RO131197A2 - Forme farmaceutice semisolide pentru administrare locală conţinând complecşi organometalici ai neodimiului cu liganzi organici de tip meloxicam şi piroxicam - Google Patents
Forme farmaceutice semisolide pentru administrare locală conţinând complecşi organometalici ai neodimiului cu liganzi organici de tip meloxicam şi piroxicam Download PDFInfo
- Publication number
- RO131197A2 RO131197A2 ROA201400950A RO201400950A RO131197A2 RO 131197 A2 RO131197 A2 RO 131197A2 RO A201400950 A ROA201400950 A RO A201400950A RO 201400950 A RO201400950 A RO 201400950A RO 131197 A2 RO131197 A2 RO 131197A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- neodymium
- type
- meloxicam
- piroxicam
- pharmaceutical formulations
- Prior art date
Links
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 title claims description 14
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title description 7
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title description 7
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 title description 6
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 title description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims abstract 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001206 Neodymium Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 9
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 241000849798 Nita Species 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la formulări farmaceutice semisolide pentru administrare locală. Formulările conform invenţiei includ 0,01...10% complecşi ai neodimiului cu agenţi antiinflamatori nesteroidieni de tip oxicami, 5...20% componente alcoolice volatile şi 2,5...10% polioli sau agenţi tensioactivi neionici.
Description
Invenția se referă la forme farmaceutice semisolide și termoreversibile, cu administrare locală, pe piele și mucoase, obținute pe bază de bloc-copolimeri de tip polioxietilen-polioxipropilen (poloxamer), conținând ca substanțe active complecși ai neodimiului cu liganzi organici de tip anti-inflamatoare nesteroidiene cu structură carboxamid-enolică (oxicami).
Complecșii organometalici ai lantanidelor cu liganzi organici de tipul oxicamilor combină acțiunile antitumorale și antiinflamatoare ale celor două componente, prezentând un interes deosebit pentru terapia medicamentoasă. Cererile de brevet de invenție A/00913/2013 [Nita s. și col., 2013] și A/00942/2014 [Nita s. și col., 2014] descriu prodee de obținere a compușilor coordinativi ai La(lll) și Pr(lll), respectiv Nd(lll), conținând ca liganzi ampiroxicam și lomoxicam.
Pentru exercitarea acțiunii farmacologice specifice, entitățile active trebuie să fie permeabile prin barierele biologice, primele interfețe întâlnite fiind cele de la locul de administrare. Aplicarea la nivelul pielii și mucoaselor pentru exprimarea unui efect local prezintă numeroase avantaje, dintre care menționăm lipsa unei expuneri sistemice, cu posibila apariția a unor efecte secundare, precum și posibilitatea de alterare temporară a fluidității și integrității stratului cornos, favorizând absorbția.
Coordinarea lantanidelor cu liganzi organici de tip oxicami conduce la obținerea unor structuri hidrofobe. Gruparea hidroxil a ligandului, responsabilă de exprimarea unui caracter acid slab care permite solubilizarea în soluții slab alcaline, este blocată, astfel încât oxicami expun mediului doar regiunile moleculare inducând lipofilicitate. Utilizarea unor matrici semisolide de tip cremă sau unguent generează fenomene de partiție lente, limitate de solubilizarea în vehicul, iar vehiculele anhidre sau cantitățile mari de solvenți organici cu rol solubilizant pot antrena precipitarea la locul de administrare sau fenomene de iritație locală.
Invenția de față se referă la forme farmaceutice semisolide și termoreversibile, constituite pe baza de bloc-copolimeri de tip polioxietilenpolioxipropilen (poloxamer), conținând ca substanțe active complecși ai neodimiului cu liganzi organici agenți antiiflamatori nesteroidieni de tip oxicami (0.01-10%).
Rector, Academician Ioanei Sinescu cy- 2 0 1 4 -- ||90
O « -12- 2W η
/
Cei doi compuși organometalici utilizați în cadrul formulelor care fac obiectul prezentei cereri de brevet au următoarele formule:
[Nd-(Ci5Hi2N3O4S)2-(H2O)2], reprezentând complex al neodimiului cu Ijgand piroxicam;
[Nd-(Ci4Hi2N3O4S2)2-(H2O)2], reprezentând complex al neodimiului cu ligand meloxicam.
Avantajul principal al acestor formulări este reprezentat de utilizarea poloxamerilor, copolimeri cu structură de tip tribloc (polioxietilen-polioxipropilenpoioxietilen), cu biocompatibilitate remarcabilă și caracter inert tipic excipienților farmaceutici, utilizați în compoziția unei game largi de forme farmaceutice semisolide (Tao L. [Bv. CN101632640 2010]; Zang L. și colaboratorii [Bv. CN102068404 2011]; Cheng X. [Bv. CN102525885 2012]; Sook PJ. și colaboratorii [Bv. KR20120015573 2012]). Folosirea poloxamerilor generează sisteme micelare, care favorizează dizolvarea sau dispersarea substanțelor medicamentoase lipofile. în plus, este posibilă reducerea cantităților de excipienți solubilizanți și se evită utilizarea vehiculelor anhidre, ambele reducând biocompatibilitatea.
Formulările descrise includ componente alcoolice volatile (5-20%) și cantități reduse de excipienți de tip polioli sau tensioactivi neionici (2.5-10%). Prepararea se realizează la rece (4-8°C), evitându-se atât pierderea componentelor volatile, utilizate la dispersarea inițială a complexului organo-metalic, cât și degradarea termică a acestuia.
Compoziția generală a formulărilor de tip gel termosensibil este redată în continuare:
Component
Cantitate (g/1 OOg)
Complex al neodimiului cu ligand piroxicam sau meloxicam
Bloc copolimer de tip polioxietilen-polioxipropilen (poloxamer)
Etanol absolut
Excipienți de tip alcool, poliol sau tensioactivi neionic
Apa purificată
0.01 -10.00
10.00-30.00
5.00 - 20.00
2.50-10,00 ad 100.00
Rector, Academician Ioanei Sinescu
-20 U-- 0 0 9 ίθ Ο 4 -12- 2014
Modul de preparare
Substanța activă - complex al neodimiului cu liganzi organici de tip antiinflamatoare nesteroidiene având structură carboxarriid-enolică (oxicami) este dispersată în amestecul de alcool inferior (etanol) și poliol sau tensioactiv neionic. Separat, poloxamerul este dispersat în 95% din cantitatea de apă purificată prevăzută în formulă. Ulterior, copolimerul hidratat este menținut la rece (4-8°C), timp de 24 de ore. Amestecarea dispersiei alcoolice a complexului organometalic cu sistemul generat de poloxamer prin hidratare se realizează la rece (4-8°C), sub agitare moderată. După omogenizare, se completează la masă cu apă purificată.
Evaluarea profilului de cedare din formele farmaceutice semisolide
Pentru evaluarea profilelor de difuzie a fost utilizat un sistem de șase celule de difuzie verticale statice. Ca referința, au fost folosite formulări generate prin dispersarea complecșilor în baze de cremă frecvent utilizate în practica farmaceutică. Un amestec hidro-alcoolic, cu un conținut de 50 % etanol absolut (v:v) a fost utilizat ca mediu receptor. Concentrațiile de complecși organometalici ai neodimiului cu cei doi oxicami cu proprietăți anti-inflamatoare au fost determinate prin metode spectrofotometrice.
Evaluarea comportamentului de curgere al gelurilor termoreversibile
Comportamentul reologic a fost evaluat prin utilizarea unui vâscozimetru rotațional Thermo Haake VT550 (ViscoTester VT550). Determinările s-au efectuat la temperatura ambientală, cu menținere în repaus minim 5 minute între determinări, pentru recuperarea structurală.
Exemplul 1
Component
Cantitate (g/1OOg)
Complex al neodimiului cu ligand piroxicam
Poloxamer 407
Etanol absolut
Izopropanol Apa purificată
0.63
20.00
10.00
5.00
64.37
Rector, Academician Ioanei Sinescu
C\- 2 O 14 - - 0 0 9 1 O 4 -12- 2014
Exemplul 2
| Component | Cantitate (g/1OOg) |
| Complex al neodimiului cu ligand piroxicam | 0.63 |
| Poloxamer 407 | 20.00 |
| Etanol absolut | 10.00 |
| Propilenglicol | 5.00 |
| Apa purificată | 64.37 |
| Exemplul 3 Component | Cantitate (g/100g) |
| Complex al neodimiului cu ligand piroxicam | 0.63 |
| Poloxamer 407 | 20.00 |
| Etanol absolut | 10.00 |
| Glicerina | 5.00 |
| Apa purificată | 64.37 |
| Exemplul 4 Component | Cantitate (g/1OOg) |
| Complex al neodimiului cu ligand piroxicam | 0.63 |
| Poloxamer 407 | 20.00 |
| Etanol absolut | 10.00 |
| NeoPCL w/o | 5.00 |
| Apa purificată | 64.37 |
| Exemplul 5 Component | Cantitate (g/100g) |
| Complex al neodimiului cu ligand meloxicam | 0.67 |
| Poloxamer 407 | 20.00 |
| Etanol absolut | 10.00 |
| Izopropanol | 5.00 |
| Apa purificată | 64.33 |
Rector, Academician Ioanei Sinescu (ț 2 O 1 4 - - 009^00 * -12- 2014
Exemplul 6
Component
Complex al neodimiului cu ligand meloxicam Poloxamer 407
Etanol absolut Propilenglicol Apa purificată
Exemplul 7
Component
Complex al neodimiului cu ligand meloxicam Poloxamer 407
Etanol absolut
Glicerină Apa purificată
Exemplul 8
Component
Complex al neodimiului cu ligand meloxicam Poloxamer 407
Etanol absolut
NeoPCL w/o Apa purificată
Cantitate (g/1OOg)
0.67
20.00
10.00
5.00
64.33
Cantitate (g/100g)
0.67
20.00
10.00
5.00
64.33
Cantitate (g/100g)
0.67
20.00
10.00
5.00
64.33
Formulările semisolide topice de tip gel termosensibil conținând polioli au generat viteze de cedare in-vitro de 3-7 ori mai mari, comparativ cu referințele de tip cremă. Această constatare experimentală poate fi explicată printr-ο rezistență difuzională redusă, dar și printr-un grad mai mare de solubilizare a complexului organo-metalic. Spre deosebire de matricile lipofile, gelurile formate de poloxamerul 407 au generat viteze de cedare in-vitro puțin influențate de natura poliolilor, dar dependente de proprietățile fizico-chimice impuse de ligandul de tip oxicam. Pentru complexul [Nd(Pirox)2(H2O)2], formularea prezentată ca exemplul 2 a determinat
Rector, Academician Ioanei Sinescu ft20H-- D O 90 O 4 -12- 2014 viteza maximă de cedare (48.44 pg/cm2/min1/2). Timpii de latență au fost similari, valorile acestora (23-28 de minute) reflectând stabilirea lentă a echilibrului de transfer către mediul receptor, prin membrana artificială hidrofilă (acetat de celuloză, diametru mediu al porilor, 0.45 microni). Prezența în compoziție a alcoolului izopropilic (exemplele 1 și 5) sau a tensioactivilor neionogeni (exemplele 4 și 8) nu a determinat o creștere semnificativă a solubilității complecșilor organometalici. A fost observat impactul asupra caracteristicilor structurale, respectiv o scădere accentuată a vâscozității.
Profilele de deformare au indicat un comportament pseudoplastic tipic, demonstrat prin verificarea aplicabilității modelului Ostwald de Waele (legea puterii) și valorile subunitare ale indicelui de curgere (n).
Claims (1)
1. Formă farmaceutică semisolidă termosensibilă, constituită pe baza unor bloccopolimeri de tip polioxietilen-polioxipropilen (poloxamer), destinate administrării locale pe piele și mucoase, caracterizată prin aceea că include complecși ai neodimiului cu agenți aritiinflamatori nesteroidieni - oxicami (de tip [Ndi(Ci5H12N3O4S)2(H2O)2] sau [Nd-(Ci4Hi2N3O4S2)2,(H2O)2], în concentrații de 0.01-10%), componente alcoolice volatile (5-20%) și polioli sau tensioactivi neionici (2.5-10%).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201400950A RO131197A2 (ro) | 2014-12-04 | 2014-12-04 | Forme farmaceutice semisolide pentru administrare locală conţinând complecşi organometalici ai neodimiului cu liganzi organici de tip meloxicam şi piroxicam |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201400950A RO131197A2 (ro) | 2014-12-04 | 2014-12-04 | Forme farmaceutice semisolide pentru administrare locală conţinând complecşi organometalici ai neodimiului cu liganzi organici de tip meloxicam şi piroxicam |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO131197A2 true RO131197A2 (ro) | 2016-06-30 |
Family
ID=56168129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201400950A RO131197A2 (ro) | 2014-12-04 | 2014-12-04 | Forme farmaceutice semisolide pentru administrare locală conţinând complecşi organometalici ai neodimiului cu liganzi organici de tip meloxicam şi piroxicam |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO131197A2 (ro) |
-
2014
- 2014-12-04 RO ROA201400950A patent/RO131197A2/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100849537B1 (ko) | 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물 | |
| ES2458419T3 (es) | Formulación farmacéutica | |
| TW201110961A (en) | Ophthalmic composition | |
| KR101253941B1 (ko) | 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 | |
| JP7624538B2 (ja) | 眼科組成物 | |
| BG63031B1 (bg) | Противовъзпалителни състави,съдържащи пироксикам,за локално приложение | |
| JP2012144509A (ja) | 多成分配合の点眼剤 | |
| IL294239A (en) | Topical composition comprising tofacitinib and fingolimod | |
| JP6185725B2 (ja) | 水性医薬組成物 | |
| JP6462201B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
| ES2617672T3 (es) | Composiciones antihelmínticas de bencimidazol | |
| RO131197A2 (ro) | Forme farmaceutice semisolide pentru administrare locală conţinând complecşi organometalici ai neodimiului cu liganzi organici de tip meloxicam şi piroxicam | |
| ES2205048T3 (es) | Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes. | |
| JP2005247795A (ja) | 安定な点眼剤 | |
| JP6225832B2 (ja) | 液体組成物及びその製造方法 | |
| EP3299012A1 (en) | Transdermal liquid preparation | |
| JP6913792B2 (ja) | 局所粘膜適用水性組成物 | |
| ES2340202T3 (es) | Preparado liquido para uso externo conteniendo indometacina. | |
| JP5200365B2 (ja) | 粘膜適用液剤 | |
| JP5109282B2 (ja) | 外用液剤 | |
| JP4508628B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP6077860B2 (ja) | 液剤 | |
| JP5533944B2 (ja) | 外用液剤 | |
| US20200230082A1 (en) | Topical acetaminophen formulations for itch relief | |
| JP6732441B2 (ja) | 局所粘膜適用水性組成物 |