RS49569B - Postupak za sintezu atenolola - Google Patents

Description

Oblast tehnike kojoj pronalazak pripada

Predloženi pronalazak je iz oblasti organske hemijske tehnologije i odnosi se na postupak za dobijanjeatenohla, 4-[ 2'- hidroksi- 3'-[( l- mettletil) amino] propoksi]-bemenacetamid,formule (1),

koji se primenjuje kao kardioselektivni beta-blokator, odnosno kardioselektivni antagonist beta 1-receptom. Pogodan je za lečenje arterijske Mpertenzije, angine pektoris, predkomorske tahiaritmije i tahikardije ili ventrikulame aritmije praćene povišenim nivoom adrenalina.

Tehnički problem

Postajala je potreba da se dođe do novog postupka za dobijanje atenolola visDkog stepena čistoće, koji je tehnološki pogodan, ekonomičan i koji omogućuje njegovu primenu u farmaceutskoj industriji.

Stanje tehnike

U stručnoj i patentnoj literaturi poznato je više puteva za sintezu atenolola. Prema postupcima datim u patentimaBrit. Pat. No. 1,456,525, Span. Pat.No.45*>,725 i German. Pat No. 2,503,222atenolol se dobija cepanjem 1-izopropilazetidin-3-ola sa p-hidroksifenilacetamidom u prisustvu KOH u benzil-alkoholu.

UBrit.Pat.No.1,391,444,data je kisela hidroliza oksazoliđina do atenolola, sa 20% sirćetnom kiselinom u etilacetatu.

Polazeći od l-(4-karbamoilmetilfenoksi)-2,3-epoksipropan acetamida, koiisteći Me2S03ili SOCl2,, dobija se ciklični sulfit, tj. dioksatialan-oksid, koji aminacijom sa izopropilaminom daje atenolol shodno patentima

Japan.Pat.No.58,103,349iSpan.Pat.No.540,774.

PatentiSpan.Pat.No.532,684iJapan Pat.No.63,270,651,u sintezi polaze od epihlorhidrina rastvorenog u metanom, kome se dodaje izopropilamin na 0°C pri čenu se dobija njihov adicioni proizvod, koji u drugoj fazi reaguje sa 4-hidroksifenilacetamidom u prisustvu NaOH ili Na-alkoksida, dajući atenolol.

Za razliku od navedenih, u velikom broju patenata prvo ide reakcija supstitucije epihlorhidrina i 4-hidroksifenilacetamida, pa onda u drugoj fazi nastali epoksid reaguje sa izopropilaminom. Tako uGerman Pat.No.2,007,751,u prvoj fazi se koristi piperidin kao katalizator, a epihlorhidrin se dodaje u 15 molarnom višku; dok se druga faza radi na povišenom pritisku i temperaturi od 110°C, sa 24 molarnim viškom izopropilamina. Dalja obrada reakcione smeše podrazumeva ekstrakciju sirovog proizvoda sa velikom količinom hloroforma i na kraju prekristalizaciju iz etilacetata.

UGerman Pat.No.2,453,324akcenat je bačen na sintezu epoksidnog intormedijera, koja ide preko debenzilovanja, tozilovanja i dehidratacije dobijenog diola.German Pat. No. 2,540,522,daje mogućnost korišćenja NaOH u etanolu, dok se uSpan. Pat. No. 509,814koristi K2C03pri dobijanju glicidilnog etra.

U određenom broju patenata polazeći od 4-hidroksifenilsirćetne kiseline(Span.Pat.No.449,244; Span.Pat.No.539,244)ili 4-hidroksifenilacetonitrila (Span.Pat.No.549,015) dobija se epoksidni intermedijer.

Po patentuSpan.Pat.No.523,599glicidil-feniletar se zagreva sa izopropilamin-boratom u metanolu dajući atenolol. Dok,German PatNo.3,500,761karakteriše način prečišćavanja sirovog atenolola, propuštanjem kroz jonoizmenjivačku kolonu.

Noviji patenti koriste katalizatore faznog prenosa (PTC). Tako, tretiranjem 4-hidroksifenilacetamida sa eprnlorhidrinom u prisustvu Bu^NBr i završavanjem reakcije dodatkom NaOH dobija se epoksidni intermedijer(JapanPat.No.01,102,072). UAustrian Pat No.370,722 koristi se katalizator B114NHSO4, ali ovde za hidrolizu odgovarajućeg nitrila do atenolola. Dok se glicidil etar uJapanPat. No.01,106,849,tretira sa izopropUaminom u prisustvu BuiNBr dajući atenolol.

Po jugoslovenskoj patentnoj prljaviP-1784/91ariloksi-2,3-epoksi propan dobija se reakcijom odgovarajućeg arilhidroksi jedinjenja sa epMorhidrinom uz katalizator kalijum ili natrijum hidroksid, ili primenom homogene katalize uz kvaternerne amonijum soli, ili primenom jonoizmenjivačkih smola koje sadrže primarne, sekundarne, tercijarne, ili kvaternerne amonijum grupe pri uslovima heterogene katalize.

Po jugoslovenskoj patentnoj prijaviP-1785/91ariloksipropanol amini se dobijaju iz odgovarajućeg ariloksi-2,3-epoksi propana sa viškom amina u prisustvu alkohola, ili bez prisustva rastvarača uz korišćenje jonoizmenjivača kao katalizatora.

Izlaganje suštine pronalaska

Predloženi postupak za sintezu atenolola,4-[ 2'- hidroksi- 3'-[( l-mealetil) amino] propoksi]- benzenacetamida,formule (I)

sastoji se iz dve faze:

- sinteze epoksidnog intermedijera i

- reakcije epoksidnog intermedijera saizopropilaminom,pri čemu se dobija

atenolol.

Za sintezu epoksidnog intermedijera data su dva postupka, koje karakteriše izvođenje reakcije u apsolutno suvim uslovima. Prisustvo vode u bazno katalizovanim uslovima može dovesti do otvaranja epoksidnog prstena i nastajanja diola. Zato su za dobijanje čistog epoksidnog intermedijera suvi usiovi neophodni. Korišćenjem viška epihlorhidrina i radom u uslovima koji isključuju prisustvo vode izbegava se stvaranje sporednih proizvoda, kao sto jel, 3- di-( 4-

karbamoilmetilfenoksi)- 2- propanol.

Po prvom postupku za sintezu epoksidnog intermedijera, jedinjenje4-hiaroksifenilacetamidformule (II),

reaguje saepihlorhidrinomuprisustvu piperidina,a reakcija se dovršava dodatkom čvrstogNaOH.Sinteza se odvija uz višakepihlorhidrina,na temperaturi od 80°C do 12()°C, prvenstveno na temperaturi refiuksa smeše u toku 2h, uzpiperidinkao

katalizator. Reakcija se dovršava dodatkom 0,3 do l,3mol ekvivalenata čvrstog, isitnjenog, suvogNaOH,prvenstveno dodatkom ekvivalentne količineNaOHu dvofaznom sistemu (heterogena kataliza), na temperaturi od 60-90°C, za vreme od 2h. OdabraniNaOHj' ejača baza od piperidina.NaOH nijeod početka u reakciji, jer bi mogao da izazove hidrolizu amida do kiseline. Nukleofilna supstitucija ide do kra ja uz dodatak agresivnijeg, jačegkatalizatora NaOH,da bi se reakcija usmerila sa većim prinosom i da bi se izbegle sporedne reakcije. Na taj način se u odnosu na do sada poznate postupke skraćuje vreme reakcije i dobija izuzetno čist proizvodl-( 4-karbamoilmetilfenoksi)- 2, 3- epoksipropanformule (III).

Novina u postupku je i prečišćavanje iz dioksana, pri čemu se dobija čistiji epoksidni intermedijer i u visokom prinosu.

Po drugom postupku za sintezu epoksidnog intermedijera, najpre se napravi natrijumova so 4-hidroksifenilacetarnida, rastvaranjem4- hidroksifenilacetamidaformule (II), u već pripremljeni rastvornatrijum- alkoholatau apsolutno suvom nižem alkoholu (kao što jemetanol, etanol, izopropanot).U tako pripremljeni rastvor se doda rastvor epihlorhidrina u apsolutno suvom nižem alkoholu (kao što jemetanol, etanol, izopropanot),pri čemu se reakcija izvodi od lOh do 20h, na temperaturi od 0°C do 50°C, prvenstveno na 15°C do 20°C, aepihlorhidrinse dodaje u f - 20 molarnom višku u odnosu naA- hidroksifenilacetamid,prvenstveno u 12,5 molarnom višku. Dobijanje epoksidnog intermedijera na ovaj način je bezbedno i jednostavno, reakcija teče bez prisustva vode, na sobnoj temperaturi. Reakcija je zato nešto usporenija, ali se time sprečava stvaranje sporednih proizvoda, što je karakteristično za izvođenje reakcije na višim temperaturama. Dobijeni proizvod1-( 4- karbamoilmetilfenoksi)- 2, 3- epoksipropanformule (III) je visokog stepena čistoće.

Shodno predloženom postupkuatenolol, 4-[ 2'- hidroksi- 3'-[( l-meUletil) amino] propoksi]- benzenacetamid,formule (I) se dobija reakcijom aminacije epoksidnog intermedijeral-( 4- karbamoilmetilfenoksi)- 2, 3- epoksipropanaformule (III) (dobijenog na jedan od gore opisanih načina), sa velikim viškomizopropilaminauizopropanolukao rastvaraču, na temperaturi refluksa smeše i atmosferskom pritisku. Koriščenjem viškaizopropilaminasmanjuje se mogućnost stvaranja sporednog proizvoda,di-[ 3-( 4'- karbamoilmetilfenoksi)- 2- hidroksipropilJ-izopropilaminai ujedno reakcija usmerava u pravcu dobijanjaatenolola.

Prema pronalasku dobijeni sirovi atenolol se daljom obradom prevodi i izoluje u obliku soli -hlorida, sulfata, acetata, tartarata, maleata,prvenstveno u oblikuhloridai na taj način se odvaja od sporednih proizvoda; a alkalizacijom sa vodenim rastvorom bazeamonijaka, natrijum- karbonata, kalijum- hidroksidailinairijum- hidroksida,prvenstvenonatrijum- hidroksidase vraća u bazni oblik. Na taj način se dobijaatenolol, 4-[ 2'- hidroksi- 3'-[( l- metiletil) amino] propoksi]-benzenacetamid,formule (I) koji se nakon prekristalizacije iz vode karakteriše izuzetno visokom farmakopejskom čistoćom.

Prednosti predloženog postupka u odnosu na prethodno stanje tehnike su:

* Jcraće vreme reakcije,

* niža temperatura reakcije i rad na atmosferskom pritisku,

* reakcija se vodi u apsolutno suvoj sredini bez prisustva vode,

* onemogućeno stvaranje sporednih proizvoda,

* bezbednost rada sa epihlorhidrinom,

* tehnička jednostavnost izvođenja postupka izolovanja i prečišćavanja,

* zbegnuta ekstrakcija i korišćenje velikih količina rastvarača,

* visoki kvalitet intermedijera i proizvoda,

*pojeftinjenje postupka za industrijsku primenu,

* zuzetno visoka farmakopejska čistoća intermedijera i proizvoda.

Postupak detaljnije objašnjavaju primeri koji slede, ali ga ni u kom slučaju ne ogianičavaju.

Detaljan opis pronalaska

PRIMER 1

Smeša 40g (264,9mmol) 4-hidroksifenilacetamida, 260cm<3>(3,31 mol) epMorhidrina i 2cm<3>(20,3mmol) piperidina, zagreva se 2h na temperaturi blagog refluksa reakcione smeše. Smeša se ohladi do 60° C i onda se doda 10,6g (265,0mmol) fino isitnjenog čvrstog NaOH. NaOH treba da je suv. Zatim se temperatura postepeno povećava u toku lh do 90° C i na toj temperaturi se reakcija vodi jos lh. Nakon toga smeša se ohladi, filtrira, a talog se ispere hladnim metanolom, a zatim i vodom do negativne reakcije na Cl". Dobija se 46,22g (prinos 84,3%) čvrstog proizvoda, koji se prekristališe iz dioksana. Na taj način se dobija 40,90g (prinos 74,6%) l-(4-karbamoilmetilfenoksi)-2,3-epoksipropan, tačke topljenja 168 do 170° C.

PRIMER 2

6,50g (282,6mmol) elementarnog natrijurna se rastvori dodavanjem 220cm<3>apsolutnog etanola. U tako pripremljeni riatrijum-etilatni rastvor se doda 40g (264,9mmol) 4-hidroksifenilacetamida i meša do potpunog rastvaranja. Nakon toga se u toku 30 min. ukapava prethodno pripremljeni rastvor 260cm<3>(3,31mol) epmlortadrina u 160cm<3>apsolutaog etanola. Reakcija teče 15h na temperaturi od 15-20° C uz mešanje. Nagrađeni talog se potom profiltrira, ispere vodom do negativne reakcije na Cl" i suši. Dobija se 44,42g (prinos 81%) l-(4-karbamoilmetilfenoksi)-2,3-epoksipropan, a nakon prekristalizacije iz metanola 39,48g (prinos 72%) proizvoda koji ima tačku topljenja 168 do 170° C.

PRIMER 3

6,67g (290,0mmol) elementarnog natrijurna se rastvori dodavanjem 200cm<3>metanola. U tako pripremljeni natrijum-metoksidni rastvor se doda 40g (264,9mmol) 4-hidroksifenilacetamida i meša do potpunog rastvaranja. Nakon toga se u toku 30 min. ukapava prethodno pripremljeni rastvor 260cm<3>(3,31mol) epihlorhidrina u 160cm<3>metanola. Reakcija teče 18h na temperaturi od 15-20° C uz mešanje. Nagrađeni talog se potom profiltrira, ispere vodom do negativne reakcije na Cl" i suši. Dobija se 42,22g (prinos 77%) l-(4-karbamoilmetilfenoksi)-2,3-epoksipropan, a nakon prekristalizacije iz metanola, 37,83g (prinos 69%) proizvoda koji ima tačku topljenja 167 do 169° C.

PRIMER 4

6,67g (290,0mmol) elementarnog natrijurna se rastvori dodavanjem 300cm<3>izoproranola. U tako pripremljeni natrijum-izopropoksidni rastvor se doda 40g (2ć4,9mmol) 4-Mdroksifenilacetamida i meša do potpunog rastvaranja. Nakon toga se u toku 30 min. ukapava prethodno pripremljeni rastvor 260cm<3>(3,31mol) epihlorhidrina u 200cm<3>izopropanola. Reakcija teče 18h na temperaturi od 15-20° C uz mešanje. Nagrađeni talog se potom profiltrira, ispere vodom do negativne reakcije na Cl" i suši. Dobija se 40,03g (prinos 73%) l-(4-karbamoilmetilfenoksi)-2,3-epoksipropan, a nakon prekristalizacije iz metanola 36,46g (prinos 66,5%) pro izvoda koji ima tačku topljenja 168 do 169° C.

PRIMER 5

25.5g (123,2mmol) l-(4-karbamoilmetilfenoksi)-2,3-epoksipropana (pripremljenog kao u primeru 1 ili 2), 320cm<3>(3,73mol) izopropilamina i 480cm<3>izopropanola za^eva se uz refluks 2h. Smeša se koncentruje, ostavi da kristališe, filtrira, a talog se ispere sa malo hladnog izopropanola. Osušeni talog se rastvori dodatkom 80cm<3>metanola i 9,7cm<3>koncetrovane hlorovodonicne kiseline. U tako dobiveni rastvor se u taku 30 min. ukapava 420cm<3>acetona. Nagrađeni rastvor se ostavi da se ohladi, posle čega se talog profillrira i ispere acetonom. Dobivenom talogu doda se 145cm<3>vodenog rastvora NaOH (0,7mol/dm<3>) i zagreje se uz refluks do potpunog rastvaranja. Posle hlađenja, talog se procedi, ispere sa malo hladne destilovane vode i osuši. Na taj način se korišćenjem novog načina prečišćavanja dobija atenolol visoke čistoće, koji nakon prekristalizacije iz vode ima tačku topljenja 151-154° C sa prinosom 70% (22,94g).

Claims (5)

1. Postupak za dobijanjeatenololaformule (I), naznačen time Sto se dobija tretiranjem4- hiđroksifeniiacetamidaformule (II) sa viškomepihlorhidrinauprisustvu piperidina,u toku 2 sata, na temperaturi od 80 do 120° C, prvenstveno na temperaturi refluksa smeše, a reakcija se dovršava dodatkom 0,3 do l,3mol ekvivalenata čvrstog, fino isitnjenog. suvogNaOH,prvenstveno dodatkom ekvivalentne količineNaOHu dvofaznom sistemu, pri čemu se reakcija vodi još 2 sata; ili tako Što se najpre napravi natrijumova so4- hidroksi- fenilacetamida,rastvaranjem4- hidroksifenil acetamidaformule (II) u već pripremljeni rastvornatrijum- alkoholatau nižim alkoholima (kao što sumetanol, etanol, izopropanol)i zatim se doda rastvorepihlorhidrinau apsolutno suvom nižem alkoholu (kao što jemetanol, etanol, izopropanol),na temperaturi od 0 do 50° C, prvenstveno na 15 do 20°C, aepihlorhidrinse dodaje u 5 do 20 molarnom višku u odnosu na 4-hidroksifenilacetamid,prvenstveno u 12,5 molarnom višku; pri čemu se dobija epoksidni intermedijerl-( 4- karbamoilmetilfenoksi)- 2, 3- epoksipropanaformule (III) koji se prekristališe iz dioksana, a zatim se vrši reakcija aminacije sa viškomizopropilaminauizopropanolukao rastvaraču, na temperaturi refluksa smeše i atmosferskom pritisku, dobij eni siroviatenololse prečišćava od sporednih proizvoda prevođenjem i izolovanjem u obliku soli -hlorida, sulfata, acetata, tartarata, maleata,prvenstveno u oblikuhlorida,potom se alkalizacijom sa vodenim rastvorom bazeamonijaka, natrijum- karbonata, kalijum- hidroksidailinatrijum-hidroksida,prvenstvenonatrijum- hidroksidavraća u bazni oblik; pri čemu se dobijaatenololformule (I) visoke farmakopejske čistoće.

2. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time da se reakcija aminacijel-( 4-karbamoilmetilfenoksi)- 2, 3- epoksipropanaformule (III) radi dobijanjaatenololavodi od 1 do 4 sata, a prvenstveno 2 sata.

3. Postupak, prema zahtevima 1 i 2, naznačen time da seizopropilamindodaje u 25 do 50 molarnom višku u odnosu na epoksidm intermedijer, a prvenstveno u 30 molarnom višku.

4.l-( 4- karbamoilmetilfenoksi)- 2, 3- epoksipropanformule (III) dobijen postupkom prema zahtevu 1.

5. Atenolol,4-[ 2'- hidrotei- 3'-[( l- metiletil) amino] propoksi]- benzenacetamid,formule (I) dobijen postupkom prema zahtevima 1-3.