4H), 6.79 (dd, J=16.6, 10.4 Hz, 0.6H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.13 (dd, J=16.6, 2.1 Hz, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 1H), 2.88 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.47-2.23 (m, 3H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 1H), i 1.07 (s, 6H).
BIOLOŠKI TESTOVI
[0585] Farmakološka svojstva jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti potvrđena brojnim biološkim testovima. Primeri bioloških testova koji, slede, izvedeni su sa jedinjenjima predmetnog pronalaska.
Enzimski test sa humanom rekombinantnom Btk
[0586] U ploče sa 384 bunarića sa V dnom su dodati test jedinjenja, humana rekombinantna Btk (1 nM, Invitrogen Corporation), fluoresceinirani peptid (1.5 µM), ATP (20 µM), i pufer za test (20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij 35 surfaktant i 4 mM DTT u 1.6% DMSO), sa finalnom zapreminom od 30 µL. Nakon inkubiranja na sobnoj temperaturi tokom 60 min, reakcija je prekinuta dodavanjem 45 µL 35 mM EDTA svakom uzorku. Reakciona smeša je analizirana na Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) elektroforetskim odvajanjem fluorescentnog supstrata i fosforilovanog proizvoda. Podaci inhibicije su izračunati poređenjem sa reakcijama bez enzimske kontrole za 100% inhibicije i bez inhibitorskih kontrola za 0% inhibicije. Krive doznog odgovora su generisane da se odredi koncentracija potrebna za inhibiranje 50% aktivnosti kinaze (IC50). Jedinjenja su rastvorena pri 10 mM u DMSO i procenjena u jedanaest koncentracija.
2 2
Ramos FLIPR test
[0587] Ramos RA1 B ćelije (ATCC CRL-1596) pri gustini od 2 × 10<6>ćelija/mL u RPMI bez fenol crvenog (Invitrogen 11835-030) i 50 mM HEPES (Invitrogen 15630-130) koji sadrži 0.1% BSA (Sigma A8577) su dodati do jedne polovine zapremine pufera za opterećenje kalcijumom (BD zbirni kit za testove osetljive na probenecid, #640177) i inkubirane na sobnoj temperaturi u mraku tokom 1 sata. Ćelije napunjene bojama su peletirane (Beckmann GS-CKR, 1200 ob/min, sobna temperatura, 5 min) i resuspendovane na sobnoj temperaturi u RPMI bez fenol crvenog sa 50 mM HEPES i 10% FBS do gustine od 1 × 10<6>ćelija/mL. Alikvoti od 150 µL (150,000 ćelija/bunarić) su stavljeni u test ploče sa 96 bunarića obložene poli-D-lizinom (BD 354640) i kratko centrifugirani (Beckmann GS-CKR 800 ob/min, 5 min, bez pauze). Zatim, razblaženja jedinjenja od 50 µL u 0.4% DMSO/RPMI bez fenol crvenog 50 mM HEPES 10% FBS su dodata u bunariće i ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi u mraku tokom 1 sata. Test ploča je kratko centrifugirana kao iznad pre merenja nivoa kalcijuma. Korišćenjem FLIPR1 (Molecular Devices), ćelije su stimulisane dodavanjem kozijeg anti-humanog IgM (Invitrogen AHI0601) do 2.5 µg/mL. Promene unutarćelijskih koncentracija kalcijuma su merene tokom 180 sekundi a procenat inhibicije je određen u odnosu na nivoe kalcijuma na piku viđene samo u prisustvu stimulacije. Ramosov test meri sposobnost jedinjenja da se kreće kroz ćelijsku membranu u unutrašnjosti ćelije. Niža IC50vrednost ukazuje na veću sposobnost kretanja u unutrašnjosti ćelije.
[0588] Tabela 9 prikazuje Btk IC50vrednosti dobijene evaluacijom Primera 1-66, 69, 72-100, i 112-202 u enzimskom testu sa humanom rekombinantnom Btk i Ramos IC50vrednosti dobijene evaluacijom Primera 1-12, 14-65, 69, 72, 74-90, 92-96, 98-100, 112-126, 128-129, 131-140, 144, 155-156, 159-170, 172, 174-177, 179-183, i 186-187 u Ramos FLIPR testu.
2
��
�
�
[0589] Tabela 10 prikazuje Btk IC50vrednosti iz evaluacije Komparativnih primera 101 do 111 u enzimskom testu sa humanom rekombinantnom Btk i Ramos IC50vrednosti iz evaluacije Komparativnih primera 101 do 105 i 110 dobijenih iz Ramos FLIPR testa.
Tabela 10
Komparativni primer Btk IC50vrednost (nM) Ramos IC50vrednost (nM)
2
[0590] Jedinjenja sa Formulom (IIa) kao što su prikazana testiranim primerima u Tabeli 9 su upoređena sa Komparativnim primerima 101 do 111, i pronađeno je da su posebno korisna. Kao što je prikazano u Tabelama 9 i 10, u prijavljenim testovima, Primeri 1-12, 14-65, 69, 72, 74-78, 87, 89-90, 92, 95-96 i 98-100 predmetnog pronalaska pokazuju iznenađujuću prednost kombinacije poboljšane Btk inhibicijske aktivnosti i poboljšanog prodora u unutrašnjost ćelije, kao što je okarakterisano sa Btk IC50vrednostima i Ramos IC50vrednostima, redom. Primeri 1-12, 14-65, 69, 72, 74-78, 87, 89-90, 92, 95-96 i 98-100 imaju kombinaciju Btk IC50vrednosti manjih od 2 nM u prijavljenom Btk testu i Ramos IC50vrednosti manjih od 450 nM u Ramos FLIPR testu. Suprotno tome, za Komparativne primere 101 do 102 i 104 do 111 je pronađeno da imaju Btk IC50vrednosti veće od 4.0 nM. Za Komparativni primer 103 je pronađeno da ima kombinaciju Btk IC50vrednosti od 1.4 i Ramos IC50vrednosti od 70 nM.
Test inaktivacije Btk humane pune krvi
[0591] Humana puna krv (0.2 mL) koja sadrži ACD-A kao antikoagulant je inkubirana sa test jedinjenjem u različitim koncentracijama tokom 60 minuta. Lizati su pripremljeni dodavanjem pufera za lizu (0.2 mL, Cell Signaling, Kat. #9803) koji sadrži 40 nM jedinjenja iz Primera 88. Nakon mućkanja tokom 1 h na sobnoj temperaturi, lizati su preneti u ploču sa 96 bunarića obloženih streptavidinom (Pierce, Kat. #15120), inkubirani tokom još 1 h, i isprani 3 puta sa PBS koji sadrži 0.05% Tween 20. Mišje anti-Btk antitelo (BD Biosciences, Kat. #611116) je dodato, praćeno inkubacijom tokom još 1 h. Ploča je ponovo isprana, zatim je kozji anti-mišji IgG povezan sa peroksidazom rena (HRP) (Invitrogen, Kat. #G21040) dodat. Ploča je inkubirana još 1 h i isprana kao što je opisano iznad. 3,3',5,5'-Tetrametilbenzidin je dodat u ploču, a reakcija je zaustavljena posle 15 min dodavanjem H2SO4. Absorbanca je izmerena i procentualna inaktivacija, merena količinom Btk dostupne za kompleksiranje sa jedinjenjem iz Primera 88 i zarobljene na ploči obloženoj streptavidinom, izračunata je u odnosu na kontrolne bunariće bez test jedinjenja.
[0592] Rezultati dobijeni evaluacijom Primera 5 u testu inaktivacije Btk humane pune krvi su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11
Koncentracija Primera 5 (nM) % Btk inaktivacije na 60 min
2
Test dijalize sa disocijacijom humane rekombinantne Btk
[0593] Test jedinjenje je inkubirano sa humanom rekombinantnom Btk (100 nM) tokom 1.5 h pri koncentraciji od 25 puta IC50Btk inhibicije ili 200 nM (koji god je veći). Inkubacija je izvedena u puferu za test (20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitol, 50 µg/mL goveđi serumski albumin i 0.015% Brij 35). Reakciona smeša je zatim dijalizovana dva puta tokom 6 h, svaki put naspram 1 L pufera za test. Dijalizovana reakciona smeša (0.5 µL) je zatim razblažena u rastvoru (100 µL) ATP-a (2 mM) i supstratnom peptidu (5 µM Srctide, AnaSpec) tako da je finalna Btk koncentracija 1 nM (zajedno sa bilo kojim inhibitorom koji je još vezan). Test je izveden u matričnim polipropilenskim pločama sa 384 bunarića. Kriva napretka reakcije je praćena Caliper LABCHIP® elektroforetskim odvajanjem supstrata i fosforilovanog proizvoda (pritisak -1.2 psi (pounds per square inch – funti po kvadratnom inču), napon nizvodno -500 V, napon uzvodno -2300 V). Reakciona brzina je merena tokom linearne faze i procentualno obnavljanje Btk aktivnosti je procenjeno na 2 h poređenjem frakcije fosforilovanog peptidnog proizvoda u odnosu na DMSO-tretiranu Btk kontrolnu reakciju koja ne sadrži inhibitor primera. Kontrolna reakcija bez Btk je takođe korišćena za merenje pozadinskog signala. Reverzibilni inhibitor bi pokazao skoro potpuno obnavljanje Btk aktivnosti, dok bi nepovratni inhibitor, pokazao malo ili nikakvog obnavljanje Btk aktivnosti.
Tabela 12
2
Primer Btk IC50vrednost (nM) % obnavl an a Btk inhibici e
[0594] Rezultati dobijeni evaluacijom Komparativnih primera 101-110 i za primere 18 i 37 u testu dijalize sa disocijacijom humane rekombinantne Btk su prikazani Tabeli 12. Ovi rezultati pokazuju da se Primeri 18 i 37 vezuju za enzim sa manje od 5% oporavka od Btk inhibicije, ukačujući da ova jedinjenja formiraju kovalentne veze sa humanom rekombinantnom Btk i da je vezivanje za humanu rekombinantnu Btk ireverzibilno. Suprotno tome, za Komparativne primere 101 do 110 je pronađeno da su imali značajano (≥75%) oporavak od aktivnosti Btk inhibicije, što ukazuje da je vezivanje na humanu rekombinantnu Btk bilo reverzibilno.
24

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    ili njegova so, gde: dve isprekidane linije predstavljaju ili dve jednostruke ili dve dvostruke veze; i R1bi R2bsu prisutni samo ako su dve isprekidane linije dve jednostruke veze; Q je: (i)
    (ii)
    (iii)
    ili (iv)
    R1aje: (i) H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CR8aR8bCR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, -C(O)NR10aR10b, -C(O)(morfolinil), -C(O)(piperazinil), ili -C(O)(metil piperazinil); ili (ii)
    R1b, kada je prisutan, je H ili -CH3, pod uslovom da ako R1aje H onda R1bje takođe H; R2aje H, F, ili Cl, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H; R2b, kada je prisutan, je isti kao R2a; R3je H, F, ili Cl; R4je H, F, Cl, ili -CH3; R5aje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3; R5bje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3; R6aje H, -CH3ili ciklopropil; R6cje H, -CH3ili ciklopropil; R7aje -C(O)CH=CH(R11), -C(O)C≡CR12, ili -S(O)2CH=CH2; R7bje -C(O)CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12; R7dje -CN, -C(O)CH=CH2, ili -C(O)C≡CR13; R7eje -CH=CH2ili -C≡CR13; R7fje pirolidinil supstituisan sa R7c, -CH=CHC(O)(morfolinil), ili -CH=CHC(O)(pirolidinil); R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; R9je C1-4alkil; R10ai R10bsu nezavisno H ili -CH3; R11je H ili -CH3; R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i R13je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; pod uslovima da: (a) ako Q je 24
    i R7dje -CN ili -C(O)CH=CH2, onda R3je H; i (b) ako isprekidane linije predstavljaju dve jednostruke veze, onda: (i) Q nije
    (ii) R11, ako je prisutan, je H; i (iii) jedinjenje formule (I) nije:
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde: Q je
    R1aje: (i) H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, ili -C(O)NR10aR10b; ili (ii)
    R1b, kada je prisutan, je H ili -CH3, pod uslovom da ako R1aje H onda R1bje takođe H; R2aje H ili F, pod uslovom da ako R1aje drugačije od H onda R2aje H; R2b, kada je prisutan, je isti kao R2a; R3je H, F, ili Cl; R4je H, F, Cl, ili -CH3; R5aje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3; R5bje H, F, Cl, -OCH3, ili -OCF3; R6aje H, -CH3ili ciklopropil; R6cje H, -CH3ili ciklopropil; R7aje -C(O)CH=CH(R11), -C(O)C≡CR12, ili -S(O)2CH=CH2; R7bje -C(O)CH=CH2; R7cje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR12; R7dje -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CR13; R8aje H ili -CH3; R8bje H ili -CH3; R9je C1-4alkil; R10ai R10bsu nezavisno H ili -CH3; 24 R11je H ili -CH3; R12je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i R13je H, C1-4alkil, ili ciklopropil; pod uslovom da ako isprekidane linije predstavljaju dve jednostruke veze, onda: (i) Q nije
    (ii) R11, ako je prisutan, je H; i (iii) jedinjenje formule (I) nije:
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde: R1aje H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, ili -C(O)NR10aR10b.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde: R6aje H ili -CH3; R6cje H ili -CH3; R7aje -C(O)CH=CH(R11) ili -S(O)2CH=CH2; i R13je H.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, koje ima strukturu formule (Ia): 24
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, koje ima strukturu formule (Ib):
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde: Q je
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde: Q je
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde R1aje H, -CN, -CF3, -CH3, -CR8aR8bOH, -CR8aR8bCR8aR8bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR9, -C(O)NR10aR10b, -C(O)(morfolinil), -C(O)(piperazinil), ili -C(O)(metil piperazinil) 24
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde R3je F ili Cl.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde R3je F.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde je navedeno jedinjenje: (RS)-5-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (1); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (2); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,2-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (3); 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (4); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (5); (RS)-4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (6); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (7); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (8); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid, smeša dijastereomera (9); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (10); (RS)-(E)-4-(3-(but-2-enamido)-2-metilfenil)-3-hloro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (11); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (12); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (13); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (14); 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-cijano-9H-karbazol-1-karboksamid (15); (RS)-4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(1,2-dihidroksietil)-9H karbazol-1-karboksamid (16); 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-(izopropilamino)-9H-karbazol-1-karboksamid (17); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (18); 24 (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (19); (RS)-2-(hidroksimetil)-5-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (20); (RS)-N<2>,N<2>-dimetil-5-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid (21); (2R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (22); (2R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (23); (2R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, jedan enantiomer (24); (2R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, jedan enantiomer (25); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (26); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (27); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (28); (RS)-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (29); (RS)-3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (30); 3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (31); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (32); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(vinilsulfonamido) fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (33); 3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (34); (RS)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (35); 24 (R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (36); 7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (37); 3-fluoro-7-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (38); (R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (39); (S)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (40); (R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (41); (RS)-5-(2-fluoro-3-(N-metilakrilamido)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (42); (R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (43); (2R)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (44); (RS)-5-(2-fluoro-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (45); (RS)-5-(2-hloro-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (46); (2R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (47); 5-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (48); 5-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (49); (RS)-5-(3-akrilamido-4-metoksifenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (50); (RS)-5-(3-akrilamido-4-(trifluorometoksi)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (51); (RS)-5-(3-akrilamido-4-fluorofenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (52); (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (53); 2 (RS)-5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (54); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(hidroksimetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (55 i 56); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-N<2>,N<2>-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-2,8-dikarboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (57 i 58); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (59 i 60); 5-(3-akrilamido-2-metilfenil)-6-hloro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni racemski dijastereomeri (61 i 62); (S)-5-((1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (63); (E)-4-(3-(but-2-enamido)-2-metilfenil)-7-(2-hidroksipropan-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (64); 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (65); (S)-5-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (66); (S)-4-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (69); 5-(((S)-1-propioloilpirolidin-3-il)amino)-2-(RS)-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, smeša dijastereomera (72); (S)-5-(3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-3,3,6-trifluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (73); (S)-3-fluoro-4-(3-(N-metilbut-2-inamido)piperidin-1-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (74); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (75); (S)-4-(3-(3-ciklopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (76); 5-(((S)-1-akriloilpirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid, pojedinačni dijastereomeri (77 i 78); 3-fluoro-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (87); (RS)-4-(2-akriloilizoindolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (89); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (90); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (91); 4-(1-akriloilindolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (92); 4-(1-akriloilindolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (95); 2 1 4-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (96); (RS)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (97); 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (98 i 99); 3-fluoro-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (100); 4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (112); 4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (113 i 114); cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (115); cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (116 i 117); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (118); cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (119); cis-4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (120 i 121); 3-fluoro-4-((2-vinilpirimidin-5-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (122); cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (123); cis-4-(1-akriloilheksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (124 i 125); 4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (126); 4-((4aS,7aS)-1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid i 4-((4aR,7aR)-1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (127 i 128); 3-fluoro-4-((2-(prop-1-in-1-il)piridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (129); 5-((S)-3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (130, 131, i 132); 4-(2-akriloilizoindolin-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (133); 4-(1-akriloil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (134); 5-(1-akriloilpirolidin-3-il)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (135); (R)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (136); 2 2 4-(1-(but-2-inoil)heksahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (137); 4-(1-akriloil-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (138); 4-(7-(but-2-inoil)-2,7-diazaspiro[4.4] nonan-2-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (139); 4-(7-akriloil-2,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (140); 4-(1-akriloiloktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (141); 4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (142); 4-(6-akriloil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (143); 4-(6-(but-2-inoil)-3,6-diazabiciklo[3.2.0] heptan-3-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (144); 4-(7-akriloiloktahidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (145); 4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b] piridin-6-il)-3-hloro-9H-karbazol-1-karboksamid (146); 4-(1-(but-2-inoil)indolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (147); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (148); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (149); 4-(2-(but-2-inoil)izoindolin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (150); 4-(1-(but-2-inoil)indolin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (151); 3-fluoro-4-((6-vinilpirazin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (152); 3-hloro-4-((6-vinilpirazin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (153); 4-((6-etinilpiridin-3-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (154); 3-hloro-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (155); 4-((2-etinilpiridin-4-il)metil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (156); 3-fluoro-4-((2-viniltiazol-5-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (157); 3-fluoro-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (158); 3-fluoro-4-((5-vinilpirazin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (159); 4-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (160); 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (161 i 162); 2 (S)-4-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (163); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (164); (R)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (165); (S)-4-(3-(3-ciklopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (166); (S)-4-(3-cijanamidopiperidin-1-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (167); 4-(2-akriloilizoindolin-4-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (168); 4-(1-akriloilindolin-4-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (169); 4-(1-akriloilindolin-6-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (170); 4-(1-akriloil-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-3-fluoro-7-(trifluorometil)-9H-karbazol-1-karboksamid (171); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (172); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-N7,N7-dimetil-9H-karbazol-1,7-dikarboksamid (173); 3-fluoro-N7,N7-dimetil-4-(2-vinilpiridin-4-il)-9H-karbazol-1,7-dikarboksamid (174); (S)-4-((1-cijanopirolidin-3-il)amino)-3-fluoro-N7,N7-dimetil-9H-karbazol-1,7-dikarboksamid (175); (S)-4-((1-cijanopirolidin-3-il)amino)-3-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (176); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-7-(morfolin-4-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (177); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-7-(morfolin-4-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (178); 4-(2-cijano-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-7-(morfolin-4-karbonil)-9H-karbazol-1-karboksamid (179); 4-(1-akriloilindolin-6-il)-3-fluoro-7-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-1-karboksamid (180); 4-(1-cijanoindolin-6-il)-3-fluoro-7-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-1-karboksamid (181); 4-(1-akriloiloktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-6-hloro-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (182); 2 4 4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-6-hloro-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (183); 5-(1-akriloil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (184); (R)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (185); 5-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (186 i 187); 6-fluoro-2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (188); 3-fluoro-4-(2-vinilpiridin-4-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (189); 4-(7-(but-2-inoil)oktahidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (190); 4-(1-akriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (191); 4-(1-(but-2-inoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (192); 3-fluoro-4-(5-(N-metilakrilamido)piridin-2-il)-9H-karbazol-1-karboksamid (193); 4-((1S,4S)-2-akriloil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (194); 3-fluoro-4-((2-metil-6-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (195); 3-fluoro-4-((2-metil-6-vinilpirimidin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (196); 3-fluoro-4-((4-metil-6-vinilpirimidin-2-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (197); 3-fluoro-4-((3-fluoro-2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid (198); 4-(3-(1-akriloilpirolidin-2-il)fenil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (199); 4-(3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)fenil)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid (200); (E)-3-fluoro-4-(3-(3-morfolino-3-oksoprop-1-en-1-il)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (201); (E)-3-fluoro-4-(3-(3-okso-3-(pirolidin-1-il)prop-1-en-1-il)fenil)-9H-karbazol-1-karboksamid (202); ili 5-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-8-karboksamid (203 i 204).
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde je navedeno jedinjenje: (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid. 2
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde je navedeno jedinjenje: 3-fluoro-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-9H-karbazol-1-karboksamid.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, gde je navedeno jedinjenje: cis-4-(1-(but-2-inoil)oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluoro-9H-karbazol-1-karboksamid.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2-9 ili 13-15 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  17. 17. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 ili 13-15, za primenu u terapiji.
  18. 18. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2-9 ili 13-15 za primenu u terapiji u lečenju autoimune bolesti ili hronične inflamatorne bolesti. 2
RS20191645A 2014-10-24 2015-10-23 Derivati karbazola RS59707B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462068234P 2014-10-24 2014-10-24
PCT/US2015/057077 WO2016065236A1 (en) 2014-10-24 2015-10-23 Carbazole derivatives
EP15790408.7A EP3209651B9 (en) 2014-10-24 2015-10-23 Carbazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59707B1 true RS59707B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=54427879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191645A RS59707B1 (sr) 2014-10-24 2015-10-23 Derivati karbazola

Country Status (34)

Country Link
US (3) US10266491B2 (sr)
EP (1) EP3209651B9 (sr)
JP (1) JP6599983B2 (sr)
KR (1) KR102514914B1 (sr)
CN (1) CN107074804B (sr)
AR (1) AR102427A1 (sr)
AU (1) AU2015335703B2 (sr)
BR (1) BR112017007545A2 (sr)
CA (1) CA2965523A1 (sr)
CL (1) CL2017001001A1 (sr)
CO (1) CO2017004517A2 (sr)
CY (1) CY1122549T1 (sr)
DK (1) DK3209651T3 (sr)
EA (1) EA032361B1 (sr)
ES (1) ES2761903T3 (sr)
HR (1) HRP20192197T2 (sr)
HU (1) HUE048321T2 (sr)
IL (1) IL251798B (sr)
LT (1) LT3209651T (sr)
MA (1) MA40302B1 (sr)
ME (1) ME03754B (sr)
MX (1) MX374724B (sr)
MY (1) MY190568A (sr)
PE (1) PE20171239A1 (sr)
PH (1) PH12017500724B1 (sr)
PL (1) PL3209651T3 (sr)
PT (1) PT3209651T (sr)
RS (1) RS59707B1 (sr)
SG (2) SG10201903619YA (sr)
SI (1) SI3209651T1 (sr)
SM (1) SMT202000035T1 (sr)
TN (1) TN2017000158A1 (sr)
TW (1) TWI676618B (sr)
WO (1) WO2016065236A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61504B1 (sr) 2014-10-24 2021-03-31 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti
CA2965516A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
ES2965081T3 (es) * 2016-07-07 2024-04-11 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo y composición farmacéutica que comprende dichos derivados
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
WO2019075386A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 The Regents Of The University Of California MODULATORS OF MTORC1
CN109053542A (zh) * 2018-07-25 2018-12-21 南通大学 一种6-溴-5-羟基异吲哚啉-1-酮的化学合成方法
JP7545467B2 (ja) * 2019-10-04 2024-09-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換カルバゾール化合物
CN110862396B (zh) * 2019-11-29 2021-06-04 浙江工业大学 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法
AU2021253584A1 (en) * 2020-04-10 2022-11-17 Gb005, Inc. Kinase inhibitors
AU2021283916A1 (en) * 2020-06-02 2023-01-05 Vidya Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
CN115232061B (zh) * 2021-09-18 2024-01-30 山西紫罗蓝新材料科技有限公司 一种3-硝基-9-乙基咔唑粗产物的提取工艺
IL317988A (en) * 2022-07-06 2025-02-01 Vividion Therapeutics Inc Pharmaceutical preparations comprising helix inhibitors of
TW202430506A (zh) * 2022-09-29 2024-08-01 美商維維迪昂醫療公司 抑制劑及其用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
EA014956B1 (ru) 2004-12-17 2011-04-29 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Гетероциклические соединения, применяемые для лечения воспалительных и аллергических нарушений
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US8518964B2 (en) * 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US8263648B2 (en) 2006-09-11 2012-09-11 Mylan Laboratories Ltd. Diebenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009102498A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
CA2724998A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
BRPI0922565A2 (pt) * 2008-12-19 2015-12-15 Bristol Myers Squibb Co compostos de carbazol carboxamida úteis como inibidores de cinase
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
EP2415184B1 (en) 2009-02-13 2019-04-10 Nextivity, Inc. Remote control for booster
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112014017021A8 (pt) 2012-01-10 2017-07-04 Nimbus Iris Inc inibidores de irak e usos dos mesmos
MX2015002975A (es) 2012-10-26 2015-06-22 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton.
UY35625A (es) 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa
CN105473573B (zh) * 2013-06-25 2018-03-16 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CA2965516A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
PT3461821T (pt) 2014-10-24 2020-08-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de indol carboxamida úteis como inibidores de quinase

Also Published As

Publication number Publication date
KR102514914B1 (ko) 2023-03-27
TW201629014A (zh) 2016-08-16
AR102427A1 (es) 2017-03-01
JP6599983B2 (ja) 2019-10-30
PL3209651T3 (pl) 2020-03-31
EA032361B1 (ru) 2019-05-31
ES2761903T3 (es) 2020-05-21
SI3209651T1 (sl) 2019-12-31
SG10201903619YA (en) 2019-05-30
HUE048321T2 (hu) 2020-07-28
AU2015335703A1 (en) 2017-06-08
MA40302A1 (fr) 2018-05-31
AU2015335703B2 (en) 2020-05-21
EP3209651B1 (en) 2019-10-23
TN2017000158A1 (en) 2018-10-19
MA40302B1 (fr) 2018-10-31
LT3209651T (lt) 2020-01-10
CO2017004517A2 (es) 2017-08-31
CA2965523A1 (en) 2016-04-28
US20200255377A1 (en) 2020-08-13
MY190568A (en) 2022-04-27
HRP20192197T8 (hr) 2020-04-03
EP3209651B9 (en) 2020-05-20
IL251798A0 (en) 2017-06-29
HRP20192197T1 (hr) 2020-03-06
SG11201703187PA (en) 2017-05-30
US11053197B2 (en) 2021-07-06
CY1122549T1 (el) 2021-01-27
HRP20192197T2 (hr) 2020-11-13
TWI676618B (zh) 2019-11-11
PT3209651T (pt) 2019-12-30
CN107074804B (zh) 2020-02-18
CL2017001001A1 (es) 2017-11-24
DK3209651T3 (da) 2020-02-03
PH12017500724B1 (en) 2023-07-05
ME03754B (me) 2021-04-20
SMT202000035T1 (it) 2020-03-13
IL251798B (en) 2020-08-31
JP2017535536A (ja) 2017-11-30
US10266491B2 (en) 2019-04-23
US20170362176A1 (en) 2017-12-21
EP3209651A1 (en) 2017-08-30
WO2016065236A1 (en) 2016-04-28
MX2017005255A (es) 2017-08-18
MX374724B (es) 2025-03-06
PH12017500724A1 (en) 2017-10-09
US10676434B2 (en) 2020-06-09
EA201790745A1 (ru) 2017-08-31
CN107074804A (zh) 2017-08-18
KR20170075756A (ko) 2017-07-03
PE20171239A1 (es) 2017-08-24
US20190225583A1 (en) 2019-07-25
BR112017007545A2 (pt) 2017-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019283921B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US11053197B2 (en) Carbazole derivatives
CN107108555B (zh) 三环阻转异构体化合物
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
HK1238642A1 (en) Carbazole derivatives
HK1238642B (en) Carbazole derivatives
NZ754113B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ731946B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors