RS57772B1 - Tečni farmaceutski preparat - Google Patents

Tečni farmaceutski preparat

Info

Publication number
RS57772B1
RS57772B1 RS20180919A RSP20180919A RS57772B1 RS 57772 B1 RS57772 B1 RS 57772B1 RS 20180919 A RS20180919 A RS 20180919A RS P20180919 A RSP20180919 A RS P20180919A RS 57772 B1 RS57772 B1 RS 57772B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
histidine
pharmaceutical preparation
liquid pharmaceutical
concentration
adalimumab
Prior art date
Application number
RS20180919A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianluca Rinaldi
Silvia Fratarcangeli
Rio Alessandra Del
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50774705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57772(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland Gmbh filed Critical Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Publication of RS57772B1 publication Critical patent/RS57772B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UVOD
[0001] Sadašnji pronalazak se odnosi na novu formulaciju proteina. Posebno, pronalazak se odnosi na tečni farmaceutski preparat adalimumaba, na postupak proizvodnje preparata, na komplet koji uključuje preparat, na pakovanje koje uključuje preparat, na postupak izrade pakovanja i na metode lečenje korišćenjem preparata i/ili pakovanja.
POZADINA
[0002] Lečenje autoimunih bolesti koje su povezane sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-α), kao što su reumatoidni artritis, psorijaza i druge autoimune bolesti, postignuto je upotrebom lekova odobrenih od strane FDA, kao što je Adalimumab (HUMIRA<®>, Abbott Corporation). Adalimumab je humano monoklonsko antitelo koje inhibira aktivnost humanog TNF-a kako bi se sprečilo aktiviranje TNF receptora, čime se smanjuju inflamatorni odgovori povezani sa autoimunim bolestima. Odobrene medicinske indikacije za Adalimumab uključuju reumatoidni artritis, psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, umerenu do tešku hroničnu psorijazu i juvenilni idiopatski artritis.
[0003] Adalimumab se obično isporučuje pacijentu putem subkutane injekcije i stoga je obezbeđen u tečnom obliku, obično u pakovanjima, kao što su bočice, prethodno napunjeni špricevi ili prethodno napunjeni "pen uređaji". Komercijalno dostupni penovi za injektovanje (HUMIRA® Pen) generalno uključuju, prethodno napunjeni stakleni špric od 1 ml, prethodno napunjen sa 0,8 mL sterilne formulacije sa 40 mg Adalimumaba (pogledati niže), sa fiksiranom iglom (bilo sivom prirodnom gumom ili verzijom bez lateksa) i poklopcem igle. Komercijalne formulacije (HUMIRA®) Adalimumaba sadrže sledeće sastojke:
[0004] WO 2013/186230 A1 opisuje tečni, stabilni protein D3 farmaceutskog preparata u kome je adalimumab jedan od opisanih proteina. Adalimumab i njegov način proizvodnje, su opisani u WO97/29131 (BASF) kao D2E7, i na drugim mestima u tehnici.
[0005] Iako je pomenuta komercijalna formulacija Adalimumaba stabilna (bar do izvesne mere), relevantno antitelo može biti nestabilno u dužem vremenskom periodu ili pod stresnim uslovima, na taj način onemogućavajući produženo skladištenje navedenih formulacija. Ovakva degradacija formulacije može biti usled različitih faktora, uključujući:
• Fizičke efekte, kao što su:
o Neadekvatna inhibicija agregacije relevantnih proteinskih molekula (funkcija koju navodno obavlja Tween-80);
o Neadekvatna inhibicija precipitacije;
o Neadekvatna inhibicija adsorpcije relevantnih proteinskih molekula na međupovršini vode i vazduha ili na kontaktnoj površini bilo kog ambalažnog materijala (funkcija koju navodno obavlja Tween-80);
o neadekvatna regulacija osmotskog pritiska (funkcija koju navodno vrši manitol); • Hemijske efekte, kao što su:
o Neadekvatna regulacija oksidacije (funkcija koju navodno obavlja manitol i potencijalno je narušena od strane Tveen-80, što može promovisati oksidaciju dvostrukih veza);
o Neadekvatna inhibicija foto-oksidacije;
o Neadekvatna inhibicija hidrolize estarskih veza koja dovodi do stvaranja kiselinskih, aldehidnih i peroksidnih proizvoda, čime se utiče na stabilnost antitela;
o Neadekvatna stabilizacija i održavanje pH vrednosti;
o Neadekvatna inhibicija proteinske fragmentacije;
o Neadekvatno inhibiranje proteinskog otvaranja;
[0006] Svi, neki ili svi gore navedeni faktori, mogu dovesti ili do nepostojanog lekovitog proizvoda (koji može biti nebezbedan za upotrebu u medicinskim tretmanima) ili lekovitog proizvoda čija je održivost varijabilna i nepredvidljiva, posebno u pogledu različitih stresnih uslova (mešanje, toplota, svetlost) kojima različite serije lekovitog proizvoda, mogu biti izložene tokom proizvodnje, transporta i skladištenja.
[0007] U pogledu fizičke i hemijske stabilizacije Adalimumaba, izgleda da se složeni niz komponenata unutar pomenutih komercijalnih formulacija ponaša ispod očekivanja, posebno u pogledu velikog broja komponenata. Iako ova specifična kombinacija pomoćnih sredstava nedvosmisleno predstavlja "delikatnu ravnotežu" (s obzirom na interakciju između različitih tehničkih faktora) i rezultat je obimnog istraživanja i razvoja, s obzirom na očigledan rizik od neuspešnosti, postavlja se pitanje da li je opravdan ovako veliki broj različitih ekscipijenasa, pogotovo imajući u vidu da to neizbežno povećava procesna i troškovna opterećenja, rizike od toksičnosti i rizike od štetnih interakcija između komponenata koje mogu ugroziti formulaciju. Čak i ako se ukupni učinak komercijalnih formulacija ne bi mogao nadjačati, alternativna formulacija koja ima komparativne performanse, ali koja sadrži nekoliko komponenata, predstavljala bi poželjnu zamenu za komercijalne formulacije, bar iz ranije navedenih razloga.
[0008] Da bi se garantovale ponovljive kliničke performanse farmaceutskog proizvoda na bazi proteina, takvi proizvodi moraju ostati u stabilnom i konzistentnom obliku tokom vremena. Utvrđeno je da se molekularne promene mogu desiti tokom svake faze proizvodnog procesa, uključujući i tokom proizvodnje krajnje formulacije i tokom skladištenja. Molekularne promene mogu modifikovati svojstvo kvaliteta biofarmaceutskog proizvoda, što rezultira neželjenim promenom identiteta, čvrstoće ili čistoće proizvoda. Neki takvi problemi su gore navedeni.
[0009] Primarni cilj razvoja formulacije je obezbeđivanje farmaceutskog preparata koji će podržati stabilnost biofarmaceutskog proteina, tokom svih faza njegove proizvodnje, skladištenja, isporuke i upotrebe. Razvoj formulacije za inovativni biofarmaceutski protein ili biosimilarno monoklonsko antitelo (mAt) je od suštinskog značaja za njegovu bezbednost, kliničku efikasnost i komercijalni uspeh.
[0010] Stoga, postoji potreba za obezbeđivanjem alternativnih ili poboljšanih tečnih formulacija adalimumaba. Poželjno, bilo koja nova formulacija bi rešila najmanje jedan od ranije pomenutih problema i/ili najmanje jedan problem svojstven u stanju tehnike i može pogodno da reši dva ili više navedenih problema. Poželjno, problem(i) iz prethodne tehnike, mogu biti rešeni uz istovremeno smanjenje složenosti formulacije.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Prema jednom aspektu sadašnjeg pronalaska obezbeđen je tečni farmaceutski preparat, kao što je dalje izneto u priključenom patentnom zahtevu 1. Ovaj vodeni farmaceutski preparat sadrži:
(a) adalimumab;
(b) histidinsko sredstvo za puferovanje (ili histidinski puferski sistem);
(c) stabilizator šećera je odabran iz grupe koja uključuje trehalozu, saharozu, sorbitol, maltozu, laktozu, ksilitol, arabitol, eritritol, laktitol, maltitol, inozitol; i
(d) 0,05 mg/mL do 2 mg/mL surfaktanta koji je odabran od Polisorbata 20 i Polisorbata 80;
pri čemu preparat:
• ima pH između 5,0 i 6,7;
• ili je oslobođen od aminokiselina drugačijih od histidina ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkoj) koncentraciji pri najviše 0,1 mM; i
• ili je oslobođen fosfatnog puferskog agensa ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji pri najviše 0,1 mM.
[0012] Prema daljem aspektu sadašnjeg pronalaska obezbeđen je uređaj za isporuku leka, kao što je dalje izneto u priključenom patentnom zahtevu 13. Ovaj uređaj za isporuku leka sadrži gore navedeni vodeni farmaceutski preparat.
[0013] Prema daljem aspektu sadašnjeg pronalaska, obezbeđen je vodeni farmaceutski preparat za upotrebu, kao što je dalje izneto u priključenom patentnom zahtevu 14. Ovaj vodeni farmaceutski preparat koji je isti kao gorepomenuti farmaceutski preparat namenjen je za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Crohnove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i juvenilnog idiopatskog artritisa.
[0014] Adalimumab pogodno uključuje bilo koji njegov biosimilar. Vodeni farmaceutski preparat, opciono sadrži (ili isključuje) bilo koju ili više dodatnih komponenata, koje su ovde definisane u odnosu na tečni farmaceutski preparat (npr. uključujući sredstvo za podešavanje toničnosti, isključujući arginin, itd.), opciono u bilo kojoj količini, koncentraciji ili obliku pod ovde utvrđenim uslovima; i gde preparat opciono ispoljava jedan ili više parametara ili svojstava, koja su ovde data u odnosu na tečni farmaceutski preparat (npr, pH, osmolarnost, agregacija, fragmentacija, proteinsko otvaranje, zamućenost, itd).
[0015] Uređaj za isporuku leka (npr. prethodno napunjeni šric ili pen, ili intravenozna kesa) sadrži tečan farmaceutski preparat, kao što je ovde definisano.
[0016] Bilo koje karakteristike, uključujući opcionalne, pogodne i poželjne karakteristike, opisane u vezi sa bilo kojim posebnim aspektom pronalaska, mogu takođe biti karakteristike, uključujući opcione, pogodne i poželjne osobine, iz bilo kog drugog aspekta ovog pronalaska.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0017] Da bi se bolje razumeo pronalazak i da bi se pokazalo kako realizacije istih prouzrokuju efekat, sada se upućuje primerom, na sledeće dijagramske crteže, u kojima:
Slika 1 predstavlja grafikon kolona koji prikazuje sadržaj proteina (mg/mL), kao što je određeno pomoću OD, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 4 nedelja (crveni barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 2 je grafički prikaz koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 2 nedelje (zeleni barovi) i 4 nedelje (narandžasti barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 3 je grafički prikaz koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno pomoću Bioanalizatora, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (tamno plavi barovi, vreme = 0) i nakon obe, 2 nedelje (ružičasti barovi) i 4 nedelje (svetlo plavi barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 4 je grafikon kolona koji prikazuje temperaturu razvijanja (° C), kao što je određeno pomoću metode DSF, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija).
Slika 5 je grafički prikaz koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (crveni barovi, vreme = 0) i nakon obe, 2 nedelje (zeleni barovi) i 4 nedelje (ljubičasti barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 6 je grafički prikaz koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno pomoću Bioanalizatora, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon obe, 2 nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 7 je grafički prikaz koji prikazuje glavni pik izoformnih profila, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon obe 2 nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 8 je grafički prikaz koji prikazuje pik(ove) izoformnih profila kiselinskog skupa, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 2 nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 9 je grafički prikaz koji prikazuje turbiditet, kao što je određeno nefelometrijom, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 2 nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
Slika 10 je grafikon kolona koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon oba intervala, 24 sata (crveni barovi) i 48 sati (zeleni barovi) formulacije(a) koje su mehanički mešane (trešenjem).
Slika 11 je stubičasti grafikon koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno Bioanalizatorom, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon oba intervala, 24 sata (crveni barovi) i 48 sati (zeleni barovi) formulacije(a) koje su mehanički mešane (trešenjem).
Slika 12 je grafikon kolona koji prikazuje turbiditet, kao što je određeno nefelometrijom, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon oba intervala, 24 sata (crveni barovi) i 48 sati (zeleni barovi) formulacije(a) koje su mehanički mešane (trešenjem).
Slika 13 je grafički prikaz koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
Slika 14 je grafikon koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno pomoću Bioanalizatora, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
Slika 15 je grafički prikaz koji prikazuje glavni pik izoformnih profila, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
Slika 16 je stubičasti grafikon koji prikazuje pik(ove) izoformnih profila kiselinskog skupa, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
Slika 17 je stubičasti grafikon koji prikazuje turbiditet, kao što je određeno Nefelometrijom, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
Slika 18 je stubičasti grafikon koji prikazuje glavni pik izoformnih profila, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 °C → sobna temperatura).
Slika 19 je stubičasti grafikon koji prikazuje pik(ove) izoformnih profila kiselinskog skupa, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanjaodmrzavanja (-80 °C → sobna temperatura).
Slika 20 je grafikon koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 °C → sobna temperatura).
Slika 21 je grafički prikaz koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) sub-vidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 10 mikrona, kao što je određeno pomoću analize broja sub-vidljivih čestica, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 °C → sobna temperatura).
Slika 22 je grafički prikaz koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) sub-vidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 25 mikrona, kao što je određeno pomoću analize broja sub-vidljivih čestica, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 °C → sobna temperatura).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
[0018] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi koji se koriste u specifikaciji i zahtevima imaju sledeća značenja navedena u nastavku.
[0019] Ovde reference na "adalimumab" uključuju otkrivenu lekovitu supstancu (kao komercijalno dostupnu), adalimumab, kao što je definisano u WO97/29131 (BASF) (posebno D2E7 ovde) i na drugim mestima u tehnici, kao i njegove biosimilare. D2E7 iz WO97/29131 "ima CDR3 domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEK ID BR: 3 i CDR3 domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEK ID BR: 4". Poželjno, D2E7 antitelo ima varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 1 i varijabilni region teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 2. WO97/29131 daje detalje svake od ovih lista sekvenci. Ovde reference na "adalimumab", mogu da uključuju biosimilare koji, na primer, mogu deliti najmanje 75%, pogodno najmanje 80%, pogodno najmanje 85%, pogodno najmanje 90%, pogodno najmanje 95%, pogodno najmanje 96%, pogodno najmanje 97%, pogodno najmanje 98% ili najpogodnije najmanje 99% identičnosti proteinske sekvence sa bilo kojom od proteinskih sekvenci obelodanjenih bilo u WO97/29131 (naročito u odnosu na D2E7) ili na drugim mestima u odnosu na "adalimumab". Alternativno ili dodatno, ovde navedene reference na "adalimumab", mogu da uključuju biosimilare koji mogu deliti najmanje 75%, pogodno najmanje 80%, pogodno najmanje 85%, pogodno najmanje 90%, pogodno najmanje 95%, pogodno najmanje 96%, pogodno najmanje 97%, pogodno najmanje 98% ili najpogodnije najmanje 99% homologije proteinske sekvence sa bilo kojom proteinskom sekvencom koja je otkrivena, bilo u WO97/29131 (naročito u odnosu na D2E7) ili na drugim mestima u odnosu na "adalimumab". Alternativno ili dodatno, biosimilar može imati (neznatno) različit profil glikozilacije, čak i ako je proteinska sekvenca suštinski ista ili različita sa opsegom koje je gore specifikovan.
[0020] Izraz "biosimilar" (takođe poznat kao prateći biološki lekovi) je dobro poznat u struci, a stručna osoba bi spremno ocenila kada bi lekovita supstanca bila smatrana biosimilarom adalimumaba. Nadalje, takvi "biosimilari" bi trebali da budu zvanično odobreni kao "biosimilari" za plasman na tržištu pre nego što se pomenuti "biosimilar" prodaje na otvorenom tržištu. Izraz "biosimilar" se obično koristi za opisivanje kasnijih verzija (uopšte iz različitih izvora) "inovativnih biofarmaceutskih proizvoda" ("bioloških lekova" čija je lekovita supstanca napravljena od živog organizma ili preuzeta od živog organizma ili putem tehnike rekombinantne DNK ili metodologijama kontrolisane ekspresije gena), a kojima je prethodno zvanično odobrena marketinška autorizacija. Pošto bioloski lekovi imaju visok stepen molekularne složenosti i generalno su osetljivi na promene u proizvodnim procesima (npr. ako se u njihovoj proizvodnji koriste različite ćelijske linije), a budući da sledeći proizvođači uglavnom nemaju pristup molekularnom klonu pronalazača, ćelijskoj banci, know-how o procesu fermentacije i prečišćavanja, niti samoj aktivnoj lekovitoj supstanci (samo inovativnom komercijalizovanom lekovitom proizvodu), svaki "biosimilar" je malo verovatno da bude potpuno isti kao i inovativni lekoviti proizvod.
[0021] Za potrebe različitih molskih proračuna (npr. za molarne odnose između adalimumaba i druge komponente tečnog farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska) molekulska masa adalimumaba se može uzeti da bude 144190,3 g/mol (referentna molekulska masa) na osnovu detalja koji su otkriveni u CAS bazi podataka za CAS # 331731-18-1, Adalimumab, gde je molekulska formula uzeta kao C6428H9912N1694O1987S46. Kao takav, tečni farmaceutski preparat koji sadrži 50 mg/mL adalimumaba može se smatrati rastvorom adalimumaba 0,347 mM (ili 347 μM). Ovo nije namenjeno da bude na bilo koji način ograničavajuće u pogledu prirode bilo kojih biosimilara adalimumaba, obuhvaćenih obimom sadašnjeg pronalaska, niti nivoa glikozilacije, od kojih bilo koji može uticati na stvarnu molekulsku masu. Međutim, tamo gde biosimilar ima različitu molekulsku masu, gore navedena referentna molekulska masa bi trebala biti pogodno korišćena za svrhu procenjivanja da li ili ne takav biosimilar spada unutar obima bilo kojih molarnih definicija, utvrđenih u okviru ove specifikacije. Dakle, broj molova u poznatoj masi pomenutog biosimilara treba izračunati, samo u svrhu ovog pronalaska, korišćenjem gornje referentne molekulske mase.
[0022] Ovde se izraz "pufer" ili "puferski rastvor" odnosi na generalno vodeni rastvor koji sadrži smešu kiseline (obično slabe kiseline, npr. sirćetna kiselina, limunska kiselina, imidazolijumski oblik histidina) i njene konjugovane baze (npr. acetatna ili citratna so, na primer, natrijum acetat, natrijum citrat ili histidin) ili alternativno smešu baze (obično slabe baze, npr. histidin) i njene konjugovane kiseline (npr. protonovana histidinska so). pH "puferskog rastvora" će se vrlo malo promeniti nakon dodavanja male količine jake kiseline ili baze usled "puferskog efekta" kojeg daje "puferski agens".
[0023] Ovde, "puferski sistem" sadrži jedan ili više puferskih agenasa i/ili njihove kiselinske/ bazne konjugate i pogodnije, sadrži jedan ili više puferskih agenasa i njihove kiselinske/bazne konjugate, i najpogodnije sadrži samo jedan puferski agens i njegov kiselinski/bazni konjugat. Osim ako nije drugačije naznačeno, sve koncentracije koje su ovde utvrđene u odnosu na "puferski sistem" (tj. koncentracija pufera) pogodne se odnose na kombinovanu koncentraciju puferskog agensa(asa) i /ili njegov kiselinski/bazni konjugat. Drugim rečima, koncentracije koje su ovde utvrđene u odnosu na "puferski sistem", pogodno se odnose na kombinovanu koncentraciju svih relevantnih puferskih vrsta (tj. vrsta u dinamičkoj ravnoteži jedne s drugom, na primer, citrat/limunska kiselina). Kao takva, data koncentracija histidinskog puferskog sistema se generalno odnosi na kombinovanu koncentraciju histidina i imidazolijumskog oblika histidina. Međutim, u slučaju histidina, takve koncentracije su obično jednostavne za izračunavanje u odnosu na ulazne količine histidina ili njegove soli. Ukupni pH preparata koji sadrži relevantni puferski sistem je uglavnom odraz ravnotežne koncentracije svake od relevantnih puferskih vrsta (tj. ravnoteža puferskog(ih) agensa(asa) prema njegovom(im) kiselinskom(im)/baznom(im) konjugatu(ima).
[0024] Ovde se izraz "puferski agens" odnosi na kiselu ili baznu komponentu (obično slabu kiselinu ili slabu bazu) pufera ili puferskog rastvora. Sredstvo za puferovanje pomaže u održavanju pH datog rastvora na ili blizu unapred određene vrednosti, a sredstva za puferovanje se generalno biraju da upotpunjuju prethodno određenu vrednost. Puferski agens je pogodno pojedinačno jedinjenje koje dovodi do željenog puferskog efekta, naročito kada se pomenuto pufersko sredstvo pomeša sa (i pogodno sposobno za razmenu protona sa) odgovarajućom količinom (u zavisnosti od prethodno određenog željenog pH) njegovog odgovarajućeg "konjugata kiseline/baze" ili ako je potrebna količina njegovog odgovarajućeg "kiselinskog/baznog konjugata" obrazovana in situ - to se može postići dodavanjem jake kiseline ili baze sve dok se ne dostigne zahtevani pH. Kao primer:
• Histidinski "puferski agens" je slobodna aminokiselina, histidin. Pošto su aminokiseline kao što je histidin amfoterne, i stoga sposobne da se ponašaju i kao kiselina i baza, "puferski agens" je jednostavno sam amfoterno jedinjenje (pogodno u cviterjonskom obliku). Međutim, histidinski puferski sistem ili puferski rastvor može opciono da ima, pored histidina, dodatnu količinu kiseline (pogodno jaku kiselinu, kao što je hlorovodonična kiselina) ili baze (pogodno jaku bazu, kao što je natrijum hidroksid) sve dok se ne dostigne željena pH vrednost. Kao takav, neki od prisutnih histidina mogu da pokažu različito stanje protonacije od cviterjonske aminokiseline. Ovde, osim u slučajevima gde je navedeno suprotno, svaka koncentracija koja je data u odnosu na histidinski puferski sistem se pogodno odnosi na kombinovanu koncentraciju puferskog sredstva (npr. histidina) i/ili njegove kiselinske/bazne konjugate (npr. imidazolijumski oblik histidina). Stručnjak može lako izračunati takve koncentracije i to može učiniti jednostavnim upućivanjem na ulazne količine histidina ili njegovog konjugata kiseline/baze (npr. histidin hidrohlorida). Takve koncentracije mogu biti izračunate upućivanjem na kombinovane koncentracije puferskog agensa(asa) i kiselinskog/baznog konjugata, pri čemu se puferski sistem formira jednostavnim mešanjem puferskog agensa i konjugata kiseline/baze. Alternativno, kada se puferski sistem formira mešanjem ili puferskog sredstva ili konjugata kiseline/baze sa regulatorom pH (npr. jakom kiselinom ili jakom bazom) kako bi se dobila smeša od svake, pogodno se mogu izračunati takve koncentracije referencom na početne količine/koncentracije puferskog agensa(asa) ili konjugata kiseline/baze respektivno. Na primer, kada je formiran puferski sistem korišćenjem poznate količine/koncentracije histidina pomešanog sa pH regulatorom (npr. natrijum hidroksidom) sve dok se ne postigne željeni pH, koncentracija puferskog sistema se može izračunati upućivanjem na početnu količinu histidina. Slično, isto važi i kada je puferski sistem obrazovan korišćenjem poznate količine/koncentracije histidinske imidazolijum soli (npr. histidin hidrohlorida) pomešanog sa regulatorom pH (npr. natrijum hidroksidom) sve dok se ne postigne željeni pH - u ovom slučaju koncentracija puferskog sistema se može izračunati upućivanjem na početnu količinu histidin imidazolijum soli.
[0025] Ovde se "kiselinski/bazni konjugat" odnosi na konjugovanu kiselinu ili konjugovanu bazu (koji god je relevantan pri određenom pH - tipično konjugovu kiselinu u kontekstu sadašnjeg pronalaska) određenog "puferskog sredstva". Kiselinski/bazni konjugat histidinskog sredstva za puferovanje (npr. histidina) je pogodno imidazolijumski oblik histidina, pogodno imidazolijumova so histidina. Imidazolijumski oblik histidina se ovde može nazvati kao "imidazolijum-histidin" i ima strukturu:
Imidazolijumova so histidina se može nazvati histidin-imidazolijumovom soli, i ima suštinski istu strukturu kao što je prikazano iznad, sačuvanu za udruženu reakciju.
[0026] Ovde se izraz "vrsta za puferovanje" odnosi na određenu vrstu (isključujući bilo koje povezane suprotne anjone ili suprotne katjone - tj. odbaciti hloridne ili hidroksidne suprotne jone za histidin/imidazolijum-histidin sisteme) datog puferskog sistema koji su u dinamičkoj ravnoteži sa (i protonskoj razmeni) jedan sa drugim. Na primer, histidin i imidazolijum-histidin mogu zajedno da čine "histidinske puferske vrste" iz "histidinskog puferskog sistema".
[0027] S obzirom da je često donekle teško definisati količine (bilo apsolutne ili relativne) puferskog sistema upućivanjem na težinu (budući da ukupna težina zavisi od željenog pH, koji će uticati na količinu prisutnih kontrajona), ovde se količine zasnovane na težini mogu umesto toga odrediti referencom na teoretsku težinu relevantnih "puferskih vrsta". Uglavnom su prisutne najmanje dve vrste u bilo kom datom kompletu "puferskih vrsta" (u relativnim količinama koje se mogu odrediti upućivanjem na pH), svaka sa različitom molekulskom težinom (koja se obično razlikuje samo za 1). Zbog toga, da bi se omogućile kalkulacije i održive težine i reference, u svrhu ove specifikacije, težina bilo kojeg seta "puferske vrste" je data kao teoretska težina zasnovana samo na jednoj od puferskih vrsta, odnosno najosnovnijih od puferskih vrsta (tj. najmanje protonovani oblik na bilo kojoj datoj pH vrednosti). Dakle, težina datog kompleta "puferske vrste" se navodi kao težina ekvivalenata osnovnih vrsta. Kao primer, u histidinskom puferskom sistemu, histidinske puferske vrste se mogu sastojati od histidina i imidazolijum-histidinskih katjona. Težina "puferske vrste" se stoga izračunava kao da je histidin jedina vrsta prisutna u puferskom sistemu (čak i ako je imidazolijum-histidin prisutan uz histidin). Prema tome, svako upućivanje na težinu ili težinski odnos koji uključuje "histidinsku pufersku vrstu", pogodno se odnosi na teorijsku težinu ekvivalenata histidina unutar puferskog sistema. Kao takav, kada se preparat formira dodavanjem pH regulatora (npr. natrijum hidroksida) do stalne količine imidazolijum histidina, ili zaista do stalne količine histidina (koji može pogodno da obrazuje poneki imidazolijum-histidin nakon rastvaranja u razblaživaču), originalna težina histidina se može smatrati težinom "puferske vrste" bez obzira na krajnji pH. Alternativno, ako je poznata koncentracija (tj. molarnost) puferskog sistema, može se pretvoriti u težinu "puferskih vrsta" s obzirom na molekulsku težinu najosnovnijeg oblika relevantnih puferskih vrsta (npr. histidin) i ignorišući činjenicu da su takođe prisutni katjoni imidazolijum-histidina.
[0028] Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde se reference na "aminokiselinu" ili "aminokiseline", bilo specifične (npr. arginin, histidin) ili opšte (npr. bilo koja aminokiselina), u kontekstu njihovog prisustva ili na neki drugi način u preparatima (posebno tečnim farmaceutskim preparatima prema pronalasku) odnose na odgovarajuću slobodnu aminokiselinu(e) (bez obzira na njeno/njihovo protonovano stanje i/ili oblik soli, mada su za konzistenciju, količine pogodno izračunate upućivanjem na slobodnu aminokiselinu per se). Ovo može pogodno da uključuje prirodne i/ili veštačke aminokiseline. Ukoliko nije navedeno suprotno, takve reference nisu namenjene da se odnose na aminokiselinski(e) ostatak(ke) koji su kovalentno inkorporirani kao deo većeg jedinjenja (što je suprotno od preparata koji sadrži višestruka jedinjenja), kao što je peptid ili protein (gde su takvi aminokiselinski ostaci povezani preko peptidnih veza). Kao takav, premda adalimumab, kao protein, sadrži aminokiselinske ostatke, on se ne smatra da sadrži bilo koju "slobodnu aminokiselinu(e)". Kao primer, preparat koji je definisan da je "bez arginina" ne sadrži bilo koji slobodan arginin, ali može i dalje da uključuje jedan ili više proteina (npr. adalimumab) koji sami sadrže ostatke arginina.
[0029] Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde navedene reference za bilo koju ili više "aminokiselina", bilo specifičnih ili opštih, pogodno se odnose na L-stereoizomere ili njihov racemat, najpogodnije L-amino kiseline.
[0030] Izraz "suštinski slobodan", kada se koristi u odnosu na datu komponentu preparata (npr. "tečni farmaceutski preparat koji je suštinski bez arginina"), odnosi se na preparat kome suštinski nije dodata ni jedna od pomenutih komponenata. Kao što je iznad objašnjeno, takve reference ne utiču na prisustvo aminokiselinskog(ih) ostatka(aka) u strukturi proteina. Kada je preparat "suštinski slobodan" od date komponente, pomenuti preparat pogodno sadrži ne više od 0,001 tež.% pomenute komponente, pogodno ne više od 0,0001 tež.% pomenute komponente, pogodno ne više od 0,00001 tež.%, pogodno ne više od 0,000001 tež%, pogodno ne više od 0,0000001 tež%, najprikladnije ne više od 0,0001 delova po milijardi (težinski).
[0031] Izraz "potpuno slobodan", kada se koristi u odnosu na datu komponentu preparata (npr. "tečni farmaceutski preparat suštinski slobodan od arginina"), odnosi se na preparat koji ne sadrži nijednu od pomenutih komponenti. Kao što je gore objašnjeno, takve reference ne utiču na prisustvo aminokiselinskih ostataka unutar strukture proteina.
[0032] Ovde, u kontekstu sadašnje specifikacije, "jaka kiselina" je pogodno ona koja ima pKaod -1,0 ili manje, dok je "slaba kiselina" pogodno ona koja ima pKaod 2,0 ili više. U kontekstu sadašnje specifikacije, ovde je "jaka baza" pogodno ona čija konjugovana kiselina ima pKaod 12 ili viši (pogodno 14 ili viši), dok je "slaba baza" pogodno ona čija konjugovana kiselina ima pKaod 10 ili manji.
[0033] Ovde se "stabilizator" odnosi na komponentu koja olakšava održavanje strukturnog integriteta biofarmaceutskog leka, posebno tokom zamrzavanja i/ili liofilizacije i/ili skladištenja (posebno kada je izložen stresu). Ovaj stabilizacijski efekat može nastati iz raznih razloga, mada obično takvi stabilizatori mogu delovati kao osmoliti koji umanjuju denaturaciju proteina. Tipični stabilizatori uključuju, aminokiseline (tj. slobodne aminokiseline koje nisu deo peptida ili proteina - npr. glicin, arginin, histidin, asparaginska kiselina, lizin) i stabilizatore šećera, kao što je šećerni poliol (npr. manitol, sorbitol) i/ili disaharid (npr. trehaloza, saharoza, maltoza, laktoza), iako tečni farmaceutski preparati prema pronalasku uključuju stabilizator, od kojih je najmanje jedan stabilizator šećera (tj. bilo šećerni poliol ili disaharid). Najpogodnije je najmanje jedan stabilizator šećera ne-redukujući šećer (bilo da je šećer poliol ili disaharid).
[0034] Ovde, "ne-redukujući šećer" je uglavnom šećer bez bilo kojih aldehidnih ostataka ili bez sposobnosti formiranja aldehidnog ostatka (npr. preko izomerizma).
[0035] Ovde se "sredstvo za podešavanje toničnosti" ili "tonifikator" odnosi na reagens čije uključivanje unutar sastava pogodno doprinosi (ili povećava) ukupnu osmolalnost i osmolarnost preparata. Pogodno, sredstvo za podešavanje toničnosti, kako se ovde koristi, uključuje agens koji funkcioniše tako što daje rastvor koji je sličan u osmotskim karakteristikama sa fiziološkim tečnostima.
[0036] Ovde se upućivanja na specifične količine date komponente iz preparata, naročito sredstva za puferovanje, stabilizatora, aminokiseline, surfaktanta ili sredstva za podešavanje toničnosti, pogodno odnose na količine čistog, anhidrovanog oblika relevantne komponente (ili preparate obrazovane korišćenjem navedene količine čistog anhidrovanog oblika), iako se takva komponenta može koristiti u obliku koji nije anhidrovan pri formiranja preparata. Količine bilo kojih odgovarajućih oblika koji nisu anhidrovani (npr. monohidrati, dihidrati, itd.), mogu se lako izračunati jednostavnim korišćenjem odgovarajućeg multiplikatora. Na primer, ako nije drugačije navedeno (kao za primere, gde se količine odnose na trehalozu dihidrat), količine utvrđene u odnosu na trehalozu se odnose na anhidrovani oblik trehaloze (ili preparati obrazovani korišćenjem utvrđenih količina/koncentracija anhidrovane trehaloze), koja ima molekulsku masu od 342,296 g/mol, tako da se za izračunavanje odgovarajuće količine trehaloze dihidrata potrebne za formiranje istog sastava (potrebno je dodati manje vode), potrebno je umnožiti propisanu količinu za 378,33/342,296, pošto je 378,33 molekulska masa trehaloze dihidrata. Stručna osoba bi lako razumela kako da vešto podesi količinu razblaživača/vode u zavisnosti od oblika korišćenih komponenata, kako bi se dobile ciljne koncentracije.
[0037] Ovde se izraz "farmaceutski preparat" odnosi na formulaciju farmaceutski aktivnog sastojka koji biološku aktivnost aktivnog sastojka čini terapeutski efikasnom, ali koji ne uključuje druge sastojke koji su očigledno toksični za subjekta, kome je formulacija namenjena za primenu.
[0038] Ovde se izraz "stabilno" uopšteno odnosi na fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili biološku stabilnost komponente, tipično aktivne ili preparata, tokom čuvanja/ skladištenja.
[0039] Treba imati u vidu da reference na "koji leči" ili "lečenje" uključuju, profilaksu, kao i ublažavanje utvrđenih simptoma stanja. "Koji leči" ili "lečenje" stanja, poremećaja ili stanja stoga uključuje: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili stanja koja se razvijaju kod čoveka koji može biti pogođen ili predisponiran stanju, poremećaju ili stanju, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili stanja, (2) sprečavanje stanja, poremećaja ili stanja, odnosno zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog povratka (u slučaju održavanja lečenja) ili najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma bolesti ili (3) oslobađanje ili olakšavanje bolesti, odnosno uzrokujući regresiju stanja, poremećaja ili stanja ili najmanje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0040] U kontekstu sadašnjeg pronalaska, "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" antitela označava količinu koja je efikasna, kada se primenjuje kod sisara, za lečenje bolesti ili poremećaja, u profilaktičkom i terapeutskom aspektu i antitelo je efikasno u lečenju bolesti od interesa.
[0041] "Terapeutski efikasna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i težine bolesti, starosti, težine itd. tretiranog sisara.
[0042] Izraz "humani TNF-α" se odnosi na humani citokin koji postoji u sekretovanom obliku od 17kD i obliku od 26 kD povezanog sa membranom, a u biološki aktivnom obliku, TNF-α se može posmatrati kao trimer kovalentno vezane molekule od 17kD. Njegova specifična struktura se može naći u radovima Pennica, D. i sar. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J. M. i sar. (1987) Biochemistry 26, 1322-1326; i Jones, E. Y. i sar. (1989) Nature 338: 225-228.
[0043] Izraz "rekombinantno humano antitelo" ima za cilj da uključi humano antitelo pripremljeno, eksprimirano, proizvedeno ili izolovano korišćenjem rekombinantne metode.
[0044] Ovde, utvrđene količine za komponente i sastojke, bez obzira da li su naznačene u izrazima "delovima", ppm (delovima na milion), procentima (%, npr., težinski%) ili odnosima, namenjene su da budu težinske, osim ako nije drugačije navedeno.
[0045] Kada je količina ili koncentracija određene komponente datog preparata specifikovana kao težinski procenat (tež% ili % m/m), navedeni težinski procenat se odnosi na procenat pomenute komponente po masi u odnosu na ukupnu težinu preparata kao celine. Stručnjak u struci će razumeti da će zbir težinskih procenata svih komponenata preparata (bez obzira da li je ili nije specifikovan) ukupno biti 100 tež.%. Međutim, tamo gde nisu navedene sve komponente (npr. gde se navodi da preparati "sadrže" jednu ili više određenih komponenata), bilans težinskog procenta opciono može da bude napravljen do 100 tež.%, pomoću sastojaka koji nisu specifikovani (npr. nekog razblaživača, kao što je voda, ili drugih ne-suštinskih ali pogodnih aditiva).
[0046] Ovde, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "delovi" (npr. težinski delovi, pbw) kada se koristi u odnosu na višestruke sastojke/komponente, odnosi se na relativne odnose između pomenutih višestrukih sastojaka/komponenata. Izražavanje molarnih ili težinskih odnosa dve, tri ili više komponenata dovodi do istog efekta (npr. molarni odnos x, y i z je x1: y1:z1respektivno, ili opseg x1-x2: y1-y2: z1-z2). Iako u mnogim izvođenjima količine pojedinačnih komponenata u preparatu mogu biti date kao vrednost "tež%", u alternativnim izvođenjima bilo koja ili sve takve tež% vrednosti mogu se pretvoriti u delove pomoću težine (ili relativne odnose) da bi se definisao preparat sa više komponenata. To je zato što je relativni odnos između komponenata često važniji od njihovih apsolutnih koncentracija u tečnom farmaceutskom preparatu prema pronalasku. Kada je preparat koji sadrži višestruke sastojke opisan samo u izrazima težinskih delova (tj. da bi se naznačio samo relativni odnos sastojaka), nije neophodno utvrditi apsolutne količine ili koncentracije pomenutih sastojaka (bilo u celosti ili pojedinačno), jer prednosti prema pronalasku mogu proizilaziti iz relativnih odnosa odgovarajućih sastojaka, pre nego njihovih apsolutnih količina ili koncentracija. Međutim, u određenim izvođenjima, takve kompozicije se sastoje u osnovi ili se sastoje od propisanih sastojaka i razblaživača (npr. vode).
[0047] Kada se navodi da preparat sadrži mnoštvo propisanih sastojaka (opciono u utvrđenim količinama ili koncentracijama), navedeni preparat može opciono da uključuje dodatne sastojke osim onih koje su predviđeni. Međutim, u određenim izvođenjima, preparat za koji se navodi da sadrži mnoštvo utvrđenih sastojaka, može zapravo suštinski da se sastoji ili se sastoji od svih propisanih sastojaka.
[0048] Ovde, kada se navodi da se preparat "suštinski sastoji od" određene komponente, pomenuti preparat pogodno sadrži najmanje 70 tež% navedene komponente, pogodno najmanje 90 tež.%, pogodno najmanje 95 tež.%, najpogodnije najmanje 99 težinskih% navedene komponente. Pogodno, preparat za koji se navodi da se "suštinski sastoji od" određene komponente sastoji se od pomenute komponente, osim jedne ili više nečistoća u tragovima.
[0049] Ovde se izraz "veličina čestica" ili "veličina pora" odnosi respektivno na dužinu najduže dimenzije date čestice ili pore. Obe veličine se mogu meriti korišćenjem laserskog analizatora veličine čestica i/ili elektronskih mikroskopa (npr. tunelski elektronski mikroskop, TEM ili skenirajući elektronski mikroskop, SEM). Broj čestica (za svaku datu veličinu) se može dobiti korišćenjem protokola i opreme opisane u Primerima, koji se odnose na broj čestica od subvidljivih čestica.
Tečni farmaceutski preparat
[0050] Sadašnji pronalazak obezbeđuje tečni farmaceutski preparat, pogodno, kao što je ovde definisan i dalje iznet u priključenom patentnom zahtevu 1. Tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, koji sam po sebi pogodno uključuje, bilo koji njegov biosimilar. Preparat sadrži histidinski agens za puferovanje (ili histidinski puferski sistem). Preparat sadrži stabilizator šećera. Preparat je pogodno (suštinski ili u potpunosti) bez arginina ili sadrži arginin ili u koncentraciji od najviše 0,1 mM, pri molarnom odnosu arginina prema histidinskom agensu za puferovanje (ili histidinskom puferskom sistemu) od najviše 1 : 150, ili pri masenom odnosu arginina prema adalimumabu od najviše 1 : 3000 (tj. manji ili jednak jednom masenom delu histidina za svakih 3000 masenih delova histidinskog puferskog agensa).
Alternativno ili pored toga, preparat može pogodno da uključuje, bilo koju jednu ili više dodatnih komponenata koje su ovde definisane u odnosu na tečni farmaceutski preparat (npr. uključujući sredstvo za podešavanje toničnosti, isključujući arginin, itd.), opciono u bilo kojoj količini, koncentraciji ili obliku koji je ovde utvrđen; i gde preparat opciono pokazuje bilo koji jedan ili više parametara ili svojstava koja su ovde data u odnosu na tečni farmaceutski preparat (npr. pH, osmolalnost).
[0051] Povoljno, predmetni pronalazak obezbeđuje alternativne i poboljšane tečne farmaceutske preparate, koji generalno pokazuju bolju stabilnost i održivost od onih iz prethodnog stanja tehnike. Kao što je ovde ilustrovano (videti primere), tečne farmaceutske formulacije prema sadašnjem pronalasku imaju slične ili poboljšane karakteristike u poređenju sa konvencionalnim formulacijama adalimumaba, na primer komercijalno dostupnom formulacijom Humira®, kada se izlažu različitim stresnim uslovima (termičkim, mehaničkim i svetlosnim). Njihove performanse su takođe generalno uporedive ili bolje od mnogih drugih komparativnih formulacija koje su podvrgnute istom "stres" ispitivanju. Pošto su ovi stresni uslovi visoko reprezentativni za vrstu stresa, takve formulacije su izložene tokom proizvodnje, transporta i skladištenja, one pružaju odličnu indikaciju prednosti pronalaska. Smatra se iznenađujućim da je tako dobar učinak stabilnosti mogao biti postignut korišćenjem manje složenih formulacija sa manje ekscipijenasa u pogledu opštih učenja iz prethodne tehnike.
Adalimumab
[0052] Adalimumab, koji je komercijalno dostupan u formulacijama HUMIRA® i njegov postupak proizvodnje, opisan je u WO97/29131 (BASF) kao D2E7 i na drugim mestima u tehnici. Opisano je da ima "CDR3 domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 3 i CDR3 domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 4" (WO97/29131). Osim toga, D2E7 antitelo je opisano da ima varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 1 i varijabilni region teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 2 (WO97/29131).
[0053] Medicinske indikacije i funkcija Adalimumaba, su ovde razjašnjene.
[0054] U kontekstu pronalaska "adalimumab" obuhvata bioslične komponente, kao što je prethodno ovde definisano, a kvalifikovana osoba bi spremno ocenila obim izraza "adalimumab" u kontekstu pronalaska.
[0055] U jednom izvođenju, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab u koncentraciji od oko 5 do oko 150 mg/ml, pogodno od oko 25 do oko 75 mg/mL. Na primer, adalimumab može biti prisutan u formulaciji u koncentraciji od oko 25, oko 30, oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 65, oko 70 ili oko 75 mg/ml . U jednom izvođenju, adalimumab je prisutan u koncentraciji od oko 45 do oko 55 mg/ml. U jednom izvođenju, adalimumab je prisutan u koncentraciji od oko 50 mg/ml.
Pufer, sredstvo za puferovanje i pH
[0056] Tečni farmaceutski preparat je puferovani rastvor čiji je pH stabilizovan puferskim sredstvom (ili puferskim sistemom), pogodno u kombinaciji sa kiselinskim/baznim konjugatom puferskog sredstva. Kao takav, tečni farmaceutski preparat pogodno sadrži sredstvo za puferovanje, kao što je ovde definisano. Poželjno, tečni farmaceutski preparat dodatno sadrži kiselinski/bazni konjugat, pri čemu pomenuti konjugat kiseline/baze odgovara konjugovanoj kiselini ili konjugovanoj bazi puferskog sredstva, u zavisnosti od toga da li je pufersko sredstvo samo po sebi baza ili kiselina, respektivno. Zajedno, sredstvo za puferovanje i njegov konjugat kiseline/baze mogu se smatrati "puferskim sistemom". Tečni farmaceutski preparat stoga pogodno sadrži "puferski sistem" (koji pogodno sadrži sredstvo(a) za puferovanje i njegove kiselinske/bazne konjugate), i bilo koje koncentracije koje su utvrđene u odnosu na puferski sistem se uglavnom odnose na kombinovane koncentracije puferskog(ih) agensa(asa) i bilo koji konjugat(e) kiseline/baze. Svaki "puferski sistem" pogodno sadrži slabu kiselinu i slabu bazu (videti definicije gore).
[0057] Pogodno, sredstvo za puferovanje je histidinsko sredstvo za puferovanje. Pogodno je histidinsko sredstvo za puferovanje histidin (ili njegova so), najpogodnije slobodni histidin (npr. cviterjonski histidin).
[0058] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži kiselinski/bazni konjugat sredstva za puferovanje. Ovo je manje neposredno za histidinske puferske agense od mnogih drugih uobičajenih puferskih sistema karboksilne kiseline/karboksilata, pošto imidazolski ostatak histidina označava da histidin generalno postoji u vodenom rastvoru, kao ravnotežna smeša protonovanog (imidazolijumskog) i deprotonovanog (slobodni imidazol) oblika, pH između pH 6-7. Protonovani (imidazolijumski) oblik histidina može biti povezan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih anjona - uključujući anjone kao što je hidroksid ili hlorid - iako imidazolijumski oblik može dodatno ili alternativno postojati u razblaživačima (npr. vodi) kao solvatisani katjon. Kao takav, protonovani (imidazolijumski) oblik histidina se može smatrati histidinskim konjugatom kiseline/baze, pošto on predstavlja konjugovanu kiselinu histidina. Ova konjugovana kiselina histidina pogodno ima i amino i imidazolsku grupu koja je protonovana, ali karboksilatna grupa je deprotonovana - ovo daje mreži pozitivni naboj od 1). Kombinacija puferskog agensa i njegovog konjugata kiseline/baze čini sistem pufera. Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži sredstvo za puferovanje i njegov odgovarajući konjugat kiseline/baze, pogodno tako da su zajedno puferski agens i njegov konjugat kiseline/ baze prisutni pri nivou (tj. apsolutnoj količini ili koncentraciji) i u relativnoj količini (ili koncentraciji) koja je dovoljna da obezbedi željeni pH preparata. Puferski sistem se može formirati jednostavnim mešanjem sredstva za puferovanje (npr. histidina) sa njegovim konjugatom kiseline/baze (na primer, oblikom imidazolijumove soli histidina, na primer, histidin monohidrohloridom), pogodno u odgovarajućim količinama da bi se dobila kompozicija sa željenim pH. Alternativno, puferski sistem se može obrazovati mešanjem kiseline ili baze ili sa puferskim sredstvom ili njegovim konjugatom kiseline/baze, kako bi se obrazovala in situ željena smeša puferskog sredstva i kiselinskog/baznog konjugata. Na primer, puferski sistem se može obrazovati dodavanjem baze (npr. natrijum hidroksida) u sredstvo za puferovanje (npr. histidin, koji se može odmah samostalno uravnotežiti kada se rastvori u vodi, kako bi se dobio i histidin i njegova konjugovana kiselina), pogodno u odgovarajućoj količini da se dobije željeni pH i mešavinu sredstva za puferovanje (npr. histidina) i odgovarajućeg konjugata kiseline/baze (tj. oblik imidazolijumove soli histidina). Alternativno, može se koristiti bilo koja metoda obrazovanja puferskog sistema, a pH se može vešto podesiti ili dodavanjem dalje kiseline (pogodno jake kiseline, kao što je HCl) ili dalje baze (pogodno jake baze, kao što je natrijum hidroksid) sve dok se ne postigne zahtevani pH.
[0059] Kao što je prethodno obelodanjeno, "pH regulator" se može koristiti zajedno sa histidinom (ili imidazolijumovom histidinskom soli, na primer, histidin hidrohloridom) da bi se dobio željeni pH. pH regulator može biti jaka kiselina ili jaka baza, iako je poželjna jaka baza, kao što je natrijum hidroksid.
[0060] Najpogodnije, puferski sistem je sistem histidinskog pufera, koji pogodno sadrži histidin u ravnoteži sa njegovim imidazolijumskim oblikom.
[0061] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži najviše jedno pufersko sredstvo. Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži najviše jedan puferski sistem.
[0062] Tečni farmaceutski preparat ima pH veći od ili jednak 5,0. Pogodno, tečni farmaceutski preparat ima pH veći od ili jednak 6,3. Tečni farmaceutski preparat ima pH manji od ili jednak 6,7.
[0063] U posebnoj realizaciji, naročito gde je sredstvo za puferovanje histidinski puferski agens, tečni farmaceutski preparat ima pH između 6,0 i 6,6. U posebnoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat ima pH između 6,3 i 6,5. U posebnoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat ima pH od oko 6,4.
[0064] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži puferski sistem (pogodno histidinski puferski sistem koji sadrži histidinski puferski agens) u koncentraciji od oko 2 do oko 50 mM. U jednoj realizaciji, puferski sistem je prisutan u koncentraciji od između 5 i 14 mM, najpogodnije oko 10 mM. U jednoj realizaciji, puferski sistem/puferski agens(i) je prisutan u koncentraciji od 10 mM. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži histidin (i/ili njegovu so) u koncentraciji od 10 mM. Ovo pogodno uključuje kada se "puferski agens(i)" (na primer, histidin) formira dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) u kiselinski konjugat sredstva za puferovanje (na primer, imidazolijumski oblik histidina).
[0065] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži vrste za puferovanje (pogodno histidinsku vrstu za puferovanje - na primer, sam histidin) u koncentraciji od oko 0,31 mg/mL do oko 7,8 mg/mL. U jednoj realizaciji, vrsta za puferovanje je prisutna u koncentraciji između 0,77 mg/mL i 2,2 mg/mL, najpogodnije oko 1,55 mg/mL. U jednoj realizaciji, puferski sistem/sredstvo za puferovanje je prisutan u koncentraciji od 1,55 mg/mL. Ovo uključuje gde se "puferski agens" (na primer, histidin) formira dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) u konjugovanu kiselinu puferskog sredstva (na primer, imidazolijumski oblik histidina).
[0066] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži puferski sistem (pogodno histidinski puferski sistem) u molarnom odnosu puferskog sistema prema adalimumabu od oko 5:1 do oko 145:1. U jednoj realizaciji, puferski sistem je prisutan u molarnom odnosu puferskog sistema prema adalimumabu od oko 14:1 do oko 40:1, najpogodnije oko 29:1. U jednoj realizaciji, puferski sistem/puferski agens(i) je prisutan u koncentraciji od 29:1. Ovo uključuje kada se "puferski agens(i)" (npr. histidin) formira dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) u konjugovanu kiselinu puferskog sredstva (na primer imidazolijumski oblik histidina - npr. histidin monohidrohlorid).
[0067] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku, uključujući histidinski puferski agens/puferski sistem se ponašaju naročito dobro u stresnim testovima, naročito u odnosu na fragmentaciju i razvijanje proteina, što može biti važan indikator stabilnosti i održivosti lekovitog proizvoda. Štaviše, naročito se dobro ponašaju tečni farmaceutski preparati čiji puferski sistem histidina održava stabilan pH 6,4.
Stabilizator šećera
[0068] Tečni farmaceutski preparat sadrži stabilizator šećera. Pogodno, takva komponenta olakšava održavanje strukturnog integriteta biofarmaceutskog leka, naročito tokom zamrzavanja i/ili liofilizacije i/ili skladištenja (posebno kada je izložen stresu).
[0069] Tečni farmaceutski preparat može da sadrži jedan ili više stabilizatora šećera, iako je u poželjnim realizacijama prisutan samo jedan stabilizator šećera.
[0070] Pogodno, stabilizator šećera je šećerni poliol (uključujući šećerne alkohole) i/ili disaharid.
[0071] Stabilizator šećera je izabran iz grupe koja uključuje trehalozu, saharozu, sorbitol, maltozu, laktozu, ksilitol, arabitol, eritritol, laktitol, maltitol, inozitol.
[0072] U posebnoj realizaciji, stabilizator šećera je izabran iz grupe koja uključuje trehalozu, saharozu, maltozu, laktozu, ksilitol, arabitol, eritritol, laktitol, maltitol, inozitol.
[0073] U posebnoj realizaciji, stabilizator šećera je neredukujući šećer, opciono neredukujući šećer ovde naveden bilo gde.
[0074] U posebnoj realizaciji, stabilizator šećera je trehaloza. Trehaloza je posebno pogodan stabilizator šećera za upotrebu zajedno sa histidinskim puferskim agensom/puferskim sistemom u tečnim formulacijama adalimumaba.
[0075] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži najviše jedan stabilizator šećera, pogodno najviše jedan šećerni poliol i/ili disaharid. Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži trehalozu kao jedini stabilizator šećera.
[0076] Pogodno, trehaloza koja se koristi za obrazovanje tečnog farmaceutskog preparata je trehaloza dihidrat, mada pogodno bilo koje količine određene u odnosu na trehalozu (osim ako nije drugačije navedeno - kako je to učinjeno u Primerima) odnose se na čistu, anhidrovanu trehalozu. Ovakve količine se mogu pretvoriti u količinu trehaloze dihidrata primenom odgovarajućeg množilaca. Štaviše, u svrhu procene da li data formulacija spada unutar opsega bilo koje od definicija za količinu trehaloze ovde date, količina trehaloze dihidrata se može lako prevesti u odgovarajuću količinu čiste, anhidrovane trehaloze (sa jednakim brojem molova) primenom pomenutog množilaca suprotno. Ovaj princip se može usvojiti za bilo koju komponentu stabilizatora šećera. Koncentracije, kada su date kao molarna koncentracija, će naravno biti iste bez obzira na stanje hidratacije stabilizatora šećera.
[0077] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži stabilizator(e) šećera (najprikladnije trehalozu) u koncentraciji od oko 50 do oko 400 mM, pogodnije od oko 100 do oko 300 mM, pogodnije od oko 150 do oko 250 mM. U jednoj realizaciji, stabilizator(i) šećera je prisutan u koncentraciji između 190 i 210 mM, najprikladnije oko 200 mM. U jednoj realizaciji, trehaloza je prisutna u koncentraciji od 200 mM.
[0078] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži stabilizator(e) šećera (najpogodnije trehalozu) u koncentraciji od oko 15 mg/mL do oko 140 mg/mL, pogodnije od oko 35 mg/mL do oko 100 mg/mL, pogodnije od oko 45 mg/mL do oko 80 mg/mL. U jednoj realizaciji, stabilizator(i) šećera je prisutan u koncentraciji između 65 mg/mL i 72 mg/mL, najpogodnije oko 68 mg/mL. U posebnoj realizaciji, trehaloza je prisutna u koncentraciji od oko 68 mg/mL (što je jednako prema oko 75,7 mg/mL trehaloze dihidrata).
[0079] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži stabilizator(e) šećera (najprikladnije trehalozu) pri molarnom odnosu stabilizatora šećera prema adalimumabu od oko 145:1 do oko 1150:1, pogodnije od oko 290:1 do oko 860:1, pogodnije od oko 430:1 do oko 720:1. U jednoj realizaciji, stabilizator(i) šećera je prisutan pri molarnom odnosu stabilizatora šećera prema adalimumabu od oko 550:1 do oko 605:1, najpogodnije oko 576:1. U jednoj realizaciji, trehaloza je prisutna pri molarnom odnosu trehaloze prema adalimumabu od oko 576:1.
[0080] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku, uključujući stabilizator šećera, kao što je ovde definisano, posebno se dobro ponašaju u stresnim testovima, naročito u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i razvijanje proteina, što može biti važan indikator stabilnosti i održivosti lekovitog proizvoda. Osim toga, tečni farmaceutski preparati koji sadrže trehalozu kao stabilizator šećera se posebno dobro prikazuju.
Razblaživač
[0081] Tečni farmaceutski preparati prema pronalasku, mogu da uključuju bilo koji jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili njihove mešavine. Međutim, najprikladniji tečni farmaceutski preparat je vodeni farmaceutski preparat. Najpogodniji diluens je voda, a prikladno samo voda. Voda je pogodno voda za injekcije (WFI).
[0082] Pogodno, razblaživač može da sačinjava preostali deo od sastojaka u bilo kom tečnom farmaceutskom preparatu, na primer, tako da težinski procenat iznosi ukupno 100%. Pogodno je da bilo koje ovde date koncentracije u odnosu na bilo koju komponentu tečnog farmaceutskog preparata predstavljaju koncentracije navedene komponente u (i pogodne rastvorene u) razblaživaču, u mešavini sa bilo kojim drugim komponentama.
[0083] Tečni farmaceutski preparat prema pronalasku je pogodno rastvor i pogodno (suštinski ili u potpunosti) bez čestica ili precipitata.
Odsutne ili niski nivoi komponenata
Nizak / Bez Arginina
[0084] Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili potpuno) bez arginina (pogodno L-arginina) ili sadrži arginin u koncentraciji od najviše 0,1 mM, što odgovara najviše 0,01 mM, najpogodnije najviše 0,001 mM.
[0085] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili potpuno) bez arginina ili sadrži arginin pri molarnom odnosu arginina prema puferskom agensu (ili puferskom sistemu) od najviše 1 : 150 (tj. manji od ili jednak jednom molu arginina za svakih 150 molova puferskog sredstva ili puferskog sistema), pogodnije najviše 1:1500, najpogodnije najviše 1: 15,000.
[0086] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili potpuno) bez arginina ili sadrži arginin pri težinskom odnosu arginina prema adalimumabu od najviše 1 : 3000 (tj. manji od ili jednak jednom masenom delu arginina za svakih 3000 masenih delova adalimumaba), pogodnije najviše 1: 30,000, pogodnije najviše 1: 300,000.
[0087] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili potpuno) bez arginina ili sadrži arginin pri molarnom odnosu arginina prema adalimumabu od najviše 1 : 3,75 (tj. manji ili jednak jednom molu arginina za svakih 3,75 molova adalimumaba), najpogodnije najviše 1 : 37,5, najpogodnije 1: 375.
[0088] Kao što je ovde objašnjeno, takve reference na "arginin" u kontekstu njihovog prisustva ili na neki drugi način u tečnim farmaceutskim preparatima se odnose na odgovarajuću slobodnu(e) aminokiselinu(e), a ne na aminokiselinske ostatke (kovalentno ugrađene kao deo većeg jedinjenja, kao što je peptid ili protein.
[0089] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku koji (suštinski ili potpuno) isključuju arginin, posebno se dobro ponašaju u stresnim testovima, naročito u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i razvijanje proteina.
Niska / Bez aminokiselina
[0090] Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili u potpunosti) bez aminokiselina drugačijih od histidina (koji je pogodno puferski agens) ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina, u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,1 mM, pogodnije pri najviše 0,01 mM, najpogodnije pri najviše 0.001 mM.
[0091] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u potpunosti) slobodan od aminokiselina drugačijih od histidina ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina, pri (zajedničkom) molarnom odnosu aminokiseline(a) prema puferskom agensu (ili puferskom sistemu) od najviše 1 : 150 (tj. manje od ili jednako jednom molu aminokiseline(a), drugačije od histidina za svakih 150 molova puferskog agensa ili puferskog sistema), najpogodnije najviše 1 : 1500, najpogodnije najviše 1 : 15,000.
[0092] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u potpunosti) slobodan od aminokiselina drugačijih od histidina ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkom) težinskom odnosu aminokiseline(a) prema adalimumabu od najviše 1: 3000 (tj. manji od ili jednak jednom težinskom delu aminokiseline(a), drugačijih od histidina za svakih 3000 težinskih delova adalimumaba), najpogodnije najviše 1 : 30,000, najpogodnije najviše 1 : 300,000.
[0093] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili potpuno) oslobođen od aminokiselina drugačijih od histidina ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina, pri (zajedničkom) molarnom odnosu aminokiseline(a) prema adalimumabu od najviše 1 : 3,75 (tj. manji od ili jednak jednom molu aminokiseline(a) drugačije od histidina za svakih 3,75 molova adalimumaba), najpogodnije najviše 1 : 37,5, najpogodnije najviše 1: 375.
[0094] Kao što je ovde objašnjeno, takva upućivanja na "aminokiseline" u kontekstu njihovog prisustva ili na neki drugi način u tečnim farmaceutskim preparatima se odnose na odgovarajuću slobodnu(e) aminokiselinu(e), a ne na aminokiselinski(e) ostatak(ke) (kovalentno inkorporirane kao deo većeg jedinjenja, kao što je peptid ili protein.
[0095] Pogodno, aminokiseline na koje se odnosi u ovom odeljku (koje se smatraju odsutnim ili prisutnim u malim količinama), mogu biti prirodne i/ili veštačke aminokiseline, iako su poželjno prirodne aminokiseline. Posebno, tečni farmaceutski preparati su ili (suštinski ili u potpunosti) bez nekih aminokiselina odabranih iz grupe, uključujući: arginin, lizin i asparaginsku kiselinu; ili sadrže jednu ili više gore navedenih aminokiselina u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu, kao što je prethodno definisano u odnosu na "aminokiselinu(e) koja(e) nije(su) histidin".
[0096] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku koji (suštinski ili potpuno) isključuju aminokiseline drugačije od histidina ili izvesne aminokiseline, kao što je prethodno definisano, posebno se dobro ponašaju u stresnim testovima, naročito u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i proteinsko otvaranje.
Nizak / Bez Surfaktanata
[0097] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u potpunosti) bez površinski aktivnih materija (bilo katjonskih, anjonskih, amfoternih ili nejonskih) sa opcionalnim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više navedenih surfaktanata (opcionalno, isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 1 mM, pogodnije najviše 0,1 mM, pogodnije najviše 0,01 mM, pogodnije najviše 0,001 mM, najpogodnije najviše 0,0001 mM. Tečni farmaceutski preparat može, pod takvim okolnostima, opcionalno da sadrži polisorbat 80, kao što je ovde definisano. Međutim, u poželjnim realizacijama, tečni farmaceutski preparat je (suštinski ili u potpunosti) bez polisorbata 80 ili sadrži polisorbat 80 samo u ograničenim količinama/koncentracijama gore pomenutim, pogodno zajedno sa bilo kojim drugim surfaktantima.
[0098] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u potpunosti) bez površinski aktivnih materija (bilo katjonskih, anjonskih, amfoternih ili nejonskih) sa opcionalnim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više navedenih surfaktanata (opcionalno, isključujući polisorbat 80) pri (zajedničkom) molarnom odnosu surfaktanta(ata) prema puferskom agensu (ili puferskom sistemu) od najviše 1 : 10, pogodnije najviše 1 : 100, najpogodnije najviše 1: 1000, pogodnije najviše 1: 10,000, pogodno najviše 1 : 100,000. Tečni farmaceutski preparat može, u takvim okolnostima, opciono da sadrži polisorbat 80, kao što je ovde definisano. Međutim, u poželjnim realizacijama, tečni farmaceutski preparat je (suštinski ili u potpunosti) bez polisorbata 80 ili sadrži polisorbat 80 samo u ograničenim količinama/koncentracijama gore pomenutim, pogodno udruženo sa bilo kojim drugim surfaktantima.
[0099] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u biti) bez površinski aktivnih materija (bilo katjonskih, anjonskih, amfoternih ili nejonskih) sa opcionalnim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više navedenih površinski aktivnih materija (opcionalno, isključujući polisorbat 80) u (zajedničkom) težinskom odnosu surfaktanta(ata) prema adalimumabu od najviše 1 : 50 (tj. manji od ili jednak jednom težinskom delu surfaktanta(ata) za svakih 50 težinskih delova adalimumaba), prikladnije najviše 1 : 500, pogodnije najviše 1 : 5000, pogodnije najviše 1: 50,000, pogodno 1: 500,000. Tečni farmaceutski preparat može, pod takvim okolnostima, opcionalno da sadrži polisorbat 80, kao što je ovde definisano. Međutim, u poželjnim realizacijama, tečni farmaceutski preparat je (suštinski ili u biti) slobodan od polisorbata 80 ili sadrži polisorbat 80 samo u ograničenim količinama/koncentracijama gore pomenutim, pogodno zajedno sa bilo kojim drugim surfaktantima.
[0100] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili potpuno) bez površinski aktivnih materija (bilo katjonskih, anjonskih, amfoternih ili nejonskih) sa opcionalnim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više navedenih surfaktanata (opcionalno, isključujući polisorbat 80) u (kolektivnom) molarnom odnosu površinski aktivne(ih) materije(a) prema adalimumabu od najviše 3 : 1, pogodnije najviše 0,3: 1, pogodnije 0,003: 1, pogodnije 0,0003: 1, pogodno 0,00003 : 1. Tečni farmaceutski preparat može, pod takvim okolnostima, opciono da sadrži polisorbat 80, kao što je ovde definisano. Međutim, u poželjnim realizacijama, tečni farmaceutski preparat je ( suštinski ili u biti) slobodan od polisorbata 80 ili sadrži polisorbat 80 samo u ograničenim količinama/koncentracijama gore pomenutim, pogodno zajedno sa bilo kojim drugim surfaktantima.
[0101] Pogodno, surfaktanti na koje se odnosi u ovom odeljku (i koji se smatraju odsutnim ili prisutnim u malim količinama), mogu biti katjonski, anjonski, amfoterni ili nejonski surfaktanti. Pogodno, surfaktanti na koje se odnosi u ovom odeljku (i koji se smatraju bilo odsutnim ili prisutnim u malim količinama) uključuju, katjonske, anjonske i amfoterne surfaktante, ali mogu opcionalno da isključuju nejonske surfaktante (npr. polisorbate ili spanove) ili najmanje mogu opciono da isključuju polisorbat 80. Kao takav, tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili u biti) slobodan od katjonskih, anjonskih ili amfoternih surfaktanata ili sadrži jedan ili više pomenutih površinski aktivnih materija u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu najviše, što je utvrđeno u bilo kojem od prethodnih pasusa ovog pododeljka u odnosu na "surfaktant(e)" više generalno.
[0102] Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili u biti) slobodan od nejonskih surfaktanata sa opcionalnim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više navedenih surfaktanata u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu najviše, što je utvrđeno u bilo kojem od prethodnih pasusa ovog pododeljka u odnosu na "surfaktant(e)" više generalno.
[0103] Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili potpuno) bez polisorbatnih površinski aktivnih materija sa opcionalnim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više navedenih površinski aktivnih materija u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu najviše od onog koji je utvrđen u bilo kom od prethodnih paragrafa ovog pododeljka u odnosu na "surfaktant(e)" više uopšteno. Tečni farmaceutski preparat može, pod takvim okolnostima, opcionalno da sadrži polisorbat 80, kao što je ovde definisano. Međutim, u poželjnim realizacijama, tečni farmaceutski preparat je (suštinski ili u potpunosti) slobodan od polisorbata 80 ili sadrži polisorbat 80 samo u ograničenim količinama/koncentracijama gore pomenutim, pogodno zajedno sa bilo kojim drugim surfaktantima.
[0104] Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili u potpunosti) slobodan od polisorbata 20 (takođe poznat kao Tween 20 - polioksietilen (20) sorbitan monolaurat) surfaktanata ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu od najviše, što je utvrđeno u bilo kom od prethodnih pasusa ovog pododeljka u odnosu na "surfaktant(e)" više uopšteno.
[0105] Tečni farmaceutski preparat može pogodno biti ili (suštinski ili potpuno) bez polisorbata 80 - površinski aktivnih materija ili sadrži navedeni surfaktant(e) u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu, kao što je prethodno definisano u odnosu na "surfaktant(e)". Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili potpuno) bez polisorbat 80 površinski aktivnih materija ili sadrži jedan ili više navedenih površinski aktivnih materija u količini, koncentraciji, molarnom odnosu ili težinskom odnosu od najviše, što je predviđeno bilo kojim od prethodnih pasusa ovog pododeljka u odnosu na "surfaktant(e)" više uopšteno.
[0106] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku koji (suštinski ili u potpunosti) isključuju surfaktante ili određene surfaktante, kao što je prethodno definisano, posebno se ponašaju dobro u testovima stresa, naročito u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i razvijanje proteina.
Nizak / bez fosfata
[0107] Tečni farmaceutski preparat je ili (suštinski ili potpuno) bez fosfatnih sredstava za puferovanje (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,1 mM, pogodnije najviše 0,01 mM, najpogodnije najviše 0,001 mM.
[0108] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u potpunosti) bez fosfatnih sredstava za puferovanje (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem pri molarnom odnosu fosfatnog puferskog sistema prema bilo kojim prisutnim nefosfatnim puferskim sistemima od najviše 1 : 150 (tj. manje ili jednako jednom molu fosfatnog puferskog sistema za svakih 150 molova prisutnog nefosfatnog puferskog sistema), pogodnije najviše 1: 1500, najpogodnije najviše 1: 15,000.
[0109] Pogodno je tečni farmaceutski preparat ili (suštinski ili u potpunosti) bez fosfatnih sredstava za puferovanje ili sadrži fosfatni puferski sistem pri molarnom odnosu fosfatnog puferskog sistema prema adalimumabu od najviše 1 : 3,75 (tj. manji ili jednak jednom molu fosfatnog puferskog sistema za svaki od 3,75 molova adalimumaba), prikladnije najviše 1: 37,5, najpogodnije najviše 1: 375.
[0110] Upućivanja na "fosfatna sredstva za puferovanje" u kontekstu njihovog prisustva ili na neki drugi način u tečnim farmaceutskim preparatima se odnose na bilo koje fosfatne soli u bilo kojem obliku ili protonovanom stanju, uključujući fosfat, monohidrogen fosfat i dihidrogen fosfat. Međutim, ono pogodno isključuje bilo koje fosfatne grupe ili ostatke koji mogu biti kovalentno inkorporirani kao deo većeg jedinjenja, kao što je fosforilovani ili glikozilovani peptid ili protein.
[0111] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku koji (suštinski ili u potpunosti) isključuju fosfatne agense za puferovanje se posebno dobro ponašaju pri stresnim testovima, naročito u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i razvijanje proteina.
Opcionalne dodatne komponente
Sredstvo za podešavanje toničnosti
[0112] Tečni farmaceutski preparat prema pronalasku pogodno sadrži "sredstvo za podešavanje toničnosti" (ili "sredstvo za tonizaciju") ili jedno ili više sredstava za tonizaciju, pogodno kao što je ovde definisano.
[0113] Uključivanje sredstva za tonizaciju, pogodno doprinosi (ili povećava) ukupnu osmolalnost i osmolarnost preparata. Pogodno je tonifikator u preparatu prisutan u količini ili koncentraciji koja je dovoljna da preparat bude (suštinski) izotoničan sa telesnim tečnostima. Pogodno je tonifikator u preparatu prisutan u količini ili koncentraciji koja je dovoljna da preparat ima osmolarnost ili osmolalnost unutar opsega, ovde definisanog.
[0114] Može se koristiti bilo koje pogodno sredstvo za tonizaciju. Međutim, odgovarajuće sredstvo za tonizaciju je izabrano iz grupe koja obuhvata u vodi rastvorljive metalne soli (npr. natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid), u vodi rastvorljive šećere za tonizaciju/šećerne alkohole (npr. glukoza, saharoza, manitol) i/ili druge poliole koji su rastvorljivi u vodi. Pogodno, sredstvo za tonizaciju nije puferujuće (tj. daje malo ili bez efekta puferovanja). Kao takvi, bilo koji tonifikatori metalnih soli pogodno nisu puferski agensi.
[0115] Tečni farmaceutski preparat može da sadrži jedno ili više sredstava za podešavanje toničnosti, iako je poželjno prisutno samo jedno "sredstvo za podešavanje toničnosti" kao takvo (bez obzira na bilo koji efekat tonifikacije dodeljen preparatu od strane komponenata namenjenih da obavljaju druge funkcije, kao što je ovde definisano).
[0116] Najpoželjnije, sredstvo za tonizaciju je, ili sadrži metalnu so (poželjno ne-puferujuću metalnu so rastvorljivu u vodi). Pogodno, pomenuta metalna so je, ili sadrži halid metala, poželjno alkalni ili zemnoalkalni metalni halid, pogodno hlorid alkalnog metala.
[0117] U posebnoj realizaciji, sredstvo za tonizaciju je, ili sadrži natrijum hlorid. U posebnoj realizaciji, sredstvo za tonizaciju je natrijum hlorid. Natrijum hlorid je posebno pogodan stabilizator za upotrebu uporedo sa histidinskim puferskim agensom/puferskim sistemom u tečnim formulacijama adalimumaba.
[0118] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži sredstvo(a) za tonizaciju (najpogodnije natrijum hlorid) u koncentraciji od oko 10 do oko 200 mM, više pogodno od oko 20 do oko 100 mM, više pogodno od oko 25 do oko 75 mM. U jednoj realizaciji, sredstvo(a) za tonizaciju je prisutno u koncentraciji između 40 i 60 mM, najpogodnije oko 50 mM. U jednoj realizaciji, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od 50 mM.
[0119] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži sredstvo(a) za tonizaciju (najpogodnije natrijum hlorid) u koncentraciji od oko 0,5 mg/mL do oko 12 mg/mL, pogodnije od oko 1,2 mg/mL do oko 5 mg/mL, pogodnije od oko 1,5 mg/mL do oko 4,4 mg/mL. U jednoj realizaciji, sredstvo(a) za tonizaciju je prisutan u koncentraciji između 2,7 mg/mL i 3,1 mg/mL, najpogodnije oko 2,9 mg/mL. U posebnoj realizaciji, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od oko 2,9 mg/mL.
[0120] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži sredstvo(a) za tonizaciju (najprikladnije natrijum hlorid) pri molarnom odnosu sredstva za tonizaciju prema adalimumabu od oko 30 : 1 do oko 580 : 1, pogodnije od oko 60 : 1 do oko 290 : 1 , pogodnije od oko 70 : 1 do oko 220 : 1. U jednoj realizaciji, sredstvo(a) za tonizaciju je(su) prisutno(a) pri molarnom odnosu sredstva za tonizaciju prema adalimumabu od oko 115 : 1 do oko 175 : 1, najprikladnije oko 145 : 1. U jednoj realizaciji, natrijum hlorid je prisutan pri molarnom odnosu natrijum hlorida prema adalimumabu od oko 145 : 1.
[0121] Kao što je ilustrovano u odeljku Primera, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku koji uključuju sredstvo za podešavanje toničnosti, kao što je ovde definisano, posebno se dobro ponašaju u stresnim testovima, naročito u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i otvaranje proteina, što može biti važan indikator stabilnosti i održivosti lekovitog proizvoda. Štaviše, tečni farmaceutski preparati koji sadrže natrijum hlorid, naročito u opsegu utvrđene količine se posebno dobro prikazuju.
Surfaktant
[0122] Tečni farmaceutski preparat prema pronalasku sadrži surfaktant ili jedan ili više surfaktanata, pogodno, kao što je ovde definisano. Posebno, tečni farmaceutski preparat sadrži 0,05 mg/mL do 2 mg/mL surfaktanta, izabranog od Polisorbata 20 i Polisorbata 80.
[0123] Može biti korišćen bilo koji pogodan surfaktant. Međutim, pogodno je surfaktant nejonski surfaktant, najprikladnije polisorbat (polioksietilen glikol sorbitan alkil estri) ili span (sorbitan alkil estri) surfaktant.
[0124] Iako u tečnom farmaceutskom preparatu prema pronalasku, može biti uključen jedan ili više surfaktanata, najpogodnije je prisutan samo jedan surfaktant, najpogodnije pojedinačni nejonski surfaktant (pogodno, kao što je ovde definisano).
[0125] Surfaktant(i) su pogodno odabrani od Polisorbata 20 (Polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), Polisorbata 40 (Polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), Polisorbata 60 (Polioksietilen (20) sorbitan monostearat), Polisorbata 80 (Polioksietilen (20) sorbitan monooleat), Sorbitan monolaurata, Sorbitan monopalmitata, Sorbitan monostearata, Sorbitan tristearata i/ili Sorbitan monooleata.
[0126] U posebnoj realizaciji, surfaktant(i) su odabrani od Polisorbata 20, Polisorbata 40, Polisorbata 60 i/ili Polisorbata 80. U posebnoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži pojedinačni surfaktant, odabran od Polisorbata 20, Polisorbata 40, Polisorbata 60 i Polisorbata 80.
[0127] U posebnoj realizaciji, surfaktant je polisorbat 80 ili polisorbat 20. U posebnoj realizaciji, surfaktant je polisorbat 80.
[0128] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži surfaktant(e) (najpogodnije polisorbat 80) u koncentraciji od oko 0,0001 do oko 5 mM (tj. 0.1 μM - 5 mM), pogodnije od oko 0,001 do oko 2 mM, pogodnije od oko 0,01 do oko 1,0 mM. U jednoj realizaciji, surfaktant(i) je(su) prisutan(ni) u koncentraciji između 0,72 i 0,80 mM, najpogodnije oko 0,76 mM. U jednoj realizaciji, polisorbat 80 je prisutan u koncentraciji od 0,76 mM.
[0129] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži surfaktant(e) (najpogodnije polisorbat 80) u koncentraciji od oko 0,001 mg/mL do oko 5 mg/mL, pogodnije od oko 0,01 mg/mL do oko 2 mg/mL, pogodnije od oko 0,05 mg/mL do oko 1,5 mg/mL. U jednoj realizaciji, surfaktant (i) je(su) prisutan(ni) u koncentraciji između 0,9 mg/mL i 1,1 mg/mL, najpogodnije oko 1,0 mg/mL. U posebnoj realizaciji, polisorbat 80 je prisutan u koncentraciji od oko 1,0 mg/mL.
[0130] Pogodno, tečni farmaceutski preparat sadrži surfaktant(e) (najpogodnije polisorbat 80) pri molarnom odnosu površinski aktivne(ih) materije(a) prema adalimumabu od oko 1 : 3500 do oko 15 : 1, pogodnije od oko 1 : 350 do oko 6 : 1, pogodnije od oko 1 : 35 do oko 3 : 1. U jednoj realizaciji, surfaktant(i) je(su) prisutan(ni) pri molarnom odnosu surfaktanta(ata) prema adalimumabu od oko 2,1 : 1 do oko 2,3 : 1, najpogodnije oko 2,2 : 1. U jednoj realizaciji, polisorbat 80 je prisutan pri molarnom odnosu polisorbata 80 prema adalimumabu od oko 2,2 : 1.
[0131] U poželjnim realizacijama, međutim, tečni farmaceutski preparat je (suštinski ili u potpunosti) slobodan od polisorbata 80, i pogodnije (suštinski ili u potpunosti) bez bilo kojih surfaktanata.
Drugi parametri koji se odnose na pronalazak
Osmolalnost
[0132] Pogodno, osmolalnost tečnog farmaceutskog preparata je između 200 i 400 mOsm/kg, pogodnije između 220 i 390 mOsm/kg, pogodnije između 230 i 350 mOsm/kg, pogodnije između 240 i 340 mOsm/kg, pogodnije između 260 i 320 mOsm/kg, najpogodnije između 280 i 310 mOsm/kg. Pogodno, relativne količine i koncentracije različitih komponenata iz preparata, mogu biti vešto podešene da bi se postigla željena osmolalnost, a posebna nova kombinacija komponenata omogućava da ovo u velikoj meri bude postignuto bez narušavanja drugih važnih parametara. Međutim, pogodno, relativne količine i koncentracije različitih komponenata preparata, mogu biti odabrane tako da optimizuju druge parametre - sadašnje obelodanjivanje, uključujući primere i protokole koji su navedeni u njemu, omogućavaju stručnoj osobi da ostvari ovaj cilj i da ostvari, neke ili sve prednosti ovog pronalaska.
Temperatura razvijanja proteina
[0133] Pogodno je da je temperatura proteina koji se razvija (pogodno izmerena preko DSF protokola, ovde definisanih) adalimumaba u tečnom farmaceutskom preparatu prema pronalasku veća od ili jednaka 65 ° C, pogodnije veća od ili jednaka 70 ° C. Nova kombinacija komponenata prisutnih u preparatu prema pronalasku omogućava stručnoj osobi da postigne visoke temperature razvijanja, što se može smatrati poželjnim iz perspektive toplotne stabilnosti.
Parametri kada je preparat izložen toplotnom stresu
[0134] Pogodno se količina (ili koncentracija) agregata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno, kao što je određeno pomoću SE-HPLC protokola, kao što je ovde definisano) prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za faktor koji nije viši od 4 (tj.4 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen toplotnom stresu na 40 ° C (tj. preparat se održava na temperaturi od 40 ° C) tokom perioda od 28 dana, pogodno za faktor koji nije viši od 3, pogodno za faktor koji nije viši od 2,5, pogodno za faktor koji nije viši od 2,2.
[0135] Pogodno se količina (ili koncentracija) fragmenata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno izmerena putem protokola bioanalizatora, ovde definisanog) koji su prisutni u tečnom farmaceutskom sastavu povećava za faktor koji nije viši od 4 (tj. 4 puta od količine u odnosu na proizvoljno početno vreme) kada je preparat izložen toplotnom stresu na 40 ° C (tj. preparat se održava na temperaturi od 40 ° C) tokom perioda od 28 dana, pogodno za faktor koji nije viši od 3, pogodno za faktor koji nije viši od 2,5, pogodno za faktor koji nije viši od 2,2.
[0136] Pogodno se zamućenost (pogodno merena pomoću nefelometrije u skladu sa ovde navedenim protokolima) tečnog farmaceutskog preparata povećava za faktor koji nije viši od 2 (tj. 2 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen termičkom stresu na 40 ° C (tj. preparat se održava na temperaturi od 40 ° C) tokom perioda od 28 dana, pogodno za faktor koji nije viši od 1,5, pogodno za faktor koji nije viši od 1,2, i pogodno se zamućenost uopšte ne povećava.
[0137] Pogodno se pH tečnog farmaceutskog preparata menja (bilo kroz povećanje ili smanjenje, mada generalno smanjenjem pH vrednosti) za ne više od 0,5 pH jedinica kada je preparat izložen toplotnom stresu na 40 ° C (tj. preparat se održava na temperaturi od 40 ° C) tokom perioda od 28 dana, pogodno za ne više od 0,2 pH jedinice, pogodno za ne više od 0,1 pH jedinica, najpogodnije se pH uopšte ne menja (za jedno decimalno mesto).
Parametri kada je preparat izložen mehaničkom stresu
[0138] Pogodno se količina (ili koncentracija) agregata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno određena prema SE-HPLC protokolima, kao što je ovde definisano), prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za faktor koji nije viši od 2 (tj.2 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen mehaničkom stresu (tj. trešen prema protokolima koji su ovde navedeni) tokom perioda od 48 sati, pogodno za faktor koji nije viši od 1,5, pogodno za faktor koji nije viši od 1,2, pogodno za faktor koji nije viši od 1,1.
[0139] Pogodno se količina (ili koncentracija) fragmenata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno izmerena putem protokola bioanalizatora, ovde definisanih) koja je prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu, povećava za faktor koji nije viši od 2 (tj.2 puta od količine u odnosu na proizvoljno početno vreme) kada je preparat izložen mehaničkom stresu (tj. trešena prema protokolima koji su ovde opisani) tokom perioda od 48 sati, pogodno za faktor koji nije viši od 1,5, pogodno za faktor koji nije viši od 1,2, pogodno za faktor koji nije viši od 1,1.
[0140] Pogodno se zamućenost (pogodno izmerena putem nefelometrije u skladu sa ovde navedenim protokolima) tečnog farmaceutskog preparata povećava za faktor koji nije viši od 2 (tj. 2 puta od količine u odnosu na proizvoljno vremena početka) kada je preparat izložen mehaničkom stresu (tj. trešen prema protokolima koji su ovde navedeni) tokom perioda od 48 sati, pogodno za ne više od faktora 1,5, pogodno za ne više od faktora 1,2, pogodno za ne više od faktora 1,1, a pogodno se zamućenost uopšte ne povećava.
[0141] Pogodno se pH tečnog farmaceutskog preparata menja (bilo kroz povećanje ili smanjenje, mada generalno uz smanjenje pH vrednosti) za ne više od 0,5 pH jedinica kada je preparat izložen mehaničkom stresu (tj. trešenjem prema protokolima koji su ovde navedeni) tokom perioda od 48 časova, pogodno za ne više od 0,2 pH jedinica, pogodno za ne više od 0,1 pH jedinica, najpogodnije se pH uopšte ne menja (za jedno decimalno mesto).
Parametri kada je preparat izložen svetlosnom stresu
[0142] Pogodno se količina (ili koncentracija) agregata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno određena pomoću SE-HPLC protokola, kao što je ovde definisano), prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za ne više od faktora 50 (tj. 50 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen svetlosnom stresu (tj. preparat je izložen svetlosti u skladu sa protokolima koji su ovde obelodanjeni, tj. 7 sati na 765 W/m<2>), pogodno za ne više od faktora 45, pogodno za ne više od faktora 35, pogodno za ne više od faktora 30.
[0143] Pogodno se količina (ili koncentracija) fragmenata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno izmerena putem protokola bioanalizatora ovde definisanih) prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za faktor koji nije viši od 4 (tj.4 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen svetlosnom stresu (tj. preparat je izložen svetlosti u skladu sa protokolima koji su ovde obelodanjeni, tj. 7 sati na 765 W/m<2>), pogodno za faktor koji nije viši od 3, pogodno za faktor koji nije viši od 2,5, pogodno za faktor koji nije viši od 2.
[0144] Pogodno se zamućenost (pogodno izmerena pomoću nefelometrije u skladu sa ovde navedenim protokolima) tečnog farmaceutskog preparata povećava za ne više od faktora od 2 (tj. dvostruko više od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen svetlosnom stresu (tj. preparat je izložen svetlosti u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj.7 sati na 765 W/m<2>), pogodno za ne više od faktora od 1,5, pogodno za ne više od faktora od 1,2, i pogodno se zamućenost uopšte ne povećava.
[0145] Pogodno se pH tečnog farmaceutskog preparata menja (bilo kroz povećanje ili smanjenje, mada generalno uz smanjenje pH vrednosti) za ne više od 0,5 pH jedinica kada je preparat izložen svetlosnom stresu (tj. preparat je izložen svetlosti u skladu sa protokolima koji su ovde otkriveni, tj.7 sati na 765 W/m<2>), pogodno za ne više od 0,2 pH jedinica, pogodno za ne više od 0,1 pH jedinica, najpogodnije se pH uopšte ne menja (za jedno decimalno mesto).
Parametri kada je preparat izložen ciklusu zamrzavanja/odmrzavanja
[0146] Pogodno se količina (ili koncentracija) agregata (pogodno izvedena iz adalimumaba i pogodno, kao što je određeno SE-HPLC protokolima, kako je ovde definisano) prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za ne više od faktora od 1,5 (tj.1,5 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka), kada je preparat izložen tokom pet ciklusa zamrzavanja/odmrzavanja (tj. preparat je zamrznut i odmrznut pet puta u skladu sa protokolima koji su ovde obelodanjeni, tj. -80 ° C do 20 ° C pet puta), pogodno za ne više od faktora od 1,2, pogodno za ne više od faktora od 1,1, pogodno je da tu (suštinski) nema povećanja u količini (ili koncentraciji) agregata.
[0147] Pogodno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili precipitata, sa veličinom čestica manjom od ili jednakom do 25 mikrona, prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za ne više od faktora od 4 (tj. 4 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen tokom pet ciklusa zamrzavanja/odmrzavanja (tj. preparat je zamrznut i odmrznut pet puta u skladu sa protokolima koji su ovde obelodanjeni, tj. -80 ° C do 20 ° C pet puta), pogodno za ne više od faktora od 3, pogodno za ne više od faktora od 2,5, pogodno za ne više od faktora od 2,2. Pogodno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili precipitata, sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 10 mikrona, prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za ne više od faktora 4 (tj. 4 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen tokom pet ciklusa zamrzavanja/odmrzavanja (tj. preparat je zamrznut i odmrznut pet puta u skladu sa protokolima koji su ovde obelodanjeni, tj. -80 ° C do 20 ° C pet puta), pogodno za ne više od faktora od 3, pogodno za ne više od faktora od 2,5, pogodno za ne više od faktora od 2.
[0148] Pogodno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili precipitata, sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 25 mikrona, prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za ne više od faktora od 4 (tj. 4 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen tokom 5 ciklusa zamrzavanja/odmrzavanja, pogodno za ne više od faktora od 3, pogodno za ne više od faktora od 2,5, pogodno za ne više od faktora od 2,2. Pogodno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili precipitata, sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 10 mikrona, prisutna u tečnom farmaceutskom preparatu povećava za ne više od faktora od 4 (tj. 4 puta od količine u odnosu na proizvoljno vreme početka) kada je preparat izložen 5 ciklusa zamrzavanja/odmrzavanja, pogodno za ne više od faktora od 3, pogodno za ne više od faktora od 2,5, pogodno za ne više od faktora od 2,2.
Metode stabilizacije antitela
[0149] S obzirom na gore pomenute tačke u ovom pododeljku i podatke predstavljene u primerima, sadašnji pronalazak takođe, obezbeđuje postupak stabilizacije tečnih preparata adalimumaba (hemijski i/ili fizički, opcionalno u odnosu na bilo koji jedan ili više gore navedenih parametara/svojstava), koji obuhvata mešanje sa adalimumabom, sa bilo kojim relevantnim komponentama koje su potrebne da bi se formirao tečni farmaceutski preparat, kao što je ovde definisano. Različite realizacije bi pogodno zahtevale da različite kombinacije komponenata budu mešane, potencijalno u različitim količinama, a kvalifikovana osoba može lako izvesti takve kombinacije i količine pozivanjem na prethodno obelodanjivanje koje se odnosi na tečni farmaceutski preparat. Takve različite kombinacije komponenata, mogu stabilizovati tečne preparate adalimumaba u različitim pogledima. Na primer, mešanje adalimumaba sa pomenutim komponentama da bi se formirao tečni farmaceutski preparat kao što je ovde definisan, može stabilizovati adalimumab pomoću:
i) Povećavanja temperature razvijanja proteina adalimumaba;
ii) Inhibiranja nastanka agregata;
iii) Inhibiranja nastanka fragmenata;
iv) Inhibiranja obrazovanja subvidljivih čestica (bilo ≤ 25 mikrona ili ≤ 10 mikrona);
v) Inhibiranja zamućenja;
vi) Inhibiranja promena pH;
vii) Inhibiranja foto-oksidacije; i / ili
viii) Smanjenja nestabilnosti na cikluse zamrzavanja/odmrzavanja.
[0150] Kao takav, predmetni pronalazak obezbeđuje metod za postizanje jedne, neke ili svih sledećih koristi:
(i) Povećanje temperature proteinskog razvijanja za adalimumab;
ii) Inhibiciju obrazovanja agregata;
iii) Inhibiciju obrazovanja fragmenata;
iv) Inhibiciju obrazovanja subvidljivih čestica (bilo ≤25 mikrona ili ≤10 mikrona);
v) Inhibiciju zamućenja;
vi) Inhibiciju promena pH;
vii) Inhibiciju foto-oksidacije; i / ili
viii) Smanjenu nestabilnost na cikluse zamrzavanja/odmrzavanja;
postupak obuhvata proizvodnju tečnog farmaceutskog preparata adalimumaba, kao što je ovde definisano.
[0151] Pogodno, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku imaju rok trajanja od najmanje 6 meseci, pogodno najmanje 12 meseci, pogodno najmanje 18 meseci, a pogodnije najmanje 24 meseca. Pogodno, tečni farmaceutski preparati prema pronalasku imaju rok trajanja od najmanje 6 meseci, pogodno najmanje 12 meseci, pogodno najmanje 18 meseci, a pogodnije najmanje 24 meseca, na temperaturi od 2-8 ° C.
Osposobljavanje stručne osobe da optimizuje ključna svojstva stabilnosti
[0152] Nova kombinacija komponenata otkrivenih za upotrebu u tečnim farmaceutskim preparatima prema pronalasku, omogućava stručnoj osobi da proizvede (i razumljivo, fine probe) preparata koji pokazuju uporediva ili poboljšana svojstva u odnosu na preparate iz stanja tehnike. Posebno, sadašnje obelodanjivanje obezbeđuje sada stručnjaku sve potrebne alate za optimizaciju stabilnosti formulacije, a posebno optimizuje jednu ili više od: inhibicije agregacije, fragmentacije, razvijanja proteina, precipitacije, promena pH i oksidacije (naročito foto-oksidacija). Štaviše, stručnoj osobi su dati vodiči o tome kako da postigne takve optimizacije (kroz razumljivo variranje preparata) i kako da se, u tom procesu, smanje bilo kakvi štetni neželjeni efekti. Sadašnje obelodanjivanje omogućuje stručnoj osobi da deluje preko obima pronalaska da bi proizvela razne specifične preparate koji pokazuju uporediva ili poboljšana svojstva u odnosu na preparate iz prethodnog stanja tehnike, a to se može postići korišćenjem nekoliko komponenata.
Posebne realizacije
[0153] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- adalimumab;
- histidinsko sredstvo za puferovanje (npr. histidin) (ili histidinski puferski sistem);
- stabilizator šećera (npr. trehaloza); i
- surfaktant (npr. polisorbat 80).
[0154] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- adalimumab;
- histidinsko sredstvo za puferovanje (npr. histidin) (ili histidinski puferski sistem);
- stabilizator šećera (npr. trehaloza);
- tonifikator (npr. natrijum hlorid); i
- opciono surfaktant (npr. polisorbat 80).
[0155] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidinsko sredstvo za puferovanje (ili puferski sistem) i stabilizator šećera u molarnom odnosu od 1 : 14-40 : 288-865, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidinsko sredstvo za puferovanje (ili puferski sistem), stabilizator šećera i tonifikator u molarnom odnosu 1 : 14-40 : 288-865 : 28-576, respektivno.
[0156] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidinsko sredstvo za puferovanje (ili puferski sistem) i stabilizator šećera u molarnom odnosu 1 : 14-40: 548-605, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidinsko sredstvo za puferovanje (ili puferski sistem), stabilizator šećera i tonifikator u molarnom odnosu 1 : 14-40: 548-605: 115-173, respektivno.
[0157] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinski puferski sistem) i trehalozu u molarnom odnosu 1: 5,7-145: 288-865, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinski puferski sistem), trehalozu i natrijum hlorid u molarnom odnosu 1 : 5,7-145 : 288-865 : 28-576, respektivno.
[0158] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinski puferski sistem) i trehalozu u molarnom odnosu 1 : 14-40 : 548-605, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinski puferski sistem), trehalozu i natrijum hlorid u molarnom odnosu 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173, respektivno.
[0159] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinski puferski sistem) i trehalozu u molarnom odnosu 1 : 28,8 : 576, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinski puferski sistem), trehalozu i natrijum hlorid u molarnom odnosu 1 : 28,8 : 576 : 144, respektivno.
[0160] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinske tipove pufera) i trehalozu u težinskom odnosu od 25-75 : 0,31-7,8 : 15-140, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinske tipove pufera), trehalozu i natrijum hlorid u težinskom odnosu od 25-75 : 0,31-7,8 : 15-140 : 0,5-12, respektivno.
[0161] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinske tipove pufera) i trehalozu u težinskom odnosu 45-55 : 0,77-2,2 : 65-72, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinske tipove pufera), trehalozu i natrijum hlorid u težinskom odnosu 45-55 : 0,77-2,2 : 65-72 : 2,7-3,1, respektivno.
[0162] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinske tipove pufera) i trehalozu u težinskom odnosu od 50 : 1,55 : 68, respektivno. U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži adalimumab, histidin (ili histidinske tipove pufera), trehalozu i natrijum hlorid u težinskom odnosu od 50 : 1,55 : 68 : 2,9, respektivno.
[0163] Bilo koja od gore pomenutih realizacija, koje se odnose na molarne i/ili težinske odnose različitih komponenata, mogu se dodatno definisati upućivanjem na (suštinsko ili potpuno) odsustvo ili niske sadržaje komponente(ata), kao što su arginin, aminokiselina drugačijih od histidina, surfaktanata (opciono sa izuzetkom polisorbata 80) i/ili fosfatnih sredstava za puferovanje/sistema, kao što je svuda ovde definisano.
[0164] Biće cenjeno da sredstvo za puferovanje (npr. histidin) ili puferski sistem (npr. histidin/imidazolijum-histidin) bilo koje od gore pomenutih realizacija, može biti direktno inkorporiran u preparate ili može biti proizveden in situ, na primer preko kiselinsko bazne reakcije, pogodno reakcijom konjugovane kiseline sredstva za puferovanje (npr. imidazolijumskog oblika histidina, bilo da je prethodno formirana so, kao što je histidin hidrohlorid ili imidazolijumski oblik nastao nakon rastvaranja slobodnog histidina) sa bazom (npr. natrijum hidroksid). Bez obzira na metodu koja se koristi za obezbeđivanje ili stvaranje puferskog agensa ili puferskog sistema, pogodno nastali preparat na kraju sadrži odgovarajuću ravnotežu puferskog sredstva i bilo koji konjugat kiseline/baze kako bi se dobio željeni pH. Stručna osoba će spremno moći da izračuna ili eksperimentalno odredi, bez nepotrebnih napora, odgovarajuću ravnotežu puferskog sredstva i konjugate kiseline/baze i/ili količinu baze koju treba dodati u konjugovanu kiselinu kako bi se proizvela odgovarajuća količina puferskog sredstva i dobio željeni pH.
[0165] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- adalimumab;
- histidinsko sredstvo za puferovanje (npr. histidin) (ili histidinski puferski sistem);
- stabilizator šećera (npr. trehaloza);
- sredstvo za tonizaciju (npr. natrijum hlorid);
- opciono surfaktant (npr. polisorbat 80); i
- voda (za injekcije);
- pri čemu preparat:
o je (suštinski ili u potpunosti) bez arginina (pogodno L-arginina); sadrži arginin u koncentraciji najviše 0,1 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez aminokiselina drugačijih od histidina, ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina, u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,1 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) slobodan od površinski aktivnih materija sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više navedenih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 1 mM; i / ili
o je (suštinski ili u potpunosti) bez fosfatnih sredstava za puferovanje (npr. natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogenfosfata) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,1 mM.
[0166] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- Adalimumab (pogodno u koncentraciji, kao što je ovde definisano);
- 5 do 14 mM histidinskog puferskog agensa (npr. histidin) (ili histidinskog puferskog sistema);
- 100 do oko 300 mM stabilizatora šećera (npr. trehaloza);
- 10 do oko 200 mM sredstva za tonizaciju (na primer, natrijum hlorid); i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu preparat:
o ima pH između 6,3 i 6,7 (npr. pH 6,4)
o je (suštinski ili u potpunosti) bez arginina; sadrži arginin u koncentraciji od najviše 0,1 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez aminokiselina drugačijih od histidina, ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,1 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) slobodan od površinski aktivnih materija sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jednu ili više navedenih površinski aktivnih materija (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 1 mM; i / ili
o je (suštinskii ili u potpunosti) bez fosfatnih sredstava za puferovanje (npr.
natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,1 mM.
[0167] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- 25 do oko 75 mg/mL adalimumaba;
- 2 do oko 50 mM histidina (ili histidinskog puferskog sistema);
- 100 do oko 300 mM trehaloze;
- 10 do oko 200 mM natrijum hlorida; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu preparat:
o ima pH između 6,3 i 6,5;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez arginina (pogodno L-arginina) ili sadrži arginin u koncentraciji od najviše 0,1 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez aminokiselina drugačijih od histidina, ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,1 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez površinski aktivnih materija ili sadrži jednu ili više površinski aktivnih materija u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 1 mM; i / ili
o je (suštinskii ili u potpunosti) bez fosfatnih sredstava za puferovanje (npr.
natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,1 mM.
[0168] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- 45 do oko 55 mg/ml adalimumaba;
- 5 do 14 mM histidina (ili histidinskog puferskog sistema);
- 190 do 210 mM trehaloze;
- 40 do 60 mM natrijum hlorida; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu preparat:
o ima pH između 6,3 i 6,5;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez arginina (pogodno L-arginina) ili sadrži arginin u koncentraciji od najviše 0,001 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez aminokiselina drugačijih od histidina, ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,001 mM;
o je (suštinski ili u potpunosti) bez površinski aktivnih materija ili sadrži jednu ili više površinski aktivnih materija u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,0001 mM; i / ili
o je (suštinski ili u potpunosti) bez fosfatnih sredstava za puferovanje (npr.
natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,001 mM.
[0169] U jednoj realizaciji, tečni farmaceutski preparat sadrži:
- 50 mg/ml adalimumaba;
- 10 mM histidina (ili histidinskog puferskog sistema);
- 200 mM trehaloze;
- 50 mM natrijum hlorida;
- 1,0 mg/mL polisorbata 80; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu preparat:
o ima pH od 6,4;
o je bez arginina;
o je bez aminokiselina drugačijih od histidina;
o je bez surfaktanata; i
o je bez fosfatnih puferskih sredstava/puferskih sistema.
[0170] Poželjno, tečni farmaceutski preparat se suštinski sastoji od: - 25 do oko 75 mg/mL adalimumaba;
- 2 do oko 50 mM histidina (ili histidinskog puferskog sistema); - 100 do oko 300 mM trehaloze;
- 10 do oko 200 mM natrijum hlorida; i
- vode (za injekcije);
o gde preparat ima pH između 6,3 i 6,5.
[0171] Poželjno, tečni farmaceutski preparat se suštinski sastoji od: - 40 do oko 60 mg/ml adalimumaba;
- 5 do oko 15 mM histidina (ili histidinskog puferskog sistema); - 175 do oko 225 mM trehaloze;
- 25 do oko 75 mM natrijum hlorida; i
- vode (za injekcije);
o gde preparat ima pH između 6,3 i 6,5.
[0172] Poželjno, tečni farmaceutski preparat se suštinski sastoji od: - 50 mg/mL adalimumaba;
- 10 mM histidina (ili histidinskog puferskog sistema);
- 200 mM trehaloze;
- 50 mM natrijum hlorida; i
- vode (za injekcije);
o gde preparat ima pH od 6,4.
[0173] Pogodno, tečni farmaceutski preparat, može biti kao što je navedeno prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, osim što odsustvo ili nizak nivo komponente(ata), kao što su arginin, aminokiseline, surfaktanti (opciono sa izuzetkom polisorbata 80) i fosfatnih puferskih agenasa/sistema, radije nego da je definisan upućivanjem na koncentraciju(e) (tj. molarnost), umesto toga, mogu biti definisani referencom na odgovarajuće molarne odnose komponente prema puferskom sredstvu/puferskom sistemu; odgovarajuće težinske odnose komponente prema adalimumabu; ili odgovarajuće molarne odnose komponente prema adalimumabu. Stručna osoba će brzo zaključiti za svaku komponentu, iz relevantnog odeljka ove specifikacije koja se odnosi na tu specifičnu komponentu, pri čemu molarni i težinski odnosi odgovaraju onim koncentracijama, pošto su ovde navedeni relevantni molarni i težinski odnosi da respektvno odgovaraju datim koncentracijama. Na primer, u slučaju arginina opcionalne koncentracije od "najviše 0,1 mM, pogodnije najviše 0,01 mM, najpogodnije najviše 0,001 mM" respektivno odgovaraju molarnom odnosu arginina sa puferskim sredstvom od "najviše 1 : 150 ... pogodnije najviše 1 : 1500, najpogodnije najviše 1 : 15,000 "; sa "težinskim odnosom arginina prema adalimumabu od najviše 1 : 3000... pogodnije najviše 1: 30,000, najpogodnije najviše 1 : 300,000"; i sa molarnim odnosom arginina prema adalimumabu od najviše 1 : 3,75 ... pogodnije najviše 1: 37,5, najpogodnije najviše 1: 375 ".
Ista slaganja važe za aminokiseline, surfaktante i fosfatne puferske agense/sisteme.
Postupak proizvodnje tečnog farmaceutskog preparata
[0174] Sadašnje otkriće takođe, opisuje postupak za proizvodnju tečnog farmaceutskog preparata, pogodno kako je ovde definisano. Metoda pogodno obuhvata zajedničko mešanje, prema bilo kom određenom redosledu koji se smatra odgovarajućim, bilo kojih relevantnih komponenata potrebnih za obrazovanje tečnog farmaceutskog preparata, kao što je ovde definisano. Stručna osoba može da se pozove na primere ili tehnike dobro poznate u struci za obrazovanje tečnih farmaceutskih preparata (naročito onih koji se injektuju pomoću šprica). Različite realizacije bi pogodno zahtevale da se različite kombinacije komponenata mešaju, potencijalno u različitim količinama. Stručna osoba može lako zaključiti takve kombinacije i količine upućivanjem na prethodno obelodanjivanje koje se odnosi na tečni farmaceutski preparat.
[0175] Pogodno, postupak uključuje, pogodno zajedničko mešanje relevantnih komponenata, u razblaživaču (npr. vodi), pogodno tako da su sve komponente (suštinski ili potpuno) rastvorene u razblaživaču.
[0176] Metoda može da uključuje prvo pripremu prethodne smeše (ili prethodnog rastvora) nekih ili svih komponenata (opciono sa nekim ili svim razblaživačima), isključujući adalimumab, a adalimumab se može onda sam (opcionalno sa ili prethodno rastvoren u nekim od razblaživača) pomešati sa prethodno pripremljenom smešom (ili prethodno pripremljenim rastvorom) kako bi se dobio tečni farmaceutski preparat, ili preparat kome se zatim dodaju završne komponente da bi se dobio krajnji tečni farmaceutski preparat. Najpogodnije, prethodna smeša sadrži sve komponente osim adalimumaba i opciono takođe, neke razblaživače (koje se mogu koristiti za prethodno rastvaranje adalimumaba), pogodno, tako da je adalimumab dodat smeši koja nudi optimalnu stabilizaciju adalimumaba. Pogodno je gore pomenuta prethodna smeša pripremljena sa željenim pH vrednostima za krajnju tečnu farmaceutsku formulaciju.
[0177] Pogodno, postupak uključuje formiranje puferskog sistema, pogodno puferskog sistema koji sadrži agens za puferovanje, kao što je ovde definisano. Puferski sistem je adekvatno obrazovan u prethodnoj smeši pre dodavanja adalimumaba, iako puferski sistem može biti opciono obrazovan sa prisutnim adalimumabom. Puferski sistem se može obrazovati jednostavnim mešanjem puferskog sredstva (nabavljenog kao pripremljeno) sa njegovim konjugatom kiseline/baze (pogodno u odgovarajućim relativnim količinama da bi se obezbedio željeni pH - ovo može biti utvrđeno od strane stručne osobe ili teoretski ili eksperimentalno). U slučaju histidinskog puferskog sistema, ovo znači mešanje histidina sa imidazolijumskim oblikom histidina (npr. histidin hidrohlorid). Alternativno, puferski sistem se može obrazovati dodavanjem jake kiseline (npr. HCl) u sredstvo za puferovanje (npr. histidin), kako bi se na kraju obrazovao in situ konjugat kiseline/baze (npr. imidazolijumski oblik histidina) u puferskom agensu (ponovo pogodno u odgovarajućim relativnim količinama da bi se obezbedio željeni pH). Alternativno, puferski sistem, može biti obrazovan dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) u kiselinski/bazni konjugat puferskog sredstva (ili u samo pufersko sredstvo, gde obrazuje navedeni konjugat kiseline/baze u dinamičkoj ravnoteži, kao što je nakon rastvaranja), da bi se in situ obrazovalo pufersko sredstvo (ponovo adekvatno u odgovarajućim relativnim količinama kako bi se obezbedio željeni pH). pH bilo koje prethodne smeše krajnjeg tečnog farmaceutskog preparata, može biti vešto prilagođen dodavanjem potrebne količine jake baze ili jake kiseline, ili čak količine puferskog sredstva ili konjugata kiseline/baze.
[0178] U izvesnim realizacijama, sredstvo za puferovanje i/ili puferski sistem je prethodno obrazovan kao zasebna smeša i puferski sistem je prenet do prekursora tečnog farmaceutskog preparata (koji sadrži neke ili sve komponente osim za puferski agens i/ili puferski sistem, pogodno sadržeći adalimumab i potencijalno samo adalimumab) putem puferske razmene (npr. korišćenjem dijafiltracije sve dok se ne postignu relevantne koncentracije ili osmolalnost). Nakon toga, ako je potrebno, mogu se dodati dodatni ekscipijensi kako bi se proizveo krajnji tečni farmaceutski preparat. pH može biti podešen jednom ili pre nego što su sve komponente prisutne.
[0179] Sve, neke ili sve komponente, mogu biti prethodno rastvorene ili prethodno pomešane sa razblaživačem, pre mešanja sa drugim komponentama.
[0180] Krajnji tečni farmaceutski preparat može biti filtriran, pogodno za uklanjanje čestica. Pogodno se filtracija vrši kroz filtere veličine od ili ispod 1 μm, pogodno od 0,22μm. Pogodno je filtriranje ili kroz PES filtere ili PVDF filtere, pogodno sa PES filterima od 0,22 μm.
[0181] Predmetni pronalazak takođe, obezbeđuje tečni farmaceutski preparat koji se može dobiti, dobijen je pomoću ili direktno dobijen metodom izrade, ovde opisanom.
Uređaj za isporuku lekova
[0182] Predmetni pronalazak obezbeđuje uređaj za isporuku leka koji sadrži tečni farmaceutski preparat, kao što je ovde definisano. Pogodno, uređaj za isporuku leka sadrži komoru u kojoj se nalazi farmaceutski preparat. Pogodno je uređaj za isporuku leka sterilan.
[0183] Uređaj za isporuku leka, može biti bočica, ampula, špric, injekcioni pen (npr. suštinski uključujući, špric) ili intravenozna kesa. Najpogodnije je uređaj za isporuku leka špric, pogodno injekcioni pen. Pogodno je špric stakleni špric. Pogodno, špric uključuje iglu, pogodno iglu od 29G<1>/2".
[0184] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak izrade uređaja za isporuku leka, pogodno kako je ovde definisano, postupak koji obuhvata inkorporiranje tečnog farmaceutskog preparata, kao što je ovde definisano unutar uređaja za isporuku leka. Takva proizvodnja obično uključuje punjenje tečnog farmaceutskog preparata, kao što je ovde definisano, u špricu, pogodno putem igle koja je pričvršćena na njega. Nakon toga, igla se može ukloniti, zameniti ili zadržati.
[0185] Prema jedanaestom aspektu sadašnjeg pronalaska, obezbeđen je uređaj za isporuku leka koji se može dobiti, dobijenog pomoću ili direktno dobijenog pomoću proizvodnog postupka, koji je ovde definisan.
Pakovanje
[0186] Predmetni pronalazak takođe, opisuje pakovanje koje sadrži tečni farmaceutski preparat, kao što je ovde definisano. Pogodno, pakovanje sadrži uređaj za isporuku leka, kao što je ovde definisano, pogodno mnoštvo uređaja za isporuku lekova. Pakovanje može da sadrži bilo koji odgovarajući kontejner koji sadrži jedan ili više uređaja za isporuku leka.
[0187] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak izrade pakovanja, postupak koji obuhvata inkorporiranje tečnog farmaceutskog preparata, kao što je ovde definisano, unutar pakovanja. Pogodno je ovo postignuto inkorporiranjem pomenutog tečnog farmaceutskog preparata unutar jednog ili više uređaja za isporuku leka, a nakon toga ugradnjom jednog ili više prethodno napunjenih uređaja za isporuku leka u kontejner prisutan unutar pakovanja.
[0188] Predmetni pronalazak obezbeđuje pakovanje koje se može dobiti, dobijeno pomoću ili direktno dobijeno pomoću postupka izrade, ovde definisanog.
Komplet delova
[0189] Sadašnji pronalazak takođe, opisuje komplet delova koje sadrži uređaj za isporuku leka (bez inkorporiranog tečnog farmaceutskog preparata), tečni farmaceutski preparat, kao što je ovde definisano (opcionalno sadržan u posebnom paketu ili kontejneru) i opcionalno komplet instrukcija sa uputstvima u vezi sa primenom (npr. subkutano) tečnog farmaceutskog preparata. Korisnik može zatim pre primene da napuni uređaj za isporuku leka sa tečnim farmaceutskim preparatom (koji može biti obezbeđen u bočici ili ampuli ili slično).
Upotrebe tečnog farmaceutskog preparata i postupci lečenja
[0190] Sadašnji pronalazak takođe, opisuje postupak lečenja bolesti ili medicinskog poremećaja; tečni farmaceutski preparat za upotrebu u terapiji; upotrebu tečnog farmaceutskog preparata u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja; postupak lečenja autoimunih bolesti povezanih sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-α); tečni farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju autoimunih bolesti vezanih za faktor tumorske nekroze-alfa (TNF-α); upotrebu tečnog farmaceutskog preparata u proizvodnji leka za lečenje autoimunih bolesti povezanih sa faktorom nekroze tumora-alfa (TNF-α); postupak lečenja reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Crohnove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; tečni farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Crohnove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; i upotrebu tečnog farmaceutskog preparata u proizvodnji leka za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Crohnove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; kao što je ovde definisano.
[0191] Tečni farmaceutski preparati, ovde definisani, mogu biti biti korišćeni za lečenje bilo koje jedne ili više od prethodno pomenutih bolesti ili medicinskih poremećaja. U posebnoj realizaciji, tečni farmaceutski preparati su korišćeni za lečenje reumatoidnog artritisa, pogodno Crohnove bolesti i psorijaze.
[0192] Tečni farmaceutski preparati su pogodno primenjeni parenteralno, pogodno putem subkutane injekcije.
PRIMERI
Materijali i oprema
[0193] Sledeći materijali su korišćeni u pripremi formulacija opisanih u sledećim primerima:
[0194] Sledeća raspoloživa oprema i materijali su korišćeni u pratećim Primerima i eksperimentima skrininga.
[0195] Sledeće pakovanje je korišćeno u pratećim Primerima i eksperimentima skrininga.
[0196] Sledeća oprema je korišćena u pratećim Primerima i eksperimentima skrininga.
Analitičke tehnike i protokoli
[0197] Angažovane su sledeće analitičke metode protokola, u primerima i eksperimentima skrininga koji slede, iz razloga navedenih u donjoj tabeli:
[0198] Individualni protokoli za svaku od gornjih analitičkih metoda su opisani niže u nastavku, a reference u Primerima i eksperimentima skrininga za bilo koje takve analitičke metode koriste ove protokole.
1. Čistoća - Bioanalizator
[0199] Korišćen je Bioanalizator 2100. Protokoli se mogu naći u odgovarajućem uputstvu za upotrebu. Međutim, protokoli su dodatno rafinirani na sledeći način.
Rastvori:
Gel-Dye Mix (rastvor za bojenje):
[0200] Dodati 25 μL koncentrata boje 230 plus u epruvetu proteinskog 230 plus gel matriksa. Dobro izmešati na vortexu i okrenuti nadole epruvetu tokom 15 sekundi. Preneti na centrifugalni filter i centrifugirati na 2500 obrtaja tokom najmanje 20min. Rastvor je spreman za upotrebu. Čuvati rastvor na 5 ± 3 ° C ne više od 4 nedelje.
Rastvor za obezbojavanje:
[0201] Pipetirati 650 μL gel matriksa u centrifugalni filter. Centrifugirati na 2500 obrtaja u trajanju od najmanje 25 min. Čuvati rastvor na 5 ± 3 ° C ne više od 4 nedelje.
Uzorak pufera:
[0202] Preporučeno je da se uzorak pufera od 200μL podeli u alikvote od 25μL i alikvoti zamrznu za svaki čip. Čuvati štok rastvor uzorka pufera i alikvote na -20 ° C, ne duže od datuma isteka koji je obezbedio dobavljač.
Štok Rastvor Maleimida:
[0203] Rastvoriti 23,4 mg Maleimida u 1 mL MilliQ vode (O.24M). Rastvor dobro izmešati na vortexu. Nakon toga razblažiti rastvor 1: 4 sa MilliQ vodom, (npr., 50μL Stock Rastv. 150μLMilliQ). Konačna koncentracija razblaženog rastvora Maleimida je 60mM. (Pošto još uvek nema dostupnih podataka o stabilnosti ovog rastvora, mora se pripremiti svež pre početka svake analitičke sesije).
OTf-Rastvor:
[0204] Za analizu uzoraka Adalimumaba, redukcioni rastvor mora biti pripremljen sa 1M DTT, stoga rastvoriti 154,0 mg DTT u 1mL MilliQ vode.
Rastvor koji nije redukcioni:
[0205] Dodati 1 μl. vode MilliQ alikvotu uzorka pufera (25 μL) i mešati na vortex mikseru u trajanju od 5 sekundi. Koristiti neredukcioni rastvor u toku istog dana njegove pripreme.
Redukcioni rastvor:
[0206] Dodati 1 μl odgovarajućeg DTf-rastvora u alikvot uzorka pufera (25 μL) i mešati na vortex mikseru u trajanju od 5 sekundi. Koristiti redukcioni rastvor u toku istoga dana njegove pripreme.
Priprema uzorka:
[0207]
• Uzorci su analizirani pri koncentraciji koja je bila u rasponu između 2,4 - 3 mg/ml.
• Ako je potrebno, uzorci se mogu razblažiti do ciljne koncentracije korišćenjem Milli Q vode.
[0208] Uzorci su pripremljeni u skladu sa Vodičem za komplet reagenasa, korišćenjem redukujućih i neredukujućih uzoraka pufera, prema instrukcijama u Vodiču za komplet reagenasa takođe, gore pomenutim. Naročito se preporučuje da se koriste, različito od vodiča, veće zapremine radi postizanja reproduktivnih i tačnih rezultata. Primer kako pripremiti seriju i uzorke je prikazan u nastavku:
Priprema uzorka rastvora Redukcioni i neredukcioni uslovi.
[0209] Napomena 1: Za IPC čija je koncentracija između 2,4 mg/mL i 3,0 mg/mL, priprema uzorka prati gornju tabelu, ali zapremina MilliQ vode koja se dodaje nakon zagrevanja uzorka je izračunata kako bi se postigla konačna koncentracija proteina od 0,1 mg/ml.
[0210] Primer pripreme uzorka za uzorak koji ima koncentraciju između 2,4 i 3,0 mg/mL, je prikazan ovde niže:
Priprema uzorka rastvora Redukcioni i neredukcioni uslovi.
[0211] Napomena 2: Potrebno je napuniti sve bazenčiće. Ako je broj uzoraka niži od raspoloživih bazenčića, prazni bazenčići se mogu koristiti za dodatne duplikate ili blanko uzorke.
Priprema sistema i čipa:
[0212]
- Da bi se sistem očistio pre kao i nakon analize ispuniti "Electrode Cleaner" sa 600IIL MilliQ vode i postaviti u Agilent 2100 Bioanalizator, zatvoriti poklopac i pustiti da sistem završi. Nije potrebno dalje postupanje.
-Podesiti osnovnu ploču stanice za pripremu čipa u položaj "A" i držač šprica u njegov srednji položaj.
Pripremanje čipa
Punjenje faznih kompleta i uzorka:
[0213]
- Prebaciti 6 μL svakog od uzoraka u bazenčić za uzorak kao i 6 μL standarda u određeni bazenčić, koji je jasno označeno simbolom standarda.
[0214] Postaviti čip u Agilent 2100 Bioanalizator i započeti analizu u roku od 5 min.
Primer kompleta uzorka
Analiza podataka i evaluacija rezultata:
[0215] Da bi se dobili rezultati, sledeće minimalne operacije moraju biti izvršene.
• Postaviti čip na specifično mesto i zatvoriti poklopac.
• U sadržaju instrumenta izabrati Određivanje - Elektoforeza- Protein- Protein 230 Plus.
• Pritisnuti na START da se započne analiza, koja se završava u roku od 30 minuta.
• Osnovni podaci su prikazani klikom na "Analiza podataka" gde su navedeni svi eksperimenti koji su izvedeni u toku dana. Pritisnuti na eksperiment od interesa i odabrati ga.
• Gel generisan od izabranog eksperimenta je automatski otvoren.
• Podaci mogu biti prikazati kao elektroferogram ili slika nalik gelu.
[0216] Detaljne informacije u vezi sa integracijom pikova u elektroferogramu (da bi se dobili podaci o čistoći) uključene su u priručniku za softver. Čistoća uzorka je automatski data pomoću sistema pomoću automatske integracije, ali ako je potrebno, može se primeniti ručna integracija.
Rezultati:
[0217] U uslovima koji nisu redukcioni, rezultati su označeni kao % Čistoće i % LMV (zbir pikova pre monomera).
[0218] U redukcionom stanju rezultati su označeni kao % Čistoće, kao zbir teškog lanca i lakog lanca.
[0219] Indikativne vrednosti molekulske mase su prikazane u tabeli ispod:
Indikativna molekulska težina Adalimumaba
2. Temperatura razvijanja (otvaranja)- DSF
[0220] DSF (diferencijalna skenirajuća fluorimetrija) je izvedena na sledeći način:
2 mikrolitara Sypro Orange (narandžaste boje proteinskog gela, kod. S6650, Life Technologies) prethodno razblažene 500 puta u vodi za injekcije dodati su u 20 mikrolitara rastvora lekovitog proizvoda. Nakon dodavanja Sypro Orange, rastvori lekovitog proizvoda (priprema u triplikatu) su napunjeni u ploče sa 96 bazenčića (MicroAmp Fast 96-W Reaction Plate 0,1 ml, kod.
4346907). Ploče su zatim zatvorene zaštitnim, providnim poklopcem (MicroAmp Optical Adhesive Film, kod. 4311971), a zatim izložene centrifugiranju kako bi se uklonili mehurići vazduha. Ploče su zatim ubačene u PCR sistem 7500 Fast Real-Time AB Applied Biosystem i skenirane na emisione profile pri temperaturama od sobne temperature do 90-100 ° C. Zavisnost intenziteta emisije fluorescencije na temperaturi je kriva koja tipično pokazuje tačku inverzije/prekida na temperaturi denaturacije, parametar koji se koristi za upoređivanje različitih preparata.
3. Izoformni profil - iCE280
[0221] cIEF pomoću iCE280 (profil izoformi): Nakon prečišćavanja i uklanjanja soli centrifugiranjem u centrifugalnim uređajima Amicon Ultra-4 (odrezano 10 kDa), uzorci su prethodno razblaženi do koncentracije od 5,0 mg/mL sa prečišćenom vodom. Drugo razblaženje je zatim napravljeno do 1,0 mg/mL sa rastvorom sačinjenim od: metil celuloze, Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyte 8 - 10,5 (GE Healthcare), niskog pI markera 7,05 (običan protein), visokog pI markera 9,50 (običan protein) i prečišćene vode. Nakon razblaživanja, uzorci su centrifugirani na 10000 o/min tokom 3 minuta. Zatim je izvršen dodatni korak centrifugiranja (2 minuta na 7000 obrtaja u minuti) na 150 mikroL svakog od uzorka prenetog u staklene umetke. cIEF (kapilarno izoelektrično fokusiranje) je izvedeno sistemom iCE280 pomoću običnog proteina, korišćenjem kapilarnih patrona Fc sa ID oblaganjem od 100 mikrona i ukupnom dužinom od 50 nm (Kat. Br. 101700/101701 pomoću običnog proteina). Odvajanje različitih izoformi je izrađeno korišćenjem 100 mM natrijum hidroksida (u 0,1% metil celuloze) kao katodnog rastvora i 80 mM o-fosforne kiseline (u 0,1% metil celuloze) kao anodnog rastvora. Elektroferogram se dobija na 280 nm preko vremena prethodnog fokusiranja i fokusiranja od 1 i 6 minuta respektivno, pri naponu od 1500 V (pred-fokusiranje) i 3000 V (fokusiranje).
4. Proteinski sadržaj - OD
[0222] Merenja OD (sadržaja proteina) su preuzeta na uzorcima koji su početno razblaženi gravimetrijski (napravljena su nezavisna razblaženja u triplikatu) sa relevantnim puferom ili placebom od početne koncentracije do oko 10 mg/mL. Razblaženi rastvori su testirani na apsorbancu, pri 280 i 320 nm u kvarcnim kivetama razdaljine 0,1 cm, na sobnoj temperaturi, sa spektrofotometrom dvostrukog zraka (Lambda35 od Perkin Elmera). Vrednost od 1,35 je korišćena kao molarni koeficijent ekstinkcije Adalimumaba.
5. Određivanje agregata - SE-HPLC
[0223] Uzorci su razblaženi sa DPBS-om 1x do koncentracije od 0,5 mL i injektovani (20 mikroL injekciona zapremina) u kolonu TSK gel Super SW30004,6 mm ID X30,0 cm kod.
188675 pomoću Tosoh održavajućih izokratskih uslova (mobilna faza: 50 mM Natrijum fosfata 0,4M Natrijum perhlorata, pH 6,3 ± 0.1). UV detekcija je izvedena na 214 nm pri brzini protoka od 0,35 ml. Trajanje svakog analitičkog propuštanja je bilo 15 minuta. Pre analize uzorci su održavani na 2-8 ° C u autosampleru HPLC sistema Waters Alliance koji su korišćeni za ovaj test.
6. Zamućenost - Nefelometrija
[0224] Turbiditet je procenjen preko nefelometrijskih (efekat zasnovan na efektu difuzije svetlosti izazvane pomoću čestica dimenzija tipično < 1 mikrona) merenja izvedenih sa turbidimetrom 2100AN IS Turbidimeter od strane Hacha na sobnoj temperaturi. Minimalne količine rastvora od 3 mL su postavljene u staklene kivete redukovane zapremine i testirane na difuzni efekat, nakon prethodne kalibracije instrumenta sa serijom standardnih rastvora (0,1 -7500 NTU).
7. Određivanje osmolalnosti - Osmolalnost
[0225] Osmolalnost je merena na osnovu krioskopskih karakteristika rastvora. Testovi su sprovedeni pomoću Osmomat 030-D od strane kompanije Gonotech, izlažući 50 mikroL uzorka zamrzavanju. Temperatura zamrzavanja zavisi od osmolalnosti rastvora (tj. od prisustva rastvorenih agenasa, kao što su soli, šećeri, druge jonske i nejonske vrste itd.).
8. pH određivanje - pH
[0226] pH je određen korišćenjem potenciometrijskih merenja, izvedenih na sobnoj temperaturi sa Mettler Toledo Seven Multi pH metrima.
9. Broj čestica - Subvidljive čestice
[0227] Uzorci su razblaženi 5-puta sa prečišćenom vodom do konačne zapremine od 25 ml. Broj čestica je određen na sobnoj temperaturi pomoću PAMAS SVSS od strane Aminstruments, prikupljajući četiri nezavisna propuštanja i dajući prosečne rezultate za svaku odgovarajuću dimenzionalnu frakciju od interesa.
Primer 1 - Formulacije za prvi formulacioni skrining
[0228] Sledeća prva serija formulacija (često ovde označena kao DoE1 formulacije) je prikazana ispod u Tabeli 1.
Tabela 1: Spisak formulacija DoE1 za kasnije eksperimente skrininga 1
[0229] Formulacije iz Tabele 1 su izrađene polazeći od preformulisanog, materijala lekovite supstance (LS) bez površinski aktivne materije.
[0230] Alikvot LS-a je dijafiltriran sa 10 mM histidinskog pufera pri pH 6,0 sve dok se ne postigne trostruka razmena zapremine sa puferom. Tada su potrebni ekscipijensi dodati u materijale LS razmenjene sa puferom i podešavanjem pH do željenog, dodavanjem razblaženog rastvora natrijum hidroksida. Svaka formulacija je filtrirana kroz PES filtere od 0,22 μm.
[0231] U tabeli 2 su prikazani rezultati u pogledu oporavka materijala i osmolalnosti za tri materijala LS razmenjena sa puferom.
[0232] Zabeležen je dobar oporavak histidinskog puferskog sistema (≤ 90%). Vrednosti osmolaliteta ukazuju na zadovoljavajući stepen postignute razmene pufera, sa minimalnim ostatkom vrsta koje dolaze poreklom od lekovite supstance.
Primer 2 - Formulacije za drugi formulacioni skrining
[0233] Sledeća, druga serija formulacija (često se ovde navodi kao DoE2 formulacije) je prikazana u tabeli 3, (kao što je izvedeno iz Tabele 4 ispod toga).
Tabela 3: Spisak formulacija DoE2 za kasnije eksperimente skrininga 2 (formulacije
izvedene iz one prikazane u Tabeli 4 sa oznakom dodatnog surfaktanta)
Tabela 4: Prototip formulacije koji proističe iz skrininga DoE1
[0234] Formulacije DoE2 (tabela 3) su proizvedene polazeći od prethodno formulisanog, materijala lekovite supstance (LS) bez surfaktanta.
[0235] Tri alikvota LS-a su dijafiltrirana sve dok nije postignuta trostruka razmena zapremine. Zatim su dodati potrebni ekscipijensi u puferski razmenjene materijale LS i pH je podešen prema ciljnom, dodavanjem razblaženog rastvora natrijum hidroksida. Svaka formulacija je filtrirana kroz 0,22 μm PES filtere.
[0236] U Tabeli 5 su prikazani rezultati u pogledu osmolalnosti i zamućenosti za materijale LS razmenjene sa puferom.
[0237] Vrednosti osmolaliteta (≤ 40 mOsm/kg) ukazuju na zadovoljavajući stepen postignute razmene pufera, sa minimalnim ostatkom vrsta koje dolaze poreklom od LS.
Tabela 5: Osmolalnost i zamućenost materijala lekovite supstance nakon puferske razmene
Primer 3 - Uporedne formulacije za oba skrininga, prvi i drugi
[0238] Za svrhe poređenja i kontrole, pripremljene su ili dobijene tri referentne formulacije, uključujući, Ref-1 (Humira® preparat proizveden od strane podnosioca zahteva); Ref-2 (RMP US - Humira®, komercijalni lekoviti proizvod iz SAD-a); i Ref- 3 (RMP EU - Humira®, komercijalni lekoviti proizvod iz EU). Sve ove referentne formulacije su imale sastav prikazan u Tabeli 6.
Tabela 6: Sastav Humira LP
SKRINING
[0239] Prvi formulacioni skrining (DoE1) dovodi do identifikacije različitih faktora (npr. pH, prisustva NaCl, tipa ekscipijensa) koji su odgovorni za stabilnost proteina, a na kraju i odabir formulacija koje treba obaviti u drugom skriningu (DoE2), koji zahteva fino podešavanje formulacija i procenu kako površinski aktivne materije, kao što je polisorbat 80, mogu da utiču na stabilnost proteina.
[0240] Svaki od dva skrininga je uključivao različite analitičke testove, kao što je prethodno definisano i koji se pominju u daljem tekstu, nizom različitih formulacija koje su bile izložene različitim nivoima toplotnog, mehaničkog i svetlosnog stresa, tokom dužih perioda (npr. 1 mesec). Ovi formulacioni skrininzi su omogućili prikupljanje značajne količine podataka, što je pružilo iznenađujuće i važne uvide koji omogućavaju razvoj novih korisnih formulacija.
[0241] Rezultati dva skrininga formulacija su predstavljeni u nastavku.
Eksperiment skrininga 1 - Analiza i skrining formulacija iz primera 1 nasuprot komparativnim formulacijama iz primera 3
[0242] Preliminarni skrining DoE (korak 1) je ocenio efekat da jonska jačina (data pomoću NaCl), pH i različiti stabilizatori deluju na protein, u toku kratkotrajnih studija stabilnosti.
[0243] Primenjen je D-optimalni statistički dizajn površine odgovora. Razmotreno je tri faktora:
- Jonska jačina (vođena koncentracijom NaCl, koja je varirala u rasponu 25 mM - 100 mM i postavljena je kao numerički faktor),
- Ispitivan je pH (opseg 4,6 - 6,4) puferovan pomoću histidina;
- Stabilizator/Ekscipijens (kategorički faktor koji sadrži nekoliko nivoa: Lizin hidrohlorid, Arginin Asparaginska kiselina, Manitol, Trehaloza dihidrat).
[0244] Ove formulacije su proizvedene, kao što je opisano u Primeru 1 gore, polazeći od lekovite supstance (LS) bez polisorbata 80 i zato su bile bez surfaktanta.
[0245] U tabeli 7 niže su sažete ispitivane formulacije u okviru ovog skrininga. Pored predloženih 8 formulacija, dve kontrole su takođe analizirane kao komparatori:
• Humira komercijalni lekoviti proizvod LP (formulisan kao u primeru 3 gore)
• MS lekovita supstanca LS formulisana kao Humira komercijalni LP (formulisan kao u primeru 3 gore)
Tabela 7: Lista formulacija DoE1 (korak 1) praćenih kroz toplotne uslove stresa (stabilnost na 40 ° C) i visoko povezano određivanje temperature otvaranja proteina (DSF)).
[0246] Formulacije su ispitivane u skladu sa planom prikazanim u Tabeli 8. Razmatran je toplotni stres do 1 meseca na 40 ° C. Procena visoke povezanosti izrađena sa DSF tehnikom (u cilju brzog skrininga zasnovanog na određivanju temperature odvijanja proteina) je izvedena na T0.
Tabela 8: Panel analitičkih ispitivanja izvedenih na preliminarnim formulacijama DoE (korak 1): 1-mesečni uslovi toplotnog stresa na 40 ° C.
1.1 Skrining osmolalnosti
[0247] Osmolalnost spojenih formulacija DoE1, počevši od puferskih razmena materijala LS (odelj.5.1.1) je prikazana u Tabeli 9.
[0248] Većina formulacija je nađena u opsegu osmolaliteta od 250 - 400 mOsm/kg, dok su pri najvećim koncentracijama natrijum hlorida primećene nešto veće vrednosti.
Tabela 9: Osmolalnost (mOsm/kg) zabeležena u vremenu 0 za formulacije DoE1 skrininga
1.2 Sadržaj proteina (OP)
[0249] Proteinski sadržaj formulacija DoE1 je određen u vremenu 0 i nakon 1 meseca na 40 ° C.
[0250] SL.1 je grafikon koji prikazuje proteinski sadržaj (mg/mL) formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 4 nedelje (crveni barovi) od zagrevanja formulacije(a) na 40 ° C.
[0251] Rezultati prikazani na SL. 1, ukazuju da nema značajnih promena koje se dešavaju tokom vremena. Sve koncentracije su pronađene u skladu sa ciljnom od 50 mg/mL.
1.3 Agregacija (SE-HPLC)
[0252] SL. 2 je stubičasti grafikon koji prikazuje % agregacije, kako je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 2 nedelje (zeleni barovi) i 4 nedelje (narandžasti barovi) formulacije(a) koja se zagreva na 40 ° C. Ukupni agregati posmatrani putem SE-HPLC u odnosu na stabilnost na 40 ° C su grafički prikazani na SL. 2. Minimalno povećanje agregacije je primećeno u svim formulacijama. Međutim, čak i nakon 1 meseca, svi nivoi agregacije su bili manji od 1 %.
1.4 Fragmentacija (Bioanalizator)
[0253] SL. 3 je stubičasti grafikon koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno Bioanalizatorom, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija) na proizvoljnoj početnoj tački (tamnoplavi barovi, vreme = 0) i nakon obe 2 nedelje (ružičasti barovi) i 4 nedelje (svetlo plavi barovi) formulacije(a) zagrevane(ih) na 40 ° C.
[0254] Na SL 3, prikazana je varijacija fragmenata tokom vremena, kao što je utvrđeno pomoću Bioanalizatora. Formulacije sa kiselijim pH imaju tendenciju brže stope fragmentacije. Štaviše, prisustvo aminokiselina u ovom pH opsegu može znatno pogoršati profil stabilnosti.
[0255] Pri pH > 6,0 i u prisustvu šećera/poliola, sve formule, uključujući reference, su poredbene (fragmentacija manja od 1 %, nakon 1 meseca na 40 ° C).
[0256] Nije ustanovljeno da je natrijum hlorid kritičan faktor za stabilnost u opsegu 25 - 100 mM.
1.5 Skrining pH
[0257] Tabela 10 prikazuje pH formulacija DoE1 (Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (vreme = 0) i nakon 2 nedelje i 4 nedelje, formulacije(a) zagrevane(ih) na 40 ° C.
[0258] Kao što se može videti iz Tabele 10, nisu zabeležena odstupanja od ciljne pH vrednosti.
Tabela 10: pH posmatranih formulacija DoE1 utvrđen preko stabilnosti na 40 ° C
(nastavak)
1.6 Temperatura razvijanja (otvaranja) (DSF)
[0259] DSF je metoda visoke propustljivosti koja ima za cilj određivanje temperature razvijanja proteina, usled moći povećavajućih interakcija sa fluorescentnim sondama, pošto se na uzorke primenjuju temperaturni usponi. Kada protein počne da se razvija, on će progresivno izložiti hidrofobne umetke prema rastvaraču privlačeći fluorescentne sonde koji će proći iz slobodnog stanja u rastvoru (nefluorescentni) u vezano stanje (putem hidrofobnih interakcija) sa proteinom, čime se povećava stepen fluorescentnog signala.
[0260] Iz procene fluorescentnog signala, moguće je odrediti središnju tačku sigmoidalnih kriva, što ukazuje na tačku prelaska svake formulacije. Pretpostavlja se što je veća tačka prelaska, to je veći otpor formule na toplotni stres.
[0261] Rezultati procene sprovedeni na formulacijama DoE1 skrininga su prikazani na SL. 4. SL. 4 je stubičasti grafikon koji prikazuje temperaturu razvijanja (otvaranja) (° C), kao što je određeno pomoću DSF, formulacija DoE1 (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija).
[0262] Temperatura razvijanja tri referentne formulacije je 71 - 72 ° C. Za nekoliko formulacija, odvojeno od referenci, je nađeno da imaju temperature razvijanja veće od 70 ° C, ali one koje su uključivale:
• Formulacije 23, 24 i 25 (formulacije u histidinskom puferu pH 6,2 - 6,4 u prisustvu bilo Trehaloze dihidrata ili D-Manitola, pri različitim koncentracijama natrijum hlorida).
[0263] Prema tome, ovaj test je potvrdio rezultate koji su prethodno dobijeni za fragmentaciju pomoću Bioanalizatora: polioli/šećeri mogu pozitivno uticati na toplotnu stabilnost proteina, naročito pri pH ≥ 6,2, dok izgleda da natrijum hlorid ne utiče značajno na njegovo ponašanje.
1.7 Izoformna promena profila u odnosu na RMP
[0264] Profil izoformi DoE skrininga formule 25 je testiran nakon 10-11 nedelja na 40 ° C i upoređen sa referentnim uzorcima.
[0265] Podaci, u smislu glavnih pikova i varijacija kiselinskih skupova su prikazani u Tabeli 11.
[0266] Dobijene su komparativne varijacije za četiri ispitana uzorka, uz nešto bolje performanse ispoljene u formulaciji 25 (u histidinu).
Tabela 11: Izoformni profili pomoću iCE280 za formulacije koje najviše obećavaju iz DoE skrininga 1 i reference.
Zaključak eksperimenta skrininga 1
[0267] Rezultati dobijeni korišćenjem bioanalizatora i DSF testiranja su kombinovano ocenjeni pomoću ANOVA modela za površine odgovora, kako bi se odredili najbolji preparati koji mogu garantovati najvišu toplotnu stabilnost proteina.
[0268] Spisak preporučenih preparata je prikazan u Tabeli 12, koji takođe upoređuje performanse dobijenih prototipova formulacija sa Humira RMP, u smislu promene temperature razvijanja i fragmentacije više od 1 meseca na 40 ° C.
[0269] Formulacija C odgovara formulaciji 25 DoE1 i prikazani su stvarni podaci.
[0270] Upoređujući ove formule sa RMP-om, može se zaključiti da je ponašanje ovih prototipnih formulacija u odgovoru na toplotni stres uporedivo sa onim posmatranim za RMP.
Tabela 12: Ishod DoE1 eksperimenata: preporučeni preparati za drugi skrining
[0271] Donekle neočekivano, formulacije koje sadrže trehalozu dihidrat kao jedini stabilizator se ponašaju izuzetno dobro, naročito u smislu inhibicije fragmentacije, inhibicije otvaranja i održavanja pH. Takve formulacije na bazi trehaloze su takođe ispoljile dobre performanse u smislu agregacije i taloženja. Da je trehaloza tako jak kandidat kao stabilizator, posebno sama po sebi je bila izuzetno obećavajuća u pogledu njenih antioksidativnih svojstava, što bi dalo dalju dugotrajnu hemijsku stabilnost (posebno prema oksidaciji i/ili foto-oksidaciji) formulacija adalimumaba. Štaviše, ova trehaloza se može koristiti samostalno, a ipak pokazuje odlične performanse, smatra se posebno ohrabrujućom i otvara put manje složenim formulacijama u kojima se koristi manje komponenata - ovo bi zauzvrat smanjilo obradu i troškove koji su povezani sa proizvodnjom relevantnog lekovitog proizvoda adalimumaba. Kao takve, ove formulacije na bazi trehaloze su preuzete u drugi krug eksperimenata skrininga za fino podešavanje formulacije.
Skrining eksperiment 2 - Analiza i skrining formulacija primera 2 nasuprot komparativnih formulacija Primera 3
[0272] Iz prethodnog praćenja identifikovan je prototip formulacije (tabela 12). Pošto je prethodni korak bio sproveden bez dodatka surfaktanta, drugi korak je imao za cilj da se prati serija sadržaja jedinjenja površinski aktivne materije Polisorbata 80 (opseg: 0-1 mg/mL), kako bi se procenilo da li je potreban dodatak surfaktanta da bi se potpomogla stabilnost proteina.
[0273] Tabela 3 (Primer 2) sumira dizajn ovog drugog koraka studije i navodi formulacije (DoE2 formulacije) koje su testirane u ovoj drugoj skrining praksi.
[0274] Tipično, površinski aktivne materije su posmatrane u suprotnosti od agregacije izazvane mehaničkim stresom i stresni testovi trešenja su stoga izvršeni kako bi se procenilo kako Polisorbat 80 utiče na stabilnost proteina i odgovor na trešenje.
[0275] Kao i kod Koraka 1, referentni preparati opisani u Primeru 3 su takođe ocenjeni, tako da bi se obezbedila osnova u razvoju nove formulacije.
[0276] Kompletna lista analiza izvedenih na ovom bloku formulacija je prikazana u Tabeli 13. U ovom drugom praćenju, respektivne formulacije su bile izložene na tri različite vrste stresa, toplotne, mehaničke i svetlosne.
Tabela 13: Panel analitičkih testova izvedenih na formulacijama DoE2 (korak 2): 1-mesečni uslovi toplotnog stresa na 40 ° C (A), stres trešenja na 200 o/min (B) i izlaganje svetlosti prema ICH Q1B (C).
[0277] Testovi toplotnog stresa su izvršeni jednostavnim zagrevanjem uzoraka relevantnih formulacija na utvrđenoj temperaturi, tokom određenog vremena (obično 2 nedelje ili 4 nedelje/1 mesec).
[0278] Testovi mehaničkog stresa su izvršeni jednostavnim mehaničkim trešenjem uzoraka relevantnih formulacija na sobnoj temperaturi pri 200 o/min, tokom utvređenog vremenskog perioda (obično 24 sata ili 48 sati).
[0279] Testovi svetlosnog stresa su izvršeni jednostavnim izlaganjem uzoraka relevantnih formulacija na 765W/m<2>svetlosti (u skladu sa smernicama ICH Q1B Evropske medicinske agencije u vezi sa testiranjem fotostabilnosti novih aktivnih supstanci i medicinskih proizvoda) za 7 sati.
2.1 Osmolalnost
[0280] Osmolalnost formulacija DoE2 skrininga je prikazana u Tabeli 14. Vrednosti, sadržane u rasponu 378 - 401 mOsm/kg su verovatno precenjene zbog prisustva Trehaloze dihidrata, što može dovesti do izvesnog povećanja viskoziteta koji utiče na krioskopsku tačku rastvora, a time i osmolalnost. Ovo je potvrđeno merenjima u odnosu na druge ispitivane formulacije, koje su bile razblažene 3 puta sa vodom za injekcije pre testa osmoliteta kako bi se smanjio viskozitet: stvarna osmolalnost svih ovih formulacija je < 350 mOsm/kg.
Tabela 14: Osmolalnost formulacija DoE2 skrininga (testirane nerazblažene)
2.2 Proteinski sadržaj (OD)
[0281] Proteinski sadržaj svih formulacija DoE2 u vremenu 0 je bio u skladu sa ciljnom koncentracijom proteina od 50 mg/mL (Tabela 15).
Tabela 15: Proteinski sadržaj (OD) formulacija DOE2 skrininga (testirane nerazblažene)
2.3 Agregati sa toplotnim stresom (SE-HPLC)
[0282] Varijacije u sadražaju ukupnih agregata pomoću SE-HPLC, prikazane su na SL.5. SL.
5 je stubičasti grafikon koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (crveni barovi, vreme = 0) i nakon obe 2 nedelje (zeleni barovi) i 4 nedelje (ljubičasti barovi) formulacije(a) zagrevane(ih) na 40 ° C.
[0283] Minimalne promene su primećene kod svih formulacija, što je ukupna količina agregata ispod 1% nakon 1 meseca na 40 ° C.
[0284] Performanse formulacija DoE2 skrininga su uporedive/nešto bolje od onih od RMP materijala.
2.4 Fragmentacija sa toplotnim stresom (Bioanalizator)
[0285] Varijacije u fragmentima od strane Bioanalizatora su prikazane na SL.6. SL.6 je stubičasti grafikon koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno pomoću Bioanalizatora, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatora HUMIRA® formulacija), na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0 ) i nakon 2 nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) formulacije(a) zagrevane(ih) na 40 ° C.
[0286] Formulacija DoE2-7 (bez polisorbata 80) prolazi kroz stalni porast fragmenata, dok je za druge dve, u prisustvu surfaktanta, otkriveno da su uporedive sa materijalima RMP. S obzirom na podatke dostupne iz eksperimenata DoE1 na formulaciji # 25 (uporedive sa Form 7 DoE2), može se zaključiti da povećana degradacija DoE2 - 7 može biti pripisana mogućoj kontaminaciji uzorka.
2.5 Oblik izoformi sa toplotnim stresom (iCE280)
[0287] Glavni pik i promene kiselinskog skupa tri formulacije preko 1 meseca na 40 ° C su prikazane na SL. 7 i 8 respektivno.
[0288] SL. 7 je stubičasti grafikon koji prikazuje glavni pik izoformnog oblika, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon obe, dve nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) formulacije(a) zagrevane(ih) na 40 ° C.
[0289] SL.8 je stubičasti grafikon koji prikazuje pik(ove) izoformnog oblika kiselinskog skupa, kao što je određeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon obe, 2 nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) formulacije(a) zagrevane(ih) na 40 ° C.
[0290] Najveće promene su primećene u DoE2-7 (-15% u glavnom piku), ali ovo može da proizilazi od moguće kontaminacije uzorka, kao što je prethodno istaknuto.
[0291] Ovi rezultati potvrđuju eksperimentalne dokaze koji su već istaknuti od strane iCE280 na prototipnim formulacijama (koje rezultiraju iz prvog skrininga): formulacije u histidinu predstavljaju uporedive stope degradacije u smislu oblika izoformi do RMP-a.
[0292] Rezultati, u smislu kiselinskog skupa su u skladu sa opažanjima napravljenim za glavni pik.
2.6 Praćenje pH sa toplotnim stresom
[0293] Varijacije u pH vrednostima formulacija DoE2 (iz Primera 2), u vremenskom periodu tokom kojeg su formulacije zagrejane na 40 ° C je prikazana u Tabeli 16.
[0294] Uočeno je da se pHsmanjuje u DoE2-7, kao što je prikazano u Tabeli 16. Ovo može da proizilazi od mogućih kontaminacija/bakterijske proliferacije u uzorcima.
Tabela 16: Skrining DoE2: pH (toplotni stres na 40 ° C)
2.7 Turbiditet sa termalnim stresom (nefelometrija)
[0295] SL.9 je grafikon barova koji prikazuje zamućenost, kao što je određeno nefelometrijom, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon dve nedelje (crveni barovi) i 4 nedelje (zeleni barovi) iz formulacije(a) koja se zagreva na 40 ° C.
[0296] Turbiditet tri formulacije je, u vremenu 0, u opsegu tipično opalescentnih rastvora (6-18 NTU). U odnosu na poreklo materijala LS, tipične zamućenosti od 19 - 52 NTU, rastvori LP su nakon aseptične filtracije značajno bistriji.
[0297] Važno, vrednosti turbiditeta Humira RMP su normalno oko 10 NTU, u skladu sa našim formulama.
2.8 Agregati sa mehaničkim stresom (SE-HPLC)
[0298] SL.10 je stubičasti grafikon koji prikazuje % agregacije, kako je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 24 sati (crveni barovi) i 48 sati (zeleni barovi) iz formulacije(a) mehanički mešane (trešenjem).
[0299] Varijacije u sadržaju ukupnih agregata pomoću SE-HPLC su prikazane na SL.10.
[0300] Minimalne promene (+ 0,1%) su primećene za sve formulacije u histidinskom puferu.
2.9 Fragmentacija sa mehaničkim stresom (Bioanalizator)
[0301] SL.11 je stubičasti grafikon koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno pomoću Bioanalizatora, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 24 sati (crveni barovi) i 48 sati (zeleni barovi) iz formulacije(a) koje su mehanički mešane (trešenjem).
[0302] Varijacije u fragmentima pomoću Bioanalizatora su prikazane na SL. 11. Primećene su minimalne promene, budući da su sve zabeležene vrednosti jednake ili niže od 0,5%.
[0303] Nakon 48 sati trešenja na sobnoj temperaturi, svi uzorci su prikazali fragmentaciju u opsegu 0,2 - 0,4%. Nijedna tendencija prema povećanju fragmentacije nije naglašena prilikom mehaničkog trešenja.
2.10 Skrining pH sa mehaničkim stresom
[0304] Varijacije u pH vrednostima formulacija DoE2 (iz Primera 2) u vremenskom periodu tokom kojeg su formulacije mehanički mešane (trešenjem) je prikazana u Tabeli 17. Nisu primećene nikakve promene.
Tabela 17: Skrining DoE2: pH (mehaničko trešenje)
2.11 Turbiditet sa mehaničkim stresom (Nefelometrija)
[0305] SL. 12 je grafikon kolona koji prikazuje zamućenost, kao što je određeno Nefelometrijom, formulacija DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljnoj početnoj tački (plavi barovi, vreme = 0) i nakon oba, 24 sati (crveni barovi) i 48 sati (zeleni barovi) iz formulacije(a) koje su mehanički mešane (trešenjem). Nisu zapažene promene.
2.12 Agregati sa svetlosnim stresom (SE-HPLC)
[0306] SL.13 je grafikon kolona koji prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0 ) i nakon 7 sati izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
[0307] Poređenja su takođe vršena sa uzorcima Humira (iz SAD i EU) tretiranim pod istim uslovima. U RMP-u, agregacija se povećava do 9-15% nakon izlaganju svetlosti (u vremenu 0 agregati su niži od 1%). Sve formulacije DoE2 predstavljaju niža ili uporediva povećanja i samim tim i bolju/sličnu otpornost prema toplotnom stresu. Detaljnije:
• Formulacije u histidinskom puferu: 5,8 → 9,2 % ukupnih agregata nakon izlaganja svetlosti
2.13 Fragmentacija sa svetlosnim stresom (Bioanalizator)
[0308] SL. 14 je grafikon kolona koji prikazuje % fragmentacije, kao što je određeno pomoću Bioanalizatora, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatora HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
[0309] Naglašeno je minimalno povećanje (najviše 0,3%, nakon izlaganja). Sve fragmentacione količine su znatno ispod 1%, nakon 7-časovnog izlaganja (SL 14).
2.14 Oblik izoformi sa svetlosnim stresom (iCE2280)
[0310] SL. 15 je grafikon kolona koji prikazuje glavni pik izoformnog oblika, kao što je utvrđeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
[0311] SL. 16 je grafikon kolona koji prikazuje pik(pikove) oblika izoformi kiselinskog skupa (kao što je određeno pomoću iCE280 analize), formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija), pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7 sati od izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi).
[0312] U Humira RMP, izlaganje svetlosti određuje značajne efekte: najrelevantnije, primećeno je smanjenje u mnoštvu glavnog pika (oko -9%) i istovremeno povećanje u kiselinskom skupu (do 15%), povezano sa fenomenom fotooksidacije.
[0313] Nađeno je da su formule u histidinu podložnije degradaciji koja nastaje izlaganjem svetlosti nego RMP: smanjenja u obilju glavnog pika su -11,4 % (DoE2-7) ili čak više (oko -18% za druge), povećanje u kiselinskom skupu količine do 27 %.
[0314] Histidin je podložan oksidaciji koja proizilazi iz oboje i prostranog izlaganja svetlosti i produkata razgradnje (tipično peroksida), koje polisorbati oslobađaju pod uslovima stresa. Stoga, polisorbat 80 histidin je kombinacija koja može stvoriti povećanu nestabilnost pod svetlosnim stresom.
[0315] U cilju boljeg otkrivanja uticaja surfaktanta i utvrđivanja da li je potrebno sprečiti degradaciju proteina/obrazovanja čestica nakon ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja, izvršeni su eksperimenti koji su istakli da Polisorbat 80 ne daje dodatnu vrednost. Ovo bi na kraju moglo dovesti do formule bez surfaktanta u histidinu.
2.15 Turbiditet sa svetlosnim stresom (Nefelometrija)
[0316] SL. 17 je grafikon kolona koji prikazuje zamućenost, kao što je određeno pomoću Nefelometrije, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre izlaganja svetlosti (plavi barovi, vreme = 0) i nakon 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crveni barovi). Suštinski nije bilo zapaženih promena.
2.16 Praćenje pH sa svetlosnim stresom
[0317] Varijacije u pH vrednostima formulacija DoE2 (iz Primera 2), u vremenskom periodu tokom kojeg su formulacije izlagane svetlosti tokom 7 sati na 765 W/m<2>, prikazana je u Tabeli 18. Nije bilo uočenih promena.
Tabela 18: Skrining DoE2: pH (izlaganje svetlosti)
2.17 Efekat surfaktanta na cikluse zamrzavanja-odmrzavanja
[0318] Izoformni oblici, agregati i sub-vidljive čestice iz tri formulacije DoE2 su utvrđeni pre i nakon pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 ° C → sobna temperatura), kako bi se procenilo da li surfaktant ispoljava bilo kakav uticaj.
[0319] SL. 18 je grafikon kolona koji prikazuje glavni pik izoformnog oblika, kao što je utvrđeno pomoću iCE280 analize, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 ° C → sobna temperatura).
[0320] SL.19 je grafikon kolona koji prikazuje pik(ove) oblika izoformi kiselinskog skupa (kao što je određeno pomoću iCE280 analize), formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 ° C → sobna temperatura).
[0321] SL.20 je grafikon kolona koja prikazuje % agregacije, kao što je određeno pomoću SE-HPLC, formulacija DoE2 (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koji predstavljaju komparatore HUMIRA® formulacija) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 ° C → sobna temperatura).
[0322] SL. 21 je grafikon kolona koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) sub-vidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 10 mikrona, kao što je određeno pomoću analize broja sub-vidljivih čestica, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 ° C → sobna temperatura).
[0323] SL. 22 je grafikon kolona koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) sub-vidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom do 25 mikrona, kao što je određeno pomoću analize broja sub-vidljivih čestica, formulacija DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi barovi, vreme = 0) i nakon m<2>(crveni barovi) pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja (-80 ° C → sobna temperatura).
[0324] Nisu primećene nikakve promene u izoformama i agregatima (SL. 18-20) nakon zamrzavanja-odmrzavanja, dok su istaknute minimalne, nekritične promene (SL.21-22) u subvidljivim česticama i utvrđeno je da nisu povezane sa prisustvom surfaktanta.Veći broj čestica u DoE2-8 se najverovatnije odnosi na proizvodnju uzoraka.
[0325] Stoga, ne postoji dodatna vrednost u dodavanju surfaktanta sa ciljem sprečavanja obrazovanja čestica i agregata/proteinske degradacije u toku ciklusa zamrzavanjaodmrzavanja. Ovo naglašava efikasnost novih formulacija bez obzira na surfaktant.
Zaključak skrining eksperimenta 2
[0326] Na osnovu prikupljenih podataka, relevantnih za termički, mehanički i svetlosni stres, može se izvršiti sledeći zaključak:
Formulacije u 10 mM histidinskom puferu na pH 6,4 (DoE2 - 7, DoE2 - 8, DoE2 - 9):
- Nakon toplotnog stresa, istaknute su performanse poredbene sa Humira.
- Minimalno povećanje agregacije nakon mehaničkog trešenja.
- Povećanje degradacije i promena oblika izoformi u odnosu na Humira, usled osetljivosti histidina prema svetlosti i degradacioni proizvodi od Polisorbata 80. Formulacija bez Polisorbata 80 u ovoj grupi (DoE2 - 7) je i dalje nešto lošija od RMP, ali je osobito bolja od ostalih u histidinu Polisorbat 80 (0,5 ili 1,0 mg/mL).
[0327] Prisustvo Polisorbata 80 je ocenjeno kako bi se procenila njegova efikasnost i funkcija kao zaštitnika proteina (zaštita od zamrzavanja-odmrzavanja). Nakon ciklusa zamrzavanjaodmrzavanja od 5 puta (-80 ° C → sobna temperatura), primećeno je da površinski aktivna materija ne daje nikakvu dodatnu vrednost, a preporuka je da dalje napreduje DoE2 - 7 koji je bez surfaktanta (50 mg/mL Adalimumaba, 200 mM Trehaloze dihidrata, 50 mM natrijum hlorida u 10 mM histidina pH 6,4).
[0328] Na osnovu sprovedenog skrininga na različitim formulacijama koje variraju u količinama pufera/pH, stabilizatora, izotoničnog sredstva (NaCl) i nivou surfaktanta (Polisorbat 80), najbolji preparat, koji pokazuje uporedive ili čak poboljšane karakteristike u odnosu na Humira, pri različitim stresnim uslovima (toplotni, mehanički, svetlost) je identifikovan kao:
[0329] Takve formulacije se mogu lako inkorporirati u prethodno napunjene staklene špriceve sa iglama 29G<1>/2").
SKRAĆENICE
[0330]
DoE Eksperimentalni dizajn
LP Lekoviti proizvod
LS Lekovita supstanca
DSF Diferencijalna skenirajuća fluorimetrija
OD Optička gustina
PES Polietarsulfon
rpm obrtaja u minuti
ST Sobna temperatura
SE-HPLC Tečna hromatografija visoke performanse za isključivanje veličine SMI Kratko uputstvo za proizvodnju
SOP Standardni operativni postupak
RI Uputstvo za rad

Claims (14)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Vodeni farmaceutski preparat koji sadrži:
(e) adalimumab;
(f) histidinski agens za puferovanje (ili histidinski puferski sistem);
(g) stabilizator šećera je odabran iz grupe koja uključuje trehalozu, saharozu, sorbitol, maltozu, laktozu, ksilitol, arabitol, eritritol, laktitol, maltitol, inozitol; i
(h) 0,05 mg/mL do 2 mg/mL surfaktanta odabranog od Polisorbata 20 i Polisorbata 80;
naznačen time, da preparat:
• ima pH između 5,0 i 6,7;
• je ili bez aminokiselina drugačijih od histidina ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,1 mM; i
• ili je bez fosfatnog agensa za puferovanje ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,1 mM.
2. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat sadrži adalimumab u koncentraciji od 25 mg/ml do 75 mg/ml.
3. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat sadrži histidinski agens za puferovanje (ili histidinski puferski sistem) u koncentraciji od 2 do 50 mM.
4. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat sadrži stabilizator šečera u koncentraciji od 50-400 mM.
5. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat sadrži surfaktant u koncentraciji od 0,9 do 1,5 mg/mL.
6. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da je stabilizator šećera šećerni alkohol izabran iz grupe koja se sastoji od sorbitola, ksilitola, arabitola, eritritola, laktitola, maltitola i inozitola.
7. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da je stabilizator šećera sorbitol.
8. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da je surfaktant polisorbat 20.
9. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat dalje sadrži citratni pufer.
10. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da ako preparat sadrži natrijum hlorid kao opcionalno sredstvo za tonizaciju, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji između 25 i 100 mM.
11. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat sadrži:
(a) 45 mg/mL do 55 mg/mL adalimumaba;
(b) 2 do 50 mM histidinskog puferskog agensa (ili histidinskog puferskog sistema); (c) 50 do 300 mM sorbitola;
(d) 0,05 mg/mL do 2 mg/mL Polisorbata 20;
naznačen time, da je preparat:
o ili bez aminokiselina drugačijih od histidina, ili sadrži jednu ili više aminokiselina drugačijih od histidina u (zajedničkoj) koncentraciji od najviše 0,1 mM; i
o ili bez fosfatnih sredstava za puferovanje ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,1 mM.
12. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time, da preparat sadrži:
(a) 45 mg/mL do 55 mg/mL adalimumaba;
(b) 2 do 50 mM histidinskog puferskog agensa (ili histidinskog puferskog sistema); (c) 50 do 300 mM sorbitola;
(d) 0,9 mg/mL do 1,5 mg/mL Polisorbata 20;
naznačen time, da preparat:
o ima pH između 5,0 i 6,7;
o je bez aminokiselina drugačijih od histidina; i
o je bez fosfatnih agenasa za puferovanje.
13. Uređaj za isporuku leka koji sadrži vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu.
14. Vodeni farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Crohnove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa.
RS20180919A 2014-05-23 2015-05-15 Tečni farmaceutski preparat RS57772B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14169754.0A EP2946766B1 (en) 2014-05-23 2014-05-23 Liquid pharmaceutical composition
EP15724974.9A EP3148510B1 (en) 2014-05-23 2015-05-15 Liquid pharmaceutical composition
PCT/EP2015/060817 WO2015177058A1 (en) 2014-05-23 2015-05-15 Liquid pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57772B1 true RS57772B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50774705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180919A RS57772B1 (sr) 2014-05-23 2015-05-15 Tečni farmaceutski preparat

Country Status (21)

Country Link
US (5) US10493152B2 (sr)
EP (6) EP2946766B1 (sr)
JP (3) JP2017516847A (sr)
CN (2) CN106659781A (sr)
AU (4) AU2015263246B2 (sr)
CA (2) CA3050875A1 (sr)
CY (1) CY1120488T1 (sr)
DE (2) DE25179059T1 (sr)
DK (3) DK3148510T3 (sr)
ES (4) ES2572919T3 (sr)
HK (1) HK1257026A1 (sr)
HR (1) HRP20181226T1 (sr)
HU (1) HUE040097T2 (sr)
IL (1) IL249117B2 (sr)
LT (1) LT3148510T (sr)
PL (1) PL3148510T3 (sr)
PT (1) PT3148510T (sr)
RS (1) RS57772B1 (sr)
SI (1) SI3148510T1 (sr)
SM (1) SMT201800413T1 (sr)
WO (1) WO2015177058A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2946766B1 (en) 2014-05-23 2016-03-02 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP2946767B1 (en) 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
LT2946765T (lt) 2014-05-23 2016-11-25 Ares Trading S.A. Skysta farmacinė kompozicija
EP3558363A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
ES2938608T3 (es) * 2017-09-20 2023-04-13 Tillotts Pharma Ag Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización
PL3773675T3 (pl) 2018-03-29 2025-03-03 Airway Therapeutics, Inc. Systemy i sposoby charakteryzowania oligomerów białka surfaktantowego D (SP-D)
BR112020019861A2 (pt) * 2018-03-29 2021-01-05 Airway Therapeutics, Inc. Métodos e composições que compreendem proteína d surfactante (sp-d)
WO2020138517A1 (ko) * 2018-12-24 2020-07-02 삼성바이오에피스 주식회사 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
AU2020207124A1 (en) * 2019-01-11 2021-07-29 Samsung Bioepis Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising antibody, device comprising same, and use thereof
AU2020244106A1 (en) * 2019-03-18 2021-09-30 Alvotech Hf Aqueous formulations of TNF-alpha antibodies in high concentrations
CN115429751B (zh) * 2022-09-21 2023-11-17 景泽生物医药(合肥)股份有限公司 一种人重组卵泡刺激素注射剂及其制备方法
WO2025038671A2 (en) * 2023-08-15 2025-02-20 Amgen Inc. Acidic buffered intravenous solution stabilizers for use in methods of treatment

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6388197A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Tosoh Corp モノクロナル抗体の安定化方法
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
BRPI9707379C8 (pt) 1996-02-09 2017-12-12 Abbott Biotech Ltd composições farmacêuticas compreendendo anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado, e anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado.
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US5900404A (en) 1997-08-15 1999-05-04 Amgen Inc. Chemical modification of proteins to improve biocompatibility and bioactivity
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
HRP20050934B1 (hr) 2003-04-04 2014-09-26 Genentech, Inc. Formulacije s visokom koncentracijom antitijela i proteina
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
ES2531155T3 (es) 2004-07-23 2015-03-11 Genentech Inc Cristalización de anticuerpos anti-VEGF
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006096490A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS
RS52861B (sr) 2005-06-07 2013-12-31 Esbatech - A Novartis Company Llc Stabilna i rastvorljiva antitela koja inhibiraju tnf (alfa)
TWI543768B (zh) 2007-11-30 2016-08-01 艾伯維生物技術有限責任公司 蛋白質調配物及製造其之方法
US8080518B2 (en) 2007-12-05 2011-12-20 Arbor Vita Corporation Co-administration of an agent linked to an internalization peptide with an anti-inflammatory
KR101593285B1 (ko) 2008-10-29 2016-02-11 아블린쓰 엔.브이. 단일 도메인 항원 결합 분자의 제형
KR20140133588A (ko) 2008-11-17 2014-11-19 제넨테크, 인크. 생리적 조건하에 거대분자의 응집을 감소시키는 방법 및 제제
WO2010129469A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
EP2538973A2 (en) * 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
EP2542221A4 (en) 2010-03-01 2013-10-23 Cytodyn Inc CONCENTRATED PROTEIN FORMULATIONS AND USES THEREOF
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
RU2584232C2 (ru) 2010-03-22 2016-05-20 Дженентек, Инк. Композиции и способы, используемые для стабилизации белоксодержащих готовых форм
EP2399604A1 (en) 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
JP5919606B2 (ja) 2010-11-11 2016-05-18 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 改良型高濃度抗ｔｎｆアルファ抗体液体製剤
EP2471554A1 (en) 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
AU2012279205B2 (en) 2011-07-01 2017-08-31 Biogen Ma Inc. Arginine - free TNFR : Fc- fusion polypeptide compositions and methods of use
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
MX363700B (es) 2012-03-07 2019-03-29 Cadila Healthcare Ltd Formulaciones farmaceuticas de anticuerpos tnf-alfa.
EP2863951A1 (en) * 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
SG11201501715QA (en) * 2012-09-07 2015-05-28 Coherus Biosciences Inc Stable aqueous formulations of adalimumab
AU2013334740A1 (en) 2012-10-25 2015-04-02 Medimmune, Llc Stable, low viscosity antibody formulation
JP6339578B2 (ja) 2012-10-31 2018-06-06 タケダ・ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ Ｇｍ−ｃｓｆ中和化合物を含む凍結乾燥製剤
EP2727602A1 (en) 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
AR093297A1 (es) 2012-10-31 2015-05-27 Amgen Res Munich Gmbh Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf
SG11201503324WA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Abbvie Inc Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations
CN104707146B (zh) 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
IN2014MU00610A (sr) 2014-02-21 2015-09-25 Tata Motors Ltd
US10688187B2 (en) 2014-04-02 2020-06-23 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
EP2946766B1 (en) * 2014-05-23 2016-03-02 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
LT2946765T (lt) 2014-05-23 2016-11-25 Ares Trading S.A. Skysta farmacinė kompozicija
EP2946767B1 (en) 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
WO2017136433A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
CA3049857A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Celltrion Inc. Stable liquid formulation
WO2021182874A1 (ko) 2020-03-13 2021-09-16 삼성바이오에피스 주식회사 안정성이 증진된 액상 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20181226T1 (hr) 2018-10-19
HK1257026A1 (zh) 2019-10-11
AU2020201090B2 (en) 2022-03-10
AU2020201090A1 (en) 2020-03-05
SI3148510T1 (sl) 2018-10-30
EP4585614A3 (en) 2025-10-29
ES2572919T3 (es) 2016-06-03
CA2947487A1 (en) 2015-11-26
DK201800070Y8 (da) 2019-07-09
EP3659582B1 (en) 2023-08-16
DK201800071U1 (da) 2018-12-05
EP2946766B1 (en) 2016-03-02
US20210023215A1 (en) 2021-01-28
EP4585614A2 (en) 2025-07-16
JP2022003091A (ja) 2022-01-11
ES2928738T3 (es) 2022-11-22
EP3148510B1 (en) 2018-06-27
AU2015263246B2 (en) 2018-06-21
CA3050875A1 (en) 2015-11-26
US20170189527A1 (en) 2017-07-06
PT3148510T (pt) 2018-09-28
EP2946766A1 (en) 2015-11-25
DK201800070U1 (da) 2018-09-18
PL3148510T3 (pl) 2018-11-30
IL249117A0 (en) 2017-01-31
CN108785670A (zh) 2018-11-13
US10772961B2 (en) 2020-09-15
EP3659582A1 (en) 2020-06-03
EP3403646B1 (en) 2022-09-28
EP3403646A1 (en) 2018-11-21
EP4249060A3 (en) 2024-01-03
CN106659781A (zh) 2017-05-10
ES2683194T3 (es) 2018-09-25
US20200085948A1 (en) 2020-03-19
DK3148510T3 (en) 2018-07-16
US20230338527A1 (en) 2023-10-26
IL249117B1 (en) 2024-07-01
AU2015263246A1 (en) 2016-11-17
DK201800070Y4 (da) 2018-12-13
US11752209B2 (en) 2023-09-12
ES2955316T3 (es) 2023-11-30
EP3148510A1 (en) 2017-04-05
DE25179059T1 (de) 2025-08-28
IL249117B2 (en) 2024-11-01
US12109267B2 (en) 2024-10-08
JP2020033361A (ja) 2020-03-05
US11752208B2 (en) 2023-09-12
CY1120488T1 (el) 2019-07-10
LT3148510T (lt) 2018-10-10
DE23189888T1 (de) 2024-03-21
AU2018222887B2 (en) 2020-02-27
US20230061801A1 (en) 2023-03-02
US10493152B2 (en) 2019-12-03
JP6962984B2 (ja) 2021-11-05
AU2022203863A1 (en) 2022-06-23
WO2015177058A1 (en) 2015-11-26
JP2017516847A (ja) 2017-06-22
EP4249060A2 (en) 2023-09-27
AU2018222887A1 (en) 2018-09-13
DK201800071Y4 (da) 2018-12-13
HUE040097T2 (hu) 2019-02-28
SMT201800413T1 (it) 2018-11-09
CA2947487C (en) 2019-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11707524B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
RS57772B1 (sr) Tečni farmaceutski preparat
JP2022174082A (ja) 液体医薬組成物
HK40002429A (en) Liquid pharmaceutical composition
HK40002429B (en) Liquid pharmaceutical composition