RO133946B1 - Procedee de preparare şi utilizare ale noilor forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9h-pu rinei - Google Patents
Procedee de preparare şi utilizare ale noilor forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9h-pu rinei Download PDFInfo
- Publication number
- RO133946B1 RO133946B1 ROA201900516A RO201900516A RO133946B1 RO 133946 B1 RO133946 B1 RO 133946B1 RO A201900516 A ROA201900516 A RO A201900516A RO 201900516 A RO201900516 A RO 201900516A RO 133946 B1 RO133946 B1 RO 133946B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- methyl
- purine
- nitroimidazol
- sulfanyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 148
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 37
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 32
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 26
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- -1 nitroimidazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- LBAQHQIMJWGBAB-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)-1,7-dihydropurine-2-thione Chemical group CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1C1=C2NC=NC2=NC(=S)N1 LBAQHQIMJWGBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 claims 7
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HSCOLDQJZRZQMV-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-4-nitroimidazole Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 HSCOLDQJZRZQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011088 parchment paper Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 19
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 19
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 241001114003 Seira Species 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000004415 surface enhanced infrared absorption spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000000479 surface-enhanced Raman spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000005424 photoluminescence Methods 0.000 description 15
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 14
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 14
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 14
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000000103 photoluminescence spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 8
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001392 ultraviolet--visible--near infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RO 133946 Β1
Prezenta invenție se referă la noi forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il) sulfanil-9H-purinei, având denumirea comună internațională de azatioprină, care sunt folosite ca produs farmaceutic, la procedee de preparare și izolare ale acestora și la utilizările acestora în medicină ca imunosupresoare, în tratarea și prevenirea bolilor autoimune cât și în cazul pacienților care sunt supuși unui transplant de organ în vederea împiedicării respingerii organului de către organism.
Stadiul tehnicii
Inițial, au fost cunoscute din literatura de specialitate două forme cristaline ale azatioprinei, o formă anhidră (Forma I, codul CIPWUT in Cambridge Structural Database) și forma dihidrat (codul AZTHPN in Cambridge Structural Database). Structura cristalină a formei dihidrat a azatioprinei, denumită în continuare „Dihidrat, a fost determinată și descrisă pentru prima datăîn 1975 de către J.C. William și E.B. Charles (J. Pharmacol. Sci. (1975) 221-225). Ulterior, a fost determinată și descrisă structura cristalină a azatioprinei, forma anhidră denumită în continuare „Forma I de către K.R. Acharya (J. Chem. Sci. 93, (0), (1984), 183-187). Această formă cristalină anhidră a fost caracterizată prin analiză termogravimetrică din care se observă că nu există pierderi semnificative de masă până la topirea substanței la temperatura de 256,9°C. Forma I este caracterizată de un spectru IR, de un spectru Raman, așa cum este prezentată de O.-l. Covaci et al. (Journal of Molecular Structure, 1178, (2019), 702-710) și de difractograma de raze X prezentată în fig. 36. De asemenea, I. Smaranda et al. (Results in Physics, 14, (2019), 102443) au studiat procesul de fotodegradare al azatioprinei prin corelarea studiilor de fotoluminiscență (PL) cu spectrele UV-Visși IR.
Până în prezent, alte două forme cristaline ale azatioprinei au fost identificate, o formă anhidră (Forma II, codul CIPWT01 in Cambridge Structural Database) și forma monohidrat. Azatioprină, forma monohidrat este denumită în continuare „Monohidrat, a cărei metodă de preparare a fost descrisă de O.-l. Covaci et al. (Journal of Molecular Structure, 1178, (2019), 702-710). Această formă cristalină monohidrat este caracterizată prin analiză termogravimetrică din care se observă că există pierderi semnificative de masă de 6,08% ce corespund unei molecule de apă în intervalul de temperatură 56,2-79,7°C. Procesul de desolvatare este urmat de recristalizarea materialului și, în final de topirea substanței la temperatura de 247,7°C. Monohidratul este caracterizat de un spectru IR, de un spectru Raman, așa cum este prezentată de O.-l. Covaci et al. (Journal of Molecular Structure, 1178, (2019), 702-710) și de difractograma de raze X prezentată în fig. 37. Ulterior, în cadrul aceluiași studiu, a fost determinată și descrisă structura cristalină a azatioprinei, forma anhidră denumită în continuare „Forma II. Această formă cristalină anhidră este caracterizată prin analiză termogravimetrică din care se observă că nu există pierderi semnificative de masă, urmată de recristalizare și topirea Formei II la temperatura de 245,3°C. Forma II este caracterizată de un spectru IR; de un spectru Raman. De asemenea, I. Smaranda et al. (Results in Physics, 14, (2019), 102443) au studiat procesul de fotodegradare al azatioprinei prin corelarea studiilor de fotoluminescență (PL) cu spectrele UV-Vis și FT-IR.
Prezentarea problemei tehnice
Pentru substanțele active farmacologic în stare cristalină prezintă interes anumite proprietăți fizico-chimice, prin care aceste forme cristaline se pot diferenția, ce includ, fără a se limita la: stabilitate termodinamică, solubilitate, biodisponibilitate, procesabilitate, viteză de dizolvare, higroscopicitate, stabilitate termică etc. Azatioprină în Forma cristalină I cunoscută este practic insolubilă în apă și mediu apos la pH biologic relevant (2-8), ceea ce
RO 133946 Β1 face să fie necesară o concentrație mai mare de substanță activă pentru obținerea efectului 1 terapeutic dorit sau un timp mai lung de acțiune. Medicamentele cu solubilitate scăzută, precum azatioprina în Forma cristalină I, au o biodisponibilitate scăzută, limitată în special 3 de solubilitate și viteza de dizolvare.
Dezavantajul Formei I de azatioprina constă într-o solubilitate foarte scăzută la pH 5 biologic în mediu apos, ceea ce implică o disponibilitate extrem de redusă a compusului farmaceutic care conține azatioprina, Forma cristalină I, ca și principiu activ. 7
Descrierea invenției
Spre deosebire de stadiul tehnicii, prezenta invenție descrie noi forme cristaline de 9 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină ca cinci noi forme solvatate, intermediari în procedeele de obținere a formelor anhidre. Prin procedeul conform invenției se obțin în mod 11 surprinzător aceste noi forme cristaline solvatate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-iI)sulfaniI-9Hpurină, prin etape simple și ușor de controlat. 13
Se înțelege că noile forme cristaline solvatate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4il)sulfanil-9H-purină conform invenției pot fi obținute prin metode uzuale aflate sub control 15 termodinamic sau aflate sub control cinetic, ca de exemplu recristalizare, precipitare, filtrare, difuzie sau combinații ale acestora, ce conduc la obținerea de compus solid. Se înțelege, de 17 asemenea, că anumite metode de obținere de compus solid sub control termodinamic, de exemplu evaporarea, pot conduce la forme anhidre, datorită stabilității termice mai scăzute 19 a solvatului față de formele anhidre, de exemplu, la temperaturi mai mari de 100-120°C. Nucleerea și cristalizarea au loc lent, în minimum 1 h, mai preferabil 10-50 h. Se înțelege, 21 de asemenea, că anumite metode de obținere de compus solid sub control cintetic, de exemplu evaporarea la temperaturi mai mari de 90-100°C, pot conduce la forme anhidre, 23 datorită stabilității termice mai scăzute a solvatului față de formele anhidre. Nucleerea și cristalizarea au loc rapid, în maximum 1 h, mai preferabil maximum 0,01-0,1 h. 25
Un prim obiect al invenției se referă la obținerea de noi forme cristaline solvatate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină. Aceste forme sunt notate în continuare cu 27 III, IV, V, VI, VII. Aceste noi forme cristaline se caracterizează prin maximele de difracție așa cum sunt prezentate în tabelul 1. 29
Un alt obiect al invenției se referă la un procedeu de preparare de noi forme cristaline de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină conform invenției.31
Așa cum este folosit în invenție prin termenul „Formă se înțelege „modificare a stării cristaline, respectiv „polimorf’, „solvat”, „hidrat”, „sare” sau „co-cristal”.33
Scurtă descriere a figurilor:
- fig. 1, prezintă Termograma Formei III;35
- fig. 2, prezintă Termograma Formei IV;
- fig. 3, prezintă Termograma Formei V;37
- fig. 4, prezintă Termograma Formei VI;
- fig. 5, prezintă Termograma Formei VII;39
- fig. 6, prezintă Spectrul FT-IR al Formei III;
- fig. 7, prezintă Spectrul FT-IR al Formei IV;41
- fig. 8 prezintă Spectrul FT-IR al Formei V;
- fig. 9, prezintă Spectrul FT-IR al Formei VI;43
- fig. 10, prezintă Spectrul FT-IR al Formei VII,
- fig. 11, prezintă Spectrul FT-Raman al Formei III;45
- fig. 12, prezintă Spectrul FT-Raman al Formei IV;
- fig. 13, prezintă Spectrul FT-Raman al Formei V;47
- fig. 14 prezintă Spectrul FT-Raman al Formei VI;
RO 133946 Β1
- fig. 15 prezintă Spectrul FT-Raman al Formei VII;
- fig. 16 prezintă Spectrul UV-VIS al Formei III;
- fig. 17, prezintă Spectrul UV-VIS al Formei IV;
- fig. 18, prezintă Spectrul UV-VIS al Formei V;
- fig. 19, prezintă Spectrul UV-VIS al Formei VI;
- fig. 20, prezintă Spectrul UV-VIS al Formei VII;
- fig. 21, prezintă Spectrul SERS al Formei III;
- fig. 22, prezintă Spectrul SERS al Formei IV;
- fig. 23, prezintă Spectrul SERS al Formei V;
- fig. 24, prezintă Spectrul SERS al Formei VI;
- fig. 25, prezintă Spectrul SERS al Formei VII;
- fig. 26, prezintă Spectrul SEIRA al Formei III;
- fig. 27, prezintă Spectrul SEIRA al Formei IV;
- fig. 28, prezintă Spectrul SEIRA al Formei V;
- fig. 29, prezintă Spectrul SEIRA al Formei VI;
- fig. 30, prezintă Spectrul SEIRA al Formei VII;
- fig. 31, prezintă Spectrul de PL al Formei III;
- fig. 32, prezintă Spectrul de PL al Formei IV;
- fig. 33, prezintă Spectrul de PL al Formei V;
- fig. 34, prezintă Spectrul de PL al Formei VI;
- fig. 35, prezintă Spectrul de PL al Formei VII;
- fig. 36, prezintă Difractograma Formei I;
- fig. 37, prezintă Difractograma Formei Monohidrat;
- fig. 38, prezintă Difractograma Formei II;
- fig. 39, prezintă Difractograma Formei III;
- fig. 40, prezintă Difractograma Formei IV;
- fig. 41, prezintă Difractograma Formei V;
- fig. 42, prezintă Difractograma Formei VI;
- fig. 43, prezintă Difractograma Formei VII;
- fig. 44, prezintă Comparație între noile forme cristaline solvatate ale 6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Echipament
Difracția de raze X pe pudră a fost înregistrată folosind un difractometru Bruker D8 Discover, folosind radiație Cu Ka1 în transmisie pe intervalul 1,5/45°2 Θ.
Analiza termogravimetrică a fost înregistrată folosind un termogravimetru echipat și cu senzor de scanare diferențială de calorimetrie Setarăm Labsys Evo în intervalul 30-400°C, folosind creuzete de aluminiu deschise. Se înțelege că toate probele înregistrate pot conține solvenți de umectare, adică apă sau solvenți ce nu fac parte din rețeaua cristalină a solidelor investigate.
Analiza IR a fost înregistrată folosind un spectrofotometru FT-IR, model Vertex 70, de la Bruker, fiind echipat cu modul de reflexie total atenuată (ATR), în intervalul 3500-400 cm'1, cu rezoluție spectrală de 4 cm'1.
Analiza SEIRA a fost înregistrată folosind un un spectrofotometru FT-IR, model Vertex 70 de la Bruker cu modul de reflexie total atenuată (ATR), în intervalul 4000- 600 cm' 1, cu rezoluție spectrală de 4 cm'1 compușii analizați fiind depuși pe filme rugoase de Au.
Analiza Raman a fost înregistrată folosind un spectrofotometru FT-Raman, model RFS 100S, de la Bruker, în intervalul 50-3500 cm'1, cu rezoluție spectrală de 1 cm'1.
RO 133946 Β1
Analiza SERS a fost înregistrată folosind un un spectrofotometru FT-Raman, model 1 RFS 100S, de la Bruker, în intervalul 350-1650 cm'1, cu rezoluție spectrală de 1 cm'1 compușii analizați fiind depuși pe filme rugoase de Au. 3
Analiza UV-Vis a fost înregistrată folosind un spectrofotometru de absorbție UV-VISNIR, model Lambda 50, de la Perkin Elmerîn intervalul spectral 200-450 nm, cu rezoluție 5 de 0,05 nm. Procesul de fotodegradare a azatioprinei a fost efectuat sub iradiere UV la 253 nm folosind o lampă cu vapori de mercur de 350 W. 7
Analizele de PL (fotoluminescență) și PLE (excitare a fotoluminescenței) au fost înregistrate folosind un spectrofotometru Fluorolog-3, model FL3-22, de la Horiba Jobin 9 Yvon, aparat accesorizat cu o lampă cu Xe de 450 W, ce operează în geometrie tip unghidrept și la temperatura camerei. 11
Invenția prezintă forme de tip solvat ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9Hpurinei ce prezintă modificări ale cristalinității și ale altor proprietăți fizico-chimice, respectiv 13 solubilitate, biodisponibilitate, procesabilitate, viteză de dizolvare, higroscopicitate, îmbunătățite față de Forma I și care se pot utiliza pentru tratarea și prevenirea bolilor autoimune 15 cât și în cazul pacienților care sunt supuși unui transplant de organ în vederea împiedicării respingerii organului de către organism, cât și ca produși intermediari în obținerea Formei 17 II de formă cristalină anhidră a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. Existența formelor solvat 11 l-VI I este demonstrată de termogramele prezentate în fig. 1 + fig. 5. 19
Noile forme cristaline lll-VI I ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei sunt caracterizate de maximele de difracție de raze X, așa cum sunt prezentate în tabelul 1. 21
Maximele caracteristice de difracție de raze X în pudră pentru noile
Forme cristaline lll-VII comparativ cu Formele cristaline I, II și Monohidrat cunoscute
Tabelul 1
| Forma I | Monohidrat | Forma II | Forma III | Forma IV | Forma V | Forma VI | Forma VII |
| 5,3 ±0,2 | 7,2 ±0,2 | 8,3 ±0,2 | 6,8 ±0,2 | 6,8 ±0,2 | 7,2 ±0,2 | 6,9 ±0,2 | 7,0 ±0,2 |
| 10.7 ±0,2 | 7,3 ±0,2 | 8,7 ±0,2 | 7,1 ±0,2 | 7,1 ±0,2 | 8,7 ±0,2 | 7,3 ±0,2 | 7,4 ±0,2 |
| 11,7 ±0,2 | 9,1 ±0,2 | 11,3 ±0,2 | 7,6 ±0,2 | 7,7 ±0,2 | 11,4 ±0,2 | 7,8 ±0,2 | 7,9 ±0,2 |
| 13,9 ±0,2 | 11,4 ±0,2 | 11,7 ±0,2 | 7,9 ±0,2 | 9,8 ±0,2 | 14,4 ±0,2 | 8,1 ±0,2 | 8,0 ±0,2 |
| 15,6 ±0,2 | 12,3 ±0,2 | 14,9 ±0,2 | 9,9 ±0,2 | 12,6 ±0,2 | 17,4 ±0,2 | 10,1 ±0,2 | 8,2 ±0,2 |
| 16,1 ±0,2 | 14,6 ±0,2 | 15,7 ±0,2 | 10,8 ±0,2 | 14,1 ±0,2 | 17,7 ±0,2 | 11,0 ±0,2 | 10,2 ±0,2 |
| 19,7 ±0,2 | 14,8 ±0,2 | 17,5 ±0,2 | 12,7 ±0,2 | 14,2 ±0,2 | 18,4 ±0,2 | 12,7 ±0,2 | 14,5 ±0,2 |
| 20,6 ±0,2 | 17,8 ±0,2 | 19,1 ±0,2 | 14,1 ±0,2 | 15,3 ±0,2 | 19,3 ±0,2 | 13,0 ±0,2 | 14,7 ±0,2 |
| 20,7 ±0,2 | 18,2 ±0,2 | 19,4 ±0,2 | 14,3 ±0,2 | 15,7 ±0,2 | 20,2 ±0,2 | 14,3 ±0,2 | 15,4 ±0,2 |
| 21,3 ±0,2 | 19,1 ±0,2 | 20,4 ±0,2 | 14,8 ±0,2 | 17,4 ±0,2 | 21,0 ±0,2 | 14,7 ±0,2 | 16,4 ±0,2 |
| 23,3 ±0,2 | 19,5 ±0,2 | 21,2 ±0,2 | 15,4 ±0,2 | 18,1 ±0,2 | 21,5 ±0,2 | 15,1 ±0,2 | 18,2 ±0,2 |
| 26,3 ±0,2 | 20,4 ±0,2 | 21,8 ±0,2 | 15,8 ±0,2 | 19,7 ±0,2 | 22,1 ±0,2 | 15,7 ±0,2 | 19,2 ±0,2 |
| 26,9 ±0,2 | 20,6 ±0,2 | 22,9 ±0,2 | 17,4 ±0,2 | 20,3 ±0,2 | 22,6 ±0,2 | 16,2 ±0,2 | 19,9 ±0,2 |
| 27,5 ±0,2 | 22,0 ±0,2 | 23,9 ±0,2 | 18,2 ±0,2 | 21,0 ±0,2 | 22,9 ±0,2 | 17,7 ±0,2 | 20,6 ±0,2 |
| 28,1 ±0,2 | 24,9 ±0,2 | 24,6 ±0,2 | 19,8 ±0,2 | 21,8 ±0,2 | 23,3 ±0,2 | 18,7 ±0,2 | 20,9 ±0,2 |
| 28,5 ±0,2 | 25,2 ±0,2 | 24,8 ±0,2 | 20,2 ±0,2 | 22,6 ±0,2 | 23,7 ±0,2 | 19,7 ±0,2 | 21,1 ±0,2 |
RO 133946 Β1
Tabelul 1 (continuare)
| 29,7 ±0,2 | 26,0 ±0,2 | 26,1 ±0,2 | 20,8 ±0,2 | 22,8 ±0,2 | 24,6 ±0,2 | 20,3 ±0,2 | 21,4 ±0,2 |
| 34,2 ±0,2 | 26,2 ±0,2 | 27,2 ±0,2 | 21,7 ±0,2 | 23,2 ±0,2 | 25,0 ±0,2 | 20,5 ±0,2 | 22,5 ±0,2 |
| 36,1 ±0,2 | 26,7 ±0,2 | 27,6 ±0,2 | 22,6 ±0,2 | 24,1 ±0,2 | 26,7 ±0,2 | 20,9 ±0,2 | 24,2 ±0,2 |
| 27,2 ±0,2 | 28,2 ±0,2 | 23,2 ±0,2 | 24,8 ±0,2 | 26,9 ±0,2 | 21,3 ±0,2 | 24,4 ±0,2 | |
| 28,1 ±0,2 | 28,7 ±0,2 | 24,0 ±0,2 | 25,0 ±0,2 | 28,2 ±0,2 | 21,5 ±0,2 | 24,8 ±0,2 | |
| 30,1 ±0,2 | 28,9 ±0,2 | 24,7 ±0,2 | 25,6 ±0,2 | 29,9 ±0,2 | 22,2 ±0,2 | 25,0 ±0,2 | |
| 33,2 ±0,2 | 29,5 ±0,2 | 25,1 ±0,2 | 25,7 ±0,2 | 30,4 ±0,2 | 22,4 ±0,2 | 26,3 ±0,2 | |
| 35,3 ±0,2 | 29,6 ±0,2 | 25,5 ±0,2 | 26,7 ±0,2 | 32,3 ±0,2 | 22,7 ±0,2 | 26,4 ±0,2 | |
| 36,1 ±0,2 | 34,7 ±0,2 | 25,8 ±0,2 | 26,9 ±0,2 | 33,7 ±0,2 | 23,9 ±0,2 | 26,5 ±0,2 | |
| 37,2 ±0,2 | 26,6 ±0,2 | 27,5 ±0,2 | 34,9 ±0,2 | 24,4 ±0,2 | 27,2 ±0,2 | ||
| 26,8 ±0,2 | 28,7 ±0,2 | 35,3 ±0,2 | 24,7 ±0,2 | 27,5 ±0,2 | |||
| 27,4 ±0,2 | 29,0 ±0,2 | 35,7 ±0,2 | 24,9 ±0,2 | 28,4 ±0,2 | |||
| 28,1 ±0,2 | 29,9 ±0,2 | 39,9 ±0,2 | 25,2 ±0,2 | 28,9 ±0,2 | |||
| 28,7 ±0,2 | 30,0 ±0,2 | 26,5 ±0,2 | 29,3 ±0,2 | ||||
| 29,0 ±0,2 | 30,4 ±0,2 | 26,4 ±0,2 | 29,7 ±0,2 | ||||
| 29,8 ±0,2 | 30,5 ±0,2 | 27,2 ±0,2 | 29,8 ±0,2 | ||||
| 29,9 ±0,2 | 38,8 ±0,2 | 27,3 ±0,2 | 30,3 ±0,2 | ||||
| 30,6 ±0,2 | 27,7 ±0,2 | 33,9 ±0,2 | |||||
| 31,8 ±0,2 | 28,5 ±0,2 | 36,8 ±0,2 | |||||
| 34,2 ±0,2 | 28,9 ±0,2 | 39,5 ±0,2 | |||||
| 35,5 ±0,2 | 29,4 ±0,2 | ||||||
| 36,4 ±0,2 | 29,8 ±0,2 | ||||||
| 37,0 ±0,2 | 30,2 ±0,2 | ||||||
| 38,0 ±0,2 | 30,3 ±0,2 | ||||||
| 38,9±0,2 | 31,4 ±0,2 | ||||||
| 31,6 ±0,2 | |||||||
| 35,2 ±0,2 |
Descriere detaliată a invenției
Inventatorii au descoperit, în mod surprinzător, că 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4il)sulfanil-9H-purină este capabilă să formeze noi solvați prin modificarea stării cristaline. Exemple de forme cristaline de tip solvat includ solvați de la amide substituite cum ar fi N,Ndimetilacetamida și Ν,Ν-dimetilformamida, solvați de la amide nesubstituite cum ar fi formamidă, solvați de la compuși cu structura lactamică cum ar fi N-metil-2-pirolidona, solvați de la sulfoxizi cum ar fi dimetilsulfoxid. Solvații s-au format în prezența solvenților polari, de preferat din clasa amidelor, sulfoxizilor și compușilor cu structură lactamică.
Solvații de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină includ:
a. Solvatul de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-puhnă cu N,N-dimetilacetamidă, în stoechiometrie 2:1, denumit în continuare Forma III.
RO 133946 Β1
b. Solvatul de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină cu N-metil-2-pirolidonă, 1 în stoechiometrie 2:1, denumit în continuare Forma IV.
c. Solvatul de 6-(3-metil-5-riitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină cu formamidă, în 3 stoechiometrie 1:2, denumit în continuare Forma V.
d. Solvatul de 6-(3-metil-5-riitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină cu N,N-dimetilfor- 5 mamidă, în stoechiometrie 2:1, denumit în continuare Forma VI.
e. Solvatul de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină cu dimetilsulfoxid, în 7 stoechiometrie 2:1, denumit în continuare Forma VII.
Forma III 9
Forma III în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul IR prezentat în fig. 6, prin spectrul Raman prezentat în fig. 11, prin spectrul UV-Vis prezentat în fig. 16, prin 11 spectrul SERS prezentatîn fig. 21, prin spectrul SEIRA prezentatîn fig. 26, prin spectrul PL prezentat în fig. 31, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 39, printr-o analiză 13 termogravimetrică prezentată în fig. 1 și prin maximele de difracție conform cu tabelul 1. Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 110-170°C de aproximativ 15 13,7% masic, comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 13,57%) masic pentru un solvat cu dimetilacetamida în raport molar 1:0,5, urmată de topirea solidului la temperatura de 17 250-260°C și descompunerea solidului la temperaturi de peste 270°C. Forma III este un solvat stabil al 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu Ν,Ν-dimetilacetamidă, în 19 stoechiometrie 1:0,5. Prezența Ν,Ν-dimetilacetamidei în solvatul denumit Forma III este evidențiată de benzile de absorbție IR specifice acestui solvent situate la 1393 cm'1 în 21 spectrul SEIRA (Fig. 26) și 1633 cm'1 în spectrul IR (fig. 6), care sunt regăsite împreună cu benzile de absorbție caracteristice 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. Prezența 23 Ν,Ν-dimetilacetamidei în solvatul denumit Forma III este evidențiată de linia Raman de la 2923 cm'1 (fig. 11) și în spectrul SERS al Formei III se remarcă linia Raman de la 722 cm'1 25 (fig. 21) care sunt suplimentare tuturor liniilor Raman ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. O consecință a prezenței Ν,Ν-dimetilacetamidei în solvatul denumit Forma III 27 este prezența maximului benzii de fotoluminescență la 506 nm (fig. 31). Fotodegradarea sub iradierea UV timp de 9 h și 18 min a Formei III este ilustrată prin creșterea intensității benzii 29 de fotoluminescență și deplasarea maximului benzii de fotoluminescență la 532 nm (fig. 31). Banda de absorbție a Formei III este situată la circa 278 nm și sub iradierea UV este rapor- 31 tată o diminuare a absorbantei simultan cu creșterea absorbantei benzii de la 346 nm (fig. 16). 33
Se înțelege, deci, că Forma III conform invenției poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente, sisteme ce conțin în mod necesar Ν,Ν-dimetilacetamidă și 35 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină, prin metode ce conduc la obținerea de compus solid printr-o succesiune de operații, ca de exemplu recristalizare, precipitare, 37 uscare, difuzie sau combinații ale acestora.
Invenția prezintă de asemenea un procedeu de obținere a Formei III, care cuprinde 39 următoarele etape:
a. prepararea unei suspensii de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinăîntr- 41 un amestec echivolumetric de Ν,Ν-dimetilacetamidă cu apă și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o 43 concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și
b. uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei. 45
Alternativ, Forma III se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: a’, dizolvarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei, în N,N-dimetilaceta- 47 midă în care aceasta are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, de preferință între 40 și 90 gL'1. Precipitarea Formei III la o 49
RO 133946 Β1 temperatură cuprinsă între 0-10°C prin adăugarea soluției de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il) sulfanil-9H-purină peste un volum de anti-solvent, egal cu de cel puțin 0,5 ori volumul soluției de Ν,Ν-dimetilacetamidă, de preferat între 2-20 ori volumul soluției și recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. De preferat, adăugarea se realizează într-o singură etapă. De preferat, intervalul de timp în care se realizează adăugarea este de maximum 5 min.
Prin anti-solvent se înțelege pe parcursul acestei descrieri un lichid în care 6-(3-metil5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mică de 1 gL'1 la 25°C, și este de preferință toluen, tetrahidrofuran, etanol sau acetonă, sau a, recristalizarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-un solvent, de exemplu Ν,Ν-dimetilacetarmidă, la o temperatură finală, de preferință cuprinsă în intervalul 25-5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1°C h’1, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei, sau a', difuzia unui antisolvent miscibil cu Ν,Ν-dimetilacetamidă, de exemplu dietil eter, etil formiat sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina în Ν,Ν-dimetilacetamidă și recuperarea precipitatului de Forma III.
Forma IV
Forma IV în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul IR prezentat în fig. 7, prin spectrul Raman prezentat în fig. 12, prin spectrul UV-Vis prezentat în fig. 17, prin spectrul SERS prezentat în fig. 22, prin spectrul SEIRA prezentat în fig. 27, prin spectrul PL prezentat în fig. 32, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 40, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 2 și prin maximele de difracție conform cu tabelul 1. Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 170-210°C de aproximativ 13,6% masic, comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 15,16% masic pentru un solvat cu N-metil-2-pirolidonă în raport molar 1:0,5, urmată de topirea solidului la temperatura de 250-260°C și descompunerea solidului la temperaturi de peste 270°C. Forma IV este un solvat stabil al 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu N-metil-2-pirolidonă, în stoechiometrie 1:0,5. Prezența N-metil-2-pirolidonei în solvatul denumit Forma IV este evidențiată de benzile de absorbție IR specifice acestui solvent situate la: 1072,1672,1730 și 2966 cm'1 (fig. 7), care acompaniază benzile de absorbție caracteristice 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. în spectrul Raman al Formei IV, prezența N-metil-2-pirolidonei este remarcată prin liniile Raman cu maximele la 931 și 1010 cm'1 care acompaniază liniile Raman ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei (fig. 12). Aceste linii Raman sunt observate în spectrul SERS al Formei IV la 931 și 1010 cm'1 (fig. 22). Suplimentar liniilor Raman ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei, în spectrul SERS al Formei IV se remarcă și linia Raman de la 1212 cm'1 aparținând de asemenea N-metil-2-pirolidonei (fig. 22). Prezența N-metil-2-pirolidonei în solvatul denumit Forma IV este evidențiată de benzile de absorbție IR specifice acestui solvent situate la 960, 1076, 1390 și 2990 cm'1 în spectrul SEIRA (fig. 27). Spectrul de absorbție UV-VIS al Formei IV este caracterizat în starea inițială printr-o bandă cu maximul la 276 nm a cărei absorbantă scade sub iradierea UV simultan cu apariția și creșterea absorbantei benzii de absorbție de la 350 nm (fig. 17). Forma IV este caracterizată printr-o bandă de fotoluminescență cu maximul la 502 nm când lungimea de undă de excitare este de 300 nm, care sub iradiere UV conduce la o creștere a intensității spectrului de fotoluminescență simultan cu o deplasare a maximului benzii de emisie la 530 nm (fig. 32).
RO 133946 Β1
Se înțelege deci că Forma IV conform invenției poate fi obținută din sisteme bicorn- 1 ponente sau multicomponente, ce conțin în mod necesar N-metil-2-pirolidonă și 6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină, prin metode ce conduc la obținerea de compus solid 3 printr-o succesiune de operații, ca de exemplu recristalizare, precipitare, filtrare, difuzie, evaporare sau combinații ale acestora. 5
Invenția prezintă de asemenea un procedeu de obținere a Formei IV, care cuprinde următoarele etape: 7
a. prepararea unei suspensii de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinăîntrun amestec echivolumetric de N-metil-2-pirolidonă cu apă și în care 6-(3-metil-5-nitroimi- 9 dazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și; 11
b. uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei.
Alternativ, Forma IV se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: 13 a’, precipitarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-o soluție prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții de tipul toluenului, clorofor- 15 mului, etil acetatului, tetrahidrofuranului, etanolului sau acetonei și recuperarea precipitatului de Forma IV. 17 sau a, difuzia unui antisolvent miscibil cu N-metil-2-pirolidonă, de exemplu dietil eter, etil 19 formiat, diclormetan sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9Hpurina în N-metil-2-pirolidonă și recuperarea precipitatului de Forma IV. 21 sau a', evaporarea unei soluții filtrate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei 23 în N-metil-2-pirolidonă, de preferat la o temperatură cuprinsă între -20 ± 100°C și o presiune cuprinsă între 1-1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului. 25
Forma V
Forma V în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul IR prezentat în 27 fig. 8, prin spectrul Raman prezentat în fig. 13, prin spectrul UV-Vis prezentat în fig. 18, prin spectrul SERS prezentat în fig. 23, prin spectrul SEIRA prezentat în fig. 28, prin spectrul PL 29 prezentat în fig. 33, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 41, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 3 și prin maximele de difracție conform cu tabelul 1. 31
Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 160-190°C de aproximativ 21,6% masic, comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 27,9% masic pentru un solvat 33 cu formamidă în raport molar 1:2, urmată de topirea solidului la temperatura de 250-260°C și descompunerea solidului la temperaturi de peste 270°C. Forma V este un solvat stabil al 35 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu formamidă, în stoechiometrie 1:2. Prezența formamidei în solvatul denumit Forma V este evidențiată de benzile de absorbție 37 IR specifice acestui solvent situate la 1693 cm'1 (fig. 8) și 1009,1072 și 1390 cm'1 în spectrul SEIRA (fig. 28), care sunt remarcate împreună cu benzile de absorbție caracteristice ale 6- 39 (3-rmetil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. Fig. 13 evidențiază o linie Raman cu maximul la 1328 cm'1 care aparține formamidei care acompaniază liniile Raman ale 6-(3-metil-5- 41 nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. în cazul spectrului SERS al Formei V se remarcă liniile Raman ale 1212 si 1297-1314 cm'1 care aparțin formamidei, acestea însoțind toate liniile 43 Raman ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei (fig. 23). Forma V este caracterizată printr-o bandă de absorbție cu maximul la 276 nm care prin iradiere UV conduce la 45 o scădere graduală a absorbantei simultan cu aparația și creșterea absorbantei benzii de la 350 nm pe măsură ce timpul de iradiere UV crește (fig. 18). în absența luminii UV, Forma V 47 este caracterizată printr-o bandă de fotoluminescență cu maximul la 504 nm care sub iradiere UV timp de 9 h și 18 min conduce la o creștere graduală a intensității spectrului de 49 fotoluminescență simultan cu modificare poziției sale la 532 nm (fig. 33).
RO 133946 Β1
Se înțelege deci că Forma V conform invenției poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente, ce conțin în mod necesar formamidă și 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-puhnă, prin metode ce conduc la obținerea de compus solid printr-o succesiune de operații, ca de exemplu recristalizare, evaporare sau combinații ale acestora.
Invenția prezintă de asemenea un procedeu de obținere a Formei V, care cuprinde următoarele etape:
a. prepararea unei suspensii a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei întrun amestec formamidă/etil acetat sau formamidă/acetonă, preferabil formamidă/etil acetat în raport echivolumetric în care aceasta are solubilitate mai mică sau egală cu 1,5 gL'1 la 25°C, la o concentrație preferabil de 1 gL'1.
b. evaporarea soluției la presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1-5 ori mai mică, până la evaporarea completă a solventului și obținerea Formei V; parametrii preferați pentru această etapă sunt 60-90°C, 10-80 mbar, pentru soluția în formamidă/etil acetat.
Alternativ, Forma V se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: a. prepararea unei suspensii de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină în formamida sau într-un amestec de formamidă cu etil acetat sau acetonă, preferabil raport echivolumetric și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-80 gL'1 și obținerea formei V de preferat la o temperatură cuprinsă între 20-100°C și
b. uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei.
Forma VI
Forma VI în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul IR prezentat în fig. 9, prin spectrul Raman prezentatîn fig. 14, prin spectrul UV-Vis prezentat în fig. 19, prin spectrul SERS prezentatîn fig. 24, prin spectrul SEIRA prezentatîn fig. 29, prin spectrul PL prezentat în fig. 34, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 42, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 4 și prin maximele de difracție conform cu tabelul 1. Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 120-170°C de aproximativ 11 % masic, comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 11,64% masic pentru un solvat cu Ν,Ν-dimetilformamidă în raport molar 1:0,5, urmată de topirea solidului la temperatura de 250-260°C și descompunerea solidului la temperaturi de peste 270°C Forma VI este un solvat stabil al 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu Ν,Ν-dimetilformamidă, în stoechiometrie 1:0,5. Prezența Ν,Ν-dimetilformamidei în solvatul denumit Forma VI este evidențiată de benzile de absorbție IR specifice acestui solvent la 1097 și 1633 cm'1, care sunt observate în fig. 9 împreună cu benzile de absorbție caracteristice 6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. Spectrul SEIRA al Formei VI evidențiază prezența Ν,Νdimetilformamidei în solvatul denumit Forma VI prin benzile IR cu maximele la 1072 și 1390 cm'1 (fig. 29). Prezența Ν,Ν-dimetilformamidei în solvatul denumit Forma VI este evidențiat în spectrul Raman prin linia cu maximul la 2931 cm'1 (fig. 14) și în spectrul SERS prin linia Raman cu maximul la 680 cm'1 (fig. 24), celelalte linii Raman aparținând 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. Spectrul de absorbție UV-VIS al Formei VI este caracterizat printr-o bandă cu maximul la 278 nm care sub iradiere UV conduce la o scădere a absorbantei sale graduale simultan cu apariția și creșterea progresivă a absorbantei benzii cu maximul la 350 nm (fig. 19). Spectrul de fotoluminescență al Formei VI este caracterizat în starea inițială, adică în absența iradierii UV, de o bandă cu maximul la 487 nm care sub iradiere UV induce o creștere graduală a intensității simultan cu deplasarea maximului benzii de emisie la 525 nm (fig. 34).
RO 133946 Β1
Se înțelege deci că Forma VI conform invenției poate fi obținută din sisteme bicorn- 1 ponentesau multicomponente, ceconținîn mod necesar Ν,Ν-dimetilformamidăși6-(3-metil5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină, prin metode ce conduc la obținerea de compus solid 3 printr-o succesiune de operații, ca de exemplu recristalizare, precipitare, difuzie, evaporare sau combinații ale acestora. 5
Invenția prezintă de asemenea un procedeu de obținere a Formei VI, care cuprinde următoarele etape: 7
a. prepararea unei suspensii de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină întrun amestec echivolumetric de Ν,Ν-dimetilformamidă cu apă și în care 6-(3-metil-5-nitroimi- 9 dazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și 11
b. uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei.
Alternativ, Forma VI se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: 13 a’, precipitarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purineidintr-o soluție de Ν,Νdimetilformamidă prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții de 15 tipul toluenului, etil acetatului, etanolului sau acetonei și recuperarea precipitatului de Forma VI. 17 sau a, recristalizarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-un solvent 19 de exemplu N.N-dimetilformamidă sau amestec de solvenți de exemplu Ν,Ν-dimetilformamidă cu anisol, preferabil la un raport volumetric de 1:1, la o temperatură finală, de pre- 21 ferință cuprinsă în intervalul 25-5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1°C h’1, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. 23 sau a’ ”, difuzia unui antisolvent miscibil cu N.N-dimetilformamidă, de exemplu dietil eter, 25 etil format, diclormetan sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil9H-purina în N.N-dimetilformamidă și recuperarea precipitatului de Forma VI. 27 sau a, evaporarea unei soluții filtrate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei 29 în N.N-dimetilformamidă, de preferat la o temperatură cuprinsă între -20 ± 100°C și o presiune cuprinsă între 1-1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului. 31 Forma VII
Forma VII în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul IR prezentat în 33 fig. 10, prin spectrul Raman prezentat în fig. 15, prin spectrul UV-Vis prezentat în fig. 20, prin spectrul SERS prezentat în fig. 25, prin spectrul SEIRA prezentat în fig. 30, prin spectrul PL 35 prezentat în fig. 35, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 43, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 5 și prin maximele de difracție conform cu tabelul 1. 37
Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 120-170°C de aproximativ 11 % masic, comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 11,64% masic pentru un solvat 39 cu dimetisulfoxidul în raport molar 1:0,5, urmată de topirea solidului la temperatura de 250260°C și descompunerea solidului la temperaturi de peste 270°C. Forma VII este un solvat 41 stabil al 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu dimetilsulfoxid, în stoechiometrie 1:0,5. Prezența dimetilsulfoxidului în solvatul denumit Forma VII este evidențiată de benzile 43 de absorbție IR specifice acestui solvent la 1049 și 2973 cm'1 (fig. 10), care sunt raportate împreună cu benzile de absorbție caracteristice 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H- 45 purinei. în cazul spectrului SEIRA al Formei VII, adițional benzii de absorbție de la 1072 și 2980 cm'1 se remarcă și banda cu maximul la 960 cm'1 aparținând dimetilsulfoxidului împre- 47 ună cu celelalte benzi IR ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei (fig. 30).
RO 133946 Β1
Prezența dimetilsulfoxidului în solvatul denumit Forma VII este evidențiat prin spectroscopie Raman prin liniile cu maximele la 668, 719,1070 și 2912 cm'1 care apar concomitent cu cele ale dimetilsulfoxidului în solvatul denumit Forma VII conform cu fig. 15. în cazul spectrului SERS al Formei VII, în fig. 25 linia Raman aparținând dimetilsulfoxidului este cea situată la 1077 cm'1 celelalte aparținând 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. Spectrul UVVIS al Formei VII este caracterizat printr-o bandă cu maximul la 276 nm care sub iradiere UV se observă că prezintă o scădere graduală a absorbantei concomitent cu apariția unei noi benzi cu maximul la 350 nm a cărei absorbantă crește cu creșterea timpului de iradiere UV conform fig. 20. Spectrul de fotoluminescență al Formei VII prezintă o bandă de emisie cu maximul la 507 nm a cărei intensitate crește pe măsura creșterii timpului de iradiere UV de la 0 la 9 h și 18 min simultan cu deplasarea maximului benzii de fotoluminescență la 530 nm (fig. 35).
Se înțelege deci că Forma VII conform invenției poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente, ce conțin în mod necesar dimetiisulfoxid și 6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină, prin metode ce conduc la obținerea de compus solid printr-o succesiune de operații, ca de exemplu recristalizare, precipitare, difuzie, evaporare sau combinații ale acestora.
Invenția prezintă de asemenea un procedeu de obținere a Formei VII, care cuprinde următoarele etape:
a. evaporarea soluției la presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1-5 ori mai mică, până la evaporarea completă a solventului și obținerea Formei VII sau
b. prepararea unei suspensii a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei întrun amestec dimetilsulfoxid/apă, preferabil în raport echivolumetric în care aceasta are solubilitate mai mică sau egală cu 1,5 gL'1 la 25°C, la o concentrație preferabil de 1 gL'1;
c. evaporarea soluției de la punctul a) sau a solventului din suspensia de la punctul b) la presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1-5 ori mai mică, până la evaporarea completă a solventului și obținerea Formei VII; parametrii preferați pentru această etapă sunt60-90°C, 10-80 mbar.
Alternativ, Forma VII se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: a’, precipitarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-o soluție de dimetilsulfoxid prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții de tipul toluenului, tetrahidrofuranului, etil acetatului, etanolului sau acetonei și recuperarea precipitatului de Forma VII. sau, a, difuzia unui antisolvent miscibil cu dimetilsulfoxid, de exemplu dietil eter, etil formiat, diclormetan sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9Hpurină în dimetilsulfoxid și recuperarea precipitatului de Forma VII. sau, a', recristalizarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-un solvent de exemplu dimetilsulfoxid, la o temperatură finală, de preferință cuprinsă în intervalul 25-5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1°C h’1, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei.
sau, a, evaporarea unei soluții filtrate de 6-(3-metil-5-nitroirmidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei în dimetilsulfoxid, de preferat la o temperatură cuprinsă între -20 ± 100°C și o presiune cuprinsă între 1-1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului.
RO 133946 Β1 sau,1 a’””, prepararea unei suspensii de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinaîn dimetilsulfoxid și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai3 mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei.5
Exemple
Exemplul 17
Producerea Formei III a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei Procedeul 1:9
Pentru prepararea unei suspensii s-au cântărit 210 mg de6-(3-metil-5-nitroimidazol4-il)sulfanil-9H-purină peste care s-au adăugat4,2 mL de amestecechivolumetric DMA (N,N-11 dimetilacetamidă) cu apă la temperatura camerei pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de nouă zile. Recuperarea solidului din suspensie s-a realizat prin filtrare și uscare pe 13 hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma III a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 15
Procedeul 2:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de 17 DMA (Ν,Ν-dimetilacetamidă) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră și jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE și a fost păstrată 19 la 60°C. 10 mL de antisolvent (de preferat, etanol, acetonă, toluen, tetrahidrofuran) au fost stocați sub răcire la 5°C, pe baie de gheață. Soluția de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfaniI- 21
9H-purină a fost adăugată volumului de antisolvent în picătură, sub agitare continuă și pe baie de gheață. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia s-a 23 menținut la această temperatură pentru cel puțin 12 h. Recuperarea precipitatului s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtia de filtru. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma lila 25 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 3: 27 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de
DMA (Ν,Ν-dimetilacetamidă) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră 29 și jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru de politetrafluoroetilenă (PTFE) și a fost răcită și stocată la temperatura camerei pentru câteva săptămâni pentru a 31 precipita. Recuperarea solidului din soluție s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma lila 6-(3-metil-5- 33 nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 4: 35 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 0,5 mL de
DMA (Ν,Ν-dimetilacetamidă) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 37 30 min. Soluția rezultată a fost filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. într-un flacon cu dop s-au măsurat 2,5 mL de antisolvent (de preferat, acetona, etil formiat sau dietil eter) iar 39 solventul organic s-a ținut la temperatura camerei. într-un alt flacon mai mic, s-au măsurat 0,2 mL din soluția filtrată la 40°C. Flaconul ce conține soluția filtrată de DMA s-a introdus în 41 flaconul ce conține antisolventul la temperatura camerei și s-au menținut în aceste condiții pe o perioadă de patru săptămâni, timp în care a avut loc difuzia antisolventului în soluția de 43
DMA și precipitarea solidului. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la temperatura camerei. Recuperarea solidului din soluție s-a realizat prin uscare pe hârtie de 45 filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma III a6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 47
RO 133946 Β1
Exemplul 2
Producerea Formei IV a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei
Procedeul 1:
Pentru prepararea unei suspensii s-au cântărit 210 mg de6-(3-metil-5-nitroimidazol4-il)sulfanil-9H-purină peste care s-au adăugat 4,2 mL de amestec echivolumetric NMP (N-metil-2-pirolidonă) cu apă la temperatura camerei pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de nouă zile. Recuperarea solidului din suspensie s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma IV a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 2:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră și jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE și a fost păstrată la 60°C. 10 mL de antisolvent (de preferat, etanol, etil acetat, acetonă, toluen, tetrahidrofuran sau cloroform) au fost stocați sub răcire la 5°C, pe baie de gheață. Soluția de 6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină a fost adăugată volumului de antisolventîn picătură, sub agitare continuă și pe baie de gheață. în aceste condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia s-a menținut la această temperatură pentru cel puțin 12 h. Recuperarea precipitatului s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtia de filtru. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma IV a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 3:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 0,5 mL de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. într-un flacon cu dop s-au măsurat 2,5 mL de antisolvent (de preferat, acetona, etil formiat, dietil eter sau diclormetan) iar solventul organic s-a ținut la temperatura camerei. într-un alt flacon mai mic s-au măsurat 0,2 mL din soluția filtrată la 40°C. Flaconul ce conține soluția filtrată de NMP s-a introdus în flaconul ce conține antisolventul la temperatura camerei și s-au menținut în aceste condiții pe o perioadă de patru săptămâni, timp în care a avut loc difuzia antisolventului în soluția de NMP și precipitarea solidului. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la temperatura camerei. Recuperarea solidului din soluție s-a realizat prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma IV a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 4:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 0,5 mL de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată este păstrată la temperatura camerei și presiune atmosferica până la evaporarea completă a solventului, în urma analizelor efectuate a rezultat Forma IV a 6-(3-metiI-5-nitroimidazol-4-iI)sulfaniI-9Hpurinei.
Exemplul 3
Producerea Formei Va 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei
Procedeul 1:
220 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 5 mL de amestec echivolumetric formamidă/etil acetat la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Suspensia rezultată a fost uscată la 90°C și 10 mbar pentru aproximativ 12 h. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma V a 6-(3-meti I-5- nitroi m idazol-4-i I) sulfani I9H-purinei.
RO 133946 Β1
Procedeul 2: 1
Pentru prepararea unei suspensii s-au cântărit 20 mg de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină peste care s-au adăugat 1 mL de formamidă sau 1 mL de amestec 3 echivolumetric formamidă cu etil acetat sau acetonă la temperatura camerei pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de șapte zile. Recuperarea solidului din suspensie s-a 5 realizat prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma V a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 7
Procedeul 3:
Pentru prepararea unei suspensii s-au cântărit 20 mg de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-- 9 il)sulfanil-9H-purină peste care s-au adăugat 1 mL de formamidă la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de șapte zile. Recuperarea solidului din suspensie s-a realizat prin 11 filtrare și uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma V a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 13
Exemplul 4
Producerea Formei VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei 15
Procedeul 1:
Pentru prepararea unei suspensii s-au cântărit 197 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol- 17 4-il)sulfanil-9H-purină peste care s-au adăugat 4,8 mL de amestec echivolumetric DMF (Ν,Ν-dimetilformamidă) cu apă la temperatura camerei pe o plită electrică, sub agitare 19 continuă, timp de nouă zile. Recuperarea solidului din suspensie s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat 21 Forma VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 2: 23 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de
DMF (Ν,Ν-dimetilformamidă) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră 25 si jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE și a fost păstrată la 60°C. 10 mL de antisolvent (de preferat, etanol, acetonă, etil acetat sau toluen) au fost 27 stocați sub răcire la 5°C, pe baie de gheață. Soluția de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfaniI9H-purină a fost adăugată volumului de antisolvent în picătură, sub agitare continuă și pe 29 baie de gheață. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia s-a menținut la această temperatură pentru cel puțin 12 h. Recuperarea precipitatului s-a realizat 31 prin filtrare și uscare pe hârtia de filtru. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 33
Procedeul 3:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de 35 DMF (Ν,Ν-dimetilformamidă) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră și jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru de politetrafluoroetilenă 37 (PTFE) și a fost răcită și stocată la 5°C pentru câteva săptămâni pentru a precipita. Recuperarea solidului din soluție s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru la tem- 39 peratura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 41
Procedeul 4:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de 43 amestec echivolumetric DMF (Ν,Ν-dirnetilformamidă) cu anisol la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră și jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la caid cu ajutorul 45 unui filtru de politetrafluoroetilenă (PTFE) și a fost răcită și stocată la 5°C sau la temperatura camerei pentru câteva săptămâni pentru a precipita. Recuperarea solidului din soluție s-a 47 realizat prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VI a 6-(3-metil-5-nitroirmidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 49
RO 133946 Β1
Procedeul 5:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de DMF (Ν,Ν-dimetilformamidă) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru,PTFE. într-un flacon cu dop s-au măsurat 2,5 mL de antisolvent (de preferat, acetona, etil formiat, dietil eter sau diclormetan) iar solventul organic s-a ținut la temperatura camerei. într-un alt flacon mai mic s-au măsurat 0,2 mL din soluția filtrată la 40°C. Flaconul ce conține soluția filtrată de DMF s-a introdus în flaconul ce conține antisolventul la temperatura camerei și s-au menținut în aceste condiții pe o perioadă de patru săptămâni, timp în care a avut loc difuzia antisolventului în soluția de DMF și precipitarea solidului. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la temperatura camerei. Recuperarea solidului din soluție se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 6:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 0,5 mLde DMF (Ν,Ν-dimetilformamidă) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată s-a păstrat la temperatura camerei și presiune atmosferică până la evaporarea completa a solventului. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Exemplul 5
Producerea Formei VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei
Procedeul 1:
200 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 3,6 mL de DMSO (dimetilsulfoxid) la temperatura camerei pe o plită electrică, sub agitare continuă, până când întreaga cantitate de material se dizolvă în DMSO. Soluția rezultată este uscată la 90°C și 10 mbar pentru aproximativ 12 h. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 2:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 2 mL de amestec echivolumetric DMSO (dimetilsulfoxid)/apa la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o ora. Suspensia rezultată este uscată la 90°C și 10 mbar pentru aproximativ 12 h. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 3:
112 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 ml_ de DMSO (dimetilsulfoxid) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră si jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE și a fost păstrată la 60°C. 10 mL de antisolvent (de preferat, etanol, acetona, etil acetat, tetrahidrofuran sau toluen) au fost stocați sub răcire la 5°C, pe baie de gheață. Soluția de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină a fost adăugată volumului de antisolventîn picătură, sub agitare continuă și pe baie de gheață. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia s-a menținut la această temperatură pentru cel puțin 12 h. Recuperarea precipitatului s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtia de filtru. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 4:
Pentru prepararea unei suspensii s-au cântărit 40 mg de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4il)sulfanil-9H-purină peste care s-au adăugat 1 mL de amestec echivolumetric DMSO (dimetilsulfoxid)/apă la temperatura camerei pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp
RO 133946 Β1 de șapte zile. Recuperarea solidului din suspensie s-a realizat prin filtrare și uscare pe hârtie 1 de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 3
Procedeul 5:
110 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 1 mL de 5 DMSO (dimetilsulfoxid) la 60°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de o oră și jumătate. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru de politetrafluoroetilenă 7 (PTFE) și a fost răcită și stocată la 5°C sau la temperatura camerei pentru câteva săptămâni pentru a precipita. Recuperarea solidului din soluție s-a realizat prin filtrare și uscare pe 9 hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei. 11
Procedeul 6:
mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 0,5 mL de 13 DMSO (dimetilsulfoxid) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min.
Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. într-un flacon cu dop s-au 15 măsurat 2,5 mL de antisolvent (de preferat, acetonă, etil formiat, dietil eter sau diclormetan) iar solventul organics-aținut la temperatura camerei. într-un alt flacon mai mics-au măsurat 17 0,2 mL din soluția filtrată la 40°C. Flaconul ce conține soluția filtrată de DMSO s-a introdus în flaconul ce conține antisolventul la temperatura camerei și s-au menținut în aceste condiții 19 pe o perioadă de patru săptămâni, timp în care a avut loc difuzia antisolventului în soluția de DMSO și precipitarea solidului. în aceste condiții a avut loc precipitarea solidului la 21 temperatura camerei. Recuperarea solidului din soluție se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3- 23 metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei.
Procedeul 7:25 mg de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină s-au dizolvat în 0,4 mL de
DMSO (dimetilsulfoxid) la 40°C pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 minute.27
Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată s-a păstrat la temperatura camerei și presiune atmosferică până la evaporarea completă a solventului. în29 urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9Hpurinei.31
Bibliografie
1. J. C. William și E. B. Charles, J. Pharmacol. Sci. (1975), 221-225.
2. K. R. Acharya, J. Chem. Sci. 93, (0), (1984), 183-187. 37
3. O.-l. Covaci etal., Journal of Molecular Structure, 1178, (2019), 702-710.
4. I. Smaranda etal., Results in Physics, 14, (2019), 102443. 39
Claims (10)
- RO 133946 Β1Revendicări1. Formă cristalină solvatată III a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu N.N-dimetilacetamidă în stoechiometrie 1:0,5, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 6,8 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,9 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,1 ± 0,2,14,3 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 17,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,2 ± 0,2,20,8 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,5 ± 0,2,25,8 ± 0,2, 26,6 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 28,1 ± 0,2, 28,7 ± 0,2, 29,0 ± 0,2, 29,8 ± 0,2,29,9 ± 0,2, 30,6 ± 0,2, 31,8 ± 0,2, 34,2 ± 0,2, 35,5 ± 0,2, 36,4 ± 0,2, 37 ± 0,2, 38 ± 0,2, 38,9 ±0,2.
- 2. Formă cristalină solvatată IV a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu N-metil-2-pirolidonă în stoechiometrie 1:0,5, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 6,8 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 14, ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,3 ± 0,2,15,7 ± 0,2, 17,4 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,6 ± 0,2,22,8 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 25,7 ± 0,2, 26,7 ± 0,2,26,9 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 28,7 ± 0,2, 29 ± 0,2, 29,9 ± 0,2, 30 ± 0,2, 30,4 ± 0,2, 30,5 ± 0,2,38,8 ±0,2.
- 3. Formă cristalină solvatată Va6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu formamidă în stoechiometrie 1:2, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 7,2 ± 0,2, 8,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 17,4 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,9 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 29,9 ± 0,2, 30,4 ± 0,2, 32,3 ± 0,2, 33,7 ± 0,2, 34,9 ± 0,2, 35,3 ± 0,2, 35,7 ± 0,2, 39,9 ± 0,2.
- 4. Formă cristalină solvatată VI a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu Ν,Ν-dimetilformamidă în stoechiometrie 1:0,5, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 6,9 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 7,8 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 11 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,7 ± 0,2,20,3 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,7 ± 0,2,23,9 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,2 ± 0,2,27,3 ± 0,2, 27,7 ± 0,2, 28,5 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,4 ± 0,2, 29,8 ± 0,2, 30,2 ± 0,2, 30,3 ± 0,2,31,4 ±0,2, 31,6 ±0,2, 35,2 ± 0,2.
- 5. Formă cristalină solvatată VII a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei cu dimetilsulfoxid în stoechiometrie 1:0,5, cu următoarele maxime de difracție de razeX: 7,0 ± 0,2, 7,4 ± 0,2, 7,9 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 1 5,4 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 28,4 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,3 ± 0,2, 29,7 ± 0,2, 29,8 ± 0,2, 30,3 ± 0,2, 33,9 ± 0,2, 36,8 ± 0,2, 39,5 ± 0,2.
- 6. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 1, care cuprinde etapele de:a. preparare a unei suspensii de6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinaîntrun amestec echivolumetric de N.N-dimetilacetamidă cu apa și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)su!fanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei;b. dizolvare a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei Forma I, în N,Ndimetilacetamidă în care aceasta are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, de preferință între 40 și 90 gL'1, precipitareaRO 133946 Β1Formei III la o temperatură cuprinsă între 0-10°C prin adăugarea soluției de 6-(3-metil-5- 1 nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină peste un volum de anti-solvent, egal cu de cel puțin 0,5 ori volumul soluției de Ν,Ν-dimetilacetamidă, de preferat între 2-20 ori volumul soluției și 3 recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei; adăugarea se realizează într-o singură etapă, în maximum 5 min, sau alternativ cu: 5c. recristalizarea6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-un solvent, de exemplu Ν,Ν-dimetilacetamidă, la o temperatura finală, de preferință cuprinsă în intervalul 7 25-5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1°C h’1, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei, sau alternativ cu: 9d. difuzia unui antisolvent miscibil cu Ν,Ν-dimetilacetamidă, de exemplu dietil eter, etil formiat sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina în 11 Ν,Ν-dimetilacetamidă și recuperarea precipitatului de Forma III.
- 7. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 2, care cuprinde etapele 13 de:a. preparare a unei suspensii de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina într- 15 un amestec echivolumetric de N-metil-2-pirolidonă cu apa și în care 6-(3-metil-5nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubijitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la 17 o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei. 19b. precipitare a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-o soluție prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții de tipul toluenului, clorofor- 21 mului, etil acetatului, tetrahidrofuranului, etanolului sau acetonei și recuperarea precipitatului de Forma IV, sau alternativ cu: 23c. difuzie a unui antisolvent miscibil cu N-metil-2-pirolidonă, de exemplu dietil eter, etil formiat, diclormetan sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil- 259H-purina in N-metil-2-pirolidonă și recuperarea precipitatului de Forma IV, sau alternativ cu:d. evaporare a unei soluții filtrate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei 27 în N-metil-2-pirolidonă, de preferat la o temperatură cuprinsă între-20 ± 100°C și o presiune cuprinsă între 1-1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului. 29
- 8. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 3, care cuprinde etapele de: 31a. preparare a unei suspensii a 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei întrun amestec formamidă/etil acetat sau formamidă/acetonă, preferabil formamidă/etil acetat 33 în raport echivolumetric în care aceasta are solubilitate mai mică sau egală cu 1,5 gL'1 la 25°C, la o concentrație preferabil de 1 gL'1. 35b. evaporare a soluției la presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1-5 ori mai mică, până la evaporarea 37 completă a solventului și obținerea Formei V; parametrii preferați pentru această etapă sunt 60-90°C, 10-80 mbar, pentru soluția în formamidă/etil acetat, sau alternativ cu: 39c. preparare a unei suspensii de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină în formamidă sau într-un amestec de formamidă cu etil acetat sau acetonă, preferabil în raport 41 echivolumetric și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 43 10-80 gL'1 și obținerea formei V de preferat la o temperatură cuprinsă între 20-100°C și uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei. 45RO 133946 Β1
- 9. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 4, care cuprinde următoarele etape:a. prepararea unei suspensii de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinăîntrun amestec echivolumetric de Ν,Ν-dimetilformamidă cu apă și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei, sau alternativ cu:b. precipitarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-o soluție prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții de tipul toluenului, etil acetatului, etanolului sau acetonei și recuperarea precipitatului de Forma VI, sau alternativ cu:c. recristalizarea6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-un solvent de exemplu Ν,Ν-dimetilformamidă sau amestec de solvenți de exemplu Ν,Ν-dimetilformamidă cu anisol, preferabil la un raport volumetric de 1:1, la o temperatura finală, de preferință cuprinsă în intervalul 25-5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1°C h’1, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei, sau alternativ cu:d. difuzia unui antisolvent miscibil cu Ν,Ν-dimetilformamida, de exemplu dietil eter, etil formiat, diclormetan sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil9H-purina în Ν,Ν-dimetilformamidă și recuperarea precipitatului de Forma VI, sau alternativ cu:e. evaporarea unei soluții filtrate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei în Ν,Ν-dimetilformamidă, de preferat la o temperatură cuprinsă între -20 ± 100°C și o presiune cuprinsă între 1-1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului.
- 10. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 5, care cuprinde următoarele etape:a. evaporarea soluției la presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1-5 ori mai mică, până la evaporarea completă a solventului și obținerea Formei VII.b. precipitarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-o soluție prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții de tipul toluenului, tetrahidrofuranului, etil acetatului, etanolului sau acetonei și recuperarea precipitatului de Forma VII, sau alternativ cu:c. difuzia unui antisolvent miscibil cu dimetilsulfoxid, de exemplu dietil eter, etil formiat, diclormetan sau acetonă, într-o soluție de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9Hpurină în dimetilsulfoxid și recuperarea precipitatului de Forma VII, sau alternativ cu:d. recristalizarea 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purinei dintr-un solvent de exemplu dimetilsulfoxid, la o temperatura finală, de preferință cuprinsă în intervalul 25-5°C, cu o viteză de răcire de minim 1°C h’1, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei, sau alternativ cu:e. evaporarea unei soluții filtrate de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină în dimetilsulfoxid, de preferat la o temperatură cuprinsă între -20 ± 100°C și o presiune cuprinsă între 1-1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului, sau alternativ cu:f. prepararea unei suspensii de 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purină în dimetilsulfoxid și în care 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9H-purina are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'1 la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL'1, preferabil 10-100 gL'1 și uscare pe hârtia de filtru la temperatura camerei.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201900516A RO133946B1 (ro) | 2019-08-28 | 2019-08-28 | Procedee de preparare şi utilizare ale noilor forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9h-pu rinei |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201900516A RO133946B1 (ro) | 2019-08-28 | 2019-08-28 | Procedee de preparare şi utilizare ale noilor forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9h-pu rinei |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO133946A0 RO133946A0 (ro) | 2020-03-30 |
| RO133946B1 true RO133946B1 (ro) | 2022-02-28 |
Family
ID=70053932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201900516A RO133946B1 (ro) | 2019-08-28 | 2019-08-28 | Procedee de preparare şi utilizare ale noilor forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9h-pu rinei |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO133946B1 (ro) |
-
2019
- 2019-08-28 RO ROA201900516A patent/RO133946B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO133946A0 (ro) | 2020-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101719366B1 (ko) | 비정질 리팍시민 제조방법 및 이에 의해 제조된 비정질 리팍시민 | |
| US7951942B2 (en) | Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof | |
| Sowa et al. | Improving solubility of fisetin by cocrystallization | |
| Yan et al. | Thermodynamics and preliminary pharmaceutical characterization of a melatonin–pimelic acid cocrystal prepared by a melt crystallization method | |
| ES2765648T3 (es) | Procedimiento para la preparación de dicicloplatino | |
| Bag et al. | A kinetically controlled crystallization process for identifying new co-crystal forms: fast evaporation of solvent from solutions to dryness | |
| EP3180343A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
| CN102164913A (zh) | 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 | |
| JP6752822B2 (ja) | キナゾリンクロチル化合物二マレイン酸塩結晶、ならびに、その調製方法および使用 | |
| RO133946B1 (ro) | Procedee de preparare şi utilizare ale noilor forme cristaline ale 6-(3-metil-5-nitroimidazol-4-il)sulfanil-9h-pu rinei | |
| CA2702301A1 (en) | Crystalline forms of dmxaa sodium salt | |
| KR101596554B1 (ko) | 펩타이드계 물질의 결정체 및 그의 제조방법과 용도 | |
| ES3042782T3 (en) | Improved process for the purification of methylene blue | |
| Abd Rahim et al. | Carbamazepine co-crystal screening with dicarboxylic acids co-crystal formers | |
| CN108440626B (zh) | 阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| JP7152122B2 (ja) | エダラボン塩 | |
| WO2010071216A1 (en) | Polymorphic crystal of donepezil and process for producing the same | |
| WO2016113415A1 (en) | Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities | |
| KR20070063496A (ko) | 올란자핀의 혼합된 용매화물, 이의 제조방법 및 이로부터올란자핀의 형태 ｉ을 제조하는 방법 | |
| ES2557893T3 (es) | Sal de tosilato de 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azuleno-9-carbonil)-2-fluorobencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico | |
| Navarro et al. | Isomeric DTPA-amide macrocycles of p-xylenediamine and their complexation with Gd3+ | |
| TWI432437B (zh) | 歐塔紫杉醇（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）的固體形式 | |
| AU2018246265B2 (en) | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid | |
| HUP0300900A2 (hu) | N-[4-(3-klór-4-fluor-fenil-amino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]-akril-amid-dihidroklorid polimorf formái, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk | |
| CN110903308A (zh) | 具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 |