RS56539B1 - Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova upotreba za lečenje hiv infekcija - Google Patents

Description

Opis

PRETHODNO STANJE

Oblast tehnike

[0001] Prikazana su jedinjenja, kompozicije, i postupci za lečenje infekcije humanim virusom imunodeficijencije (HIV). Posebno, prikazana su nova policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu kao terapeutskih ili profilaktičkih agenasa.

Opis povezanog stanja tehnike

[0002] Infekcija humanim virusom imunodeficijencije i povezane bolesti predstavljaju veliki javni zdravstveni problem širom sveta. Virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kodira tri enzima koja su neophodna za virusnu replikaciju: reverznu transkriptazu, proteazu, i integrazu. Iako su lekovi koji ciljaju reverznu transkriptazu i proteazu u širokoj upotrebi i pokazuju efikasnost, posebno kada se koriste u kombinaciji, toksičnost i razvoj otpornih sojeva ograničava njihovu korisnu upotrebu (Palella, et al. N. Engl. JMed. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001).

[0003] Cilj antiretrovirusne terapije je da se postigne supresija virusa kod pacijenta koji je inficiran HIV-om. Trenutne smernice tretmana koje su objavljenje od strane Ministarstva zdravlja Sjedinjenih Američkih Država ukazuju da postizanje virusne supresije zahteva upotrebu kombinovane terapije, tj., nekoliko lekova iz najmanje dve ili više klase lekova. (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/Content-Files/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed March 14, 2013.) Dodatno, odluke u vezi sa lečenjem pacijenata koji su inficirani HIV-om su komplikovane kada je pacijentu neophodno lečenje drugih medicinskih stanja (Id. at E-12). Zbog toga što standardna zaštita zahteva upotrebu brojnih različitih lekova za supresiju HIV-a, kao i za lečenje drugih stanja koje pacijent može da ima, kriterijum za odabir režima leka je potencijal za interakciju sa lekom. Prema tome, postoji potreba za antiretrovirusnim terapijama koje imaju smanjeni potencijal interakcija sa lekovima.

[0004] Prema tome, postoji potreba za novim agensima koji inhibiraju HIV replikaciju i koji smanjuju potencijal interakcija leka-sa-lekom kada se primenjuju zajedno sa drugim lekovima.

SAŽETAK

[0005] Predmetni pronalazak je usmeren prema novim policikličnim karbamoilpiridon jedinjenjima, koja imaju antivirusnu aktivnost, uključujudi stereoizomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i upotrebu takvih jedinjenja u lečenju infekcija HIV-om. Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za inhibiranje aktivnosti HIV integraze i mogu da se koriste za redukovanje replikacije HIV-a.

[0006] U jednom izvođenju predmetnog pronalaska, jedinjenja koja imaju slededu formulu (I):

ili stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

pri čemu:

Y<1>i Y<2>su svaki, nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;

R<1>je fenil supstituisan sa jednim do tri halogena;

X je -CHR<2>-;

W je veza ili -CHR<3>-;

Z je veza ili -CHR<4>-;

R<2>, R<3>, i R<4>su svaki, nezavisno, vodonik ili C1-3alkil;

R<5>je vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;

L je -C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2- ili -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-; i

svaki R<a>je, nezavisno, vodonik, halo, hidroksi ili C1-4alkil.

[0007] U daljem izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (I-A):

ili stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

pri čemu:

Y<1>i Y<2>su svaki, nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;

R<1>je fenil supstituisan sa jednim do tri halogena;

X je -CHR<2>-;

W je veza ili -CHR<3>-;

Z je veza ili -CHR<4>-;

R<2>, R<3>, i R<4>su svaki, nezavisno, vodonik ili C1-3alkil;

L je -C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2- ili -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-; i

svaki R<a>je, nezavisno, vodonik, halo, hidroksi ili C1-4alkil.

[0008] U drugom izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (II):

[0009] U daljem izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (II-A):

[0010] U drugom izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (III):

[0011] U daljem izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (III-A):

[0012] U drugom izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (IV):

[0013] U daljem izvođenju, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (IV-A):

[0014] U drugom izvođenju, L je -C(R<a>)2-. U daljem izvođenju, L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-. U još daljem izvođenju, L je -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-. U još daljem izvođenju, svaki R<a>je vodonik.

[0015] U drugom izvođenju, R<1>je supstituisan sa jednim halogenom. U daljem izvođenju, R<1>je 4-fluorofenil ili 2-fluorofenil.

[0016] U drugom izvođenju, R<1>je supstituisan sa dva halogena. U daljem izvođenju, R<1>je 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil, ili 3,5-difluorofenil. U još daljem izvođenju, R<1>je 2,4-difluorofenil.

[0017] U drugom izvođenju, R<1>je supstituisan sa tri halogena. U daljem izvođanju, R<1>je 2,4,6-trifluorofenil ili 2,3,4-trifluorofenil. U još daljem izvođenju, R<1>je 2,4,6-trifluorofenil.

[0018] U još drugom izvođenju obezbeđena su jedinjenja koja imaju sledede strukture:

[0019] U drugom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje ima formulu (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), ili stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač, rastvarač ili ekscipijent.

[0020] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao što se opisuje gore u tekstu za upotrebu u lečenju infekcije HIV-om kod ljudskog bida koje ima ili je u riziku dobijanja infekcije.

[0021] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji. Posebno, prikazano je jedinjenje koje ima formulu (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač, rastvarač ili ekscipijent za upotrebu u postupku lečenja proliferacije HIV virusa, lečenja AIDS-a, ili odlaganja početnih simptoma AIDS-a ili ARC simptoma kod sisara (npr. čovek), pomenuti postupak koji sadrži davanje sisaru jedinjenja koje ima formulu (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IVA), ili stereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača, rastvarača ili ekscipijenta.

[0022] U drugom izvođenju, prikazano je jedinjenje formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), kao što se ovde opisuje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju infekcije HIV-om kod čoveka koji ima ili se nalazi u riziku od dobijanja infekcije.

[0023] U drugom izvođenju, prikazana je upotreba jedinjenja formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), kao što se ovde opisuje, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje leka za lečenje infekcije HIV-om kod čoveka koji ima ili se nalazi u riziku od dobijanja infekcije.

[0024] U drugom izvođenju, prikazan je član proizvodnje koji sadrži kompoziciju koja je efikasna za lečenje infekcije HIV-om; i materijal za pakovanje koji sadrži naznaku koja označava da kompozicija može da se koristi za lečenje infekcije HIV-om. Primeri kompozicija sadrže jedinjenje formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0025] Takođe je prikazan postupak za inhibiciju HIV replikacije. Postupak sadrži izlaganje virusa efikasnoj količini jedinjenja formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), ili njegovoj soli, pod uslovima u kojima je replikacija HIV-a inhibirana.

[0026] Takođe je prikazana upotreba jedinjenja (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za inhibiranje aktivnosti HIV enzima integraze.

[0027] U drugom izvođenju, prikazana je upoteba jedinjenja (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), ili njegove soli, za inhibiranje replikacije HIV-a.

DETALJNI OPIS

Definicije

[0028] Osim ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, kroz ovu specifikaciju i zahteve, reč "sadrži" i njene varijacije, kao što su, "sadrži" i "sastoji se" treba da se tumači u otvorenom, inkluzivnom smislu, što je "uključujudi, ali bez ograničenja".

[0029] Referenca u okviru ove specifikacije na "jedno izvođenje" ili "izvođenje" označava da je određena osobina, struktura ili karakteristika koja se opisuje u vezi sa izvođenjem uključena u najmanje jedno izvođenje predmetnog pronalaska. Prema tome, pojavljivanje fraza "u jednom izvođenju" ili "u izvođenju" u različitim mestima kroz ovu specifikaciju ne ukazuje nužno na istu specifikaciju. Dalje, određene osobine, strukture, ili karakteristike mogu da se kombinuju u bilo kom pogodnom načinu u jednom ili više izvođenja.

[0030] "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH radikal.

[0031] "Okso" se odnosi na =O supstituent.

[0032] "Alkil" se odnosi na pravi ili razgranati lanac radikala ugljovodnika koji se sastoji samo iz ugljenikovih i vodonikovih atoma, koji je zasiden, koji ima od jedan do četiri ugljenikova atoma (C1-C4alkil), i koji je zakačen za ostatak molekula pomodu jedne veze, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, 1,1-dimetiletil (t-butil), i slično.

[0033] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo.

[0034] "Haloalkil" se odnosi na alkil radikal, kao što se definiše gore u tekstu, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što se definiše gore u tekstu, npr., trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil, i slično.

[0035] Pronalazak koji je ovde prikazan takođe treba da obuhvati sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), i njihove stereoizmere ili farmaceutski prihvatljive soli, koja su obeležena izotopima pri čemu su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima različitu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu da budu uključeni u prikazanim jedinjenjima uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I, redom. Ova radioaktivno obležena jedinjenja mogu da budu korisna kao pomod u određivanju ili merenju efikasnosti jedinjenja, pomodu karakterizacije, na primer, mesta ili načina delovanja, ili afiniteta vezivanja za farmaceutski važno mesto delovanja. Određena jedinjenja formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), koja su obeležena izotopima, i njihovi stereoizomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, na primer, ona koja uključuju radioaktivni izotop, korisna su u istraživanjima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijuma, tj.<3>H, i ugljenika-14, tj.<14>C, su posebno korisna za ovu svrhu u pogledu lakode njihovog ubacivanja i brzih načina detekcije.

[0036] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da pruži određene terapeutske prednosti koje se dobijaju iz vede metaboličke prednosti. Na primer, in vivo polu-život može da se poveda ili dozni zahtevi mogu da budu smanjeni. Prema tome, teži izotopi mogu da budu poželjni u određenim uslovima.

[0037] Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitron, kao što je<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna u istraživanjima Pozitron Emisione Topografije (PET) za istraživanje zauzimanja receptora supstratom. Jedinjenja obeležena izotopima formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), i stereoizmeri ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu generalno da se dobiju pomodu konvencijalnih postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike ili pomodu postupaka koji su analogni onim koji se opisuju u primerima kao što je postavljeno ispod upotrebom odgovarajudeg reagensa koji je obležen izotopom umesto neobeleženog reagensa koji se prethodno koristi. Takođe, ovde su prikazani in vivo metabolički proizvodi prikazanih jedinjenja. Takvi proizvodi mogu da nastanu, na primer, oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, amidacijom, esterifikacijom, i slično jedinjenja koje se daje, prvenstveno zbog enzimskih procesa. Prema tome, predmetni prikaz uključuje jedinjenja koja se dobijaju pomodu postupka koji obuhvata davanje jedinjenja ovog pronalaska sisaru u dovoljnom vremenskom periodu da se dobije njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi se tipično identifikuju davanjem radioaktivno obeleženog jedinjenja pronalaska u dozi koja može da se detektuje u životinji, kao što je pacov, miš, zamorac, majmun, ili čovek, pri čemu se omogudava dovoljno vreme da se dogodi metabolizam, i izoluju njegovi proizvodi konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka.

[0038] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" su namenjeni da ukažu na jedinjenje koje je dovoljno robustno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistode iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasni terapeutski agens.

[0039] "Sisar" uključuje ljude i domade životinje kao što su laboratorijske životinje i kudni ljubimci (npr.,mačke, psi, svinje, stoka, ovce, koze, konji, zečevi), i životinje koje nisu domade kao što je divljač i slično.

[0040] "Po potrebi" ili "opciono" označava da naknadno opisan događaj okolnosti može i ne mora da se dogodi, i da opis uključuje slučajeve kada se pomenuti događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani aril" označava da aril radikal može ili ne mora da bude supstituisan i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.

[0041] "Farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipijent" uključuje bez ograničenja bilo koji adjuvans, nosač, ekscipijent, glidant, zaslađivač, rastvarač, konzervans, boju/sredstvo za bojenje, pojačivač ukusa, surfaktant, agens za vlaženje, agens za dispergovanje, agens za suspenziju, stabilizator, izotonični agens, rastvarač, ili emulgator koji su odobreni od strane Američke administracije za hranu i lekove kao prihvatljivi za upotrebu kod ljudi ili domadih životinja.

[0042] Primeri "farmaceutski prihvatljivih soli" jedinjenja koja su ovde prikazana uključuju soli koje su poreklom od odgovarajude baze, kao što je alkalni metal (na primer, natrijum), zemnoalkalni metal (na primer, magnezijum), amonijum i NX4<+>(pri čemu X je C1-C4alkil). Farmaceutski prihvatljive soli atoma azota ili amino grupa uključuju na primer soli organskih karboksilnih kiselina kao što su sirdetna, benzoeva, mlečna, fumarna, tartarna, maleinska, malonska, malična, izetionska, laktobinske i dilibarne kiseline; organske sulfonske kiseline, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonske kiseline; i neorganske kiseline, kao što su hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne i sulfamske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa hidroksi grupom uključuju anjon pomenutog jedinjenja u kombinaciji sa pogodnim katjonom kao što je Na<+>i NX4<+>(pri čemu je X nezavisno odabran od H ili C1-C4alkil grupa).

[0043] Za terapeutsku upotrebu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja koja su ovde prikazana uobičajeno su farmaceutski prihvatljiva, tj. to su biti soli koje su izvedene iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe da budu korisne, na primer, u dobijanju ili prečišdavanju jedinjenja formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), stereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili drugog jedinjenja pronalaska. Sve soli, bilo da jesu ili nisu poreklom od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, nalaze se u obimu predmetnog pronalaska.

[0044] Soli metala se uobičajeno dobijaju rekacijom hidroksida metala sa jedinjenjam ovog pronalaska. Primeri soli metala koje se dobijaju na ovaj način su soli koje sadrže Li<+>, Na<+>, i K<+>. Manje rastvorljiva so metala može da se istaloži iz rastvora više rastvorljive soli dodavanjem odgovarajudeg jedinjenja metala.

[0045] Dodatno, soli mogu da nastanu dodavanjem kiselina određenih organskih i neorganskih kiselina, npr., HCl, HBr, H2SO4, H3PO4ili organskih sulfonskih kiselina, u bazne centre, uobičajeno amine. Konačno, treba razumeti da ove kompozicije sadrže jedinjenja koja su ovde prikazana u njihovom ne-jonizovanom, kao i obliku cviterjona, i kombinacijama sa stehiometrijskim količinama vode kao u hidratima.

[0046] Često kristalizacije proizvode jedinjenja pronalaska u obliku solvata. Kao što se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na agregat koja sadrži jedan ili više molekula jedinjenja pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Rastvarač može da bude voda, u kom slučaju solvat može da bude hidrat. Alternativno, rastvarač može da bude organski rastvarač. Prema tome, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje kao hidrat, uključujudi monohidrat, dihidrat, poluhidrat, seskvihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično, kao i odgovarajudi oblik solvata. Jedinjenje pronalaska može da bude u obliku pravih solvata, dok u drugim slučajevima, jeidnjenje pronalaska može samo da zadrži dodatnu vodu ili da bude smeša vode plus nekog dodatnog rastvarača.

[0047] "Farmaceutska kompozicija" se odnosi na formulaciju jedinjenja pronalaska i medijuma koji je generalno prihvaden u oblasti tehnike za isporuku biološki aktivnog jedinjenja sisarima, npr., ljudima. Takav medijum uključuje sve farmaceutski prihvatljive nosače, rastvarače ili njihove ekscipijente.

[0048] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja prema pronalasku, koja je kada se daje pacijentu kome je potrebno, dovoljna da utiče na tretman stanjabolesti, stanja, ili poremedaja za koja jedinjenja mogu da budu korisna. Takva količina može da bude dovoljna da pokrene biološki ili medicinski odgovor tkivnog sistema, ili pacijenta što se zahteva od strane istraživača ili lekara. Količina jedinjenja prema pronalasku koja čini terapeutski efikasnu količinu se razlikuje u zavisnosti od takvih faktora kao što je jedinjenje i njegova biološka aktivnost, kompozicije koja se koristi za davanje, vremena davanja, načina davanja, brzine izbacivanja jedinjenja, trajanja tretmana, tipa stanja-bolesti ili poremedaja koji se leči i njegove ozbiljnosti, lekova koji se koriste u kombinaciji sa ili slučajno sa jedinjenjima pronalaska, i starosnog doba, mase tela, opšteg zdravlja, pola i načina ishrane pacijenta. Takva terapeutski efikasna količina može rutinski da se odredi od strane stručnjaka koji je uobičajeno verziran u stanje tehnike imajudi u vidu njihovo spostveno znanje, stanja tehnike, i ovog predmetnog prikaza.

[0049] Termin "tretman" kao što se ovde koristi namenjen je da označi jedinjenje ili kompoziciju prema predmetnom pronalasku da se ublaže ili eliminišu simptomi infekcije HIV-om i/ili da se smanji nivo virusa kod pacijenta. Termin "tretman" takođe obuhvata davanje jedinjenja ili kompozicije prema predmetnom pronalasku nakon izlaganja individue virusu ali pre pojavljivanja simptoma bolesti, i/ili pre detekcije virusa u krvi, da se spreči pojavljivanje simptoma bolesti i/ili da se spreči da virus dostigne detektabilne nivoe u krvi, i davanje jedinjenja ili kompozicije prema predmetnom pronalasku da se spreči perinatalno prenošenje HIV-a sa majke na bebu, davanjem majci pre porađanja i detetu tokom prvih dana života.

[0050] Termin "antivirusni agens" kao što se ovde koristi namenjen je da označi agens (jedinjenje ili biološki) koji je efikasan u inhibiranju obrazovanja i/ili replikacije virusa kod ljudi, uključujudi ali bez ograničenja agense koji interferiraju ili sa mehanizmina domadima ili virusnim mehanizmima koji su neophodni za obrazovanje i/ili replikaciju virusa kod ljudi.

[0051] Termin "inhibitor replikacije HIV-a" kao što se ovde koristi namenjen je da označi agens koji može da smanji ili eliminiše sposobnost HIV-a da se replikuje u deliji domadina, bilo in vitro, ex vivo ili in vivo.

[0052] Jedinjenja pronalaska, ili njijhove farmaceutski prihvatljive soli mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu na taj način da dovedu do enantiomera, diastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji mogu da budu definisani, u terminima apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Predmetni pronalazak je namenjen da obuhvati sve takve mogude izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)- izomeri mogu da se dobiju upotrebom hiralnih sintona (sintetičkih gradivnih blokova) ili hiralnih reagenasa, ili razdvoje upotrebom konvencionalnih tehniika, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom. Konvencijalne tehnike za dobijanje/izolaciju individualnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu od odgovarajudeg optički čistog prekursora ili razdvajanje reacemata (ili racemata soli ili derivativa) upotrebom, na primer, hiralne tečne hromatografije sa visokim pritiskom (HPLC). Kada jedinjenja koja se ovde opisuju sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, namenjeno je da jedinjenja obuhvataju i E i Z geometrijske izomere. Slično tome, takođe je namenjeno da budu uključeni svi tautomerni oblici.

[0053] "Stereoizomer" se odnosi na jedinjenje koje je dobijeno od istih atoma koji su vezani istim vezama ali koji imaju različite trodimenzionalne strukture, koje nisu zamenjive. Predmetni pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i uključuje "enantiomere", što se odnosi na dva stereoizomera čiji molekuli nisu odrazi jedno drugog u ogledalu koji mogu da se preklope.

[0054] "Tautomer" se odnosi na prelaz protona sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Predmetni pronalazak uključuje tautomere bilo kojih pomenutih jedinjenja.

[0055] Kao što je gore navedeno, u jednom izvođenju predmetnog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju formulu (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A) kao što se definiše gore u tekstu.

[0056] U drugom izvođenju, L je -C(R<a>)2-. U daljem izvođenju, L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-. U još daljem izvođenju, L je -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-.

[0057] U određenom izvođenju, svako R<a>je, nezavisno, vodonik, halo, hidroksi ili metil. U određenom izvođenju, svako R<a>je, nezavisno, vodonik ili metil. U još daljem izvođenju, svako R<a>je vodonik.

[0058] U drugom izvođenju, R<1>je supstituisan sa jednim halogenom. U daljem izvođenju, R<1>je 4-fluorofenil ili 2-fluorofenil.

[0059] U drugom izvođenju, R<1>je supstituisan sa dva halogena. U daljem izvođenju, R<1>je 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil, ili 3,5-difluorofenil. U još daljem izvođenju, R<1>je 2,4-difluorofenil.

[0060] U drugom izvođenju, R<1>je supstituisan sa tri halogena. U daljem izvođenju, R<1>je 2,4,6-trifluorofenil ili 2,3,4-trifluorofenil. U još daljem izvođenju, R<1>je 2,4,6-trifluorofenil.

[0061] U određenom izvođenju, Y<1>i Y<2>su svaki, nezavisno, vodonik, metil, CF2ili CF3. U određenom izvođenju, Y<1>i Y<2>su svaki, nezavisno, vodonik ili metil.

[0062] U određenom izvođenju, X je -CHR2-; W je -CHR3-; i Z je -CHR4-. U određenom izvođenju, X je -CHR2-; W je veza; i Z je -CHR4-. U određenom izvođenju, X je -CHR2-; W je -CHR3-; i Z je veza.

[0063] U određenom izvođenju, R<2>, R<3>, i R<4>su svaki, nezavisno, vodonik ili metil. U određenom izvođenju, R<2>, R<3>, i R<4>su svaki vodonik.

[0064] U još drugom izvođenju predmetnog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), ili stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koji imaju antivirusnu aktivnost.

[0065] U jednom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), ili stereoizomer ili njihovu farmaceutskiprihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač, rastvarač ili ekscipijent.

[0066] Obezbeđeno je drugo izvođenje koje sadrži jedinjenje sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (IIIA), (IV), ili (IV-A), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije infekcije HIV-om kod čoveka koji ima ili se nalazi u riziku od dobijanja infekcije, pri čemu pomenuti postupak sadrži davanje čoveku terapeutski efikasne količine jedinjenja sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), ili njihovu farmaceusku kompoziciju.

[0067] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IV-A), ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije HIV-om kod čoveka koji ima ili se nalazi u riziku od dobijanja infekcije.

[0068] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IVA), ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u medicinskoj terapiji.

[0069] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje sa bilo kojom od formula (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), ili (IVA), ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju infekcije HIV-om.

[0070] Kao što de stručnjak iz oblasti tehnike razumeti, jedinjenja koja imaju formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV) i (IVA) mogu da se prikažu na nekoliko različitih načina. Na primer, slededa jedinjenja mogu da se prikažu kao:

Farmaceutske kompozicije

[0071] Za svrhu davanja, u određenim izvođenjima, jedinjenja koja se ovde opisuju se daju u obliku sirove hemijske supstance ili su formulisana kao farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže jedinjenje koje ima formule (I), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV), (IV-A), i farmaceutski prihvatljivi nosač, rastvarač ili ekscipijent. Takođe su prikazane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja (I-A). Jedinjenje sa formulama (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV) i (IV-A) se nalazi u kompoziciji u količini koja je efikasna za lečenje određene bolesti ili stanja od interesa. Aktivnosti jedinjenja koja imaju formule (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (IIIA), (IV) i (IV-A) mogu da se odrede od strane stručnjaka iz oblasti tehnike, na primer, kao što se opisuje u primerima ispod. Odgovarajude koncentracije i doze mogu brzo da se odrede od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.

[0072] Davanje jedinjenja pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u čistom obliku ili u odgovarajudoj farmaceutskoj kompoziciji, može da se izvede pomodu bilo kojih prihvadenih načina davanja agenasa koji služe za slične namene. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se dobiju kombinovanjem jedinjenja pronalaska sa odgovarajudim farmaceutski prihvatljivim nosačem, rastvaračem ili ekscipijentom, ili mogu da budu formulisana u preparate u čvrstim, polu-čvrstim, tečnim ili gasovitim oblicima, ako što su tablete, kapsule, prahovi, granule, masti, rastvori, supozitorije, injekcije, inhalanti, gelovi, mikrosfere, i aerosoli. Uobičajeni načini davanja takvih farmaceutskih kompozicija uključuju, bez ograničenja, oralni, topikalni, transdermalni, inhalacioni, parenteralni, sublingvalni, bukalni, rektalni, vaginalni, i intranazalni. Farmaceutke kompozicije pronalaska formulisane su tako da omogude aktivnim sastojcima koji se tamo nalaze da budu biodostupni nakon davanja kompozicije pacijentu. Kompozicije koje su namenjene za davanje subjektu ili pacijentu imaju oblik jedne ili više doznih jedinica, pri čemu na primer, tableta može da bude u jednoj doznoj jedinici, i kontejner koji sadrži jedinjenje pronalaska može da bude u obliku aerosoli može da ima mnoštvo doznih jedinica. Pravi postupci za dobijanje takvih doznih oblika su poznati, ili de biti očigledni, stručnjacima iz ove oblasti tehike; na primer, vidi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Kompozicija koja treba da se daje de, u svakom slučaju, sadržati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja pronalska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje bolesti ili stanja od interesa u skladu sa učenjima ovog pronalaska.

[0073] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se dobiju pomodu postupaka koji su dobro poznati u farmaceutskoj oblasti tehnike. Na primer, farmaceutska kompozicija koja je namenjena da se daje injekcijom, može da se daje kombinovanjem jedinjenja pronalaska sa sterilnom, destilovanom vodom na takav način da se obrazuje rastvor. Može da se doda surfaktant da se olakša obrazovanje homogenog rastvora ili suspenzije. Surfaktanti su jedinjenja koja ne-kovalentno interaguju sa jedinjenjem pronalaska na takav način da se olakša rastvaranje ili homogena suspenzija jedinjenja u vodenom sistemu za isporuku.

[0074] Jedinjenja pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u terapeutski efikasnoj količini, koja varira u zavisnosti od različitih faktora uključujudi aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; metaboličke stabilnosti i dužine delovanja jedinjenja; starosnog doba, mase tela, opšteg zdravstvenog stanja, pola, i ishrane pacijenta; načina i vremena davanja; brzine izbacivanja; kombinovanja leka; ozbiljnosti određenog poremedaja ili stanja; i subjekta koji se podvrgava terapiji.

Kombinovana terapija

[0075] Takođe je prikazan obezbeđen postupak za lečenje ili sprečavanje infekcije HIV-om kod čoveka koji ima ili se nalazi u riziku razvoja infekcije, koji obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde prikazano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jednom, dve, tri, jednom ili dve, ili jednom do tri) dodatnih terapeutskih agenasa. Takođe je prikazan obezbeđen postupak za lečenje infekcije HIV-om kod čoveka koji ima ili se nalazi u riziku razvoja infekcije, koji obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednom ili više (npr., jednim, dva, tri, jednim ili dva, ili jednim do tri) dodatnih terapeutskih agenasa.

[0076] Takođe su prikazane obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više (npr., jednim, dva, tri, jednim ili dva, ili jednim do tri) dodatna terapeutska agensa, i farmaceutski prihvatljivim nosačem, rastvaračem ili ekscipijentom.

[0077] Takođe su prikazane obezbeđene kombinacije farmaceutskih agenasa koje sadrže jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više (npr., jednim, dva, tri, jednim ili dva, ili jednim do tri) dodatnih terapeutskih agenasa.

[0078] U gore navedenim izvođenjima prikaza, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa može da bude sredstvl protiv HIV-a. Na primer, u nekim izvođenjima, jedan ili više dodatni terapeutski agens je izabran iz grupe koja se sastoji iz inhibitora proteaze HIV-a, ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, nukleozidnih ili nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, inhibitora integraze HIV-a, inhibitora ne-katalitičkog mesta (ili alosteričnog) integraze HIV-a, inhibitora ulaza (npr., inhibitori CCR5, inhibitori gp41 (tj., fuzioni inhibitori) i inhibitori CD4 povezivanja), inhibitora CXCR4, inhibitora gp120, inhibitora G6PD i NADH-oksidaze, jedinjenja koja ciljaju HIV kapsid ("inhibitori kapsida"; npr., inhibitori polimerizacije kapsida ili jedinjenja koja narušavaju strukturu kapsida kao što su ona koja su prikazana u WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), i WO 2013/006792 (Pharma Resources), farmakokinetički pojačivači, i drugi lekovi za lečenje HIV-a, i njihove kombinacije.

[0079] U nekim izvođenjima prikaza, jedan ili više dodatni terapeutski agens se bira iz grupe koja obuhvata inhibitore proteaze HIV-a, ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze HIV-a, nukleozidne ili nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze HIV-a, inhibitore integraze HIV-a, inhibitore ne-katalitičkog mesta (ili alosterične) integraze HIV-a, farmakokinetičke pojačivače, i njihove kombinacije.

[0080] U nekim izvođenjima prikaza, jedan ili više dodatnih terapeutskih agensa se bira iz grupe koja se sastoji od inhibitora proteaze HIV-a, ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, nukleozidnih ili nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, inhibitora integraze HIV-a, i njihovih kombinacija.

[0081] U daljim izvođenjima prikaza, jedan ili više dodatni terapeutski agens se bira od jednog ili više:

(1) Inhibitora proteaze HIV-a koji su odabrani iz grupe koja obuhvata amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sahinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, i AG 1859;

(2) Ne-nukleozidnih ili ne-nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a koji su odabrani iz grupe koja obuhvata kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpiviren, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirin (UK-453061), RDEA806, KM023 i MK-1439;

(3) Nukleozidnih ili nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a koji s u odabrani iz grupe koja obuhvata zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, abavavir sulfat, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, 6-FTC, D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) i fosalvudin tidoksil (prethodno HDP 99.0003), tenofovir, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid (Gilead Sciences), tenofovir alafenamid hemifumarat (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoksil, CMX-001 (Chimerix) ili CMX-157 (Chimerix);

(4) Inhibitora integraze HIV-a koji su odabrani iz grupe koja obuhvata kurkumin, derivative kurkumina, cikoričnu kiselinu, derivative cikorične kiseline, 3,5-dikafeoilhinična kiselina, derivative 3,5-dikafeoilhiničnu kiselinu, aurintrikarboksilnu kiselinu, derivative aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeične kiseline, derivative fenetil estra kafeične kiseline, tirfostin, derivativi tirfostina, hiercetin, derivative hiercetina, S-1360, AR-177, L-870812, i L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir i GSK-744;

(5) Inhibitora ne-katalitičkog mesta ili alosteričnih, integraze HIV-a (NCINI) uključujudi, ali bez ograničenja, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, jedinjenja prikazana u WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences);

(6) inhibiora gp41 odabranih iz grupe koja obuhvata enfuvirtid, sifuvirtid, albuvirtid, FB006M, i TRI-1144;

(7) CXCR4 inhibitora AMD-070;

(8) inhibitora ulaza SP01A;

(9) gp120 inhibitora BMS-488043;

(10) imunitin inhibitora G6PD i NADH-oksidaze;

(11) CCR5 inhibitora odabrani iz grupe koja obuhvata aplavirok, vikrivirok, maravirok, cenikrivirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), i CCR5mAb004;

(12) inhibitora CD4 povezivanja odabrani iz grupe koja obuhvata ibalizumab (TMB-355) i BMS-068 (BMS-663068);

(13) farmakokinetičkih pojačivača odabranih iz grupe koja obuhvata kobicistat i SPI-452; i (14) drugih lekova za lečenje HIV-a odabranih iz grupe koja obuhvata BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (PA-040),

i njihove kombinacije.

[0082] U određenim izvođenjima prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapeutskih agenasa. U određenim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa dva dodatna terapeutska agensa. U drugim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa tri dodatna terapeutska agensa. U daljim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa četiri dodatna terapeutska agensa. Dva, tri, četiri ili više dodatnih terapeutskih agensas mogu da budu različiti terapeutski agensi koji su odabrani iz iste klase terapeutskih agenasa, ili mogu da budu odabrani iz različitih klasa terapeutskih agenasa. U specifičnom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihavtljiva so, se kombinuje sa nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a i ne-nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a. U drugom specifičnom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a, i jedinjenjem koje inhibira proteazu HIV-a. U daljem izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a, nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a, i jedinjenjem koje inhibira proteazu HIV-a. U dodatnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano ili njegova, farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa nukleozidnim inhibitorom ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a, ne-nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a, i farmakokinetičkim pojačivačem. U drugom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa dva nukleozidna ili nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a.

[0083] U posebnom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se kombinuje sa abakavir sulfatom, tenofovirom, tenofovir dizoproksil fumaratom, tenofovir alafenamidom, ili tenofovir alafenamid hemifumaratom.

[0084] U posebnom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se kombinuje sa tenofovirom, tenofovir dizoproksil fumaratom, tenofovir alafenamid, ili tenofovir alafenamid hemifumaratom.

[0085] U posebnom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa prvim dodatnim terapeutskim agensom koji je odabran iz grupe koji obuhvata: abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid, i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugi dodatni terapeutski agens koji se bira iz grupe koja obuhvata emtricitibin i lamivudin.

[0086] U posebnom izvođenju prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa prvim dodatnim terapeutskim agensom koji je odabran iz grupe koja obuhvata: tenofovir, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid, i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugi dodatni terapeutski agens, pri čemu je drugi dodatni terapeutski agens emtricitibin.

[0087] U određenim izvođenjima prikaza, kada se jedinjenje koje je ovde prikazano kombinuje sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa kao što se opisuje gore u tekstu, komponente kompozicije se daju u istovremenom ili sekvencijalnom režimu. Kada se daje sekvencijalno, kombinacija može da se daje u jednom ili više davanja.

[0088] U određenim izvođenjima prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano se kombinuje sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa u jediničnom doznom obliku za istovremeno davanje pacijentu, na primer kao čvrsti dozni oblik za oralno davanje.

[0089] U određenim izvođenjima prikaza, jedinjenje koje je ovde prikazano daje se sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Istovremeno davanje jedinjenja koje je ovde prikazano sa jednim ii više dodatnih terapeutskih agenasa generalno se odnosi na istovremeno ili sekvencijalno davanje jedinjenja koje je ovde prikazano sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agensima, kao što su terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde prikazano i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa su oba prisutna u telu pacijenta.

[0090] Istovremeno davanje uključuje istovremeno davanje jediničnih doza jedinjenja koja su ovde prikazana pre ili nakon davanja jediničnih doza jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa, na primer, davanje jedinjenja koje je prikazano ovde u okviru sekundi, minuta, ili sati davanja jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Na primer, u nekim izvođenjima prikaza, jedinična doza jedinjenja koje je ovde prikazano se daje prvo, nakon čega se u okviru sekundi ili minuta daje jedinična doza jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Alternativno, u drugim izvođenjima prikaza, jedinična doza jednog ili više terapeutskih agenasa se daje prvo, nakon čega sledi davanje jedinične doze jedinjenja koje je ovde prikazano u okviru sekundi ili minuta. U nekim izvođenjima prikaza, jedinična doza jedinjenja koje je ovde prikazano se daje prvo, nakon čega sledi, nakon perioda sati (npr., 1-12 sati), davanje jedinične doze jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. U drugim izvođenjima, jedinična doza jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa se daje prvo, nakon čega sledi, posle perioda sati (npr., 1-12 sati), davanje jedinične doze jedinjenja koje je ovde prikazano.

[0091] Slededi primeri ilustruju različite postupke dobijanja jedinjenja prema pronalasku, tj., jedinjenja formule (I):

pri čemu su L, R<1>, R<5>, W, X, Y<1>, Y<2>, i Z kao što se definiše gore u tekstu. Razume se da stručnjak iz oblasti tehnike može da dobije ova jedinjenja pomodu sličnih postupaka ili kombinovanjem drugih postupaka koji su poznati stručnjaku u oblasti tehnike. Takođe se razume da stručnjak iz oblasti tehnike može da dobije, na sličan način kao što se opisuje gore u tekstu, druga jedinjenja sa formulama (I), (I-A), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV) i (IV-A) koja nisu specifično ispod ilustrovana upotrebom odgovarajudih početnih komponenti i modifikovanjem parametara sinteze po potrebi. Uopšteno, početne komponente mogu da se dobiju iz izvora kao što su Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, i Fluorochem USA, itd. ili sintetišu u skladu sa izvorima koji su poznati stučnjacima u oblasti tehnike (vidi, na primer, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) ili koji se dobijaju kao što se ovde opisuje.

[0092] Slededi primeri su obezbeđeni za svrhe ilustracije, bez ograničenja .

PRIMERI

REPREZENTATIVNA JEDINJENJA

Primer 1

Dobijanje jedinjenja 1

[0093]

Korak 1

[0094] Posuda od 100-mL sa vratom i okruglim dnom je napunjena sa reaktantom 1-A (2,0 g, 8,8 mmol) u THF-u (20 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, i polako je dodat bor dimetil sulfit (2 N u THF, 17,6 mL). Zatim se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko nodi. Smeša se hladi do 0 °C. Metanol (8 mL) se dodaje u kapima da se zaustavi reakcija. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom heksana - etil acetata kao eluenata da se dobije 1-B.

[0095] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 214; nađeno: 214.

Korak 2

[0096] Posuda od 100-mL sa vratom i okruglim dnom je napunjena sa reaktantom 1-B (1,5 g, 7,0 mmol), trifenilfosfinom (4,1 g, 15,6 mmol) i ftalimidom (1,7 g, 11,3 mmol) u THF-u (30 mL). Reakciona smeša je uz mešanje ohlađena do 0 °C. DIAD (3,1 g, 15,6 mmol) se polako dodaje u reakcionu smešu. Reakciona smeša se meša nasobnoj temperaturi preko nodi. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom heksana - etil acetata kao eluenata da se dobije 1-C.

[0097] LCMS-ESI<+>(mlz): [M<+>H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 343; nađeno: 343.

Korak 3

[0098] U rastvor reaktanta 1-C (2,3 g, 6,7 mmol) u EtOH (40 mL) dodaje se hidrazin monohidrat (1,3 mL). Reakciona smeša se zagreva do 70 °C uz mešanje od 3 sata. Nakon ceđenja da bi se uklonila čvrsta supstanca, ostatak nakon ceđenja se koncentruje da se dobije jedinjenje 1-D.

[0099] LCMS-ESI<+>(mlz): [M<+>H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 213; nađeno: 213.

Korak 4

[0100] Posuda od 100-mL sa vratom i okruglim dnom je napunjena sa reaktantom 1-D (0,3 g, 1,4 mmol) i reaktantom 1-E (0,5 g, 1,4 mmol) u etanolu (7 mL). Natrijum bikarbonat (0,24 g, 2,8 mmol) u vodi (7 mL) se dodaje u reakcionu smešu. Nakon toga se reakciona smeša mešana sobnoj temperaturi preko nodi. Smeša se razblažuje sa etil acetatom (50 mL) i ispira sa vodom (x 2). Vodene frakcije se ekstrahuju sa etil acetatom (x 1), i organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Sirovi 1-F se koristi za slededi korak bez daljeg prečišdavanja.

[0101] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 541; nađeno: 541.

Korak 5

[0102] Posuda od 100-mL sa vratom i okruglim dnom je napunjena sa reaktantom 1-F (0,75 g, 1,4 mmol) u 4 N HCl u dioksanu (8 mL). Zatim se rekaciona smeša meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja, dobija se 0,65 g intermedijera. Intermedijer i DBU (1,0 g, 6,8 mmol) se rastvaraju u toluenu (10 mL). Reakciona smeša se zagreva do 110 °C uz mešanje od 1 sat. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom heksana - etil acetata kao eluenata da se dobije 1-G.

[0103] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 395; nađeno: 395.

Korak 6

[0104] Posuda od 100-mL sa vratom i okruglim dnom je napunjena sa reaktantom 1-G (0,24 g, 0,61 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (2 mL). 1 N KOH (1,8 mL) se dodaje u rekacionu smešu. Zatim se rekaciona smeša meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Reakciona smeša se zakišeljava dodavanjem 1 N HCl (1,8 mL). Nakon koncentrovanja, ostatak istovremeno isparava sa toluenom (3 x). Sirova kiselina, 2, 4-difluobenzilamin (0,17 g, 1,22 mmol), DIPEA (0,39 g, 3,04 mmol) i HATU (0,46 g, 1,22 mmol) se rastvara u DMF (10 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša se rastvara sa etil acetatom (100 mL) i ispira sa zas. NaHCO3(x 2), zas. NH4Cl (x 2) i suši (Na2SO4). Nakon koncentrovanja, sirova supstanca se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom heksana - etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 1-H.

[0105] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 492; nađeno: 492.

Korak 7

[0106] Posuda od 50-mL sa vratom i okruglim dnom je napunjena sa reaktantom 1-H (0,24 g, 0,49 mmol) u TFA (3 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirova supstanca se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom heksana - etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 1.

[0107]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,63 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,72 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 4,7 Hz, 2H).

[0108]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,31 -112,36 (m, 1F), -114,75 (m, 1F).

[0109] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 402.; nađeno: 402.

Primer 2

Dobijanje jedinjenja 2

[0110]

Korak 1 i Korak 2

[0111] U gust talog LAH (1893 mg, 44,88 mmol) u THF-u (40 mL) dodaje se jedinjenje 2-A (894 mg, 5,315 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša se izlaže refluksu. Nakon 5 sati, smeša se hladi do 0 °C i dodatni LAH (1103 mg, 29,06 mmol) i THF (40 mL) se dodaju i dobijena smeša se izlaže refluksu 16 sati. Smeša se meša na 0 °C kao voda (3 mL), 15% NaOH (3 mL), i voda (9 mL) se polako dodaje u sekvencama. Nakon mešanja u trajanju od 2 sata na 0 °C, smeša se cedi i ostatak nakon ceđenja se koncentruje do male količine, razblažuje pomodu etil acetata i suši (MgSO4) i koncentruje.

[0112] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C8H17N2: 141,14; nađeno: 141,1.

[0113] Ostatak (sirov 2-B), jedinjenje 1-E (496 mg, 1,432 mmol), i NaHCO3(326 mg, 3,881 mmol) u EtOH (∼6 mL) i vodi (∼4 mL) meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati. Smeša se koncentruje, istovremeno isparava sa toluenom (x 2), i suši u vakuumu 30 minuta. Ostatak se rastvara u 4 N HCl/dioksanu (10 mL) i suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Dobijena suspenzija se koncentruje i suši u vakuumu 30 minuta.

[0114] U sirovi ostatak u gornjoj reakciji, dodaje se DBU (1 mL, 6,687 mmol) i toluen (10 mL). Dobijeni gusti talog se meša na 110 °C u kupatilu tokom 1 sata. Reakciona smeša se koncentruje, i statak se razblažuje sa etilacetatom pre ispiranja sa vodom (x 2). Nakon što se ekstrahuju vodene frakcije sa etil acetatom (x 1), dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Koncentrovani ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom heksana - etil acetata - 20%MeOH u etil acetatu kao eluentu da se dobije jedinjenje 2-C.

[0115] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C24H27N2O5: 423.19; nađeno: 423,2.

Korak 3

[0116] Smeša jedinjenja 2-C (32 mg, 0,076 mmol) u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (1 mL). Posle 15 minuta, rekaciona smeša se koncentruje i razblažuje sa vodom pre ispiranja sa etrom (x 1). Vodena frakcija se zakišeljava sa 1 N HCl (∼1,1 mL), i ekstrahuje sa CH2Cl2(x 2). Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i koriste za slededu reakciju.

[0117] U rastvor sirove kiseline se dodaje 2,4-difluorobenzilamin (26 mg, 0,182 mmol) i HATU (56 mg, 0,147 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega se dodaje DIPEA (0,2 mL, 1,148 mmol). Posle 45 minuta na sobnoj temperaturi, smeša se ispira sa zasidenim NH4Cl (x 1) i zasidenim NaHCO3(x 1). Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa CH2Cl2(x 1), organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata -20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 2-D.

[0118]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,49 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 6,5, 1,5 Hz, 2H), 7,44 - 7.27 (m, 4H), 6,87 – 6,75 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,66 – 3,57 (m, 2H), 2,15 – 2,07 (m, 1H), 1,85 – 1,56 (m, 8H).

[0119]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,20 (p, J = 7,7 Hz), -114,73 (q, J = 8,6 Hz).

[0120] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H28F2N3O4: 520,20; nađeno: 520,2.

Korak 4

[0121] Jedinjenje 2-D (26 mg, 0,050 mmol) se rastvara u TFA (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi i koncentruje. Ostatak se prečišdava preperativnom HPLC i sakupljena frakcija se suši zamrzavanjem da se dobije jedinjenje 2.

[0122]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,60 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 -6,73 (m, 2H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3,69 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,03 – 1,89 (m, 2H), 1,78 (d,J = 26,7 Hz, 7H).

[0123]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,36 (m, 1F), -114,73 (m, 1F).

[0124] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C22H22F2N3O4: 430.16; nađeno: 430,2.

Primer 3

Dobijanje jedinjenja 3

[0125]

Korak 1

[0126] Rastvor jedinjenja 3-A (2,562 g, 10,62 mmol) u THF-u (26 mL) se meša na 0 °C uz dodavanje 2,0 M bor dimetil sulfida u THF-u (21,4 ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi. Posle 21 časova, reakciona smeša se hladi do 0 °C pre dodavanja metanola da se zaustavi reakcija. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak se prečišdava hromatografijom sa kolonom od silika gela korišdenjem heksana – etil acetata kao eluenta da se dobije jedinjenje 3-B.

[0127]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,93 – 1,70 (m, 4H), 1,49 – 1,36 (m, 5H), 1,45 (s, 9H).

[0128] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C12H22NO3: 228,16; nađeno: 227,8.

Korak 2

[0129] Rastvor jedinjenja 3-B (1106 mg, 4,866 mmol) i NEt3(0,90 mL, 6,457 mmol) u CH2Cl2(11 mL) meša se na 0 °C uz dodavanje MsCl (0,42 mL, 5,426 mmol). Posle 45 minuta na 0 °C, smeša se razblažuje sa etil acetatom i ispira sa vodom (x 2). Vodene frakcije se ekstrahuju sa etil acetatom (x 1), i organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom heksana – etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 3-C.

[0130]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,84 (s, 2H), 4,29 (p, J = 2,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,90 – 1,73 (m, 4H), 1,72 – 1,57 (m, 2H), 1,51 – 1,45 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

[0131] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C13H24NO5S: 306,14; nađeno: 305,6.

Korak 3

[0132] U rastvor jedinjenja 3-C (1398 mg, 4,578 mmol) u DMF-u (7 mL) dodaje se natrijum azid (1494 mg, 22,98 mmol). Smeša se meša na 110 °C tokom 8 časova. Reakciona smeša se razblažuje sa 5% rastvorom LiCl i proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom (x 2). Nakon što se vodene frakcije ekstrahuju sa etil acetatom (x 1), dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom heksana – etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 3-D.

[0133]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,354,22 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,91 – 1,71 (m, 4H), 1,64 – 1,49 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,48-1,41 (m, 2H).

Korak 4

[0134] U rastvor jedinjenja 3-D (227 mg, 0,900 mmol) u EtOH (3 mL) dodaje se 10% Pd/C (29 mg) i smeša se meša u atmosferi H2tokom 30 minuta. Smeša se cedi kroz sloj celita i koncentruje. Sirovo jedinjenje 3-E se koristi za slededu reakciju.

[0135] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C12H23N2O2: 227,18; nađeno: 226,8.

Korak 5

[0136] Smeša sirovog jedinjenja 3-E, jedinjenja 1-E (328 mg, 0,947 mmol) i NaHCO3(152 mg, 1,812 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (9 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Smeša se koncentruje do ∼1/2 zapremine, razblažuje sa vodom, i proizvod se ekstrahuje (x 2). Organske frakcije se ispiraju sa vodom (x 1), kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se koristi za slededu reakciju.

[0137] U rastvor gornjeg ostatka u CH2Cl2(2 mL) dodaje se 4 N HCl u dioksanu (6 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, dodaje se dodatnih 4 N HCl (3 mL). Nakon 2,5 časova, smeša se koncentruje i zajedno isparava sa toluenom (x 1). Ostatak se koristi za slededu reakciju.

[0138] Smeša gornjeg ostatka DBU (0,68 mL, 4,547 mmol) u toluenu (10 mL) se meša na 110 °C u kupatilu. Nakon 3 sata na 110 °C, reakciona smeša se rastvara u CH2Cl2i koncentruje. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije 3-G.

[0139]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,09 (s, 1H), 7,73 – 7,63 (m, 2H), 7,38 – 7,21 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 4,76 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,44 – 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 – 1,56 (m, 6H), 1,45 – 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[0140] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C23H25N2O5: 409,18; nađeno: 409,3.

Korak 6

[0141] Smeša jedinjenja 3-G (233 mg, 0,570 mmol) u THF-u (3 mL) i MeOH (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (3 mL). Posle 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncetruje i razblažuje sa vodom pre ispiranja sa etrom (x 1). Vodena frakcija se zakišeljava sa 1 N HCl (∼3,3 mL), i ekstrahuje sa etil acetatom (x 2). Ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli (x 1), kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruje da se dobije 207 mg (95%) sirove kiseline. Sirova kiselina se koristi za slededu reakciju.

[0142] Smeša sirove kiseline (207 mg, 0,544 mmol), 2,4-difluorobenzilamina (100 mg, 0,699 mmol), i HATU (259 mg, 0,681 mmol) u CH2Cl2(5 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,68 mL, 3,904 mmol). Posle 45 minuta, smeša se razblažuje sa etil acetatom, ispira sa zasidenim NH4Cl (x 1) i zasidenim NaHCO3(x 1). Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa etil acetatom (x 1), organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 3-H.

[0143]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,63 – 7,57 (m, 2H), 7,41 – 7,27 (m, 4H), 6,87 – 6,76 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,03 – 1,92 (m, 2H), 1,86 – 1,75 (m, 2H), 1,74 – 1,62 (m, 4H).

[0144]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,16 (q, J = 8,0 Hz, 1F), -114,71 (q, J = 8,5 Hz, 1F).

[0145] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C28H26F2N3O4: 506,19; nađeno: 506,2.

Korak 7

[0146] Jedinjenje 3-H (246 mg, 0,487 mmol) se rastvara i meša u TFA (5 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, rastvor se koncentruje i ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata. Sakupljene frakcije se koncentruju i ostatak se rastvara u MeCN (1 mL) na sobnoj temperaturi i razblažuje sa MeOH (4 mL) čime se dobijaju čvrste supstance. Dobijena smeša se čuva na 0 °C u kupatilu u trajanju od 20 minuta i čvrste supstance se cede, ispiraju sa MeOH, i suše u vakuumu da se dobije jedinjenje 3.

[0147]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,58 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,44 – 7,30 (m, 1H), 6,90 – 6,72 (m, 2H), 4,82 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,71 – 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,06 – 2,01 (m, 2H), 1,91 – 1,84 (m, 2H), 1,81 – 1,71 (m, 4H).

[0148]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,34 (m, 1F), -114,73 (m, 1F).

[0149] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H19F2N3O4: 416,14; nađeno: 416,20.

Primer 4

Dobijanje jedinjenja 4

[0150]

Korak 1

[0151] Smeša jedinjenja 1-E (320 mg, 0,924 mmol), jedinjenje 4-A (Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 252-258; 220 mg, 0,915 mmol), i NaHCO3(156 mg, 1,857 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (3 mL) meša se na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, reakciona smeša se razbležuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (dva puta). Nakon što se ekstrakti isperu sa vodom, organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se suši pod vakuumom i koisti za slededu reakciju.

[0152] U rastvor ostatka u CH2Cl2(2 mL) dodaje se 4 N HCl u dioksanu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 1,5 sati, rastvor se koncentruje i suši pod vakuumom tokom 1 sata. Suspenzija ostatka i DBU (0,55 mL, 3,678 mmol) u toluenu (5 mL) se meša na 110 °C u kupatilu tokom 30 min. Posle koncentrovanja smeše, ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela korišdenjem etil acetata- 20% MeOH/etil acetata ka eluenata da se dobije jedinjenje 4-B.

[0153]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,06 (s, 1H), 7,71 – 7,63 (m, 2H), 7,33 (ddt, J = 8,0, 6,6, 1,1 Hz, 2H), 7,30 – 7,26 (m, 1H), 5,54 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,40 (qd, J = 7,1, 2,3 Hz, 2H), 4,03 – 3,92 (m, 2H), 3,78 – 3,67 (m, 1H), 3,52 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 1,75 – 1,43 (m, 6H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[0154] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>računat za C24H27N2O5: 423,19; nađeno: 423,3.

Korak 2

[0155] Smeša jedinjenja 4-B (70 mg, 0,166 mmol) u THF-u (2 mL) i MeOH (2 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (0,35 mL). Nakon 2,25 sati, rekaciona smeša se koncentruje, zakišeljava sa 1 N HCl (∼0.4 mL), i razblažuje sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa CH2Cl2(tri puta). Kombinovani estrakti se suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak sirove kiseline se koristi za slededu reakciju.

[0156] Smeša sirove kiseline, 2,4-difluorobenzilamina (33 mg, 0,231 mmol), i HATU (93 mg, 0,245 mmol) u CH2Cl2(3 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,20 mL, 1,148 mmol). Nakon ∼30 min, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasideim NH4Cl, vodom, zasidenim NaHCO3, i rastvorom soli. Nakon što se vodene frakcije ekstrahuju sa etil acetatom, dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 4-C.

[0157]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,61 – 10,40 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,66 – 7,54 (m, 2H), 7,44 – 7,22 (m, 4H), 6,89 – 6,74 (m, 2H), 5,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,73 – 4,54 (m, 2H), 4,11 – 3,97 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 12,4, 5,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,65 (dt, J = 5,7, 3,1 Hz, 1H), 1,88 – 1,77 (m, 2H), 1,77 – 1,31 (m, 6H).

[0158]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,19 (p, J = 8,0 Hz, 1F), -114,73 (q, J = 8,5 Hz, 1F).

[0159] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H28F2N3O4: 520,20; nađeno: 520,3.

Korak 3

[0160] Jedinjenje 4-C (76 mg, 0,146 mmol) se rastvara u TFA (1 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, rastvor se koncentruje i ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije jedinjenje 4.

[0161]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,34 (td, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 6,86 – 6,71 (m, 2H), 4,68 – 4,53 (m, 2H), 4,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,73 – 3,56 (m, 2H), 2,72 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,99 – 1,82 (m, 2H), 1,83 – 1,67 (m, 3H), 1,62 (td, J = 12,7, 4,5 Hz, 1H), 1,56 – 1,39 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,16 (p, J = 7,7 Hz, 1F), -114,77 (q, J = 8.5 Hz, 1F).

[0162] LCMS-ESI<+>(mlz): [M<+>H]<+>izračunato za C22H22F2N3O4: 430,16; nađeno: 430,3.

Primer 5

Dobijanje jedinjenja 5

[0163]

Korak 1

[0164] Smeša jedinjenja 4-B (70 mg, 0,166 mmol) u THF-u (2 mL) i MeOH (2 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (0,35 mL). Nakon 2,25 sati, reakciona smeša se koncentruje, zakišeljava sa 1 N HCl (∼0,4 mL), i razblažuje sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa CH2Cl2(tri puta). Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak sirove kiseline se koristi za slededu reakciju.

[0165] Smeša sirove kiseline, 2,4,6-trifluorobenzilamina (41 mg, 0,254 mmol), i HATU (97 mg, 0,255 mmol) u CH2Cl2(3 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,20 mL, 1,148 mmol). Nakon ∼30 min, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasidenom NH4Cl, vodom, zasidenom NaHCO3, i rastvorom soli. Nakon što se vodene frakcije ekstrahuju sa etil acetatom, dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebo etil acetata - 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 5-A.

[0166]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,64 – 7,53 (m, 2H), 7,35 – 7,23 (m, 3H), 6,74 – 6,57 (m, 2H), 5,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,76 – 4,54 (m, 2H), 4,03 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,76 – 3,63 (m, 1H), 3,50 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,64 (dq, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 1,87 – 1,76 (m, 2H), 1,76 – 1,30 (m, 6H).

[0167]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109,10 (tt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1F), - 111,87 (t, J = 7,0 Hz, 2F).

[0168] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H27F3N3O4: 538,20; nađeno: 538,3.

Korak 2

[0169] Jedinjenje 5-A (78 mg, 0,145 mmol) se rastvara u TFA (1 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, rastvor se koncentruje i ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije jedinjenje 5.

[0170]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 – 3,96 (m, 2H), 3,72 – 3,60 (m, 2H), 2,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,84 – 1,41 (m, 6H).

[0171]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109,18 (tt, J = 8,7, 6,3 Hz, 1F), - 111,98 (t, J = 6,9 Hz, 2F).

[0172] LCMS-ESI<+>(mlz): [M<+>H]<+>izračunato za C22H21F3N3O4: 448,15; nađeno: 448,3.

Primer 6

Dobijanje jedinjenja 6

[0173]

Korak 1

[0174] Smeša jedinjenja 1-E (970 mg, 2,801 mmol), jedinjenja 6-A (Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 252-258; 778 mg, 2,811 mmol), i NaHCO3(472 mg, 1,857 mmol) u vodi (5 mL) i EtOH (5 mL) meša se na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (dva puta). Posle ispiranja ekstrakta sa vodom, organske frakcje se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se suši pod vakuumom i koristi za slededu reakciju.

[0175] U rastvor ostatka u CH2Cl2(3 mL) dodaje se 4 N HCl u dioksanu (7 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, rastvor se koncentruje i zajedno isprava sa toluenom (x 1). Suspenzija ostatka i DBU (1,75 mL, 11,70 mmol) u toluenu (17,5 mL) meša se na 110 °C u kupatilu tokom 1 sata. Nakon koncentrovanja smeše, ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20% MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 6-B.

[0176]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,07 (s, 1H), 7,71 – 7,64 (m, 2H), 7,37 – 7,27 (m, 3H), 5,54 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,41 (qd, J = 7,2, 2,4 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 12,1, 5,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,82 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,75 – 1,43 (m, 6H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[0177] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C24H27N2O5: 423,19; nađeno: 423.3.

Korak 2 i Korak 3

[0178] Smeša jedinjenja 6-B (962 mg, 2,277 mmol) u THF-u (5 mL) i MeOH (5 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (4,85 mL). Posle 1 sata, reakciona smeša se koncentruje do ∼5 mL, zakišeljava sa 1 N HCl (∼5 mL), i razblažuje sa vodenim rastvorom pre ekstrahovanja sa CH2Cl2(50 mL x 2). Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i koncentruju da se dobije jedinjenje 6-C.

[0179] Smeša jedinjenja 6-C (102 mg, 0,259 mmol), 2,4-difluorobenzilamin (58 mg, 0,405 mmol), iHATU (152 mg, 0,400 mmol) u CH2Cl2(5 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,35 mL, 2,009 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasidenim NH4Cl, vodom, zasidenim NaHCO3, i rastvorom soli. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa etil acetatom, dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 6-D.

[0180]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,66 – 7,52 (m, 2H), 7,42 – 7,20 (m, 4H), 6,90 – 6,72 (m, 2H), 5,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,74 – 4,53 (m, 2H), 4,05 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 12,3, 5,4 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,64 (dt, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H), 1,86 – 1,78 (m, 2H), 1,78 – 1,30 (m, 6H).

[0181]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,20 (p, J = 7,6 Hz, 1F), -114,76 (q, J = 8,6 Hz, 1F).

[0182] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H28F2N3O4: 520,20; nađeno: 520,3.

Korak 4

[0183] Jedinjenje 6-D (122 mg, 0,235 mmol) se rastvra u TFA (1.5 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u CH2Cl2pre ispiranja sa 0,1 N HCl. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa CH2Cl2(dva puta), organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatka se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije jedinjenje 6.

[0184]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,16 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,36 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,88 - 6,70 (m, 2H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 12,8 Hz, 2H), 3,75 - 3,62 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 1,93 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 3H), 1,70 - 1,42 (m, 3H).

[0185]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112,40 (p, J = 7,7 Hz, 1F), -114,76 (q, J = 8,6 Hz, 1F).

[0186] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C22H22F2N3O4: 430,16; nađeno: 430,2.

Primer 7

Dobijanje jedinjenja 7

[0187]

Korak 1

[0188] Smeša jedinjenja 6-C (266 mg, 0,674 mmol), 2,4,6-trifluorobenzilamin (150 mg, 0,931 mmol), i HATU (390 mg, 1,026 mmol) u CH2Cl2(10 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,82 mL, 4,708 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasidenim NH4Cl, vodom, zasidenim NaHCO3, i vodom. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa etil acetatom, dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20%MeOH/etil aceta kao eluenata da se dobije jedinjenje 7-A.

[0189]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 3H), 6,74 - 6,58 (m, 2H), 5,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,66 (qd, J = 14,5, 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,71 (dd, J = 12,4, 5,5 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,64 (dt, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,51 (m, 3H), 1,40 (m, 3H).

[0190]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109,12 (ddd, J = 15,2, 8,9, 6,4 Hz, 1F), -111,87 (t, J = 7,0 Hz, 2F).

[0191] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H27F3N3O4: 538,20; nađeno: 538,3.

Korak 2

[0192] Jedinjenje 7-A (266 mg, 0,495 mmol) se rastvara u TFA-u (3 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 20 min, rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u CH2Cl2pre ispiranja sa 0,1 N HCl. Nakon ekstrahovanja vodene frakcije sa CH2Cl2(dva puta), organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije jedinjenje 7. Dobijeni proizvod se dalje prečišdava trituracijom u metanolu (1,5 mL) na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim na 0 °C za 1 sat. Čvrste supstance se cede, ispiraju sa metanolom, i suše pod vakuumom preko nodi.

[0193]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,11 (s, 1H), 10,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,74 -6,57 (m, 2H), 4,73 - 4,58 (m, 2H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 2,73 (s, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,69 (m, 3H), 1,69 - 1,42 (m, 3H).

[0194]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109,26 (tt, J = 8,9, 6,3 Hz, 1F), - 111,99 (t, J = 6,9 Hz, 2F).

[0195] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C22H21F3N3O4: 448,15; nađeno: 448,3.

Primer 8

Dobijanje jedinjenja 8

[0196]

Korak 1

[0197] Smeša jedinjenja 6-C (151 mg, 0,383 mmol), 3-hloro-2-fluorobenzilamina (91 mg, 0,570 mmol), i HATU (239 mg, 0,629 mmol) u CH2Cl2(5 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,5 mL, 2,871 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasidenim NH4Cl (dva puta), zasidenim NaHCO3(dva puta), i vodom. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa etil acetatom, dve organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 8-A.

[0198]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,57 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,41 - 7,15 (m, 5H), 7,03 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,80 - 4,56 (m, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 4,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 12,4, 5,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 1,74 - 1,29 (m, 7H).

[0199]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -120,95 (t, J = 6,9 Hz).

[0200] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H28ClFN3O4: 536,18; nađeno: 536,2.

Korak 2

[0201] Jedinjenje 8-A (73 mg, 0,136 mmol) se rastvara u TFA (3 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u CH2Cl2pre ispiranja sa 0,1 N HCl. Nakon ekstrahovanja vodene frakcije sa CH2Cl2(dva puta), organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije jedinjenje 8. Dobijeni proizvod se dalje prečišdava trituracijom u metanolu (1 mL) na 0 °C tokom 1 sata. Čvrste supstance se cede, ispiraju sa metanolom, i suše u vakuumu tokom nodi.

[0202]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,18 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 4,71 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,16 - 3,97 (m, 2H), 3,67 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 3H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 2H).

[0203]<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -120,94 (s).

[0204] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C22H22ClFN3O4: 446,13; nađeno: 446,3.

Primer 9 Dobijanje jedinjenja 9

[0205]

Korak 1

[0206] Posuda koja sadrži DMSO (22 mL) meša se u vodenom kupatilu (∼18 °C) uz polako dodavanje malih porcija NaH (60%, 1,235 g, 30,88 mmol) dok unutrašnja temperatura smeša održava ispod 20 °C. Nakon dodavanja, Me3SOI (6,79 g, 30,85 mmol) se dodaje u delovima dok se temperatura drži ispod 20 °C. Nakon dodavanja, smeša se meša u vodenom kupatilu (∼16∼18 °C) u trajanju od 45 min. U smešu se dodaje u kapima rastvor jedinjenja 9-A (3,15 mL, 27,77 mmol) u DMSO-u (3,95 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i nakon toga na 50 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša se sipa na ∼60 g leda i dobijena smeša se prebacuje u levak za odvajanje pre nego što se proizvod ekstrahuje sa etrom (∼50-70 mL dva puta). Ekstrakti se ispiraju sa vodom, kombinuju, suše (MgSO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom heksana – etil acetata kao eluenata. Sakupljene frakcije se koncentruju do male zapremine na ∼20 °C u kupatilu pomodu rotacionog isparivača da se dobije jedinjenje 9-B.

[0207]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 1,89 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,60 (qd, J = 8,7, 7,8, 4,8 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,91 (dd, J = 10,0, 5,1 Hz, 1H).

Korak 2

[0208] Smeša 9-B (3,824 g, 54% čistode, 16,57 mmol) i piridin HCl (7,680 g, 66,46 mmol) u acetonitrilu (40 mL) se refluksuje na 90 °C u trajanju od 24 časova. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom (150 mL) i proizvod se ekstrahuje sa etrom (∼80 mL x 3). Ekstrakti se ispiraju sa vodom, kombinuju, suše (MgSO4), i koncentruju. Ostatak se prečšdava hromatografijim na koloni od silika gela upotrebom heksana – etil acetata kao eluenata. Proizvod sa frakcijama se kombinuje i koncentruje pomodu rotacionog isparivača da se dobije jedinjenje 9-C.

[0209]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 3.38 (s, 2H), 2.39 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 14.7, 13.4, 7.8, 4.7 Hz, 2H), 2.17 (dt, J = 13.8, 1.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.58 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H).

Korak 3

[0210] Rastvor gama-hloroketon jedinjenja 9-C (3,666 g, 56% čistode, 12,78 mmol), (R)-1-feniletilamina (1,72 mL, 13,46 mmol), i aceton cijanohidrina (3,5 mL, 38,25 mmol) u MeOH (11 mL) refluksuje se u kupatilu na 75 °C. Nakon 41,5 sati, reakciona smeša se razblažuje sa CH2Cl2i ispira sa vod. NaHCO3i vodom. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa CH2Cl2, organske frakcije se kombinuju, suše (MgSO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na silika gelu upotrebom heksana – etil acetata kao eluenata da se dobiju jedinjenja 9-D i 9-D’.

[0211]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,34 (m, 4H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 2,37 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 21,2, 10,4 Hz, 2H), 1,78 (q, J = 10,0, 7,9 Hz, 3H), 1,70 - 1,47 (m, J = 5,8, 4,4 Hz, 4H), 1,46 - 1,29 (m, 2H), 0,96 (s, 3H).

[0212] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C17H23N2: 255,19; nađeno: 254,9.

Korak 4

[0213] Smeša jedinjenja 9-D (229 mg, 0,900 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (118 mg) u EtOH (7 mL) i 4 N HCl u dioksanu (0.9 mL) se meša u atomsferi koja sadrži H2u atmosferi. Posle 3 časova, dodaje se dodatnih 20% Pd(OH)2/C (55 mg). Posle 2,5 sati, dodaje se dodatnih 20% Pd(OH)2/C (61 mg). Nakon 2,5 časova, reakciona smeša se cedi i ostatak nakon ceđenja se koncentruje da se dobije jedinjenje 9-E.

[0214]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 2,05 - 1,86 (m, 3H), 1,86 - 1,70 (m, 3H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,43 (m, 1H), 1,19 (s, 3H).

[0215] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C9H19N2: 155,15; nađeno: 155,1.

Korak 5

[0216] Smeša jedinjenja 9-E, jedinjenja 1-E (314 mg, 0,907 mmol), i NaHCO3(305 mg, 3,631 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, reakciona smeša se koncentruje do suvog oblika i ostatak se rastvara u CH2Cl2pre sušenja (MgSO4). Nakon koncentrovanja osušenog rastvora, ostatak se rastvara u CH2Cl2(1,5 mL) i 4 N HCl u dioksanu (4,5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, rastvor se koncentruje do suvog oblika i ko-isparava sa toluenom.

[0217] Suspenzija ostatka i DBU (0,7 mL, 4,681 mmol) u toluenu (7 mL) se meša na 100 °C u kupatilu tokom 20 min. Nakon koncentrovanja smeše, ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebometil acetata - 20% MeOH/etil acetata kao eluentata da se dobije jedinjenje 9-F

[0218]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,21 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 2H), 7,36 - 7,22 (m, 3H), 5,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 4,01 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,48 -3,33 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 -1,30 (m, 3H), 1,17 (s, 3H).

[0219] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C25H29N2O5: 437,21; nađeno: 437,3.

Korak 6

[0220] Smeša jedinjenja 9-F (243 mg, 0,557 mmol) u THF-u (2 mL) i EtOH (2 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (1,15 mL). Nakon 30 min, reakciona smeša se razblažuje sa vodom i zakišeljava sa 1 N HCl (1,5 mL), proizvod se ekstrahuje sa CH2Cl2(x 2). Kombinovani ekstraktise suše (MgSO4), koncentruju, i suše pod vakuumom da se dobije jedinjenje 9-G.

[0221] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C23H25N2O5: 409,18; nađeno: 409,2.

Korak 7

[0222] Smeša jedinjenja 9-G (188 mg, 0,460 mmol), 2,4,6-trifluorobenzilamina (99 mg, 0,614 mmol), i HATU (270 mg, 0,710 mmol) u CH2Cl2(5 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,595 mL, 3,414 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasidenim NH4Cl (x 2), voda), zasidenim NaHCO3(x 2), i rastvorom soli. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa etil acetatom, dve organske frakcije se kombinuju, suše (MgSO4) i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20%MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 9-H.

[0223]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,4810,31 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,57 (dt, J = 6,1, 1,5 Hz, 2H), 7,37 -7,21 (m, 3H), 6,74 - 6,57 (m, 2H), 5,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 14,5, 5,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 14,5, 5,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,43 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,73 - 1,52 (m, 4H), 1,52 - 1,27 (m, 4H), 1,17 (s, 3H).

[0224]<19>F NMR (377 MHz, hloroform-d) δ -72,06 (s 1F), -109,08 , -111,85 (s, 2F).

[0225] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C30H29F3N3O4: 552,21; nađeno: 552,3.

Korak 8

[0226] Jedinjenje 9-H (200 mg, 0,363 mmol) se rastvara u TFA-u (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u CH2Cl2pre ispiranja sa 0,1 N HCl. Nakon ekstrahovanja vodene frakcije sa CH2Cl2(x 2), organske frakcije se kombinuju, suše (MgSO4), i koncentruju. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2-20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije jedinjenje 9.

[0227]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,62 - 7,93 (m, 1H), 6,76 - 6,53 (m, 2H), 4,71 -4,56 (m, 2H), 4,24 - 3,94 (m, 2H), 3,61 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,20 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 4H), 1,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,58 - 1,36 (m, 3H), 1,22 (s, 3H).

[0228]<19>F NMR (377 MHz, hloroform-d) δ -108,11 - -110,11 (s, 1F), -111,95 (s, 2F).

[0229] LCMS-ESI<+>(mlz): [M<+>H]<+>izračunato za C23H23F3N3O4: 462,16; nađeno: 462,3.

Primer 10

Dobijanje jedinjenja 10

[0230]

Korak 1

[0231] Smeša jedinjenja 1-E (300 mg, 0.876 mmol), jedinjenja 10-A (Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 252-258; 220 mg, 0,837 mmol), i NaHCO3(156 mg, 1,857 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja ekstrakata sa vodom, organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se suši pod vakuumom i koristi za slededu reakciju.

[0232] U rastvor gornjeg ostatka u CH2Cl2(2 mL) dodaje se 4 N HCl u dioksanu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 1,5 sati, rastvor se koncentruje i suši u vakuumu u trajanju od 1 sata. Suspenzija ostatka i DBU (0,55 mL, 3,678 mmol) u toluenu (5 mL) meša se na 110 °C u kupatilu tokom 30 min. Nakon koncentrovanja smeše, ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20% MeOH/etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 10-B.

[0233] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C23H25N2O5: 409,18; nađeno 409,4.

Korak 2 i Korak 3

[0234] Rastvor jedinjenja 10-B (200 mg, 0,49 mmol) u THF-u (2 mL) i MeOH (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1N KOH (0,35 mL). Nakon 2,25 sati, reakciona smeša se koncentruje, zakišeljava sa 1 N HCl (∼0,4 mL), i razblažuje sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i koncentruju. Dobijeno sirovo jedinjenje 10-C se koristi direktno za slededu reakciju.

[0235] Smeša sirovog 10-C, 2,4-difluorobenzilamina (40 mg, 0,355 mmol), i HATU (93 mg, 0,245 mmol) u CH2Cl2(3 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,20 mL, 1,148 mmol). Nakon ∼30 min, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa zasidenim NH4Cl, vodom, zasidenim NaHCO3, i rastvorom soli. Nakon ekstrahovanja vod. frakcija sa etil acetatom, organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4) i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata - 20% MeOH/etil acetata kao eluenta da se dobije jedinjenje 10-D:

<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 6,90 - 6,73 (m, 2H), 5,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,74 - 4,56 (m, 2H), 4,49 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,61 (dt, J = 11,4,3,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,74 (s, 1H), 1,92 (dd, J= 16,5, 7,4 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,36 - 1,12 (m, 3H), 0,94 - 0,63 (m, 1H).

[0236] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C28H26F2N3O4: 506,19; nađeno 506,6.

Korak 4

[0237] Jedinjenje 10-D (90 mg, 0,146 mmol) se rastvara u TFA-u (1 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, rastvor se koncentruje i ostatak se pečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2- 20% MeOH u CH2Cl2kao eluenata da se dobije 10 (3R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-2,3,4,6,8,12-heksahidro-1H-3,12a-metanodipirido[1,2-a:1’,2’-d]pirazin-9-karboksamid:

[0238]<1>H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 12,75 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 4,60 - 4,56 (m, 2H), 4,53 - 4,40 (m, 2H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 2,72 (s, 1H), 1,86 - 1,71 (m, 3H), 1,61 - 1,53 (m, 2H).

[0239] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H20F2N3O4: 416,14; nađeno 416,3.

Primer 11

Dobijanje jedinjenja 11

[0240]

[0241] Jedinjenje 11 se sintetiše kao što je gore opisano za jedinjenje 10, upotrebom (220 mg, 0,837 mmol) jedinjenja 11-A (Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 252-258) umesto jedinjenja 10-A.

[0242]<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 12,75 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,99 - 6,93 (m,2H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 12,8 Hz, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,75 (s, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,79 (m,3H), 1,60 - 1,53 (m, 2H).

[0243] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H20F2N3O4: 416,14; nađeno 416,3.

Primer 12

Dobijanje jedinjenja 12

[0244]

Korak 1

[0245] U jedinjenje 11-C (0,0850 g, 0,223 mmol) i 2,4,6-trifluorobenzilamin (0,0701 g, 0,435 mmol, 2 ekviv.) u CH2Cl2(5 mL) dodaje se DIPEA (0,28 mL, 1,56 mmol, 7 ekviv.) i HATU (0,1277 g, 0,335 mmol, 1,5 ekviv.). Nakon 60 minuta, reakcija se razblažuje sa CH2Cl2(10 mL), i ispira sa zas. NH4Cl (10mL) i vodom (10 mL). Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, koncentruju in vacuo i prečišdavaju hromatografijom na koloni od silika gela (0-10% MeOH:EtOAc) da se dobije jedinjenje 12-A.

[0246]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ - 10,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (s, 0H), 7,63 - 7,45 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 9,2, 8,1 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 2H), 3,62 (pd, J = 6,6, 3,9 Hz, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,14 (qd, J = 7,3, 4,2 Hz, 1H), 2,63 (s, 1H), 1,83 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,43 (q, J = 11,1 Hz, 2H).

[0247]<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,28 (tt, J = 9,3, 6,4 Hz), -112,37 (t, J = 7,2 Hz).

[0248] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C28H25F3N3O4: 524,18; nađeno: 524,14.

Korak 2

[0249] U jedinjenje 12-A (0,117 g, 0,223 mmol) dodaje se trifluorosirdetna kiselina (5 mL). Nakon 40 minuta, smeša se koncentruje in vacuo. Trituracijom sa Et2O se dobija jedinjenje 12.

[0250]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 10,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m,, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,25 (m, 2H).

[0251]<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,35 (ddd, J = 15,4, 9,3, 6,3 Hz), - 112,48 (t, J = 7,3 Hz).

[0252] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H19F3N3O4: 434,13; nađeno: 434,28.

Primer 13

Dobijanje jedinjenja 13

[0253]

Jedinjenje 13 se sintetiše kao što je gore opisano za jedinjenje 10, osim toga što se 2,4,6-difluorobenzil amin (0,0701 g, 0,435 mmol, 2 ekviv.) koristi u Koraku 3 pre nego 2,4-difluorobenzil amin.

Korak 1

[0254] U 10-C (0,0601 g, 0,158 mmol) i 2,4,6-trifluorobenzilamin (0,0463 g, 0,287 mmol, 1,8 ekviv.) u CH2Cl2(5 mL) dodaje se DIPEA (0,20 mL, 1,10 mmol, 7 ekv.,) i HATU (0,0953 g, 0,237 mmol, 1,5 ekv.,). Nakon 60 minuta, reakcija se razblažuje sa CH2Cl2(10 mL), ispira sa zas. NH4Cl (10mL) i vodom (10 mL). Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju in vacuo. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na koloni od silika gela (0-10% MeOH:EtOAc) dobija se 13-A (0,1064 g , 97%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 3H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 5,12 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,62 - 4,50 (m, 3H), 3,62 (pd, J = 6,5, 3,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,14 (qd, J = 7,3, 4,2 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,42 (p, J = 10,1, 9,4 Hz, 2H), 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,21- -109,34 (m), -112,38 (t, J = 7,3 Hz), LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C28H25F3N3O4: 524,18; nađeno: 524,28.

Korak 2

[0255] u 13-A (0,083 g, 0,159 mmol) dodaje se trifluorosirdetna kiselina (5 mL). Nakon 45 minuta, smeša se koncentruje in vacuo. Trituracijom sa Et2O dobija se 13.

[0256]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 10,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m,2H), 1,73 (m, 3H), 1,55 - 1,42 (m, 1H), 1,25 (m, 2H).

[0257]<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,36 (ddd, J = 15,5, 9,6, 6,4 Hz), - 112,49 (t, J = 7,3 Hz).

[0258] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H19F3N3O4: 434,13; nađeno: 434,21.

Primer 14

Dobijanje jedinjenja 14

[0259]

Korak 1

[0260] Smeša jedinjenja 3-G (75 mg, 0,184 mmol) u THF–u (1.25 mL) i MeOH (1.25 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (0,97 mL). Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentruje i razblažuje sa vodom pre ispiranja sa etrom (x 1). Vodena frakcija se zakišeljava sa 1 N HCl (∼3.3 mL), i ekstrahuje sa etil acetatom (x 2). Ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli (x 1), kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju da se dobije sirova kiselina.

[0261] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H21N2O5: 381,15; nađeno: 381,09.

[0262] Smeša sirove kiseline iz prethodnog koraka (64 mg, 0,168 mmol), (R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etilamin (34 mg, 0,193 mmol), i HATU (83 mg, 0,219 mmol) u DMF-u (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0,21 mL, 1,178 mmol). Nakon 2 časa, smeša se razlažuje sa etil acetatom, ispira sa zasidenim NH4Cl i zasidenim NaHCO3. Nakon ekstrahovanja vodenih frakcija sa etil acetatom, organske frakcije se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju da se dobije jedinjenje 14-A.

[0263] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C29H27F3N3O4: 538,20; nađeno: 538,06.

Korak 2

[0264] Jedinjenje 14-A (85 mg, 0,158 mmol) se rastvara i meša u TFA-u (1,2 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, rastvor se koncentruje i ostatak se prečišdava pomodu preparativne HPLC i skupljena frakcija se suši zamrzavanjem da se dobije jedinjenje 14.

[0265]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,63 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,64 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,16 (m, 2H), 2,10 - 1,43 (m, 12H).

[0266] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C22H21F3N3O4: 448,15; nađeno: 448,18.

Primer 15

Dobijanje jedinjenja 15

[0267]

Korak 1

[0268] Smeša jedinjenja 3-G (165 mg, 0,404 mmol) u THF-u (2.5 mL) iMeOH (2,5 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje 1 N KOH (2,13 mL). Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentruje i razblažuje sa vodom, zakišeljava sa 1 N HCl, i ekstrahuje sa etil acetatom (x 2). Ekstrakti se kombinuju, suše (Na2SO4), i koncentruju da se dobije sirova kiselina.

[0269] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H21N2O5: 381,15; nađeno: 381,13.

[0270] Smeša sirove kiseline iz prethodnog koraka (150 mg, 0,394 mmol), 2,4,6-trifluorobenzilamin (76 mg, 0,47 mmol), i HATU (188 mg, 0,49 mmol) u DMF-u (3 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz dodavanje DIPEA (0.48 mL, 2,76 mmol). Nakon 2 sata, dodaju se dodatni 2,4,6-trifluorobenzilamin (32 mg, 0,20 mmol), HATU (105 mg, 0,28 mmol), i DIPEA (0,14 mL, 0,79 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 2 dana, dodaje se dodatni 2,4,6-trifluorobenzilamin (32 mg, 0,20 mmol), HATU (105 mg, 0,28 mmol), i DIPEA (0,14 mL, 0,79 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Smeša se razblažuje sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom (x 3), i kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), i koncentruju da se dobije sirovo jedinjenje 15-A.

[0271] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C28H25F3N3O4: 524,18; nađeno: 524,15.

Korak 2

[0272] Jedinjenje 15-A (205 mg, 0,392 mmol) se rastvara i meša u TFA (3 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, rastvor se koncentruje i ostatak se prečišdava pomodu preparativne HPLC i sakupljeni ostatak se suši zamrzavanjem da se dobije jedinjenje 15.

[0273]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 10,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,30 - 7,07 (m, 2H), 4,65 (m, 3H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 4H), 1,69 (dtt, J = 21,9, 9,5, 3,9 Hz, 4H).

[0274] LCMS-ESI<+>(m/z): [M<+>H]<+>izračunato za C21H19F3N3O4: 434,13; nađeno: 434,19.

ANTIVIRUSNI TEST

Primer 16

Antivirusni testovi na MT4 ćelija

[0275] Za antivirusni test koji koristi MT4 delije, 0,4 µL 189X test koncentracije 3-puta serijski razblaženog jedinjenja u DMSO-u dodaje se u 40 µL medijuma za rast delija (RPMI 1640, 10% FBS, 1% penicilin/Streptomicin, 1% LGlutamin, 1% HEPES) u svakom bunaridu u test ploči sa 384-bunarida (10 koncentracija) u četiri kopije.

[0276] 1 mL alikvota of 2 X 10<6>MT4 delija je prethodno inficirano tokom 1 i 3 časova redom na 37 °C sa 25 µL (MT4) ili od bilo kog medijuma za rast delija (lažno-inficiranih) ili svežeg 1:250 razblaženja od HIV-IIIb koncentrovanog ABI štoka (0,004 m.o.i. za MT4 delije). Inficirane i neinficirane delije se razblažuju u medijumu za delijski rast i 35 µL od 2000 (za MT4) delija se dodaje u svaki bunarid ploča za testiranje.

[0277] Plode za testiranje se nakon toga inkubiraju na 37 °C u inkubatoru. Nakon 5 dana inkubacije, 25 µL od 2X koncentrovanog CellTiter-Glo™ reagensa(catalog # G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) se dodaje u svaki bunarid test ploče. Delijska liza se izvodi inkubacijom na sobnoj temperaturi u trajanju od 2-3 minuta, i nakon toga se očitava hemiluminiscencija upotrebom Envision čitača (PerkinElmer).

[0278] Jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju antivirusnu aktivnost u ovom testu kao što je predstavljeno u Tabeli 1 ispod. Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu da budu korsina za lečenje proliferacije virusa HIV-a, lečenje AIDS-a, ili odlaganje početka AIDS ili ARC simptoma.

Tabela 1

[0279] Podaci iz Tabele 1 predstavljaju srednju vrednost tokom vremena za svako jedinjenje. Za određena jedinjenja, tokom trajanja projekta su provedeni brojni testovi. Prema tome, podaci prijavljeni u Tabeli 1 uključuju podatke koji su prijavljeni u prioritetnim dokumentima, kao i podatke iz testova koji se sprovode u međuvremenu.

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima slededu Formulu (I):

   ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Y<1>i Y<2>su svaki, nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jednim do tri halogena; X je -CHR<2>-; W je veza ili -CHR<3>-; Z je veza ili -CHR<4>-; R<2>, R<3>, i R<4>su svaki, nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; R<5>je vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; L je -C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)<2>- ili -C(R<a>)2C(R<a>)<2>C(R<a>)2-; i svaki R<a>je, nezavisno, vodonik, halo, hidroksi ili C1-4alkil.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima slededu Formulu (I-A):

   ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Y<1>i Y<2>su svaki, nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jednim do tri halogena; X je -CHR<2>-; W je veza ili -CHR<3>-; Z je veza ili -CHR<4>-; R<2>, R<3>, i R<4>su svaki, nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; L je -C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)<2>- ili -C(R<a>)2C(R<a>)<2>C(R<a>)2-; i svaki R<a>je, nezavisno, vodonik, halo, hidroksi ili C1-4alkil.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima slededu Formulu (II):

   opciono ima slededu Formulu (II-A):
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima slededu Formulu (III):

   opciono ima slededu Formulu (III-A):
5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima slededu Formulu (IV):

   opciono ima slededu Formulu (IV-A):
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je L -C(R<a>)2-, ili -C(R<a>)2C(R<a>)2-, ili -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6 pri čemu je svaki R<a>vodonik.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7 pri čemu R<1>je supstituisan sa i)jednim halogenom, opciono pri čemu R<1>je 4-fluorofenil ili 2-fluorofenil; ili ii) dva halogena, opciono pri čemu R<1>je 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-3-hlorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil, ili 3,5-difluorofenil, opciono pri čemu R<1>je 2,4-difluorofenil; ili iii) tri halogena, opciono pri čemu R<1>je 2,4,6-trifluorofenil li 2,3,4-trifluorofenil, opciono pri čemu R<1>je 2,4,6-trifluorofenil.
9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu R<5>je i) vodonik ili C1-3alkil, ili ii) vodonik, ili iii) metil.
10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od:
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i framaceutski prihvatljivi nosač, rastvarač ili ekscipijent.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14 za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili se nalaze u riziku dobijanja infekcije, pomenuti postupak koji obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-10 ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 11.
13. 13. Jedinjenje kao što je opisano prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u medicinskoj terapiji.
14. 14. Jedinjenje kao što je opisano prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom tretmanu HIV infekcije.