RS56771B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’h-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin i ibuprofen - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,B]indol]-4-amina i njegove fiziološki prihvatljive soli, i drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira iz grupe koju čine ibuprofen i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0002] (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,B]-indol]-4-amin i odgovarajuće njegove fiziološki prihvatljive soli, kao i postupci za njihovo dobijanje su dobro poznati, na primer, iz dokumenata WO2004/043967 i WO2008/040481. Ova jedinjenja pokazuju analgetička svojstva, a naročito su pogodna za tretman akutnog, intestinalnog (visceralnog), neuropatskog ili hroničnog (nociceptivnog) bola.

[0003] Derivati propionske kiseline mogu se poželjno smatrati kao NSAID, tj. nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski lekovi, koji kao zajedničku strukturnu karakteristiku poseduju propionsku kiselinu, a koriste se za tretman različitih stanja bola, naročito inflamatornog bola.

[0004] Mada se obe gore pomenute klase supstanci mogu koristiti u prevenciji i tretmanu bola, a kao takve terapeutski su efikasne, može doći do sporednih efekata, naročito kada se duže koriste ili kada se ordiniraju u većim dozama.

[0005] Poznato je takođe da specifične kombinacije farmakološki aktivnih jedinjenja prilikom ordiniranja ispoljavaju super-aditivne (sinergističke) terapeutske efekte. Prednost ovih posebnih klasa jedinjenja je da ukupna doza, a saglasno tome i rizik od neželjenih spordnih efekata, može da se smanji. U dokumentu EP 0068838 A1 opisane su farmaceutske kompozicije koje sadrže ibuprofen i morfijum, za koje se kaže da su efikasne u tretiranju bola, ali u dokumentu EP 0068838 A1 nedostaje opis bilo kakvih pred-kliničkih ili kliničkih podataka koji su povezani sa ovakvim tretmanom.

[0006] U sledećem aspektu, dva farmakološki aktivna jedinjenja, koja ispoljavaju sinergistički efekat, mogu se kombinovati u jedinstven farmaceutski oblik za doziranje, npr. neku tabletu, čime se povećava bolje prihvatanje od starne pacijenta.

[0007] Predmet ovog pronalaska je davanje farmaceutskih kompozicija koje imaju prednost u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama iz prethodnog stanja tehnike. Posebno, ove farmaceutske kompozicije treba da pružaju brze terapeutske efekte, ali takođe treba da poseduju visok stepen tolerancije, dobro prihvatanje od strane pacijenata i bezbednost.

[0008] Ovaj predmet se postiže kroz sadržinu patentnih zahteva.

[0009] Sa iznenađenjem je pronađeno da je farmaceutska kompozicija koja sadrži (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i neki derivat propionske kiseline korisna u tretmanu bola, naročito hroničnog inflamatornog bola, ili akutnog, ili ne-hroničnog post-operativnog (post-hirurškog) bola.

[0010] Pored toga, sa iznenađenjem je pronađeno da pomenuta kompozicija pokazuje sinergistički terapeutski efekat prilikom ordiniranja. Stoga, ukupna ordinirana doza se može smanjiti, tako da će ređe dolaziti do neželjenih sporednih efekata.

[0011] Prvi aspekt ovog pronalaska odnosi se na neku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegove fiziološki prihvatljive soli, i b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira iz grupe koju čine ibuprofen i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0012] Farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0013] Za potrebe ove prijave, (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano [3,4,b]indol]-4-amin je jedinjenje u skladu sa formulom (I), koje se takođe može nazvati 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)

[0014] Definicija ovog prvog farmakološki aktivnog sastojka uključuje (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja u skladu sa formulom (I), u bilo kom mogućem obliku, uključujući solvate, ko-kristale i polimorfe, i njihove fiziološki prihvatljive soli, posebno kisele adicione soli i njihove odgovarajuće solvate, kokristale i polimorfe.

[0015] Farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku neke fiziološki prihvatljive soli, poželjno, kisele adicione soli, pri čemu se može koristiti bilo koja pogodna kiselina, koja je u stanju da formira takvu adicionu so.

[0016] Konverzija (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u neku odgovarajuću adicionu so na primer, reakcijom sa pogodnom kiselinom, može se ostvariti nekim od načina koji je dobro poznat verziranima u stanju tehnike. Pogodne kiseline su, ali ne i njima ograničene, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina i/ili asparaginska kiselina. Poželjno je da se stvaranje soli obavlja u nekom rastvaraču, kao što su na primer, dietil etar, diizopropil etar, alkil acetati, aceton i/ili 2-butanon. Pored toga, za dobijanje hidrohlorida takođe je pogodan vodeni rastvor trimetilhlorosilana.

[0017] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak predstavlja (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I).

[0018] U sledećoj, poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak predstavlja (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli.

[0019] Ukoliko se posebno ne naznači na drugi način, sve količine prvog farmakološki aktivnog sastojka, koje se navode u nastavku, date su u skladu sa odgovarajućom količinom (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja u skladu sa formulom (I).

[0020] Farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom sadrže i drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira iz grupe koju čine ibuprofen i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0021] Definiiiiicija drugog farmakološki aktivnog sastojka uključuje gore pomenute derivate propionske kiseline, u bilo kom mogućem obliku, uključujući, ako je pogodan, bilo koji mogući enantiomer, karboksamide, solvate, prolekove, ko-kristale i polimorfe, i njihove fiziološki prihvatljive soli, posebno kisele adicione soli i njihove odgovarajuće solvate, ko-kristale i polimorfe.

[0022] Poželjni derivati propionske kiseline, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da sadrže slobodne karboksilne grupe, a dodatno, mogu sadržati i funkcionalnosti azota. Stoga, konverzija u neku so se može ostvariti na neki od načina koji je dobro poznat verziranima u stanju tehnike, na primer, preko reakcije sa pogodnom bazom, ali isto tako, sa nekom kiselinom ili sa solju metala. Pogodne baze su, ali ne i njima ograničene, hidroksidi natrijuma, kalijuma, kalcijuma i/ili magnezijuma. Pogodne kiseline su, ali ne i njima ograničene, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina i/ili asparaginska kiselina. Pored toga, vodeni rastvor trimetilhlorosilana takođe je pogodan za dobijanje hidrohlorida. Pogodne metalne soli su, ali ne i njima ograničene, soli alkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum ili litijum, uključujući njihove soli, kao što su fosfat, sulfat, metansulfonat, formijat, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamat, asparaginat i/ili silili, kao i soli zemnoalkalnih metala, posebno soli magnezijuma i kalcijuma, uključujući njihove fosfate, sulfate, metansulfonate, formijate, acetate, oksalate, sukcinate, tartrate, mandelate, fumarate, laktate, citrate, glutamate, asparaginate i/ili siliil soli. Poželjno je da se stvaranje soli obavlja u nekom rastvaraču, na primer, dietil etru, diizopropil etru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu.

[0023] Kao prolekovi poželjnih deivata propionske kiseline, mogu se navesti amidi, estri, naročito nitroksibutil estri, a naročito su poželjni N-hidroksi karboksamidi. Pogodni postupci za selekcioniranje i dobijanje proleka neke date supstance, opisani su, na primer, u "Textbook of Drug Design and Discovery", 3rd edition, 2002, glava 14, strane 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis.

[0024] Ukoliko se izričito ne navede drugačije, sve količine drugog farmakološki aktivnog sastojka, koje se navode u nastavku, date su u skladu sa odgovarajućom količinom slobodnog jedinjenja, tj. u obliku slobodne karboksilne kiseline.

[0025] U još jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je neki aril derivat propionske kiseline, u obliku njegove natrijumove soli.

[0026] U jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je ibuprofen.

[0027] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je ibuprofen, poželjno u obliku karboksilne kiseline.

[0028] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, a drugi farmakološki aktivan sastojak je ibuprofen, poželjno u obliku karboksilne kiseline.

[0029] Pošto drugi farmakološki aktivan sastojak sadrži neku karboksilnu grupu, on može reagovati sa prvim farmakološki aktivnim sastojkom, u skladu sa formulom (I), formiranjem neke soli, koja inkorporira oba farmakološki aktivna sastojka.

[0030] Prema tome, u sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom sadrže prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u obliku soli, formirane iz ova dva farmakološki aktivna sastojka. Ovo formiranje soli može biti parcijalno, tj. farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom sadrže jedan ili oba ova farmakološki aktivna sastojka, takođe u njihovom obliku koji nije so, ili ovo formiranje soli može u suštini biti kompletno.

[0031] Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na oblik farmaceutske doze, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom.

[0032] Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak tipično su sadržani u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, u nekoj terapeutski efikasnoj količini. Količina, koja predstavlja terapeutski efikasnu količinu, varira u skladu sa farmakološki aktivnim sastojcima, stanjem koje treba da se tretira, ozbiljnošću pomenutog stanja, pacijentom koji trebba da se tretira, i da li je farmaceutski oblik doze dizajniran za trenutno ili kontrolisano oslobađanje.

[0033] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, iznosi najviše 10 mas% ili najviše 5 mas%, ili najviše 3 mas%, ili najviše 1.0 mas%, poželjnije najviše 0.8 mas%, još poželjnije najviše 0.5 mas%, još više poželjno najviše 0.2 mas%, čak poželjnije najviše 0.1 mas%, najpoželjnije najviše 0.05 mas%, a naročito najviše 0.01 mas%, ili najviše 0.005 mas%, ili najviše 0.001 mas%.

[0034] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, iznosi najviše 95 mas%, poželjnije najviše 80 mas%, još poželjnije najviše 70 mas%, još više poželjno, najviše 60 mas%, čak poželjnije, najviše 55 mas%, najpoželjnije najviše 50 mas%, a naročito najviše 45 mas%.

[0035] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, iznosi najmanje 0.0001 mas%, poželjnije najmanje 0.0003 mas%, još poželjnije najmanje 0.0005 mas%, još više poželjno, najmanje 0.0008 mas%, čak poželjnije, najmanje 0.001 mas%, najpoželjnije, najmanje 0.003 mas%, a naročito, najmanje 0.005 mas%.

[0036] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, iznosi najmanje 0.1 mas%, poželjnije najmanje 0.5 mas%, još poželjnije, najmanje 1 mas%, još više poželjno, najmanje 3 mas%, čak poželjnije, najmanje 5 mas%, najpoželjnije najmanje 7.5 mas%, a naročito, najmanje 10 mas%.

[0037] Ukoliko se eksplicitno ne naznači drugačije, u značenju ovog pronalaska naznaka "mas%" će označavati masu posmatranog sastojka u odnosu na ukupnu masu farmaceutskog oblika za doziranje ili u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije, respektivno.

[0038] Požejno je da u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude u opsegu od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 30 do 1 : 1,000,000, najpoželjnije 1 : 100 do 1 : 1,000,000, a naročito 1 : 1,000 do 1 : 500,000.

[0039] U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7,500, još više poželjno 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a naročito 1 : 900 do 1 : 2,000.

[0040] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku teba da bude u opsegu od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 80,000, još više poželjno 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još poželjnije 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a naročito 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

[0041] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjnije 1 : 10,000 do 1 : 400,000, still more preferably 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 250,000, a naročito 1 : 50,000 do 1 : 200,000.

[0042] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 100,000 do 1 : 900,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 800,000, još više poželjno 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a naročito 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

[0043] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 100,000 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 980,000, još više poželjno 1 : 500,000 do 1 : 960,000, najpoželjnije 1 : 600,000 do 1 : 950,000, a naročito 1 : 700,000 do 1 : 900,000.

[0044] Poželjno je da u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku bude u opsegu od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 10 do 1 : 1,000,000, a najpoželjnije 1 : 500 do 1 : 1,000,000.

[0045] U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 10 do 1 : 1000, poželjnije 1 : 20 do 1 : 750, još više poželjno 1 : 50 do 1 : 500, najpoželjnije 1 : 75 do 1 : 250, a naročito 1 : 90 do 1 : 200.

[0046] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 200 do 1 : 7,500, još više poželjno 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a naročito 1 : 900 do 1 : 2,000.

[0047] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjnije 1 : 2,000 do 1 : 80,000, još više poželjno 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još poželjnije 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a naročito 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

[0048] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjnije 1 : 10,000 do 1 : 400,000, još više poželjno 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 250,000, a naročito 1 : 50,000 do 1 : 200,000.

[0049] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 100,000 do 1 : 900,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 800,000, još više poželjno 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a naročito 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

[0050] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude u opsegu od 1 : 100,000 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 250,000 do 1 : 980,000, još više poželjno 1 : 500,000 do 1 : 960,000, najpoželjnije 1 : 600,000 do 1 : 950,000, a naročito 1 : 700,000 do 1 : 900,000.

[0051] Količine prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka sadržane u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu varirati zavisno od različitih faktora, koji su dobro poznati verziranima u stanju tehnike, na primer, mase pacijenta, puta odiniranja, ozbiljnosti bolesti i slično.

[0052] Obično, oba farmakološki aktivna sastojka, sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu da se ordiniraju u količinima do njihove maksimalne dnevne doze, koja je poznata verziranima u stanju tehnike. Na primer, drugi farmakološki aktivan sastojak, ibuprofen, poželjno je da se ordinira pacijentu sa maksimalnom dnevnom dozom sve do 3,200 mg.

[0053] Kada se ordinira na prepisani način, npr. jedanput dnevno ili dvaput dnevno, farmaceutsk oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom i farmaceutskom kompozicijom u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, poželjno je da sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak, nezavisno jedan od drugog, u sadržaju koji odgovara 75±15 mas%, 75±10 mas%, 75±5 mas%, 50±15 mas%, 50±10 mas%, 50±5 mas%, 25±15 mas%, 25±10 mas% ili 25±5 mas% od respektivne maksimalne dnevne doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno.

[0054] Poželjno je da farmaceutsk oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 0.1 µg do 5,000 µg, poželjnije, 0.1 µg do 2,500 µg, još više poželjno 1.0 µg do 1,000 µg, još poželjnije od 10 do 800 µg, najpoželjnije 15 µg do 600 µg, a naročito 20 µg do 440 µg.

[0055] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega 13±12 µg, poželjnije 13±10 µg, još više poželjno 13±8 µg, još poželjnije 13±6 µg, čak poželjnije 13±5 µg, najpoželjnije 13±4 µg, a naročito 13±3 µg.

[0056] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutsk oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 20±15 µg, poželjnije 20±13 µg, još više poželjno 20±12 µg, još poželjnije 20±10 µg, čak poželjnije 20±8 µg, najpoželjnije 20±6 µg, a naročito 20±5 µg.

[0057] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutsk oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 40±35 µg, poželjnije 40±30 µg, još više poželjno 40±25 µg, još poželjnije 40±20 µg, čak poželjnije 40±15 µg, najpoželjnije 40±10 µg, a naročito 40±5 µg.

[0058] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutsk oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 60±50 µg, poželjnije 60±40 µg, još više poželjno 60±30 µg, još poželjnije 60±20 µg, najpoželjnije 60±10 µg, a naročito 60±5 µg.

[0059] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 80±70 µg, poželjnije 80±60 µg, još više poželjno 80±50 µg, još poželjnije 80±40 µg, čak poželjnije 80±20 µg, najpoželjnije 80±10 µg, a naročito 80±5 µg.

[0060] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 100±90 µg, poželjnije 100±80 µg, još više poželjno 100±60 µg, još poželjnije 100±40 µg, čak poželjnije 100±20 µg, najpoželjnije 100±10 µg, a naročito 100±5 µg.

[0061] Još u jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 120±100 µg, poželjnije 120±80 µg, još više poželjno 120±60 µg, još poželjnije 120±40 µg, čak poželjnije 120±20 µg, najpoželjnije 120±10 µg, a naročito 120±5 µg.

[0062] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 150±90 µg, poželjnije 150±80 µg, još više poželjno 150±60 µg, još poželjnije 150±40 µg, čak poželjnije 150±20 µg, najpoželjnije 150±10 µg, a naročito 150±5 µg.

[0063] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 170±130 µg, poželjnije 170±100 µg, još više poželjno 170±80 µg, još poželjnije 170±60 µg, čak poželjnije 170±40 µg, najpoželjnije 170±20 µg, a naročito 170±10 µg.

[0064] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 200±175 µg, poželjnije 200±150 µg, još više poželjno 200±125 µg, još poželjnije 200±100 µg, čak poželjnije 200±75 µg, najpoželjnije 200±50 µg, a naročito 200±25 µg.

[0065] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 400±350 µg, poželjnije 400±300 µg, još više poželjno 400±250 µg, još poželjnije 400±200 µg, čak poželjnije 400±150 µg, najpoželjnije 400±100 µg, a naročito 400±50 µg.

[0066] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 600±400 µg, poželjnije 600±300 µg, još više poželjno 600±250 µg, još poželjnije 600±200 µg, čak poželjnije 600±150 µg, najpoželjnije 600±100 µg, a naročito 600±50 µg.

[0067] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 800±550 µg, poželjnije 800±400 µg, još više poželjno 800±350 µg, još poželjnije 800±250 µg, čak poželjnije 800±150 µg, najpoželjnije 800±100 µg, a naročito 800±50 µg.

[0068] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 1,000±800 µg, poželjnije 1,000±600 µg, još više poželjno 1,000±500 µg, još poželjnije 1,000±300 µg, čak poželjnije 1,000±200 µg, najpoželjnije 1,000±100 µg, a naročito 1,000±50 µg.

[0069] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 1,200±1,000 µg, poželjnije 1,200±800 µg, još više poželjno 1,200±600 µg, još poželjnije 1,200±400 µg, čak poželjnije 1,200±200 µg, najpoželjnije 1,200±100 µg, a naročito 1,200±50 µg.

[0070] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10 mg do 7,500 mg, poželjnije, 20 mg do 6,000 mg, još više poželjno 50 mg do 5,000 mg, najpoželjnije 80 mg do 4,000 mg, a naročito 100 mg do 3,000 mg.

[0071] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 150±125 mg, poželjnije 150±100 mg, najpoželjnije 150±75 mg, a naročito 150±50 mg.

[0072] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 300±250 mg, poželjnije 300±200 mg, još više poželjno 300±150 mg, još poželjnije 300±125 mg, čak poželjnije 300±100 mg, najpoželjnije 300±75 mg, a naročito 300±50 mg.

[0073] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 500±400 mg, poželjnije 500±300 mg, još više poželjno 500±200 mg, još poželjnije 500±150 mg, čak poželjnije 500±100 mg, najpoželjnije 500±75 mg, a naročito 500±50 mg.

[0074] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 750±500 mg, poželjnije 750±400 mg, još više poželjno 750±250 mg, još poželjnije 750±100 mg, čak poželjnije 750±75 mg, najpoželjnije 750±50 mg, a naročito 750±25 mg.

[0075] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 1,000±500 mg, poželjnije 1,000±400 mg, još više poželjno 1,000±250 mg, još poželjnije 1,000±100 mg, čak poželjnije 1,000±75 mg, najpoželjnije 1,000±50 mg, a naročito 1,000±25 mg.

[0076] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 1,500±500 mg, poželjnije 1,500±400 mg, još više poželjno 1,500±250 mg, još poželjnije 1,500±100 mg, čak poželjnije 1,500±75 mg, najpoželjnije 1,500±50 mg, a naročito 1,500±25 mg.

[0077] Još u jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 1,800±1,000 mg, poželjnije 1,800±750 mg, još više poželjno 1,800±500 mg, još poželjnije 1,800±300 mg, čak poželjnije 1,800±200 mg, najpoželjnije 1,800±100 mg, a naročito 1,800±50 mg.

[0078] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi koja je unutar opsega 2,000±1,000 mg, poželjnije 2,000±750 mg, još više poželjno 2,000±500 mg, još poželjnije 2,000±300 mg, čak poželjnije 2,000±200 mg, najpoželjnije 2,000±100 mg, a naročito 2,000±50 mg.

[0079] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži ibuprofen kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi koja je unutar opsega 200 mg do 3,200 mg, poželjnije u opsegu od 350 mg do 2,750 mg, čak poželjnije u opsegu od 500 mg do 2,500 mg, još više poželjno u opsegu od 650 mg do 2,200 mg, najpoželjnije u opsegu od 800 mg do 1,850 mg, a naročito u opsegu od 1,000 mg do 1,500 mg.

[0080] U farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka poželjno je da je u opsegu od 1 : 20 do 20 : 1 od količine koja je ekvi-efikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka. U tom smislu, "ekvi-efikasno" poželjno je da označava dozu koja bi se zahtevala za postizanje ekvivalentnog željenog terapeutskog efekta, ako bi se ordinirala sama. Verzirana osoba shvata da kada željeni terapeutski efekat predstavlja neki analgetički efekat, da se ekvi-efikasna doza određuje uzimajući u obzir analgetička svojstva prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološkog sastojka.

[0081] Na primer, kada doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji je sadržan u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, čini npr.30 mg i pruža analgetički efekat E, ukoliko se ordinira sam sa ovom dozom, a kada je ekviefikasna količina prvog farmakološki aktivnog sastojka, tj. količina potrebna da obezbedi isti analgetički efekat E, kada se ordinira sam, bila npr. 4 µg, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, koja je sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, može da varira od 0.2 µg (4 µg/20) do 80 µg (20·4 µg).

[0082] U jednoj poželjnoj realizaciji, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je u opsegu od 1 : 15 do 15 : 1, poželjno unutar opsega od 1 : 10 do 10 : 1, poželjnije unutar opsega od 1 : 8 do 8 : 1, još više poželjno unutar opsega od 1 : 6 do 6 : 1, još poželjnije unutar opsega od 1 : 4 do 4 : 1, najpoželjnije unutar opsega od 1 : 3 do 3 : 1, a naročito poželjno unutar opsega od 1 : 2 do 2 : 1, od količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0083] Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, su, ali ne i njima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, transdermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, lokalni i/ili rektalni put ordiniranja.

[0084] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za oralno ordiniranje.

[0085] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za parenteralno, naročito za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje.

[0086] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za rektalno ordiniranje.

[0087] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, mogu biti čvrste, polučvrste ili tečne.

[0088] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, mogu sadržati pomoćne agense, na primer, nosače, punioce, rastvarače, diluente, kolorante i/ili veziva. Izbor pomoćnih agenasa i količina istih, koji treba da se upotrebe, zavisi, na primer, od toga kako se prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak ordinira, npr. oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano, rektalno ili lokalno.

[0089] Pogodne pomoćne agense predstavlaju naročito one supstance koje su poznate verziranim osobama u stanju tehnike, a koje su korisne za dobijanje galenskih oblika za doziranje. Primeri pogodnih pomoćnih agenasa su, ali ne i njima ograničeni: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilenglikol, propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melasa, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetil celuloza, celuloza acetat, šelak, cetil alkohol, polivinil pirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetske gume, akacija guma, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijumstearat, cink-stearat, glicerin stearat, natrijum-laurilsulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum-laktat, polioksietilen i polipropilenski estar masne kiseline, sorbitanski estar masne kiseline, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska kiselina, natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, magnezijum-hlorid, kalcijum-hlorid, magnezijum-oksid, cink-oksid, silicijum-dioksid, titanijum-oksid, titanijum-dioksid, magnezijum-sulfat, cink-sulfat, kalcijum-sulfat, kalijum-nitrat, kalcijum-fosfat, dikalcijum-fosfat, kalijum-bromid, kalijum-jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

[0090] Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za oralno ordiniranje su, ali ne i njima ograničeni, tablete, penušave tablete, tablete za žvakanje, dražeje, kapsule, kapi, sokovi i sirupi. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti u zrnastom obliku, kao što su granule, pelete, sfere, kristali i slično, opciono spresovani u neku tabletu, punjeni u neku kapsulu, punjeni u saketu ili suspendovani u neki pogodan tečni medijum. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti obloženi sa nekom enteričkom prevlakom.

[0091] Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za parenteralno, površinsko i inhalaciono ordiniranje su, ali ne i njima ograničeni, rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako rekonstituišu i sprejovi.

[0092] Supozitorije su pogodan farmaceutsk oblik za doziranje kod rektalnog ordiniranja. Oblici za doziranje u obliku nekog depozita, u rastvorenom obliku, na primer, u nekom flasteru, opciono uz dodatak agenasa za poboljšavanje penetracije kroz kožu, primeri su pogodnih oblika za doziranje kod perkutanog ordiniranja.

[0093] U jednoj posebno poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je tableta.

[0094] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, se ordinira šest puta na dan, pet puta na dan, četri puta na dan, triput na dan, dvaput na dan, jedanput na dan, ili manje često.

[0095] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje dvaput na dan.

[0096] U još jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada je drugi farmakološki aktivan sastojak ibuprofen, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan, naročito, dvaput na dan, triput na dan, ili sve do šest puta na dan.

[0097] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje triput na dan.

[0098] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje triput na dan" (tnd) poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje tri farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između uzastopnih ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje najmanje 3 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije ne manje od 6 h, a naročito, oko 8 h.

[0099] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje dvaput na dan" (dnd) poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje dva farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između dva uzastopna ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje, najmanje 6 h, poželjno najmanje 8 h, poželjnije najmanje 10 h, a naročito, oko 12 h.

[0100] Za potrebe ove prijave, "ordiniranj jedanput na dan" (jnd) poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje jednog farmaceutskog oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između dva uzastopna ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje najmanje 18 h, poželjno najmanje 20 h, poželjnije najmanje 22 h, a naročito, oko 24 h.

[0101] Verzirana osoba je svesna da gornji režimi ordiniranja mogu da se realizuju ordiniranjem samo jednog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži celu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i celu količinu drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u određenom trenutku vremena, ili, alternativno, da se ordiniraju kao više jediničnih doza, tj. kao dve, tri ili više jediničnih doza, pri čemu zbir ovih više jediničnih doza sadrži celokupnu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u pomenutom vremenu, pri čemu su individualne jedinične doze prilagođene za simultano ordiniranje ili ordiniranje unutar kratkog perioda vremena, npr. unutar 5, 10 ili 15 min.

[0102] U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se iskazuju u skladu sa brojem prepisanih ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h. Za primer, 100/n µg, u slučaju ordiniranja jedanput na dan (n = 1) odgovara dozi od 100 µg, a 100/n µg, u slučaju ordiniranja dvaput na dan (n = 2), odgovara dozi od 50 µg.

[0103] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), gde je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 50/n do 2,500/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete.

[0104] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), gde se u farmaceutskom obliku za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 50/n do 2,500/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete. Pored toga, u skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje triput na dan može biti naročito poželjno, zato što doze drugog farmakološki aktivnog sastojka mogu biti visoke, kao što je 2,500/n mg, čineći tako tabletu koja sadrži npr. maksimum od 2,500/3 mg drugog farmakološki aktivnog sastojka, prihvatljivijim za pacijenta.

[0105] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak, u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 50/n do 2,500/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete.

[0106] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 50/n do 2,500/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete. Pored toga, u skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje triput na dan može biti poželjno, zato što doze drugog farmakološki aktivnog sastojka mogu biti visoke, kao što je 2,500/n mg, tako da tada tableta sadrži npr. maksimalno 2,500/3 mg drugog farmakološki aktivnog sastojka, što je prihvatljivije za pacijenta.

[0107] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, može pružati, pod uslovima in vitro, trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka. Poželjno je da se in vitro oslobađanje određuje u skladu sa Ph. Eur., poželjno postupkom sa lopaticom i sinkerom, sa 75 o/min, na 37°C, u 900 mL veštačkog želudačnog soka, sa pH 6.8.

[0108] Prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak mogu, nezavisno jedan od drugog, biti prisutni u farmaceutskom obliku za doziranje, najmanje delimično, u obliku za kontrolisano oslobađanje. Na primer, prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak mogu da se oslobađaju iz farmaceutskog oblika za doziranje na neki produženi način, npr. ako se ordinira oralno, rektalno ili perktano. Ovakvi farmaceutski oblici za doziranje su naročito pogodni za preparate "jedanput na dan" ili "dvaput na dan", koji treba da se uzimaju samo jedanput na dan, respektivno, dvaput na dan. Pogodni materijali za kontrolisano oslobađanje dobro su poznati verziranima u stanju tehnike.

[0109] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, koji daje kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka, mogu se dobiti korišćenjem materijala, načina, uređaja i postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike, koje se odnosi na farmaceutske oblike za doziranje.

[0110] Da bi se dobio jedan čvrst farmaceutsk oblik za doziranje, kao što je tableta, na primer, farmakološki aktivni sastojci farmaceutske kompozicije se mogu granulisati sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer, konvencionalnim sastojcima tablete, kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili farmaceutski prihvatljivim gumama, i farmaceutskim diluentima, na primer vodom, da bi se dobila jedna čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki aktivne sastojke u homogenoj raspodeli. Ovde termin "homogena raspodela" označava da su farmakološki aktivni sastojci uniformno raspodeljeni unutar čitave kompozicije, tako da pomenuta kompozicija može lako da se podeli na jedanko efikasne jedinične doze, kao što su tablete, pilule ili kapsule, i slično. Ova čvrsta kompozicija se zatim deli u jedinične doze. Tablete ili pilule farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se oblože ili obrade na različite načine, da bi se dobio neki oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0111] Ukoliko se jedan farmakološki aktivan sastojak treba da oslobađa pre drugog farmakološki aktivnog sastojka, na primer najmanje 30 min ili 1 h pre drugog, prirpema se farmaceutski oblik za doziranje koji ima odgovarajući profil oslobađanja. Jedan primer takvog farmaceutskog oblika za doziranje je sistem za oslobađanje sa osmotskim pogonom, sa kojim se postiže odloženo oslobađanje ili prvog ili drugog farmakološki aktivnog sastojka iz unutrašnjeg dela (jezgro, preko obloge koja sama sadrži drugi) farmaceutskog oblika za doziranje, farmakološki aktivan sastojak, koji se u skladu sa tim oslobađa ranije. U sistemu za oslobađanje ove vrste, koji je naročito pogodan za oralno ordiniranje, najmanje deo, a poželjno čitava, površina tog sistema za oslobađane, poželjno onih delova koji dolaze u kontakt sa medijumom za oslobađanje, je polupropustljiva, poželjno opremljena nekom polupropustljivom prevlakom, tako da je pomenuta površina propustljiva za oslobađanje u okolni medijum, a u suštini, poželjno da u celini, bude nepropustljiva za farmakološki aktivan sastojak sadržan u jezgru, stim da pomenuta površina i/ili opciono prevlaka, koja sadrži najmanje jedan otvor za oslobađanje farmakološki aktivnog sastojka sadržanog u jezgru. Pored toga, potrebno je da pomenuta površina, koja je u kontaktu sa medijumom za oslobađanje, bude opremljena sa nekom prevlakom koja sadrži i oslobađa drugi farmakološki aktivan sastojak. Poželjno je da to predstavlja jedan sistem u obliku tablete, koji sadrži otvor za oslobađanje, jezgro koje sadrži prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, neki polimerni deo, koji pokazuje pritisak pri bubrenju, neku polupropustljivu membranu i neku prevlaku koja sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak. Realizacije i primeri sistema za oslobađanje na osmostski pogon su, na primer, opisani u dokumentima US patent 4,765,989, 4,783,337 i 4,612,008.

[0112] Sledeći primer pogodnog farmaceutskog oblika za doziranje je tableta sa gelmatricom. Pogodni primeri su dati u dokumentima US patent 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 i 5,455,046. Naročito pogodan oblik je matrični oblik za usporeno doziranje, sa nehomogenom raspodelom farmaceutske kompozicije, gde je, na primer, jedan farmakološki aktivan sastojak, tj. prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, raspodeljen u spoljašnjem delu (deo koji dolazi u kontakt sa medijumom za najbrže oslobađanje) matrice, a drugi farmakološki aktivan sastojak ije raspodeljen unutar matrice. Pri dodiru sa medijumom za oslobađanje, spoljašnji sloj matrice odmah (i brzo) bubri, i oslobađa farmakološki aktivan sastojak sadržan u njemu, a zatim sledi značajno kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Primeri pogodne matrice su matrice sa 1 do 80 mas% jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera, farmaceutski prihvatljivih graditelja matrice.

[0113] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a neposredno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0114] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje neposredno oslobađanje ili oba, za prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak. U ovom posebnom slučaju, poželjno je višestruko oriniranje u toku dana, naročito, ordiniranje dvaput na dan, triput na dan, ili sve do šest puta na dan.

[0115] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje neposredno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Ovakav profil oslobađanja se može ostvariti korišćenjem gore pomenutih postupaka, npr. sistema za oslobađanje na osmotski pogon, u kome je prvi farmakološki aktivan sastojak u prevlaci, a drugi farmakološki aktivan sastojak u jezgru, ili oblika za doziranje sa zadržavajućom matricom, u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u spoljašnjem sloju marice, a drugi farmakološki aktivan sastojak u unutrašnjem sloju matrice.

[0116] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje kontrolisano oslobađanje i prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0117] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, u prevenciji i tretmanu bola.

[0118] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, se upotrebljavaju u tretmanu bola, pri čemu je poželjno da taj bol predstavlja

- periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili

- akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili

- umeren do snažan bol; i/ili

- neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili

- bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili

- post-operativni (post-hirurški) bol, bol usled kancera, ili inflamatorni bol.

[0119] Za potrebe ove prijave, "akutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje do oko 4 nedelje, "subakutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje od više od oko 4 nedelje, pa do oko 12 nedelja, a "hronični bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje više od oko 12 nedelja.

[0120] Poželjno je da se bol bira iz grupe koju čine bol od kancera, periferni neuropatski bol, osteoartritis, hronični visceralni bol, neuropatski bol (dijabetska polineuropatija, neuropatski bol povezan sa HIV, post-traumatski neuropatski bol, post-herpetička neuralgija, bol poezan sa hemoterapijom), post-zosterna neuralgija, post-operativni neuropatski bol, inflamatorni bol, migrena, bol u donjem delu leđa, fibromijalgija i trigeminalna neuralgija.

[0121] U sledećoj poželjnoj realizaciji, bol je hronični bol, naročito hronični nociceptivni bol i/ili hronični inflamatorni bol.

[0122] U još jednoj poželjnoj realizaciji, bol je ne-hronični ili akutni bol, naročito postoperativni (post-hirurški) bol.

[0123] U još jednoj poželjnoj realizaciji, bol se bira između akutnog ili ne-hroničnog post-operativnog neuropatskog bola i hroničnog inflamatornog bola.

[0124] U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se ponovo iskazuju peko broja ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h.

[0125] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje se upotrebljava za tretman neuropatskog bola, koji opciono može biti dopunjen sa nociceptivnim bolom, gde se doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno nalazi u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg, a naročito u opsegu od 30/n µg do 50/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 100/n mg do 2,500/n mg.

[0126] U jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je ibuprofen, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg to 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n m µg g do 80/n µg, a naročito u opsegu od 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 100/n mg do 2,500/n mg, poželjnije u opsegu od 200/n mg do 2,200/n mg, čak poželjnije u opsegu od 400/n mg do 2,000/n mg, još više poželjno u opsegu od 600/n mg do 1,800/n mg najpoželjnije u opsegu od 800/n mg do 1,600/n mg, a naročito u opsegu od 1,000/n mg do 1,400/n mg.

[0127] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje za upotrebu u tretmanu nociceptivnog bola, kome još može opciono biti priključen neuropatski bol, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg, ili 50/n µg do 1,200/n µg, ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još više poželjno u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnije u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, and najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 100/n mg do 2,500/n mg.

[0128] U jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotebljava u tretmanu nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je ibuprofen, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg ili 50/n µg do 1,200/n µg ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još više poželjno u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, čak poželjnije u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, and najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 100/n mg do 2,500/n mg, poželjnije u opsegu od 200/n mg do 2,200/n mg, čak poželjnije u opsegu od 400/n mg do 2,000/n mg, još više poželjno u opsegu od 600/n mg do 1,800/n mg, najpoželjnije u opsegu od 800/n mg do 1,600/n mg, a naročito u opsegu od 1,000/n mg do 1,400/n mg.

[0129] Poželjno je da farmaceutska kompozicija sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak, ali u takovm masenom odnosu da oni ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat, nakon ordiniranja nekom pacijentu. Pri tome, termin "sinergistički terapeutski efekat" se odnosi na neki sinergistički terapeutski efekat sa obzirom na prevenciju ili tretman bola (sinergistički analgetički efekat). Pogodni maseni odnosi ovih farmakološki aktivnih sastojaka koji generišu sinergistički terapeutski efekat, mogu se odrediti po metodama koje su dobro poznate verziranima u stanju tehnike.

[0130] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak za tretiranje ili prevenciju bola, koji se sastoji, poželjno, od dvaput na dan ili jedanput na dan oralnog ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, subjektu kome je to potrebno.

[0131] U naročito poželjnoj realizaciji,

- prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u skladu sa formulom (I), u obliku njegove slobodne baze, ili neke njene hemicitratne, hidrohloridne ili maleatne soli; i/ili

- drugi farmakološki aktivan sastojak je neki derivat aril propionske kiseline, koji se bira iz groupe koju čine ibuprofen i njegove fiziološki prihvatljive soli; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, u dozi od 20 µg do 80 µg, ili od 80 µg do 200 µg, ili od 200 µg do 800 µg, ili od 800 µg do 1,200 µg; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 100 mg do 2,500 mg, i/ili - relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u opsegu od 1 : 30 do 1 : 1,000,000 u ovoj farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom obliku za doziranje, respektivno; i/ili

- farmaceutska kompozicija je za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola; i/ili - farmaceutska kompozicija je za upotrebu u tretmanu bola, pri čemu je taj bol periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili umeren do jak bol; i/ili neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili mešoviti bol; i/ili bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili post-operativni (post-hirirški), bol usled kancera ili inflamatorni bol; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu da nakon ordiniranja pacijentu oni ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, u skladu sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje daje neposredno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, u skladu sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za oralno ordiniranje; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za ordiniranje jedanput, dvaput ili triput na dan.

[0132] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na neki komplet, koji se sastoji od prvog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak kao što je opisan gore, i drugi farmaceutsk oblik za doziranje, koji sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak kao što je opisan gore.

[0133] Pogodnu realizaciju predstavlja komplet u kome prvi farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, a drugi farmaceutski oblik za doziranje sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, mada prostorno razdvojeni, oni se daju u zajedničkom obliku prezentacije, napr u pakovanju.

[0134] Poželjno je da su prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencionalno ordiniranje, gde se prvi farmaceutsk oblik za doziranje može ordinirati pre ili posle drugog farmaceutskog oblika za doziranje, i gde se prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje ordiniraju ili istim ili različitim putem ordiniranja.

[0135] Za potrebe ove prijave, termin "simultano ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar nekog vremenskog razmaka od 15 min, dok termin "sekvencijalno ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar vremenskog razmaka većeg od 15 min.

[0136] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu istim putem.

[0137] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu različitim putevima.

[0138] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju simultano.

[0139] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju sekvencijalno.

[0140] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje jedanput na dan.

[0141] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i/ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje više puta, naročito dvaput na dan, ili triput na dan.

[0142] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za ordiniranje jedanput na dan, a drugi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za više ordiniranja u toku dana, naročito za dvaput na dan ili triput na dan.

[0143] Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje koji se nalazi u kompletu su, ali ne i njima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani i/ili rektalni put ordiniranja.

[0144] U jednoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za oralno ordiniranje.

[0145] U sledećoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za parenteralno, naročito za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje.

[0146] U još jednoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za rektalno ordiniranje.

[0147] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje, jedanput na dan.

[0148] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan.

[0149] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su svaki za oralno, sekvencijalno ordiniranje, jedanput na dan.

[0150] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutske oblik za doziranje su za sekvencijalno ordiniranje jedanput na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. za oralno i parenteralno ili za rektalno ordiniranje.

[0151] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutskw oblik za doziranje, svaki je za oralno, sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan.

[0152] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ili rektalnim putem ordiniranja.

[0153] Primeri koji slede dodatno ilustruju ovaj pronalazak, ali ne treba ih shvatiti u smislu ograničavanja njegovog obima.

Farmakološki postupci

[0154] U nastavku, prvi farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, se koristi u obliku hemicitratne soli. Prema tome, sve naznačene količine prvog farmakološki aktivnog sastojka se odnose na hemicitratnu so.

[0155] Kao drugi farmakološki aktivan sastojak, korišćen je ibuprofen.

Primer 1: Model zasecanja šape pacova (post-operativni bol)

[0156] Obavljeni su eksperimenti na mužjacima albino pacova (Sprague Dawley) od 170 g - 230 g telesne mase, dobavljenih od komercijalnog odgajivača (Janvier; France). Životinje su bile smeštene pod standardizovanim uslovima: ritam svelto/mrak (06.00 h - 18.00 h svetlo, 18.00 h - 06.00 h mrak); sobna temperatura 20°C - 24°C; relativna vlažnost vazduha 35% - 70%; 15 promena vazduha na sat, strujanje vazduha <0.2 m/s. Životinje su napajanje vodom iz česme, a dobijale su standardnu laboratorijsku hranu (Ssniff R/M-Haltung, Ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany), sa slobodnim pristupom hrani. Tokom testa voda i hrana su im bile uskraćene. Svi pacovi su bili upotrebljeni samo jedanput. Po deset pacova bilo je korišćeno u svakoj eksperimentalnoj grupi. Prošlo je najmanje pet dana od dolaska životinja, pa do hirurškog zahvata.

[0157] Pacovi su smešteni u plastični kavez, sa podom od metalne žičane mreže, koja je dozvoljavala potpuni pristup šapama. Prag trzanja zadnje šape, posle mehaničke stimulacije, testiran je elektronski, pomoću von Frey-evih dlaka (Somedic Sales AB, Hörby, Sweden). Životinje su smeštene u plastični kavez sa dnom od metalne žične mreže, koja je dozvoljavala potpun pristup šapama. Za bihejvioralno prilagođavanje ostavljeno je 30 min. U svakom slučaju, meren je odgovor na trzanje u oblasti neposredno uz ranu (ipsilateralno) i u istoj oblasti na nepovređenoj šapi (kontralateralno). Dva sata posle hirurgije, testirana je primarna hipersenzibilnost, kao taktilni prag trzanja, neposredno pre ordiniranja leka, i u različitim vremenima posle aplikacije leka. Životinje, kojima je injektiran tečni niosač, služile su kao kontrola. Obavljena su merenja pre testiranja, pre hirurgije, a dva praga su određivana po testu i uprosečena.

[0158] Hirurški zahvat je obavljen kao što je ranije opisano (Brennan T.J., Vandermeulen E.P., and Gebhart G.F., ”Characterization of a rat model of incisional pain”, Pain 1996; 64:493-501). Ukratko, pacovi su anestezirani sa izofluranom, pa je načinjen longitudinalni rez od 1 cm, kroz kožu i fasciju tabana stopala, polazeći od ivice bliže peti, protežući se prema metatarzalnim prstima. Mišić tabana je podignut i zasečen longitudinalno. Početak mišića i rez su ostali nedirnuti. Posle širenja mišića i i hemostaze pod blagim pritiskom, koža je zatvorena sa dva odvojena šava. Posle ovog hirurškog zahvata, pacovi su ostavljeni da se oporave u njihovim kavezima u kojima su pe toga bili smešteni, a životinjama se svest povratila posle 2 do 5 min. Da bi se osigurao potpuni oporavak od anestezije, registrovana je vrednost osnovnog podatka za svaku pojedinačnu životinju, tokom 2 h posle hirurškog zahvata.

[0159] Prvi farmakološki aktivan sastojak se rastvori u 5% rastvoru, sa 5% DMSO i 95% rastvora glukoze. Drugi farmakološki aktivan sastojak se rastvori u 1% CMC u destilovanoj vodi. Obave se intravenozne (i.v.) i intraperitonealne (i.p.) aplikacije, sa zapreminom od 5 mL/kg.

[0160] Podaci se registruju, a medijana izračunava iz pet vrednosti, za svaku životinju i svako merenje.

[0161] Vrednosti medijane za individualne latencije izračunavane su kao procenat Maksimalnog Mogućeg Efekta (%MME), u skladu sa sledećom formulom:

%MME = 100 – [(vrednost posle aplikacije – pretest pre hirurgije) / (pretest posle hirurgije - pretest pre hirurgije) × 100]

[0162] Pojedinačne vrednosti %MME su uprosčene za posmatranu tretiranu grupu, pa iskazane kao srednja vrednost %MME ± standardna greška srednje vrednosti (SEM).

[0163] Farmakološki aktivni sastojci se ordiniraju korišćenjem logaritamskog povećanja sheme doziranja. Rezultati su prikazani na graficima, kao srednja vrednost ± SEM, u zavisnosti od vremena posle hirurškog zahvata.

[0164] Podaci su analizirani pomoću analize dvofaktorne varijance (ANOVA), sa ponavljanjem merenja. Značajnost efekata interakcije tretman-, vreme- ili tretman × vreme, analizirana je uz pomoć statistike Wilks’ Lambda. U slučaju značajnog efekta tretmana, obavljeno je poređenje pomoću parova efekta u različitim vremenima, pomoću testa Fisher-ove razlike najmanjih kvadrata. Rezultati se smatraju statistički značajnim ukoliko je p < 0.05.

[0165] Vrednosti ED25određivane su regresionom analizom, u slučaju rezultata koji su zavisili od doze (u skladu sa: Litchfield J.T. and Wilcoxon F.A., ”A simplified method of evaluating dose-effect experiments”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949; 96: 99-113). Analiza rezultata, u pogledu supra-aditivnog efekta prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, obavljena je preko statističkog poređenja teorijske aditivne vrednosti ED25ili poređenja teorijskog aditivnog efekta definisanih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, sa eksperimentalno određenim efektom njihove kombinacije. Ukoliko se vrednost ED25može izračunati, obavljeno je statističko poređenje teorijske vrednosti ED25sa eksperimentalno određenom vrednošću ED25tako-zvanog fiksnog odnosa kombinacije, (izobolografska analiza, u skladu sa: Tallarida J.T., Porreca F., and Cowan A., ”Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms”, Life Sci.1989; 45: 947-961).

[0166] Ispitivanja interkacije, koja su ovde data, obavljena su korišćenjem ekviefikasnih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, izračunatih iz odnosa respektivnih vrednosti ED25prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, ukoliko bi se ordinirali sami.

[0167] Put aplikacije bio je intravenozni (i.v.) za prvi farmakološki aktivan sastojak, a intraperitonealni (i.p.) za rugi farmakološki aktivan sastojak.

[0168] Testovi su obavljeni korišćenjem doza od 0.001 mg/kg telesne mase do 0.01 mg/kg telesne mase, za prvi farmakološki aktivni sastojak, a od 21.5 mg/kg telesne mase do 147 mg/kg telesne mase, za drugi farmakološki aktivni sastojak.

[0169] Drugi farmakološki aktivan sastojak, ibuprofen, je ordiniran 30 min. pre prvog farmakološki aktivnog sastojka.

[0170] Vreme za ED25, izračunato za slučaj kombinovanog ordiniranja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, odgovara vremenu efekta na piku posmatranog farmakološki aktivnog sastojka. Izobolograska analiza je pokazala da su eksperimentalne vrednosti ED25, koje se odnose na kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, značajno niže od respektivnih teorijskih vrednosti ED25, a efekat drugih eksperimenata sa fiksnom dozom konbinacije, pokazao je višu eksperimentano određenu efikasnost, od teroijski izračunate efikasnosti. Dakle, ispitivanja kombinacije pokazuju značajnu sinergističku interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom.

[0171] Kada se ordinira kao kombinacija, prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak su pokazali analgetičku efikasnost zavisnu od doze. Pri odnosu doza od 1 : 16,757, kombinovano ordiniranje prvog farmakološki aktivnog sastojka (0.010 mg/kg telesne mase, i.v.) i drugog farmakološki aktivnog sastojka (147 mg/kg telesne mase, i.p.) pokazalo je maksimalni efekat od 66% MME u 30 min. posle ordiniranja prvog farmakološki aktivnog sastojka.

[0172] Rezultati su sabrani na Slikama 1 i 2, i u Tabelama 1 do 5.

[0173] Slika 1 pokazuje povlačenje praga, u g, u zavisnosti od vremena proteklog posle ordiniranja.

[0174] Slika 2 prikazuje grafičku analizu eksperimentalnih vrednosti ED25koje

odgovaraju pojedinačnom ordiniranju prvog farmakološki aktivnog sastojka i

ibuprofena, kao drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno, i odgovarajućih

teorijskih aditivnih vrdnosti za kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki

aktivnog sastojka, u poređenju sa eksperimentalnim vrednostima ED25, određenim

za pomenutu kombinaciju.

ED25 (95% CI)[mg/kg]

(i.v./i.p.) prvi farmakološki aktivan sastojak = 0.0065 (0.0057 - 0.0072) drugi farmakološki aktivan sastojak = 117 (90.1 - 196) teorijska aditivna vrednost = 56.3 (42.7 - 70.0) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 0.0034 (0.0026 - 0.0042) deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 56.3 (42.7 - 70.0) eksperimentalna vrednost kombinovanog ordiniranja

prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka = 30.6 (21.8 - 38.6) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 0.0018 (0.0016 - 0.0020) deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 30.6 (15.3 - 45.9) Tabela 1: Podaci koji odgovaraju Slici 1

Tabela 2: podaci koji odgovaraju Slici 1

Tabela 3: podaci koji odgovaraju Slici 1

Tabela 4 (podaci koji odgovaraju Slici 2)

Tabela 5 (podaci koji odgovaraju Slici 2)

Primer 2: Randall-ov i Selitto-ov test na pacovima

[0175] Maseni odnosi prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji dovode do supra-additivnog efekta (sinergistički efekat), mogu se odrediti pomoću testa Randall-a i Selitto-a, kao što je opisano u Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419, koji predstavlja model za inflamatorni bol. Odgovarajući deo literature ovde je priključen kroz referencu i čini deo ovog opisa.

[0176] Pomoću injekcije 0.1 mL suspenzije Carrageenin-a, ventralno uz zadnju šapu pacova, izaziva se otok, koji generiše bol posle 4 h, zbog kontinuiranog porasta pritiska, sa uočljivim pečatom (prečnik vrha 2 mm). Određuje se anti-nociceptivna i anti-hiperalgezijska aktivnost testiranog farmakološki aktivnog sastojka, u raznim vremenima posle ordiniranja farmakološki aktivnog sastojka. Treba da se odredi vreme i istovremeno krajnja tačka testa na bol, koju predstavlja pritisak pri kome dolazi do reakcije oglašavanja pacova. Izračunava se procenat maksimalnog mogućeg efekta (%MME). Maksimalni pritisak na pečat je 250 g. veličina grupe, n = 12.

[0177] Vrednosti ED50odeđene su regresionom analizom u slučaju rezultatta koji su zavisili od doze (u skladu sa: Litchfield J.T. and Wilcoxon F.A., ”A simplified method of evaluating dose-effect experiments”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949; 96: 99-113). Analiza ovih rezultata s obzirom na supra-aditivni efekat prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, obavljena je na osnosu statističkog poređenja teorijske aditivne vrednosti ED50za tako-zvani fiksni odnos kombinacije (izobolografska analiza prema Tallarida J.T., Porreca F., and Cowan A., ”Statistical analysis of drug-drug and sitesite interactions with isobolograms”, Life Sci.1989; 45: 947-961).

Ispitivanja interakcija, koja su ovde prikazana, obavljena su korišćenjem ekviefikasnih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koje su izračunate iz odnosa respektivnih vrednosti ED50prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, ukoliko bi se ordinirali sami.

[0178] Put aplikacije bio je intravenozni (i.v.) za prvi farmakološki aktivan sastojak, a intraperitonealni (i.p.) za drugi farmakološki aktivan sastojak. Prvi farmakološki aktivan sastojak se rastvori u 5% DMSO, 5% Cremophor-a i 90% glukoze, rastvor (5%). Drugi farmakološki aktivan sastojak se rastvori kao 1% CMC u destilovanoj vodi. Intraveneozne (i.v.) i intraperitonealne (i.p.) aplikacije se obavljaju sa zapreminom od 5 mL/kg.

[0179] U slučaju kombinovanog, simultanog ordiniranja, relativni odnos doze prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku, bio je 1 : 41,937.

[0180] Kada se prvi farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R’)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku neke hemicitratne soli, aplicira sam, efekat pika se dostiže 15 min posle aplikacije. (vreme prvog merenja), koje odgovara vrednosti ED50od 3.31 (2.85 - 3.75) mg/kg, i.v.. Drugi farmakološki aktivan sastojak, Ibuprofen, izazvao je analgetički efekat, zavisan od doze, sa vrednostima ED50od 138,810 (130,305 - 147,084) mg/kg, i.p., sa dostizanjem efekta pika 30 min posle apliakcije. U skladu sa njihovim respektivnim vremenom efekta pika, prvi farmakološki aktivan sastojak se aplicira 15 min, a drugi farmakološki aktivan sastojak 30 min pre vremena merenja u eksperimentima interakcije (tj. drugi farmakološki aktivan sastojak se aplicira 15 min pre prvog farmakološki aktivnog sastojka).

[0181] Prema tome, vreme izračunavanja ED50, u slučaju kombinovanog ordiniranja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, odgovara vremenu efekta pika posmatranog farmakološki aktivnog sastojka. Izobolografska analiza pokazuje da su eksprimentalne vrednosti ED50, koje se odnose na kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, značajno niže od respektivnih teorijskih vrednosti ED50. Dakle ispitivanja kombinacije pokazuju značajnu sinergističku interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom.

[0182] Rezultati ove izobolografske analize su sabrani u Tabeli 6, koja sledi.

[0183] Slika 3 prikazuje grafičku analizu eksperimentalnih vrednosti ED50koje odgovaraju jedinstvenom ordiniranju prvog farmakološki aktivnog sastojka i ibuprofena, kao drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno, i odgovarajuće teorijske aditivne vrednosti za kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u poređenju sa eksperimentalnim vrednostima ED50, određenim za pomenutu kombinaciju.

ED50 (95% CI)[mg/kg]

(i.v./i.p.) prvi farmakološki aktivan sastojak = 3.31 (2.85 - 3.75)

drugi farmakološki aktivan sastojak = 138,810 (130,305 -147,084) teorijska aditivna vrednost = 69,407 (64,287 - 74,526) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 1.66 (1.53 - 1.78) deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 69,405 (64,286 - 74,524) eksperimentalna vrednost kombinovanog

ordiniranja prvog i drugog farmakološki

aktivnog sastojka =36,877 (29,866 – 41,500) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka =0,879 (0,759 -1,0) deo drugog farmakološki aktivnog sastojka =36,876 (34,647 – 39,105)

Tabela 6

(Eksperimentalne vrednosti prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka i izobolografska analiza interakcija prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka)

Claims (13)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži: a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između jedinjenja u skladu sa formulom (I)
2. i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji je neki derivat propionske kiseline, koji se bira iz grupe koju čine ibuprofen i njegovih fiziološki prihvatljivih soli. 2. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1, što je prvi farmakološki aktivan sastojak jedinjenje u skladu sa formulom (I)
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu, da oni, nakon odiniranja nekom pacijentu, ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku u opsegu od 1 : 30 do 1 : 1,000,000.
5. 5. Farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od prethodnih Zahteva, za upotrebu u prevenciju ili tretmanu bola.
6. 6. Farmaceutska kompozicija, prema Zahtevu 5, što bol predstavlja: - periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili - akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili - umeren do jak bol; i/ili - neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili - bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili - post-operativni (post-hirurški), bol usled kancera, ili inflamatorni bol.
7. 7. Farmaceutski oblik za doziranje, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih Zahteva.
8. 8. Farmaceutski oblik za doziranje, prema Zahtevu 7, što sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak sa dozom od 10 do 1,200 µg.
9. 9. Farmaceutski oblik za doziranje, prema Zahtevu 7 ili 8, što sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak sa dozom od 0.05 do 5 g.
10. 10. Farmaceutski oblik za doziranje, prema bilo kom od Zahteva 7 do 9, što je doziranje prvog farmakološki aktivnog sastojka u opsegu od 1:20 do 20:1 od količine koja je ekvi-efikasna sa doziranjem drugog farmakološki aktivnog sastojka.
11. 11. Farmaceutski oblik za doziranje, prema bilo kom od Zahteva 7 do 10, što je za oralno, intravenozno, intraperitonealno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano ili rektalno ordiniranje.
12. 12. Komplet, koji sadrži prvi farmaceutsk oblik za doziranje u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak, definisan u Zahtevu 1 ili 2, i drugi farmaceutsk oblik za doziranje, u kome je sadržan drugi farmakološki aktivan sastojak, kao što je definisan u Zahtevu 1.
13. 13. Komplet prema Zahtevu 12, što su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencijalno ordiniranje, istim ili različitim putem ordiniranja.