RS52232B - Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti - Google Patents

Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti

Info

Publication number
RS52232B
RS52232B RS20120174A RSP20120174A RS52232B RS 52232 B RS52232 B RS 52232B RS 20120174 A RS20120174 A RS 20120174A RS P20120174 A RSP20120174 A RS P20120174A RS 52232 B RS52232 B RS 52232B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
ethyl
hydroxy
formula
pentanoic acid
Prior art date
Application number
RS20120174A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkata P. Palle
Viswajanani Jitendra Sattigeri
Manoj Kumar Khera
Abhijit Ray
Sunanda G. Dastidar
Sreedhara Rao Voleti
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36591260&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52232(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ranbaxy Laboratories Limited filed Critical Ranbaxy Laboratories Limited
Publication of RS52232B publication Critical patent/RS52232B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na izvesne beta hidroksi kiseline i na postupke za sintezu istih. Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na farmakološke smeše koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska i, na postupke lečenja astme, reumatoidnog artritisa, COPD, rinitisa, osteoartritisa, psorijaznog artritisa, psorijaze, plućne fibroze, upale pluća, akutnog respiratornog distres sindroma, perodontitisa, multiple skleroze, gingivitisa, ateroskleroze, neointimalne proliferacije koja dovodi do restenoze i ishemijske srčane slabosti, udara, renalnih bolesti, tumorskih metastaza i, drugih upalnih poremećaja koji se karakterišu prekomernom ekspresijom i prekomernom aktivacijom matriksnih metaloproteinaza, korišćenjem jedinjenja.
Stanje tehnike
Metaloproteinaze (MMPs) su superfamilija proteinaza (enzimi) koji se javljaju u prirodi kod većine sisara. Superfamilija je sastavljena od najmanje 26 enzima-članova koji sadrže cink, a koje proizvode mnoge vrste ćelija i koji dele strukturne i funkcionalne karakteristike. Na osnovu strukturnih i funkcionalnih karakteristika, proteinaze su klasifikovane u različite familije i podfamilije (Hopper, NM, 1994, FEBS) kao što su: kolagenaze (MMP-1, MMP-13), želatinaze (MMP-2, MMP-9), metaloelastaze (MMP-12), MT-MMPs (MMP-14, MMP-15) i šedaze, kao što su TNF-konvertirajući enzimi (TACE,
ACE).
Veruje se da su metaloproteinaze važne u obilju fizioloških procesa u bolestima, a koji uključuju remodelovanje kao što je embrioni razvoj, formiranje kosti i obnavljanje materice u toku menstruacije. Jedna od glavnih bioloških funkcija MMPs jeste da katalizuju razgradnju vezivnih tkiva ili ekstra-celularnog matriksa putem njihove sposobnosti da hidrolizuju brojne komponente tkiva ili matriksa. Osim njihove uloge u razgradnji vezivnog tkiva, MMPs su uvek upleteni u aktivaciju zimogenih (pro) formi drugih MMPs čime indukuju MMP aktivaciju. Takođe su uključeni u biosintezu TNF-alfa koji je uključen u brojnim patološkim stanjima.
MMP-12, takođe poznat kao makrofagna elastaza ili metaloelastaza, ekspresuje se u aktiviranim makrofagima i ispostavilo se da se sekretuje iz alveolarnih makrofaga kod pušača, kao i penastih ćelija u aterosklerotskim lezijama. Ispitivanja podsticanja miševa sa MMP-12 su pokazala razvoj značajnog emfizema, čime je potvrđena njegova uloga u COPD. MMP-9 (želatinaza B, 92 kDa tip IV kolagenaza) jeste jedan član MMP familije koji se oslobađa kao proenzim i, zatim aktivira in vivo putem kaskade proteaza. Koncentracija MMP-9 je povećana u bolestima, kao što su: astma, intersticijalna plućna fibroza (IPF), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS) i kod hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD). Zbog svoje proteolitičke sposobnosti, MMP-9 je upleten u remodelovanje tkiva vazdušnih puteva i pluća u hroničnim inflamatornim bolestima, kao što su teška astma i COPD. MMP-9 je, čini se isto tako, fiziološki važan zbog svoje sposobnosti da reguliše digestiju sastojaka ekstracelularnog matriksa, kao i aktivnost drugih proteza i citokina. MMP-9 se sekretuje u neutrofilima, makrofagima, osteoklastima, koji se lako indukuju pomoću citokina i faktora rasta i, ima ulogu u raznim fiziološkim i patološkim procesima.
Prekomerna ekspresija ili prekomerna aktivacija MMP ili neravnoteža između MMP i prirodnih (tj., endogenih) tkivnih inhibitora matriksne metaloproteinaze (TIMP) vezuje se za patogenezu bolesti koje se karakterišu razgradnjom vezivnog tkiva ili ekstracelularnog matriksa.
Primeri upalnih stanja i autoimunih poremećaja u kojima jedinjenja pronalaska imaju potencijalno korisna dejstva obuhvataju bolesti respiratornog trakta, kao što su: astma (uključujući alergijski prouzrokovane asmatične reakcije), cistična fibroza, bronhitis (uključujući hronični bronhitis), hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), hronična upala pluća, rinitis i upalni poremećaji gornjeg respiratornog trakta (URID), ventilacijom prouzrokovane povrede pluća, silikoza, plućna sarkoidoza, idiopatska plućna fibroza, bronhoplućna displazija, artritis npr., reumatoidni artritis, osteoartritis, infektivni artritis, psorijazni artritis, traumatski artritis, rubella artritis, Rajterov sindrom, gihtični artritis i insuficijencija zgloba, gihtični akutni sinovitis, spondilitis i ne-zglobna inflamatorna stanja, npr., hernijski/rupturni/prolapsni sindrom intervertebralnog pršljena, burzitis, tendonitis, tenosinovitni fibromijalgijski sindrom i druga inflamatorna stanja povezana sa iščašenjem ligamenata i regionalna muskuloskeletna iščašenja, inflamatorne poremećaje gastro-intestinalnog trakta, npr., ulcerativni kolitis, divertikulitis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, sindrom iritabilnog creva i gastritis, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, skleroderma, autoimuna eksokrinopatija, autoimuni encefalomijelitis, dijabetes, angiogeneza i metastaze tumora, kancer uključujući karcinom dojke, kolona, rektuma, pluća, bubrega, jajnika, želuca, uterusa, pankreasa, jetre, usta, grkljana i prostate, melanom, akutnu i hroničnu leukemiju, periodontalna bolest, neurodegenerativna bolest, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, epilepsija, mišićna degeneracija, ingvinalna hernija, degeneracija retine, dijabetična retinopatija, makularna degeneracija, upala oka, koštane bolesti desorpcije, osteoporoza, osteopetroza, bolest graft vs. domaćin, odbacivanje kalema, sepsa, endotoksemija, toksični šok sindrom, tuberkuloza, uobičajena intersticijalna i kriptogeno organizujuća pneumonija, bakterijski meningitis, sistemska kaheksija, kaheksija kao posledica infekcije ili maligniteta, kaheksija kao posledica sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS), malarija, lepra, lajšmanijaza, Limova bolest, glomerulonefritis, glomerulo-skleroza, renalna fibroza, fibroza jetre, pankreatitis, hepatitis, endometrioza, bol, npr., koji je povezan sa upalom i/ili traumom, upalne bolesti kože, npr., dermatitis, dermatitis, kožni ulceri, psorijaza, ekcem, sistemski valvulitis, vascularna demencija, tromboza, ateroskleroza, restenoza, reperfuziona povreda, kalcifikacija plaka, miokarditis, aneurizma, šlog, plućna hipertenzija, remodelovanje leve ventrikule i srčana insuficijencija. Bolesti koje su glavni predmet interesovanja obuhvataju COPD i upalne bolesti respiratornog trakta, kao i bolesti zglobova i vaskularne bolesti. Stručna lica iz ove oblasti će shvatiti da se tretman ovde odnosi i na profilaksu i na lečenje navedenih stanja.
Inhibicija aktivnosti jedne ili više MMPs može biti korisno u ovim bolestima ili stanjima, na primer, razne inflamatorne ili alergijske bolesti kao što su upala zglobova, upala Gl trakta, upala kože, remodelovanje kolagena, i td.
Izvedeno je istraživanje za identifikaciju inhibitora koji su selektivni npr., samo za nekoliko MMP podtipova. MMP inhibitor sa poboljšanom selektivnošću izbećiće moguće neželjene efekte povezane sa inhibicijom MMPs koje nisu upletene u patogenezu bolesti koja se leči. Dalje, korišćenje selektivnijih MMP inhibitora multiplikuje MMPs. Osim toga, primenjivanje manjih količina jedinjenja poboljšaće marginu bezbednosti između doze inhibitora neophodnog za terapeutsku aktivnost i doze inhibitora pri kojoj se zapažaju toksični efekti.
Dizajn i terapeutska primena MMP inhibitora su otkrili da je zahtev za molekul, koji je efektivni inhibitor enzima MMP klase, upravo funkcionalna grupa (npr., karboksilna kiselina, hidroksamska kiselina ili sulfhidril) koja može na aktivno mesto helirati Zn<2+>jon (VVhittaker, et al., Chem. Rev., 1999, 99, 2735-76).
WO 04/110974 prikazuje jedinjenja i njihove fiziološki funkcionalne derivate kao inhibitore enzima matriksnih metaloproteinaza. WO 04/113279 prikazuje inhibitore matriksne metaloproteinaze. VVO05/026120 prikazuje naročite inhibitore matriksne metaloproteinaze koji mogu naći primenu u lečenju bolesti u kojima neodgovarajuća aktivnost metaloproteaza dovodi do razgrađivanja vezivnog tkiva i upale. U.S. Patent br. 6,350,885 prikazuje triciklična heteroaromatična jedinjenja i njihove derivate kao inhibitore matriksnih metaloproteinaza. WO 98/09940 prikazuje bifenil buterne kiseline i njihove derivate kao inhibitore matriksnih metaloproteinaza. J. Med. Chem., 1968, vol. 11(6), 1139-1144 prikazuje sintezu i antiinflamatornu aktivnost 4-(p-bifenilil)-3-hidroksibuterne kiseline i srodnih jedinjenja. VVO 96/15096 prikazuje supstituisane 4-biarilbuterne ili 5-biarilpentanske kiseline i njihove derivate kao inhibitore matriksne metaloproteinaze.
Izlaganje suštine pronalaska
Ovaj pronalazak prikazuje novu grupu jedinjenja, koja su dual MMP-9/12 inhibitori i imaju željene profile aktivnosti. Jedinjenja ovog pronalaska imaju korisne mogućnosti, selektivnost i/ili farmakokinetičke osobine.
U jednom aspektu, obezbeđeni su inhibitori matriksne metaloproteaze, koji mogu biti korisni kao bezbedna i delotvorna terapeutska ili profilaktička sredstva za lečenje brojnih upalnih i alergijskih bolesti. Isto tako su obezbeđeni postupci za sintezu takvih jedinjenja.
U sledećem aspektu, obezbeđene su farmaceutske smeše koje sadrže takva jedinjenja zajedno sa prihvatljivim nosačima, podlogama ili diluentima, koje mogu biti korisne u lečenju inflamatornih i autoimunih bolesti.
Racemati, enantiomeri, dijastereomeri, rotacioni izomeri, N-oksidi, polimorfi, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati ovih jedinjenja, kao i farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja, njihove racemate, enantiomere, dijastereomere, konformacione izomere, N-okside, polimorfe, solvate ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono obuhvaćenim podlogama.
Drugi aspekti će biti objašnjeni u opisu koji sledi, a delom će biti jasni iz opisa ili će se shvatiti praktikovanjem pronalaska.
U skladu sa svojim glavnim aspektom, pronalazak obezbeđuje sledeća jedinjenja: 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-/)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 1),
2- (2-{[(Benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 11).
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-{2-[(fenilacetil)amino]etil}pentanska kiselina (Jedinjenje br. 45),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-oksoftalazin-2(1H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 47),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2'-oksospiro[ciklopropane-1,3'-indol]-1'(2H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.49),
3- Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 59),
5-(3',4'-Difluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/V)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 60),
3-Hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 64),
5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 65),
3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-/)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.67),
3-Hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 68),
5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 69),
3-Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/^-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoksi)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 70),
5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 71),
3-Hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-i!)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 72),
5-(4'-Cijanobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/^)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 73),
5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il) etiljpentanska kiselina (Jedinjenje br. 74),
3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 75),
5-(4'-Etilbifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 76),
3-Hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil) bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 77),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-4-fenil-4a,8a-dihidroftalazin-2(1/-/)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 84),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(3-okso-2,3-dihidro-4f7-1,4-benzoksazin-4-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 85),
5-Bifenil-4-il-2-(2-[(3a R,7a S)-1,3-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahidro-2H-izoindol-2-il]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 86),
5-Bifenil-4-il-2-(2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}etil)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 87),
5-Bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}etil)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 88),
5-Bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 89),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 90),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 91).
5-Bifenil-4-il-2-[2-({[(4-fluorofenil)amino]karbonil}amino)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 92),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioksopiperidin-1-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 93),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(7,9-diokso-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 94),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2W)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 96),
2-[2-(5- ferc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 97),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dihloro-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 102),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(2,4-diokso-1,4-dihidrohinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 103),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4 -c]piridin-2-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 104),
2-[2-(5-rerc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 105),
( 2R, 3S+ 2S,3R)-2-[2-(5- terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 106),
(2f?,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-rerc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 107),
( 2R, 3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 108),
( 2R. 3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 109),
(2/?,3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-rerc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br. 113),
(2R,3S + 2S,3/?)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br. 114),
( 2R, 3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br. 115),
( 2R, 3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.116),
(2f?,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 117),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-rerc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindoi-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br. 118),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina (Jedinjenje br. 121),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1 -okso-1,3-dihidro-2tt-izoindol-2-il)butil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 124),
(2R,3S)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 133),
(2S,3R)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 134),
(2R3R)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 135) i
(2S,3S)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.136).
Prema drugom aspektu, izvesna jedinjenja koja su u skladu sa pronalaskom, posebno Jedinjenje Br. 11, Jedinjenje Br.45, Jedinjenje Br.87, Jedinjenje Br.88, Jedinjenje Br.89 i Jedinjenje Br.92, kako su prethodno definisana, odgovaraju strukturno Formuli I:
u kojoj:
n je ceo broj od 1 do 5;Rimože opciono biti supstituisani: alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, alkoksi, ariloksi, alkeniloksi ili alkiniloksi;R2može biti: alkenil, alkinil, aril, heterociklil, heteroaril, cikloalkil, NR4R5,-NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5RX, -NHC(=0)OR4, -NHS02R4, C(=Y)NR4R5, C(=0)OR6[pri čemu Y može biti kiseonik ili sumpor], OR5, -OC(=0)NR4R5, O-acil, S(0)mR4, -S02N(R4)2, cijano, amidino ili guanidino [pri čemu R4može biti: alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil ili cikloalkilalkil i m je ceo broj 0-2; R5može biti vodonik ili R4; Rxmože biti R4ili -S02N(R4)2i R6je vodonik, alkil, cikloalkil, aralkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil ili cikloalkilalkil];
R3može biti: vodonik, fiuor, alkil, cikloalkilalkil ili aralkil;
A može biti: OH, OR4, -OC(=0)NR4R5, O-acil, NH2, NR4R5, -NHC(=I)R4>
-NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=0)OR4, -NHS02R4
U još jednom ostvarenju, pronalazak obuhvata izdvajanje pojedinačnih enantiomera ili dijastereomernih parova ili pojedinačnog dijastereomera. Prosečno stručno lice iz oblasti ovog pronalaska, može eventualno izabrati jedan ili više načina za dobijanje hiralno čistih jedinjenja. Ovaj pronalazak obuhvata razdvajanje reprezentativnog seta jedinjenja bilo kao dijastereomernih parova bilo u vidu pojedinačnih dijastereomera putem preparativne tankoslojne hromatografije i/ili putem HPLC, korišćenjemn ahiralne ili hiralne kolone, prema potrebi.
U opet još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na terapeutski efektivnu dozu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, koje se zajedno sa još jednim ili više drugih terapeutskih sredstava koristi za lečenje raznih inflamatornih i alergijskih bolesti, pre svega, zajedno sa: 1) anti-inflamatornim sredstvima, eksperimentalnim ili komercijalnim (i) kao što su ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva: piroksikam, diklofenak, propionske kiseline, fenamati, pirazoloni, salicilati, inhibitori PDE-4/p38 MAP kinaza/katepsin, (ii) leukotrieni LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-inhibitori, inhibitori 5-lipoksigenaze i antagonisti PAF-receptora, (iii) koks-2 inhibitori, (iv) MMP inhibitori, i (v) interleukin-l inhibitori; 2) antihipertenzivnim sredstvima, (i) ACE inhibitori, npr., enalapril, lizinopril, valzartan, telmizartan i hinapril, (ii) antagonisti i agonisti angiotenzin II receptora, npr., lozartan, kandezartan, irbezartan, valzartan, i eprozartan, (iii) B-blokatori, i (iv) blokatori kalcijumskih kanala; 3) imunosupresivnim sredstvima odabranim od: ciklosporina, azatioprina i metotreksata, i anti-inflamatornim kortikosteroidima.
(2R,3S)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-/)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.133),
(2S,3R)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.134),
(2R,3R)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-/)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.135), i (2S,3S)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.136).
U drugom ostvarenju, pronalazak obuhvata izdvajanje pojedinačnih enantiomera ili dijastereomernih parova ili pojedinačnog dijastereomera. Prosečno stručno lice iz oblasti ovog pronalaska, može eventualno izabrati jedan ili više načina za dobijanje hiralno čistih jedinjenja. Ovaj pronalazak obuhvata razdvajanje reprezentativnog seta jedinjenja bilo kao dijastereomernih parova bilo u vidu pojedinačnih dijastereomera putem preparativne tankoslojne hromatografije i/ili putem HPLC, korišćenjemn ahiralne ili hiralne kolone, prema potrebi.
U opet još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na terapeutski efektivnu dozu jedinjenja formule I koje se zajedno sa još jednim ili više drugih terapeutskih sredstava koristi za lečenje raznih inflamatornih i alergijskih bolesti. Primeri takvih terapeutskih sredstava obuhvataju, ali nisu ovim ograničeni,
1) anti-inflamatornim sredstvima, eksperimentalnim ili komercijalnim (i) kao što su
ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva: piroksikam, diklofenak, propionske kiseline, fenamati, pirazoloni, salicilati, inhibitori PDE-4/p38 MAP kinaza/katepsin, (ii) leukotrieni LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-inhibitori, inhibitori 5-lipoksigenaze i antagonisti PAF-receptora, (iii) koks-2 inhibitori, (iv) MMP inhibitori, i (v) interleukin-l inhibitori;
2) antihipertenzivnim sredstvima, (i) ACE inhibitori, npr., enalapril, lizinopril, valzartan, telmizartan i hinapril, (ii) antagonisti i agonisti angiotenzin II receptora, npr., lozartan, kandezartan, irbezartan, valzartan, i eprozartan, (iii) B-blokatori, i (iv) blokatori kalcijumskih kanala; 3) imunosupresivnim sredstvima odabranim od: ciklosporina, azatioprina i metotreksata, i anti-inflamatornim kortikosteroidima.
Sledeće definicije su primenjive na izraze na način kako su ovde korišćeni.
Izraz "alkil," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na monoradikal razgranatog ili nerazgranatog zasićenog ugljovodoničnog lanca koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika. Ovaj izraz može da se liustruje primerom sledećih grupa: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-decil, tetradecil i sličnim. Alkil grupe mogu dalje biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od: alkenila, alkinila, alkoksi, cikloalkila, cikloalkenila, acila, acilamino, aciloksi, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogena, hidroksi, okso, tiokarbonila, karboksi, karboksialkila, arila, heterociklila, heteroarila, ariltio, tiola, alkiltio, ariloksi, nitro, aminosulfonila, COOH, aminokarbonilamino, -NHC(=0)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -C(=0)heteroarila, C(=0)heterociklila, -OC(=0)NRfRq {pri čemu su Rfi Rq nezavisno odabrani od: alkila, alkenila, cikloalkila, cikloalkenila, arila, aralkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila, heteroarilalkila}, nitro ili -S02R6(pri čemu je R6: alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aralkil, aril, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil). Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, alkilni supstituenti mogu dalje biti supstituisani sa 1-3 supstituenta odabrana od: alkila, karboksi, -NR,Rq, -C(=0)NRfRq, -OC(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani), hidroksi, alkoksi, halogena, CF3, cijano i -S02R6, (pri čemu je R6kao što je prethodno definisan); ili alkil grupa, isto tako, može biti prekinuta sa 1-5 atoma iz grupe, nezavisno odabrane od: kiseonika, sumpora iii -NRa- {pri čemu je Raodabran od: hidrogena, alkila, cikloalkila, alkenila, cikloalkenila, alkinila, arila, acila, aralkila, -C(=0)ORf(pri čemu je Rfisti kao što je ranije definisan), S02R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan), ili -C(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani)}. Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, svi supstituenti mogu dalje biti supstituisani sa 1-3 supstituenta odabrana od: alkila, karboksi, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -O-C(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani) hidroksi, alkoksi, halogena, CF3, cijano, i -S02R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan); ili alkil grupa, kako je prethodno definisana, koja ima oba supstituenta, kako su prethodno definisana i, isto tako, je prekinuta sa 1-5 atoma ili grupa, kao što je prethodno definisano. Izraz "alkenil," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na monoradikal razgranatog ili nerazgranatog nezasićenog ugljovodoničnog lanca koji ima od 2 do 20 atoma ugljenika sa cis, trans ili dvojnom geometrijom. U slučaju da je alkenil vezan za heteroatom, dvostruka veza ne može biti alfa u odnosu na heteroatom. Alkenil grupe mogu dalje biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od: alkila, alkinila, alkoksi, cikloalkila, cikloalkenila, acila, acilamino, aciloksi, -NHC(=0)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -0-C(=0)NR,Rq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani), alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogena, hidroksi, okso, tiokarbonila, karboksi, ariltio, tiola, alkiltio, arila, aralkila, ariloksi, heterociklila, heteroarila, heterociklil alkila, heteroaril alkila, aminosulfonila, aminokarbonilamino, alkoksiamino, nitro, ili S02R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan). Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, alkenilni supstituenti opciono mogu dalje biti supstituisani sa 1-3 supstituenta odabrana od: alkila, karboksi, hidroksi, alkoksi, halogena, -CF3, cijano, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -0-C(=0)NRtRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani) i -SO2R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan).
Izraz "alkinil," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na monoradikal nezasićenog ugljovodonika koji ima od 2 do 20 atoma ugljenika. U slučaju da je alkinil vezan za heteroatom, trostruka veza ne može biti alfa u odnosu na heteroatom. Alkinilne grupe mogu dalje biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od: alkila, alkenila, alkoksi, cikloalkila, cikloalkenila, acila, acilamino, aciloksi, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogena, hidroksi, okso, tiokarbonila, karboksi, ariltio, tiola, alkiltio, arila, aralkila, ariloksi, aminosulfonila, aminokarbonilamino, nitro, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila, heteroarilalkila, -NHC(=0)R,, -NR,Rq, -NHC(=0)NRfRq, -C(=0)NRfRq, -0-C(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani), ili -S02R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan). Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, alkinilni supstituenti opciono mogu dalje biti supstituisani sa 1-3 supstituenta, odabrana od: alkila, karboksi, karboksialkila, hidroksi, alkoksi, halogena, CF3, -NRfRq,-C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -C(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani), cijano, ili -S02R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan).
Izraz "aralkil," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na alkil-aril vezane preko alkilnog dela (pri čemu je alkil kao što je prethodno definisan), a alkilni deo sadrži 1-6 atoma ugljenika, a aril je kao što je definisan u nastavku. Primeri aralkilnih grupa uključuju benzil, etilfenil i slične.
Izraz "aril," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na karbociklične aromatične grupe, na primer, fenilni, bifenilni ili naftilni prsten i slične, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana od: halogena (npr., F, Cl, Br, J), hidroksi, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, alkoksi, acila, ariloksi, CF3, cijano, nitro, COORe(pri čemu je Re: vodonik, alkil, alkenil, cikloalkil, aralkil, heterociklilalkil, heteroarilalkil), NHC(=0)R(, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -0-C(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq kao što su prethodno definisani), -S02R6(pri čemu je R6isti kao što je ranije definisan), karboksi, heterociklil, heteroaril, heterociklilalkil, heteroarilalkil ili amino karbonil amino. Arilne grupe mogu eventualno biti spojene sa cikloalkil grupom, pri čemu cikloalkil grupa može opciono sadržavati heteroatome odabrane od: O, N ili S.
Izraz "ariloksi" označava grupu O-aril, pri čemu je aril kao što je prethodno definisan.
Izraz "heteroaril," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na aromatičnu prstenastu strukturu koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, ili bicikličnu aromatičnu grupu koja ima od 8 do 10 atoma u prstenu, sa jednim ili više heteroatom(a) nezavisno odabranih od: N, O ili S, koja je opciono supstituisana sa 1 do 4 supstituent(a) odabrana od: halogena (npr., F, Cl, Br, J), hidroksi, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, acila, karboksi, arila, alkoksi, aralkila, cijano, nitro, heterociklila, heteroarila, -NRfRq, CH=NOH, -(CH2)wC(=0)Rg {pri čemu je w ceo broj od 0-4, a Rg je: vodonik, hidroksi, ORf, NRfRq, -NHOR2ili -NHOH}, -C(=0)NR,Rq i -NHC(=0)NRfRq, -S02R6, -0-C(=0)NRfRq, -O-C(=0)Rf, -0-C(=0)ORf(pri čemu su R6, Rfi Rq kao što su prethodno definisani, a Rzje alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, heteroarilalkil ili heterociklilalkil). Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, supstituenti su vezani za atom prstena, tj., ugljenik ili heteroatom u prstenu. Primeri heteroarilnih grupa obuhvataju: oksazolil, imidazolil, pirolii, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, tiazolil, oksadiazolil, benzoimidazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tienil, izoksazolil, triazinil, furanil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil ili benzoksazolil i slične.
Izraz 'heterociklil," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na nearomatičnu monocikličnu ili bicikličnu cikloalkilnu grupu koja ima 5 do 10 atoma gde su 1 do 4 ugljenikovih atoma iz prstena zamenjeni sa heteroatomima odabranim od: O, S ili N i, eventualno su benzo-spojeni ili su spojeni sa heteroarilom koji ima 5-6 članova prstena i/ili su opciono supstituisani, a supstituenti su odabrani od: halogena (npr., F, Cl, Br, J), hidroksi, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, acila, arila, alkoksi, alkarila, cijano, nitro, okso, karboksi, heterociklila, heteroarila, -0-C(=0)Rf, -0-C(=0)ORf, -C(=0)NRfRq, S02R6, -0-C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -NR,Rq (pri čemu su R6, Rfi Rq kao što su prethodno definisani) ili gvanidina. Heterociklil može eventualno uključiti prstenove koji imaju jednu ili više dvostrukih veza. Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, supstituenti su vezani za atom prstena, tj., ugljenik ili heteroatom u prstenu. Isto tako, ako nije drugačije definicijom ograničeno, heterociklični prsten može opciono sadržavati jednu ili više olefinskih veza. Primeri heterocikličnih grupa obuhvataju: oksazolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, dihidropiridinil, dihidroizoksazolil, dihidrobenzofuril, azabicikloheksil, dihidroindolil, piridinil, izoindol 1,3-dion, piperidinil ili piperazinil.
Izraz "cikloalkil" ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na ciklične alkilne grupe od 3 do 20 atoma ugljenika koje imaju jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih prstenova, koji eventualno može imati jedu ili više olefinskih veza, ukoliko nije drugačije ograničeno definicijom. Takve cikloalkilne grupe mogu obuhvatiti, na primer, jedno-prstenaste strukture, uključujući: ciklopropil, ciklobutil, ciklooktil, ciklopentenil i slične, ili strukture sa više prstenova, uključujući: adamantanil i biciklo [2.2.1]heptan, ili ciklične alkilne grupe na koje je fuzionisana aril grupa, na primer, indan islične. Isto tako, mogu biti obuhvaćene i spiro i fuzionisane prstenaste strukture. Cikloalkilne grupe mogu biti dalje supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od: alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cikloalkila, cikloalkenila, acila, acilamino, aciloksi, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogena, hidroksi, okso, tiokarbonila, karboksi, karboksialkila, ariltio, tiola, alkiltio, arila, aralkila, ariloksi, aminosulfonila, aminokarbonilamino, -NRfRp, -NHC(=0)NRfRq, -NHC(=0)Rf, -C(=0)NRtRq, -0-C(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq isti kao što su ranije definisani), nitro, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila, heteroarilalkila, ili S02-R6(pri čemu je R6isti kao što je prethodno definisan). Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, cikloalkilni supstituenti opciono mogu biti dalje supstituisani sa 1-3 supstituenta odabrana od: alkila, karboksi, hidroksi, alkoksi, halogena, CF3, -NRfRq, -C(=0)NR,Rq, -NHC(=0)NRfRq, -OC(=0)NRfRq (pri čemu su Rfi Rq isti kao što su ranije definisani), cijano ili -S02R6(pri čemu je R6isti kao što je prethodno definisan). "Cikloalkilalkil" se odnosi na alkil-cikloalkil grupu koja je vezana preko alkilnog dela, pri čemu su alkil i cikloalkil isti, kao što su prethodno definisani.
Izraz "cikloalkilalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja je vezana preko alkilnog dela, pri čemu alkil ima 1 do 6 atoma ugljenika i cikloalkil je isti kao što je prethodno definisan.
"Heteroarilalkil" odnosi se na alkil-heteroaril grupu povezane preko alkilnog dela, pri čemu su alkil i heteroaril kao što su prethodno definisani.
"Heterociklilalkil" odnosi se na aikil-heterociklil grupu povezane preko alkilnog dela, pri čemu su alkil i heterociklil kao što su prethodno definisani.
"Amin," ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na -NH2. "Supstituisani amino" ukoliko nije drugačije precizirano, odnosi se na grupu -N(Rk)2pri čemu je svaki Rknezavisno odabran iz grupe: vodonik, uz uslov da obe Rkgrupe nisu vodonik (definisano kao "amino"), alkil, alkenil, alkinil, aralkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklilalkil, heteroarilalkil, acil, S(0)mRe(pri čemu su m i R6isti kao što su prethodno definisani), -C(=Rv)NRxRi(pri čemu je RvO ili S & Rx i Risu isti kao što su ranije definisani) ili NHC(=Rv)NRiRx(pri čemu su Rv, Rji Rxisti kao što su ranije definisani). Ukoliko nije drugačije definicijom ograničeno, svi amino supstituenti mogu opciono biti
dalje supstituisani sa 1-3 supstituenta odabrana od: alkila, aralkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklila, karboksi, -COOR7{pri čemu je R7isti kao što je ranije definisan), hidroksi, alkoksi, halogena, CF3, cijano, -C(=Rv)NRxRj(pri čemu je Rvisti kao prethodno), -0(C=0)NRxRi, -OC(=Rv)NRxRi(pri čemu su Rx, Rii Rvisti kao što su prethodno definisani), -S(0)mR6(pri čemu su R6i m is isti kao što su prethodno definisani).
"Acil" se odnosi na -C(=0)R" gde je R" odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heteroarila, heterociklila, heteroarilalkila ili heterociklilalkila.
Izraz "tioacil" se odnosi na -C(=S)R4pri čemu je R4isti kako je definisan prethodno. "Tiokarbonil" se odnosi na -C(=S)H. "Supstituisani tiokarbonil" se odnosi na -C(=S)R", pri čemu je R" odabran od: alkila, cikloalkila, arila, aralkila, heteroarila, heterociklila, heteroarilalkila ili heterociklilalkila, amina ili supstituisanog amina.
Izraz "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod;
Izraz "odlazeća grupa" se odnosi na grupe koje ispoljavaju ili mogu da ispolje svojstvo da su labilne pod uslovima sinteze i, isto tako, da se lako odvajaju iz sintetskih proizvoda pod definisanim uslovima. Primeri odlazećih grupa obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, halogen (npr., F, Cl, Br, J), triflate, tozilat, mezilate, alkoksi, tioalkoksi, ili hidroksi radikale i slične.
Izraz "zaštitne grupe" se odnosi na delove koji sprečavaju hemijsku reakciju na mestu u molekulu koje treba da ostane nenapadnuto u toku hemijske modifikacije takvog molekula. Ukoliko nije drugačije precizirano, zaštitne grupe mogu da se koriste na grupama, kao što su: hidroksi, amino ili karboksi. Primeri zaštitnih grupa mogu da se pogledaju u: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Sintesis", 2nd Ed., John VVilei and Sons, New lork, N.l. Vrste karboksilnih zaštitnih grupa, amino zaštitnih grupa ili hidroksi zaštitnih grupa koje se koriste nisu isključive sve dotle dok je izvedeni deo/delovi stabilan u uslovima predstojećih reakcija i dotle dok može biti uklonjen bez narušavanja ostatka molekula.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika pa se tako mogu pojaviti u vidu racemskih smeša, enantiomera i dijastereomera. Ova jedinjenja, isto tako, mogu postojati kao konformeri/rotameri. Svi ovakvi izomerni oblici ovih jedinjenja su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Svaki stereogeni ugljenik može imati R ili S konfiguraciju, lako specifična jedinjenja navedena kao primeri u ovoj prijavi mogu biti prikazana sa posebnom stereohemijskom konfiguracijom, jedinjenja, koja imaju bilo suprotnu stereohemiju na svakom datom hiralnom centru bilo njihove mešavine, predviđene su kao deo pronalaska.
Izraz" farmaceutski prihvatljive sol?'kao deo ovog pronalaska obuhvata soli karboksilnog kiselinskog dela, koje se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom bazom obezbeđujući tako odgovarajuće bazne adicione soli. Primeri takvih baza su hidroksidi alkalnih metala koji uključuju: kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i litijum hidroksid; hidroksidi zemno-alkalnih metala, kao što su magnezijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Dalje, soli organskih baza kao što su: lizin, arginin, gvanidin, etanolamin, holin i slične; neorganske baze npr., amonijum ili supstituisane amonijum soli su takođe obuhvaćene. Kada je to odgovarajuće, jedinjenja ovog pronalaska mogu, isto tako, obrazovati kisele adicione soli tretiranjem navedenih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, npr., hidrohalidi, kao što su: hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid; druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su: sulfat, nitrat, fosfat i td.; i alkil i mono-arilsulfonati, kao što su: etan sulfonat, toluen sulfonat i benzen sulfonat; i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su: acetat, tartarat, maleat, sukcinat, citrat i td.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti poznatim tehnikama organske sinteze, koje su bliske prosečnom stručnom licu iz oblasti ovog pronalaska. Sem toga, ovde opisani postupak može proizvesti jedinjenja ovog pronalaska, ipak, to ne mora biti jedini način kojim se opisana jedinjenja mogu sintetisati. Dalje, razni sintetski koraci koji su ovde opisani mogu da se izvedu izmenjenim redosledom u cilju dobijanja željenih jedinjenja.
Jedinjenja formule VIII mogu se proizvesti, na primer, prema sintetskom putu kako je opisan u Šemi I. Tako jedinjenje formule II (u kojoj je hal Cl, Br ili J) može reagovati sa jedinjenjem formule III [u kojoj je P alkil (na primer, ferc-butil, etil ili metil) ili aralkil (ili na primer, benzil)] da bi se dobilo jedinjenje formule IV, koje u reakciji sa jedinjenjem formule V (u kojoj je hal isto kao što je prethodno definisano i A" je aralkil, heterociklilalkil, heteroarilalkil ili cikloalkilalkil) može formirati jedinjenje formule VI. Jedinjenje formule VI redukcijom može dati jedinjenje formule VII, koje uklanjanjem zaštite daje jedinjenje formule VIII.
Reakcija jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III da bi se dobilo jedinjenje formule IV se može izvesti u prisustvu baze ili njihovih kombinacija, na primer, natrijum hidrida, butil litijuma ili litijumdiizopropilamida u organskom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, dioksanu ili dietiletru.
Reakcija jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V da bi se dobilo jedinjenje formule VI može se izvesti u prisustvu baze, na primer, kalijum ferc-butoksida, natrijum (m)etoksida, natrijum hidrida, litijum diizopropilamida, butil litijuma ili litijum/ natrijum/kalijum heksametildisilazida, eventualno u prisustvu katalizatora, na primer, tetrabutilamonijum jodida ili tetrabutilamonijum bromida, u odgovarajućem organskom rastvaraču, na primer, f-butanolu, etanolu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, dietiletru ili dioksanu.
Jedinjenje formule VI podleže redukciji u cilju dobijanja jedinjenja formule VII u prisustvu redukujućeg sredstva, na primer, natrijum borohidrida ili litijum borohidrida u organskom rastvaraču, na primer, metanolu, etanolu, propanolu, izopropilalkoholu i/ili tetrahidrofuranu.
Hidroliza jedinjenja formule VII da bi se dobilo jedinjenje formule VIII, kada je P f-butil, može se izvesti sa kiselinama, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom, u organskom rastvaraču ili sistemu rastvarača, uključujući, na primer, dihlorometan, dihloroetan, THF ili dioksan u vodi.
Jedinjenje formule XXI se može proizvesti, na primer, prema sintetskom putu koji je prethodno opisan, na primer, u Šemi II. Tako jedinjenje formule IX (u kome je hal isti kao što je ranije definisan) u reakciji sa jedinjenjem formule III (u kojoj je P isti kao što je ranije definisan) može proizvesti jedinjenje formule X, koje može reagovati sa jedinjenjem formule XI (u kojoj su hal i n isti kao što su ranije definisani i Pije silil zaštićujuća grupa, na primer, terc-butildimetilsilan, tercbutildifenilsilan ili triizopropilsilan u cilju dobijanja jedinjenja formule XII, koje se može podvrći redukciji da bi se dobilo jedinjenje formule XIII. Jedinjenje formule XIII reakcijom sa jedinjenjem formule XIV [u kojoj je P2aralkil (na primer, benzil, 4-metoksibenzil ili 2,4,6-trimetoksibenzil) ili heterociklil (na primer, tetrahidropiranil)] može formirati jedinjenje formule XV, koje podleže selektivnom uklanjanju zaštite u cilju dobijanja jedinjenja formule XVI, koje se zatim može prevesti u jedinjenje formule XVII (gde je LG odlazeća grupa, kao što su: mezil, tozil ili triflil ili halid (hal) kako je ranije definisan) pomoću reakcije sa jedinjenjem formule L-hal (gde je L metansulfonil, p-toluensulfonil i hal je isti kako je ranije definisan), pomoću reakcije sa triflatnim anhidridom ili pomoću reakcije sa trifenilfosfinom i izvorom halida kao što je ugljen tetrabromid ili jodid. Jedinjenje formule XVII može reagovati sa jedinjenjem formule M-A' (gde je A' : aril, heteroaril, heterociklil ili cikloalkil, a M je metal na primer, kalijum, litijum ili natrijum) ili pomoću reakcije sa A' u prisustvu baze i sa ciljem dobijanja jedinjenja formule XVIII. Jedinjenje formule XVIII može reagovati sa jedinjenjem formule XIX (u kojoj je n ceo broj od 1 do 5 i R7je hidrogen, halogen (F, Cl, Br, J), hidroksi, -COOH, -COOR4(pri čemu je R4isti kao što je ranije definisan), alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, cikloalkiloksi, acil, tioacil, cijano, nitro, amino, -CHO, -OCF3, -CF3, -SCF3, - NR4R5, -C(=I)NR4R5, -NHC(=I)R4,- -NHC(=I)NR5RX, -NHC(=0)OR4, -NHS02R4, (SO)mR4(pri čemu su R4, R5, Rx, I i m isti kao što su ranije definisani), aril, heterociklil, heteroaril, heterociklilalkil ili heteroarilalkil koji dalje mogu biti eventualno supstituisani) u cilju dobijanja jedinjenja formule XX, sa koga se može ukloniti zaštita u cilju dobijanja jedinjenja formule XXI.
Reakcija jedinjenja formule IX sa jedinjenjem formule III u cilju dobijanja jedinjenja formule X može se izvesti slično reakciji jedinjenja formule II i jedinjenja formule III u cilju dobijanja jedinjenja formule IV.
Reakcija jedinjenja formule X sa jedinjenjem formule XI u cilju dobijanja jedinjenja formule XII može se izvesti slično reakciji jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V u cilju dobijanja jedinjenja formule VI.
Redukcija jedinjenja formule XII u cilju dobijanja jedinjenja formule XIII može se izvesti slično redukciji jedinjenja formule VI u cilju dobijanja jedinjenja formule VII.
Reakcija jedinjenja formule XIII sa jedinjenjem formule XIV u cilju dobijanja jedinjenja formule XV može se izvesti u prisustvu Levvisove kiseline, na primer, bor trifluorida, triflatne kiseline, kamfor sulfonske kiseline, piridinijum p-toulenesulfonata ili tritil perhlorata, u organskom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, dietil etru ili dioksanu.
Selektivno uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XV u cilju dobijanja jedinjenja formule XVI se može izvesti pomoću sredstava za deprotekciju, na primer, tetrabutilamonijum fluorida ili kalijum fluorida, u organskom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, dietil etru ili dioksanu.
Jedinjenje formule XVI može reagovati sa jedinjenjem formule L-hal, triflatnim anhidridom ili u reakciji sa trifenilfosfinom i halidnim izvorom, kao što je ugljen tetrabromid ili jod, u cilju dobijanja jedinjenja formule XVII, eventualno u prisustvu baze, na primer, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina ili diizopropiletilamina, u organskom rastvaraču, na primer, dihlorometanu, dihloroetanu, ili tetrahidrofuranu.
Reakcija jedinjenja formule XVII sa jedinjenjem formule M-A' da bi se dobilo jedinjenje formule XVIII može se izvesti u organskom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, dimetil sulfoksidu, dimetilformamidu, acetonitrilu, dioksanu, dimetilacetamidu. Alternativno, reakcija jedinjenja formule XVII sa jedinjenjem formule A' da bi se dobilo jedinjenje formule XVIII može se izvesti u prisustvu baze, na primer, natrijum hidrida, kalijum terc-butoksida, natrijum (m)etoksida, u organskom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, dimetil sulfoksidu, dimetilformamidu, acetonitrilu, dioksanu, dimetilacetamidu.
Reakcija jedinjenja formule XVIII sa jedinjenjem formule XIX može se izvesti u prisustvu metalnog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0), tetrakis(tricikloheksilfosfin) paladijum (0), tetrakis(tri-terc-butilfosfin) paladijum (0) ili paladijum acetat i trifenilfosfin, u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat ili cezijum karbonat, u organskom rastvaraču, kao što je toluen, dimetil sulfoksid, dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan ili dietil etar.
Uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XX da bi se dobilo jedinjenje formule XXI može se izvesti slično, kao i ono za jedinjenje formule VII u cilju dobijanja jedinjenja formule VIII.
Jedinjenje formule XXV i XXXI se može proizvesti, na primer, sledeći sintetsku putanju opisanu, na primer, u Šemi III. Tako jedinjenje formule IV (u kojoj je P isto kao što je ranije definisano) može reagovati sa jedinjenjem formule XXII (gde je R4isto kao što je ranije definisano) da bi se dobilo jedinjenje formule XXIII,
Putanja a: koja redukcijom daje jedinjenje formule XXIV, kome dalje može biti uklonjena zaštita kako bi se dobilo jedinjenje XXV, ili
Putanja b: koja reakcijom sa jedinjenjem formule XXVI (gde je Rt: alkil, aril, cikloalkil, aralkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil) daje jedinjenje formule XXVII, koje se podvrgava deprotekciji kako bi se dobilo jedinjenje formule XXVIII, koje se može podvrći N-derivatizaciji sa jedinjenjem formule RD (gde je RD R4COhal, halCOOR4, R4S02hal ili (R4)N=C(=I) i gde I je O ili S) da bi se dobilo jedinjenje formule XXIX (gde je RF : R4CO-, R4S02-, R4OCO- ili (R4)NH-C(=I)-), koje podleže uklanjanju zaštite da bi se dobilo jedinjenje formule XXX, a koje dalje može da se podvrgne sledećem uklanjanju zaštite u cilju dobijanja jedinjenja formule XXXI.
Reakcija jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule XXII kako bi se dobilo jedinjenje formule XXIII može se izvesti u prisustvu baze, na primer, kalijumterc-butoksida, natrijum hidrida, natrijum (m)etoksida, litijum diizopropilamida i/ili butil litijuma, u organskom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, dietil etru ili dioksanu.
Redukcija jedinjenja formule XXIII da bi se dobilo jedinjenje formule XXIV može se izvesti slično redukciji jedinjenja formule VI za dobijanje jedinjenja formule VII.
Uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXIV (putanja a) da bi se dobilo jedinjenje formule XXV može se izvesti slično kao i ono za jedinjenje formule VII u kome se dobija jedinjenje formule VIII.
Reakcija jedinjenja formule XXIV (putanja b) sa jedinjenjem formule XXVI da bi se dobilo jedinjenje formule XXVII može se izvesti upotrebom sredstava za kuplovanje, kao što su EDCI ili DCC, u prisustvu baze, kao što je dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin ili diizopropiletilamin, u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform i ugljen tetrahlorid.
Uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXVII da bi se dobilo jedinjenje formule XXVIII može se izvesti u prisustvu sredstva za deprotekciju, na primer, paladijuma na ugljenu u prisustvu vodoničnog gasa, ili paladijuma na ugljenu sa izvorom gasa vodonika, na primer, amonijum formijata, cikloheksena ili mravlje kiseline.
N-derivatizacija jedinjenja formule XXVIII sa jedinjenjem formule RD (gde je RD R4COhal ili halCOOR4) kako bi se dobilo jedinjenje formule XXIX (u kojoj je RF R4CO-, R4OCO-) može se izvesti u prisustvu baze, na primer, piridina, N-metilmorfolina, N-etildiizopropilamina, trietilamina ili kalijum karbonata.
N-derivatizacija jedinjenja formule XXVIII sa jedinjenjem formule RD (gde je RD R4S02hal) kako bi se dobilo jedinjenje formule XXIX (gde je RF R4S02-) može se izvesti u prisustvu baze, na primer, trietilamina, N-etildiizopropilamina, N-metilmorfolina ili piridina, u organskom rastvaraču, na primer, dihlorometanu, dihloroetanu, ugljen tetrahloridu ili hloroformu.
N-derivatizacija jedinjenja formule XXVIII sa jedinjenjem formule RD (gde je RD (R4)N=C(=I)) kako bi se dobilo jedinjenje formule XXIX (gde je RF (R4)NH-C(=I)-) može se izvesti eventualno u prisustvu baze, na primer, trietilamina, N-etildiizopropilamina, N-metilmorfolina ili piridina, u organskom rastvaraču, na primer, dihlorometanu, dihloroetanu, ugljen tetrahloridu ili hloroformu.
Uklanjanje zaštite, tj., zaštitne grupe za sekundarnu hidroksilnu grupu, kao što je acil grupa, sa jedinjenja formule XXIX da bi se dobilo jedinjenje formule XXX može se izvesti u prisustvu baze, na primer, litijum hidroksida, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, u organskom rastvaraču, na primer, metanolu, tetrahidrofuranu, vodi ili njihovim mešavinama.
Uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXX kako bi se dobilo jedinjenje formule XXXI može se izvesti sa kiselinama, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom, u sistemu organskog rastvarača, na primer, dihlorometanu, hloroformu, dihloroetanu, THF-u ili dioksanu u vodi.
Jedinjenja koja imaju formulu XXXIV mogu se proizvesti, na primer, prema sintetskom putu kako je prikazan, na primer, u Šemi IV. Tako jedinjenje formule XXXII može da se podvrgne redukciji kako bi se dobilo jedinjenje formule XXXIII, koje može da se podvrgne jonskoj hidrogenaciji u kojoj se C=0 redukuje do CH2a, zatim sledi hidroliza da bi se dobilo jedinjenje formule XXXIV.
Jedinjenje formule XXXII može se podvrći redukciji kako bi se dobilo jedinjenje formule XXXIII u prisustvu redukujućeg sredstva, na primer, natrijum borohidrida ili litijum borohidrida u organskom rastvaraču, na primer, metanolu, etanolu, propanolu, izopropilalkoholu i/ili tetrahidrofuranu.
Prevođenje jedinjenja formule XXXIII u jedinjenje formule XXXIV može se izvesti u uslovima jonske hidrogenacije pri čemu se C=0 redukuje u CH2a zatim putem in-situ hidrolize estra (gde je P f-butil). Uslovi jonske hidrogenacije koja se može izvoditi uključuju reakciju jedinjenja formule XXXIII sa natrijum borohidridom ili trietilsilanom sa kiselinama, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom u organskom rastvaraču, na primer, dihlorometanu, dihloroetanu ili THF-u, a in-situ, f-butil grupa osetljiva na kiselinu se može ukloniti kako bi se obezbedilo jedinjenje formule XXXIV.
Sledeća ilustrativna jedinjenja su proizvedena prema gore opisanim Šemama I, II, III ili IV: 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4AY)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.1),
2- (2-{[(Benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br. 11),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-{2-[(fenilacetil)amino]etil}pentanska kiselina (Jedinjenje br.45), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-oksoftalazin-2(1/-/)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 47),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-1'(2H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.49),
3- Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.59),
5-(3\4'-Ditluorobifenil-4H'l)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.60),
3-Hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-0-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.64),
5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.65),
3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-/)-il) etiljpentanska kiselina (Jedinjenje br.67),
3-Hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il) etiljpentanska kiselina (Jedinjenje br.68),
5-(4'-Hlorobifenii-4-il)-3-hidroksi-2-E2-(5-metil-1,3-cliokso-1^-dihidro-aH-izoindol^-il) etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.69),
3-Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoksi)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.70),
5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.71),
3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.72),
5-(4'-Cijanobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-0-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.73),
5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidin-2H-izoindol-2-il) etiljpentanska kiselina (Jedinjenje br.74),
3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2/-/- izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.75),
5-(4'-Etilbifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.76),
3-Hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil) bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.77),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-4-fenil-4a,8a-dihidroftalazin-2(1H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.84).
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.85),
5-Bifenil-4-il-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahidro-2H-izoindol-2-il]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.86),
5-Bifenil-4-il-2-(2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}etil)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.87),
5-Bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}etil)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.88),
5-Bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.89),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.90),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(l-okso-1,3-dihidro-2Hizoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.91).
5-Bifenil-4-il-2-[2-({[(4-fluorofenil)amino]karbonil}amino)etil]-3-hidroksipente kiselina (Jedinjenje br.92),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetii-2,6-dioksopiperidin-1-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.93),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(7,9-diokso-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.94),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.96),
2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)fenil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.97),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dihloro-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-boindol-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina (Jedinjenje br.102),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(2,4-diokso-1,4-dihidrohinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.103),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina (Jedinjenje br.104),
2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etii]-5-(3\4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje Br. 105),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina(Jedinjenje br.121), i
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-1,3-dihidro-2/-/-izoindol-2-il)butil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.124).
U gornjim šemama su pominjane specifične baze, kiseline, rastvarači, sredstva za kondenzovanje, redukujuće sredstvo, sredstvo za uklanjanje zaštite, hidrolizujuće sredstvo, metalni katalizatori i td., ali, treba da bude jasno da i druge kiseline, baze, rastvarači, sredstva za kondenzovanje, redukujuće sredstvo, sredstvo za uklanjanje zaštite, hidrolizujuće sredstvo, metalni katalizatori i td., takođe mogu da se koriste, a poznati su stručnim licima iz ove oblasti. Slično, reakciona temperatura i trajanje reakcija se mogu podesiti prema zahtevima koji se pojave u toku procesa.
Jedinjenja, koja su proizvedena putem gornjih Šema I do IV, mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i, razdvojeni su u dijastereomerne parove ili pojedinačne dijastereomere putem preparativne tankoslojne hromatografije i/ili pomoću HPLC-a, korišćenjem ahiralnih ili hiralnih kolona, prema potrebi.
Sledeća ilustrativna jedinjenja su razdvojena u dijastereomerne parove ili pojedinačne dijastereomere: (2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.106),
(2R,3S+ 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.107),
(2R,3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.108),
(2R.3R +2S,3S)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.109),
(2R.3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-rerc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.113),
(2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.114),
(2R.3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.115),
( 2R, 3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.116),
(2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina(Jedinjenje br.117),
(2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.118),
(2R,3S)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4/-/)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.133),
(2S,3R)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.134),
(2R,3R)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.135), i
(2S,3S)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.136).
Primeri koji su izloženi, prikazuju opšti sintetski postupak za izradu reprezentativnih jedinjenja. Primeri su obezbeđeni da liustruju naročite aspekte opisa pronalaska.
EKSPERIMENTALNI DEO
OPŠTI POSTUPAK
Sinteza 3-( 2- bromoetil)- 1, 2, 3- benzotriazin- 4( 3 H)- ona
U rastvor jedinjenja 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (500 mg) (može se kupiti) u dimetilformamidu (13 ml) dodat je anhidrovani kalijum karbonat (2.8 g) i mešano je u toku 20 minuta. U to je dodat dibromoetan (2g) i, reakciona smeša je prvo mešana na sobnoj temperaturi u toku nekoliko minuta, a zatim na 60°C tokom 2 sata. Čvrsta materija, koja je dobijena na taj način, filtrirana je i filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etilacetatom. Izdvojen je organski sloj, ispran sa vodom i sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (590 mg).
Sinteza 4-( bromometil) biohenila
Ugljen tetrabromid (8.99g) i trifenilfosfin (7.11g) su dodati u mešani rastvor bifenil-4-il-metanola (5.00g) u dihlorometanu (100ml) na sobnoj temperaturi i, na istoj temperaturi, reakciona mešavina je mešana tokom otprilike 2 sata. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom, a tako dobijeni ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni korišćenjem 5% dietiletra u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.37 g).
ŠemaI,procedura:
Primer 1: Sinteza 5- bifenil- 4- il- 3- hidroksi- 2- f2-( 4- ok so- 1, 2, 3- benzotriazin- 3( 4H)- il) etill-
pentanske kiseline ( Jedinjenje Br. 1)
Korak1: Sintezaterc-butil5-bifenil-4-il-3-oksopentanoata
Rastvor terc-butil acetoacetata (7.2 g) u tetrahidrofuranu (80 ml) je dodat u mešani rastvor natrijum hidrida (1.33 g) u tetrahidrofuranu (60 ml) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta, a zatim je, kap po kap, tokom 10 minuta dodavan n-butil litium (23 ml, 2.5 M rastvor u heksanu). Dobijena reakciona smeša je mešana u toku 10 minuta. Rastvor 4-(bromometil)bifenila (12.5 g) u tetrahidrofuranu (60 ml) je dodavan u toku 10 minuta i dobijeni rastvor je mešan na 0°C u toku otprilike 2 sata. U nastalu mešavinu je dodata hlorovodonična kiselina (6M, 15 ml) a zatim je izvršena ekstrakcija mešavine sa dietil etrom. Organski slojevi su sjedinjeni, isprani sa vodom i sa slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak prečišćen putem silika gel hromatografije na kolini korišćenjem 8% etil acetat-heksana kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 g).
Korak 2: Sinteza terc-butil 5-bifenil-4-il-3-okso-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin3
(4H)-il)etil)pentanoata
U rastvor jedinjenja (300mg) dobijenog u gornjem koraku 1 u suvom tetrahidrofuranu (4ml) i tercbutanolu (4ml) na 0°C, dodat je kalijum terc-butoksid (104mg) i mešano je 20 minuta. U dobijenu reakcionu mešavinu je dodat 3-(2-bromoetil)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (235mg) i tetrabutilamonijum jodid (349mg) i smeša je dalje mešana tokom 30 minuta na 0°C, a zatim, na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i, konačno, na 80°C u toku otprilike 5-6 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a tako dobijeni ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i sa slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (240 mg).
Korak 3: Sinteza terc-butil 5-bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H-i l)eti I] pentanoata
U rastvor jedinjenja (240mg) dobijenog u gornjem koraku 2 u metanolu (4-5 ml) na -10°C je dodat natrijum borohidrid (44mg). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na -10°C do -2°C. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je stavljen u zasićeni amonijum hlorid i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100mg).
Korak 4: Sinteza 5-bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)
etiljpentanska kiselina
U rastvor jedinjenja (100rng) dobijenog u prethodnom koraku 3 u dihlorometanu (2ml) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina (8ml) i reakcinona smeša je mešana u toku otprilike 2-3 sata i, zatim, u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak reagensa su upareni pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (eluant -etil acetat) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg). Mas (m/z): 444.1 (M<+>+ 1).
Sledeći ilustrativni analozi su analogno proizvedeni: 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-oksoftalazin-2(1H)-il)etiljpentanska kiselina (Jedinjenje br.47),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-1'(2'H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.49),
5-Bifcnil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-4-fenil-4a,8a-dihidroftalazfn kiselina (Jedinjenje br.84).
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.85),
5-Bifenil-4-il-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahidro-2H-izoindol-2-il]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.86),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.90),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioksopiperidin-1-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.93),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(7,9-diokso-8-azaspiro[4.5]dec-,8-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.94),
5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)etil]pentanska kiselina
(Jedinjenje br.96)
5-Bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dihloro-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina (Jedinjenje br.102),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(2,4-diokso-1,4-dihidrohinazolin-3(2H)-il)etii]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.103),
5-Bifenil-4-il-2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina (Jedinjenje br.104),
i
5-Bifenil-4-il-2-[2-(5-ferc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina(Jedinjenje br.121).
Šema II, procedura:
Referentni Primer 2: Sinteza 5-( 4'- hlorobifenil- 4- il)- 2-f 2-( 1, 3- diokso- 1, 3- dihidro- 2H-izoindol- 2- il) etil1- 3- hidroksipentanske kiseline
Korak 1: Sinteza terc-butil estra 5-(4-bromo-fenil)-3-okso-pentanske kiseline
terc-Butil acetoacetat (23.8 ml) je u vidu kapi, u toku 15 minuta dodavan u mešanu suspenziju natrijum hidrida (8.9 mg) u tetrahidrofuranu na 0°C u atmosferi azota. Posle mešanja od 20 minuta, dodat je n-butil litium u heksanu (111 ml) i mešanje je nastavljeno u toku narednih deset minuta. Nastali rastvor je tretiran sa rastvorom 4-bromobenzil bromida (14.19g) u tetrahidrofuranu (100ml), koji je dodavan u vidu kapi, a onda zagrejan do sobne temperature. U toku 40 minuta, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi i, zatim ugašena sa HCI (6M, 5 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa dietil etrom. Organske faze su sjedinjene, isprane sa slanim rastvorom i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen putem flash hromatografije upotrebom, kao eluanta, 5% etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (37 g).
Korak 2: Sinteza 1,1-dimetiletil 2-(2-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil) sililoksi) etil)-5-(4-bromofenil)-3-oksopentanoata
Rastvor jedinjenja (9.7g), dobijen u prethodnom Koraku 1, u dimetilformamidu (25ml) je, kap po kap, u toku 20 minuta dodavan u mešanu suspenziju natrijum hidrida (1.42g) u dimetilformamidu (25ml) na 0°C u atmosferi azota i, reakciona smeša je mešana u toku 20 minuta. U to je, u vidu kapi, dodavan (2-bromoetoksi)-t-butildimetilsilan (8.50g) tokom 20 minuta na 0°C, a zatim se reakciona smeša grejala na 70°C tokom 3-4 sata. Po hlađenju reakcije na sobnu temperaturu, reakcija je ugašena sa vodom. Ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlorometana. Organske faze su sjedinjene, isprane sa vodom i slanim rastvorom i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni upotrebom, kao eluanta, 8% etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9.5 g).
Korak 3: Sinteza 1,1-dimetiletil 2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oksi}etil)-3-
hidroksi-5-(bromofenil)pentanoata
Natrijum borohidrid (0.46g) je postepeno dodat u mešani rastvor jedinjenja (4.2g) dobijenog u prethodnom Koraku 2 u metanolu (50ml) na 0°C u atmosferi azota i reakciona smeša je mešana otprilike 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 met) i ekstrahovana sa dietil etrom. Organski slojevi su sjedinjeni, isprani sa vodom i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 25% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.7g).
Korak 4: Sinteza 1,1-dimetiletiI 2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oksi)etil)-5-(4-bromofenil)-3-({[4-(metiloksi)fenil]metil)oksi)pentanoata
Bor trifluorid eterat (5.Omi) dodat je u mešani rastvor jedinjenja (4.0g) dobijenog u prethodnom Koraku 3 i 4-metoksibenzil 2,2,2-trihloroetanimidoata (3.26g) u tetrahidrofuranu (40ml) na 0°C u atmosferi azota. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature na kojoj je mešanje nastavljeno u toku 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.8g).
Korak 5: Sinteza 1,1-dimetiletil 2-(2-hidroksietil)-5-(4-bromofenilr3-({[4-(metiloksi)
fenil]metil}oksi)pentanoata
Rastvor tetra-n-butilamonijum fluorida (0.45ml) je dodavan, kap po kap, tokom 15 minuta u mešani rastvor jedinjenja (200mg) dobijenog u prethodnom Koraku 4 u tetrahidrofuranu (5ml) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature na kojoj je mešanje nastavljeno u toku 2 sata. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Faze su razdvojene i vodeni sloj ispran sa etil acetatom. Organski slojevi su sjedinjeni, isprani sa vodom i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120mg).
Korak 6: Sinteza 1,1-Dimetiletil) 5-(4-bromofenil)-3-(1[4-(metiloksi)fenil]metil}oksi)-2-(2-[(metilsulfonil)oksiletil)pentanoata
Metanesulfonil hlorid (0.63ml) je odjednom dodat u mešani rastvor jedinjenja (2.99g) dobijenog u prethodnom Koraku 5 i trietilamina (2.6ml) u dihlorometanu (50ml) na na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Sirova mešavina je podeljena između zasićenog vodenog rastvora limunske kiseline i dihlorometana. Faze su razdvojene i organski sloj ukoncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2g).
Korak 7: Sinteza 1,1-dimetiletil 2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4-bromofenil)-3-({[4-(metiloksi)fenil] metil)oksi)pentanoata
Kalijum ftalimid (1.25g) je odjednom dodat u mešani rastvor jedinjenja (3.5g) dobijenog u prethodnom Koraku 6 u dimetilformamidu (25ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijeni rastvor je grejan na 80°C u toku 2 sata i zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je podeljen između dihlorometana i vode. Slojevi su razdvojeni i organska faza uparena do suvog pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.45 g).
Korak 8: Sinteza terc-butil 5-(4'-hlorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro2H-izoindol-2-il)etil]-3-[(4-metoksibenzil)oksilpentanoata
U rastvor jedinjenja (200mg) dobijenog u prethodnom Koraku 7, (4-hlorofenil)borne kiseline (90mg) i kalijum karbonata (133mg) u dimetilformamidu (3ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18.5mg) i reakciona smeša je mešana u toku 6 sati na otprilike 100°C. Nastala reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je izdvojen, ispran sa vodom i sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (116mg).
Korak 9: Sinteza 5-(4'-hlorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)
etil]-3-hidroksipentanske kiseline
U rastvor jedinjenja (120mg) dobijenog u prethodnom Koraku 8 u dihlorometanu (5ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2ml) i reakciona smeša je mešana u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je prečišćen putem preparativne tankoslojne hromatografije (eluant: 60% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68mg).
Mass (m/z):478.0 (M<+>+1).
Sledeća ilustrativna jedinjenja su analogno proizvedena: 3-Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.59),
5-(3',4'-Difluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br. 60),
3-Hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotiazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.64),
5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.65),
3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.67),
3-Hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.68),
5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.69),
3-Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoksi)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.70),
5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.71),
3-Hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.72),
5-(4'-Cijanobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2^ kiselina (Jedinjenje br.73),
5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.74),
3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.75),
5-(4'-Etilbifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.76),
3-Hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluoro-metil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.77),
2-[2-(5-ferc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)fenil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.97),
2-[2-(5-ferc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(3\4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.105),
Šema III, procedura, putanja a:
Primer 3: Sinteza 2-( 2-{ f( benziloksilkarbonillaminolletil)- 5- bifenil- 4- il- 3- hidroksipentanske
kiseline ( Jedinjenje br. 11)
Korak 1: Sinteza terc-butil 2-(2-([(benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-
oksopentanoata
U rastvor jedinjenja terc-butil 5-bifenil-4-il-3-oksopentanoata (237mg,) u tetrahidrofuranu (4ml) i terc-butil alkoholu (4ml) na 0°C u inertnoj atmosferi, dodat je kalijum terc-butoksid (98mg) i mešano je tokom 20 minuta. U ovo, na 0°C, zatim je dodat n-tetrabutilamonijum jodid (27mg) i benzil aziridin-1-karboksilat (130mg) i reakciona smeša je mešana u toku 5 minuta. Nastala reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i zatim dalje grejana na 70°C tokom 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je stavljen u vodu i ekstrahovan sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60mg).
Korak 2: Sinteza ferc-butil 2-(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-h id roks i penta noata
U rastvor jedinjenja (100mg) dobijenog u prethodnom koraku 1 u metanolu (2ml) na -10°C do -2°C dodat je natrijum borohidrid (9mg) i smeša je mešana u toku 40 minuta na istoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a tako dobijeni ostatak ugašen zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovan sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 5% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80mg).
Korak 3: Sinteza 2-(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroksipentanske kiseline
U rastvor jedinjenja (40mg) dobijenog u prethodnom Koraku 2 u suvom dihlorometanu (10ml) na 0°C je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.5ml) i anizol (0.05ml) i mešano je 4 sata. Rastvarač i višak reagenasa su upareni pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni korišćenjem 60% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25mg).
Mass (m/z): 448.1 (M++1).
Šema III, procedura, putanja b:
Primer 4: Sinteza 5- bifenil- 4- il- 2-( 2- H( 4- fluorofenil) sulfoni1lamino} etil)- 3- hidroksipentanske kiseline ( Jedinjenje br. 87)
Korak 1: Sinteza 4-{[(benziloksi)karbonil]amino}-1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(ferc-
butoksikarbonil)butil benzoate
Benzojeva kiselina (48.5mg), 4-dirnetilaminopiridin (24.3mg) i trietilamin (0.08 ml) su dodati u rastvor ferc-butil 2-(2-{[(benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroksipentanoata (200mg) u dihlorometanu (5ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana u toku 15 minuta. Dodat je 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimid (152mg) i, reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je stavljena u destilovanu vodu i ekstrahovana sa dihlorometanom (20ml). Organski sloj je ispran sa razblaženim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180mg).
Korak 2: Sinteza 4-amino-1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(ferc-butoksikarbonil)butil benzoata
10% Paladijum na ugljenu (100mg) je dodat u rastvor jedinjenja (170mg) koje je dobijeno u prethodnom Koraku 1 u etil acetatu (10ml) i reakciona smeša je mućkana u atmosferi vodonika (40psi) u toku 4 sata, a zatim je filtrirana kroz celit. Filtrat je onda ukoncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100mg).
Korak 3: Sinteza 1-(2-bifenil-4-iletilr2-(terc-butoksikarbonil)-4-{[(4-fluorofenil)
sulfonil)amino}butil benzoata
4-Fluorobenzen sulfonilhlorid (62mg) i trietilamin su na 0°C dodati u rastvor jedinjenja (150mg) koje je dobijeno u prethodnom Koraku 2 u dihlorometanu (5ml) i, reakciona smeša je mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa destilovanom vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom (15ml). Organski sloj je ispran sa vodom, hladnom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni upotrebom 10% etilacetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100mg).
Korak 4: Sinteza terc-butil 5-bifenil4-iP2-(2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}etil)-3-
hidroksipentanoata
Vodeni rastvor litijum hidroksida (18mg u 1ml vode) je dodat u rastvor jedinjenja (100mg) dobijenog u prethodnom Koraku 3, u mešavini tetrahidrofuran: metanol:voda (3:1:1, 5ml). Dobijena reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i tako dobijeni ostatak je razblažen sa destilovanom vodom, zakiseljen sa rastvorom razblažene hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa destilovanom vodom i sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94 mg).
Korak 5: Sinteza 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(4-fluorofenii)sulfonil]amino}etil)-3-hidroksipentanske kiseline
Trifluorosirćetna kiselina (0.5ml) je dodata u rastvor jedinjenja dobijenog u prethodnom Koraku 4 (100mg) u dihlorometanu (5ml) i, reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim ukoncentrisana. Ostatak je pročišćen sa azotnim gasom i osušen pod visokim vakuumom i prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom korišćenjem 12% metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30mg).
Mass (m/z): 494.1 (M<+>+ 23)
Primer 5: Sinteza 5- bifenil- 4- il- 2-( 2-( f( 3- fluorofenil) acetil1amino} etil)- 3- hidroksipentanske
kiseline ( Jedinjenje br. 88)
Korak 1: Sinteza 1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(ferc-butoksikarbonil)-4-[(4-fluorobenzoil)
amino]butil benzoata
4-Fluorobenzojeva kiselina (45mg), N-metilmorfolin (0.05ml) i hidroksibenzo-triazol (51.5mg) su dodati u rastvor 4-amino-1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(ferc-butoksikarbonil) butil benzoata (150mg) koji je dobijen u Koraku 2 Primera 3, u suvom dimetilformamidu (2ml) na 0°C, dodat je i 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimid (92mg) i, reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je stavljena u destilovanu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim, uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg).
Korak 2: Sinteza terc-butil 5-bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-
hidroksipentanoata
Vodeni rastvor litijum hidroksida (22mg) je dodat u rastvor jedinjenja (120mg) dobijenog u prethodnom Koraku 1, u mešavini tetrahidrofuran:metanol.voda (3:1:1, 5ml) i, reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i tako dobijeni ostatak je pokupljen sa destilovanom vodom, zakiseljen sa rastvorom razblažene hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa destilovanom vodom i sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100mg).
Korak 3: Sinteza 5-bifenil4-il-2-(2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil)-3-hidroksipentanske
kiseline
Trifluorosirćetna kiselina (0.5ml) je dodata u rastvor jedinjenja dobijenog u prethodnom Koraku 2 (100mg) u dihlorometanu (5ml) i, reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim ukoncentrisana. Ostatak je pročišćen sa azotnim gasom i osušen pod visokim vakuumom i prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom korišćenjem 12% metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30mg).
Mass (m/z): 458.1 (M<+>+23).
Sledeći ilustrativni analozi su slično proizvedeni,
5-bifenil-4-il-3-hidroksi-2-{2-[(fenilacetil)amino]etil}pentanska kiselina (Jedinjenje br.45) i
5-bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroksipentanska kiselina
(Jedinjenje br.89)
Primer 6: Sinteza 5- bifenil- 4- il- 2- f2-(( f( 4- fluorofenil) amino1karbonil} amino) etill- 3- hidroksipentanske kiseline ( Jedinjenje br. 92)
Korak 1: Sinteza 1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(ferc-butoksikarbonil)-4-({[(4-fluorofenil)
amino)karbonil}amino)butil benzoata
4-Fluorofenil izocijanat (29mg) je dodat u rastvor 4-amino-1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(ferc-butoksikarbonil)butil benzoata (100mg), koji je dobijen u Koraku 2 Primera 3, u suvom dihlorometanu na 0°C u atmosferi argona i, reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg).
Korak 2: Sinteza 5-bifenil-4-il-2-[2-({[(4-fluorofenil)amino]karbonil}amino)etil)-3-
hidroksipentanske kiseline
Vodeni rastvor litijum hidroksida (22mg u 1ml) u rastvor jedinjenja (130mg) dobijenog u prethodnom Koraku 1, u mešavini tetrahidrofuran:metanol:voda (3:1:1, 5ml) i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i tako dobijeni ostatak je pokupljen sa destilovanom vodom, zakiseljen sa rastvorom razblažene hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa destilovanom vodom i sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40mg)
Mass (m/z): 473 (M<+>+ 23); 451.1 (M+1)
Šema IV. Procedura
Primer 7: Sinteza 5- bifenil- 4- il- 3- hidroksi- 2- f2-( 1- okso- 1, 3- dihidro- 2/- y- izoindol- 2- il) etill
pentanske kiseline Jedinjenje br. 91
Korak 1: Sinteza terc-butil 5-bifenil-4-il-2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)
etil]-3-oksopentanoata
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno prema postupku koji je opisan za Primer 1, Korak 2, korišćenjem 2-(2-bromoetil)-1H-izoindol-1,3(2H)-diona umesto 3-(2-bromoetil)-1,2,3-benzotriazin-4(3/-/)-ona.
Korak 2: Sinteza terc-butil 5-bifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(1-hidroksi-3-okso-1,3-
dihidro-2Hizoindol-2-il)etil]pentanoata
U rastvor jedinjenja (165mg) dobijenog u prethodnom Koraku 1, u suvom metanolu i THF (1:1, 8 ml) na -20°C, dodat je natrijum borohidrid (38mg) i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h, a zatim na 45°C u toku 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Rastvarači su upareni vakuumski i ostatak pokupljen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani sa vodom i sa slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (165mg).
Korak 3: Sinteza 5-bifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)
etil]pentanske kiseline
U rastvor jedinjenja (160mg) dobijenog u prethodnom Koraku 2 u trifluoro-sirćetnoj kiselini (2ml) na sobnoj temperaturi, dodat je natrijum borohidrid (36mg) i mešano je u toku 1h. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preparativnom TLC korišćenjem 10% metanol-DCM kao mobilne faze (100mg). Mass (m/z): 430.0 (M+1).
Sledeći ilustrativni analog je slično proizveden,
5-bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.124).
Referentni Primer 8: Razdvajanje( 2R. 3S)& ( 2S. 3f?)- 5-( 4'- hlorobifenil- 4- il)- 2- r2-( 1, 3-
diokso- 1, 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il) etin- 3- hidroksipenta nske kis eline i (2 R, 3R)&( 2S, 3S)-5-( 4'- hlorobifenil- 4- il)- 2- r2-( 1, 3- diokso- 1, 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il) etin- 3- hidroksipentanske kiseline
Jedinjenje br. 4 (30mg) je podvrgnuto preparativnoj tankoslojnoj hromatografiji, a TLC ploča je obrađena upotrebom 30% acetona u dihlorometanu kao mobilne faze. Željene dijastereomerne trake su zasebno izrezane. Silika gel pojedinačnih traka, koji je sadržavo pojedine parove jedinjenja, podvrgnut je kratkoj koloni i hromatografskom prečišćavanju eluacijom sa 5% metanolom u DCM dobijajući odgovarajuća naslovljena jedinjenja. Jedinjenje br.80: 6 mg. Jedinjenje br.81: 16 mg.
Analogno su razdvojeni sledeći parovi ilustrativnih dijastereomera,
(2R.3S+ 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.106),
(2R.3S+ 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.107),
(2R.3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2tf-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.108),
(2R.3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.109), 2
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.113),
(2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.114),
(2R,3R+ 2S,3S)-2-(2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.115),
( 2R, 3R+ 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.116),
(2R3S + 2S,3/?)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina(Jedinjenje br.117),
(2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.118),
Hiralna HPLC analiza/razdvajanje se izvodi, na primer, korišćenjem VVaters HPLC LC Module I Plus sistema sa UV 486 detektorom koji koristi Chiralcel OJ-H (250<*>4.6) kolonu; mobilna faza: 60:40 0.1%TFA u heksanu:etanol; brzina protoka 0.7 mL/min, vreme izvođenja je 60 minuta.
Korišćenjem hiralnih HPLC uslova, razdvojeni su sledeći ilustrativni pojedinačni dijastereomeri,
(2R,3S)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.133),
(2S,3R)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.134),
(2R,3R)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 135) i
(2S,3S)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br. 136).
Test za matriksne metalo- proteinaze ( MMPs)
NCEs/standardi su pripremljeni (matični 10mM) u 100% DMSO i zatim su napravljena razblaženja u 50% DMSO - 50% TCNB (50mM Tris, 10mM CaCI2, 150 rum NaCI, 0.05% Brij-35, pH 7.5). 1\ i\jedinjenja i 88\ i\TCNB su dodati u reakciona mesta na ploči sa 96 reakcionih mesta da bi se postigla potrebna konačna koncentracija NCE (konačna DMSO koncentracija ne bi trebalo da je veća od 0.5%). U svako reakciono mesto je dodato po 1 nl aktiviranih, rekombinantnih MMPs (20-1 OOng / 100^1 reakcione smeše) osim u "negativno reakciono mesto". (MMP-1, 9 & 14 enzimi zahtevaju prethodnu aktivaciju. Kako bi se ovo postiglo, nabavljeni enzim se inkubira sa APMA, konačne koncentracije 1mM, u toku vremenskog perioda od 1 sata, na 37°C). Inkubacija se izvodi na sobnoj temperaturi u toku 4-5 min. Reakcija otpočinje sa 10 II od 100 pM supstrata (ES001: alikvoti se sveže razblaže u TCNB; matično: 2mM) a porast fluorescencije se registruje na ekscitacionoj talasnoj dužini od 320 nm, pa zatim emisionoj na 405 nm tokom 25-30 ciklusa. Porast fluorescencije (RFU) se izračunava za pozitivna, negativna i reakciona mesta sa NCE/standardom. Izračunava se procenat inhibicije, koji se poredi sa kontrolama, a IC50vrednosti se određuju korišćenjem softvera Graf-prism.
Aktivnosti za MMP9 daju IC50vrednosti od otprilike 10 mikromola do oko 2 nM, ili od otprilike 1 mikromol do oko 2 nM, ili od otprilike 650 nM do oko 2 nM, ili od otprilike 300 nM do oko 2 nM, ili od otprilike 100 nM do oko 2 nM, ili od otprilike 50 nM do oko 2 nM, ili od otprilike 30 nM do oko 2 nM, ili od otprilike 20 nM do oko 2 nM, ili od otprilike 15 do oko 2 nM, u poređenju sa otprilike 1.5 nM za marimasat.
Aktivnosti za MMP12 daju IC50vrednosti od otprilike 10 mikromola do oko 0.4 nM, ili od otprilike 1 mikromol do oko 0.4 nM, ili od otprilike 300 nM do oko 0.4 nM, ili od otprilike 100 nM do oko 0.4 nM, ili od otprilike 50 nM do oko 0.4 nM, ili od otprilike 30 nM do oko 0.4 nM, ili od otprilike 20 nM do oko 0.4 nM, ili od otprilike 15 do oko 0.4 nM, ili od otprilike 7 do oko 0.4 nM u poređenju sa otprilike 0.9 nM za marimasat.

Claims (15)

1. Jedinjenje, koje je: 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.1),
2- (2-{[(Benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.11), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-{2-[(fenilacetil)amino]etil}pentanska kiselina (Jedinjenje br.45), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1-oksoftalazin-2(1H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.47), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2'-oksospiro[ciklopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.49),
3- Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.59), 5-(3',4'-Difluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.60), 3-Hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.64), 5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.65), 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.67), 3-Hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.68), 5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.69), 3-Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoksi)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.70), 5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.71), 3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.72), 5-(4'-Cijanobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.73), 5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.74), 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.75), 5-(4'-Etilbifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3 -benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.76), 3-Hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H- izoindol- 2-iI) etil]- 5-[4'-(trifluorometil) bifenil- 4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.77), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(-okso-4-fenil-4a,8a-dihidroftalazin-2(1H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.84), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.85), 5-Bifenil-4-il-2- {2-[(3aR,7aS)-1,3-diokso-1,3,3 a,4,7,7a-heksahidro-2H-izoindol-2-il]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.86), 5-Bifenil-4-il-2-(2-([(4-fluorofenil)sulfonil]amino)etil)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.87), 5-Bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}etil)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.88), 5-Bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.89), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.90), S-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1 -okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.91), 5-Bifenil-4-il-2-[2-({([(4-fluorofenil)amino]karbonil}amino)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.92), 5-Bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioksopiperidin-1-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.93), 5-Bifenil-4-il-2-[2-(7,9-diokso-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.94), S-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.96), 2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.97), 5-Bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dihloro-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.102), 5-Bifenil-4-il-2-[2-(2,4-diokso-1,4-dihidrohinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.103), 5-Bifen il-4-il-2-[2-( 1,3-d iokso-1,3 -dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.104), 2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.105), (2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-ii)etil]-5-(4-fluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.106), (2R,3 S + 2S,3 R)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifIuorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.107), (2R.3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.108), (2R.3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.109), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.113), (2R,3 S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.114), (2R.3R + 2S, 3S)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.115), (2R.3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.116), (2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.117), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.118), 5-Bifenil-4-il-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-pentanska kiselina (Jedinjenje br.121), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(1 -okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il) butiljpentanska kiselina (Jedinjenje br.124), (2R,3S)- 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]penlanska kiselina (Jedinjenje br.133), (2S.3R)- 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.134), (2R,3R)- 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.135), ili (2S,3S)- 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.136); uključujući njihove racemate, enantiomere i dijastereomere, ili farmaceutski prihvatljivu so ma kog od prethodnog.
2. Jedinjenje, prema zahtevu 1, koje je: 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.1), ili
2- (2-{[(Benziloksi)karbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.11); uključujući njihove racemate, enantiomere i dijastereomere, ili farmaceutski prihvatljivu so ma kog od prethodnog.
3. Jedinjenje, prema zahtevu 1, koje je: 3- Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il] pentanska kiselina (Jedinjenje br.59), 5-(3',4'-Difluorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.60), 3-Hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.64), 5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.65), 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.67), 5-(4'-Hlorobifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil] pentanska kiselina (Jedinjenje br.69), 3-Hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoksi)bife pentanska kiselina (Jedinjenje br.70), 3-hidroksi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.72), 3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.75), 5-(4'-Etilbifenil-4-il)-3-hidroksi-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.76), 3-Hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3- diokso-1,3-dihidro-2H- izoindol- 2-il) etil]- 5-[4'-(trifluorometil) bifenil- 4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.77), 5-Bifenil-4-il-3-hidroksi-2-[2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.90), 2-[2-(5-terc-Butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.97), 5-Bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dihloro-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.102), (2R.3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.107), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanska kiselina (Jedinjenje br.109), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.115), (2R.3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.116), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-5-(4'-hlorobifenil-4-il)-3-hidroksipentanska kiselina (Jedinjenje br.117), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-3-hidroksi-5-(4'-metoksibifenil-4-il)pentanska kiselina (Jedinjenje br.118), (2R,3S)-3-Hidroksi-S-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.133), (2S,3R)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.134), ili (25,3S)-3-Hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina (Jedinjenje br.136); uključujući njihove racemate, enantiomere i dijastereomere, ili farmaceutski prihvatljivu so ma kog od prethodnog.
4. Jedinjenje, prema zahtevu 1, koje je 3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il) fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina uključujući njegove racemate, enantiomere i dijastereomere, ili farmaceutski prihvatljivu so ma kog od prethodnog.
5. Jedinjenje, prema zahtevu 1, koje je (2S,3R)-3-hidroksi-5-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanska kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Farmaceutska smeša koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja, prema ma kom od zahteva 1 do 5, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, podlogom ili razblaživačem.
7. Farmaceutska smeša, prema zahtevu 6, koja dalje sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka odabranih od: a. anti-inflamatornih sredstava, odabranih od: (i) ne-steroidnih anti-inflamatornih sredstva odabranih od: piroksikama, diklofenaka, propionske kiseline, fenamata, pirazolona, salicilata, inhibitora PDE-4/p38 MAP kinaza/katepsin, (ii) leukotrienskih LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-inhibitora, inhibitora 5-lipoksigenaze i antagonista PAF-receptora, (iii) koks-2 inhibitora, (iv) MMP inhibitora, ili (v) interleukin-l inhibitorai, b. antihipertenzivnih sredstava odabranih od: (i) ACE inhibitori, odabrani od: enalaprila, lizinoprila, valzartana, telmizartana i hinaprila, (ii) antagonisti i agonisti angiotenzin II receptora, odabrani od: lozartana, kandezartana, irbezartana, valzartana, i eprozartana, (iii) B-blokatora, ili (iv) blokatora kalcijumskih kanala; ili c. imunosupresivnih sredstava odabranih od: ciklosporina, azatioprina ili metotreksata, ili anti-inflamatornih kortikosteroida.
8. Jedinjenje, prema ma kom od zahteva 1 do 5, za upotrebu u medicini.
9. Jedinjenje, prema ma kom od zahteva 1 do 5, za upotrebu u lečenju ili profilaksi životinja ili ljudi koji boluju od inflamatornih bolesti ili srodnih patologija.
10. Jedinjenje, prema zahtevu 9, pri čemu je inflamatorna bolest ili srodna patologija: astma, reumatoidni artritis, COPD, rinitis, osteoartritis, psorijazni artritis, psorijaza, fibroza pluća, upala pluća, akutni respiratorni distres sindrom, perodontitis, multipla skleroza, gingivitis, ateroskleroza, neointimalna proliferacija povezana sa restenozom i ishemijskom srčanom insuficijencijom, šlog, renalna bolest ili tumorske metastaze.
11. Postupak izrade jedinjenja formule VIII u kojoj je A" odabrano od: (CH2)n-NR4R5, (CH2)n-NHC(=l)R4, (CH2)n-NHC(=l)NR5Rx, (CHz)n-NHC(=0)OR4, (CH2)n-NHS02R4, (CH2)n-amidino ili (CH2)n-gvanidino, n ceo broj od 1 do 5, I je kiseonik ili sumpor; R4je: alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil ili cikloalkilalkil; R5 je vodonik ili R4; R4i R5zajedno, eventualno formiraju heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma, odabranih od: O, N ili S; i Rxje R4 ili S02N(R4)2; uključujući: a) reakciju jedinjenja formule II u kojoj je hal: Cl, Br ili J; sa jedinjenjem formule III u kojoj je P alkil ili aralkil odabran od terc-butila, etila, metila ili benzila; da bi se dobilo jedinjenje formule IV; b) reakciju jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V hal-A" Formula V pri čemu : hal je Cl, Br ili J i A" je, kao što je definisan prethodno za jedinjenje formule VI; c) redukciju jedinjenja formule VI da bi se dobilo jedinjenje formule VII; i d) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule VII u cilju dobijanja jedinjenja formule VIII
12.Postupak izrade jedinjenja formule XXI koji obuhvata: e) reakciju jedinjenja formule IX sa jedinjenjem formule ? u cilju dobijanja jedinjenja formule X; f) reakciju jedinjenja formule X sa jedinjenjem formule XI sa ciljem dobijanja jedinjenja formule XII; g) redukciju jedinjenja formule XII u cilju formiranja jedinjenja formule XIH; h) reakciju jedinjenja formule XIII sa jedinjenjem formule XIV P2-hal Formula XIV da bi se dobilo jedinjenje formule XV; i) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XV da bi se obrazovalo jedinjenje formule XVI; j) prevođenje jedinjenja formule XVI da bi se formiralo jedinjenje formule XVII pomoću reakcije sa jedinjenjem formule L-hal (pri čemu je L metansulfonil, p-toluensulfonil, a hal je halogen); k) reakciju jedinjenja formule XVII sa jedinjenjem formule M-A' ili A' da bi se dobilo jedinjenje formule XVIII; I) reakciju jedinjenja formule XVIII sa jedinjenjem formule XIX da bi se formiralo jedinjenje formule XX; i m) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XX kako bi se formiralo jedinjenje formule XXI u kojoj: P je alkil ili aralkil odabran od terc-butila, etila ili metila ili benzila; Pije silil zaštićujuća grupa, odabrana od terc-butildimetilsilana, terc-butildifeniisilana ili triizopropilsilana; P2je aralkil ili heterociklil odabran od benzila, 4-metoksibenzila ili 2,4,6-trimetoksi-benzila ili tetrahidropiranila; hal ili halogen je Cl, Br ili J; LG je odlazeća grupa, kao što je mezil, tozil ili triflil ili halogen; A' je NR4R5, NHC(=I)R4, NHC(=I)NR5RX, NHC(=0)OR4, NHS02R4, amidino ili gvanidino, i M je metal odabran od kalijuma, litijuma ili natrijuma; R7 je vodonik, halogen (gde je halogen vezan za R7: F, Cl, Br, J), hidroksi, -COOR4, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, cikloalkiloksi, acil, tioacil, cijano, nitro, amino, -CHO, -OCF3, -CF3, -SCF3, -NR4R5, -C(=I)NR4R5, -NHC(=I)R4, -NHC(=I)NR5RX, -NHC(=0)OR4, -NHS02R4, (SO)mR4, aril, heterociklil, heteroaril, heterociklilalkil ili heteroarilalkil koji je opciono dalje supstituisan; R4je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil ili cikloalkilalkil; m je ceo broj 0-2; n je ceo broj od 1 do 5; R5 je vodonik ili R4; i Rxje R4 ili -S02N(R4)2.
13.Postupak proizvodnje jedinjenja formule XXV gde R4predstavlja: alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil ili cikloalkilalkil; koji obuhvata: n) reakciju jedinjenja formule IV u kojoj je P alkil ili aralkil odabran od terc-butila, etila ili metila ili benzila; sa jedinjenjem formule XXII da bi se odbilo jedinjenje formule XXIII; o) redukciju jedinjenja formule XXIII da bi se odbilo jedinjenje formule XXIV; i p) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXIV da bi se formiralo jedinjenje formule XXV
14.Postupak proizvodnje jedinjenja formule XXX u kojoj RF predstavlja R4CO-, R4S02- R4OCO- ili (R4)NH-C(=I)-; koji obuhvata: a) reakciju jedinjenja formule XXIV sa jedinjenjem formule XXVI Rt-COOH Formula XXVI da bi se formiralo jedinjenje formule XXVII u kome: P je alkil ili aralkil odabran od terc-butila, etila, metila ili benzila; Rt je alkil, aril, cikloalkil, aralkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i R4 je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil ili cikloalkilalkil; b) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXVII da bi se formiralo jedinjenje formule XXVIII gde su P i Rt kao što su prethodno definisani; c) derivatizaciju jedinjenja formule XXVIII sa jedinjenjem formule RD, pri čemu: RD je R4COhal, halCOOR4, R4S02hal ili (R4)N=C(=I), a hal je Cl, Br ili J; i I je kiseonik ili sumpor; da bi se formiralo jedinjenje formule XXX d) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXX da bi se formiralo jedinjenje formule XXX; i e) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule XXX da bi se formiralo jedinjenje formule XXXI:
15.Postupak razdvajanja jedinjenja formule VIII, formule XXI, formule XXV ili formule XXX ili, kao što je definisano u ma kom od prethodnih zahteva, u dijastereomerne parove ili pojedinačne dijastereomere pomoću preparativne tankoslojne hromatografije ili pomoću HPLC korišćenjem ahiralne ili hiralne kolone.
RS20120174A 2005-02-22 2006-02-21 Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti RS52232B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN380DE2005 2005-02-22
PCT/IB2006/000349 WO2006090235A1 (en) 2005-02-22 2006-02-21 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS52232B true RS52232B (sr) 2012-10-31

Family

ID=36591260

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0374A RS20070374A (sr) 2005-02-22 2006-02-21 Derivati 5-fenil-valerijanske kiseline kao inhibitori matriks metaloproteinaze za lečenje astme i drugih oboljenja
RS20120174A RS52232B (sr) 2005-02-22 2006-02-21 Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0374A RS20070374A (sr) 2005-02-22 2006-02-21 Derivati 5-fenil-valerijanske kiseline kao inhibitori matriks metaloproteinaze za lečenje astme i drugih oboljenja

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8710261B2 (sr)
EP (1) EP1856063B1 (sr)
JP (1) JP4994247B2 (sr)
KR (1) KR101274309B1 (sr)
CN (1) CN101151255B (sr)
AP (1) AP2413A (sr)
AT (1) ATE542804T1 (sr)
AU (1) AU2006217615B2 (sr)
BR (1) BRPI0607469A2 (sr)
CA (1) CA2598518C (sr)
CR (1) CR9384A (sr)
CY (1) CY1112795T1 (sr)
DK (1) DK1856063T3 (sr)
EA (1) EA013539B1 (sr)
ES (1) ES2381681T3 (sr)
GE (1) GEP20094786B (sr)
HR (1) HRP20120250T1 (sr)
IL (1) IL185457A0 (sr)
MA (1) MA29312B1 (sr)
MX (1) MX2007010185A (sr)
NI (1) NI200700220A (sr)
NO (1) NO20074648L (sr)
NZ (1) NZ560803A (sr)
PL (1) PL1856063T3 (sr)
PT (1) PT1856063E (sr)
RS (2) RS20070374A (sr)
SI (1) SI1856063T1 (sr)
SM (1) SMAP200700038A (sr)
TN (1) TNSN07320A1 (sr)
UA (1) UA98292C2 (sr)
WO (1) WO2006090235A1 (sr)
ZA (1) ZA200707560B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
ATE542804T1 (de) 2005-02-22 2012-02-15 Ranbaxy Lab Ltd 5-phenyl-pentansäurederivate als matrixmetalloproteinase-inhibitoren zur behandlung von asthma und anderen erkrankungen
UA95115C2 (en) 2006-08-22 2011-07-11 Ранбакси Лабораториз Лимитед Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2013200728B2 (en) * 2006-08-22 2014-12-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
FR2949463B1 (fr) 2009-08-26 2011-09-16 Commissariat Energie Atomique Inhibiteurs de mmp
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2812319A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
JP2013544361A (ja) * 2010-11-23 2013-12-12 ケーシーアイ ライセンシング インク バイオマーカーを用いた創傷の診断及び治療用の装置及び方法
EP2556832B1 (en) 2011-08-12 2017-07-19 Universitätsklinikum Freiburg Uridine and uridine analogues for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA3121986C (en) 2014-12-24 2024-04-09 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivative as gpr120 agonist

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
US5648368A (en) 1992-12-01 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5516789A (en) 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
JP2002514179A (ja) * 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
BR9809979A (pt) 1997-06-10 2000-08-01 Unilever Nv Processo para intensificar a atividade de uma oxidorredutase e para impedir a transferência de um corante têxtil a partir de um tecido tingido para o mesmo ou um outro tecido, composição enzimática alvejante, composição detergente alvejante, e, uso de um intensificador
US6037361A (en) * 1998-03-09 2000-03-14 Warner-Lambert Company Fluorinated butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6350885B1 (en) 1998-07-30 2002-02-26 Warner-Lambert Company Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
HK1043981A1 (zh) * 1998-12-30 2002-10-04 拜尔公司 取代的4-聯芳基丁酸和5-聯芳基戊酸衍生物作為治療呼吸疾病的基質金屬蛋白酶抑制劑的用途
ITRM20010464A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
US7550474B2 (en) 2003-04-10 2009-06-23 Johnson & Johnson Pharmaceuticals Research & Development, L.L.C. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
GB0312654D0 (en) * 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
ATE542804T1 (de) 2005-02-22 2012-02-15 Ranbaxy Lab Ltd 5-phenyl-pentansäurederivate als matrixmetalloproteinase-inhibitoren zur behandlung von asthma und anderen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
RS20070374A (sr) 2008-09-29
DK1856063T3 (da) 2012-03-26
AP2007004146A0 (en) 2007-10-31
KR20070110384A (ko) 2007-11-16
AU2006217615B2 (en) 2012-07-12
GEP20094786B (en) 2009-09-25
UA98292C2 (ru) 2012-05-10
MX2007010185A (es) 2007-12-06
KR101274309B1 (ko) 2013-06-13
NZ560803A (en) 2010-10-29
CA2598518C (en) 2015-04-21
WO2006090235A1 (en) 2006-08-31
EA200701768A1 (ru) 2008-02-28
EP1856063B1 (en) 2012-01-25
CA2598518A1 (en) 2006-08-31
NO20074648L (no) 2007-11-22
SI1856063T1 (sl) 2012-04-30
CN101151255B (zh) 2013-09-11
IL185457A0 (en) 2008-01-06
TNSN07320A1 (en) 2008-12-31
ZA200707560B (en) 2008-11-26
AP2413A (en) 2012-06-01
EA013539B1 (ru) 2010-06-30
ES2381681T3 (es) 2012-05-30
PT1856063E (pt) 2012-04-12
MA29312B1 (fr) 2008-03-03
NI200700220A (es) 2010-10-05
US8710261B2 (en) 2014-04-29
US20080194565A1 (en) 2008-08-14
HK1115379A1 (en) 2008-11-28
BRPI0607469A2 (pt) 2009-09-08
JP4994247B2 (ja) 2012-08-08
AU2006217615A1 (en) 2006-08-31
JP2008531494A (ja) 2008-08-14
CY1112795T1 (el) 2016-02-10
EP1856063A1 (en) 2007-11-21
HRP20120250T1 (hr) 2012-04-30
PL1856063T3 (pl) 2012-07-31
SMP200700038B (it) 2007-09-26
SMAP200700038A (it) 2007-09-26
CR9384A (es) 2008-01-11
CN101151255A (zh) 2008-03-26
ATE542804T1 (de) 2012-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101467590B1 (ko) 매트릭스 메탈로프로테나제 저해제
EP2619185A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
KR20130042590A (ko) 기질 메탈로프로테나제 저해제
RS52232B (sr) Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti
HK1115379B (en) 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases
AU2013200728B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
RAUF et al. International Bureau
HK1135684B (en) Process for preparing matrix metalloproteinase inhibitors and chiral auxiliary therefor
HK1158621A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
HK1173154A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors