RO125849B1 - Procedeu de obținere a benzoiloxiacetanilidelor ’ - Google Patents

Description

Invenția se referă la un procedeu de sinteză a 2-benzoiloxiacetanilidelor, folosind activarea cu microunde, utilizate ca anestezice.

Formula generală a compușilor sintetizați prin acest procedeu este următoarea:

în care R¹ poate fi H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, CI,

R² poate fi H, CH₃ sau CI.

Anterior, au fost sintetizate multe aminoacetanilide, prezentate de Lofgren N., în Arkiv. Kemi, Mineral Geol, 1946, A22, 18, 30; CA 43 10022d, dintre care una, 2-N-dietilamino-2',6'- dimetilanilina, numită lidocaină, se folosește curent ca anestezic local.

O acțiune anestezică locală, comparabilă cu a lidocainei, are și 2-N-perhidroazepinoacetil-2',6'-dimetilanilina, numită ulterior pincainidă descrisă de lovu M., Murgu L., Bura C, Gherghișor M., în Revista de Chimie, 1982, 33, 7, 601.

Brevetul ES 513918,1982 prezintă compuși în care grupa amină a fost înlocuită și cu o grupă eter, cu obținerea de fenoxiacetanilide care, de asemenea, au acțiune anestezică locală.

Mai recent, literatura de specialitate, Nicolescu F., 2-Aroilacetanilide și fenoxiacetanilide fiziologic active, Teză de doctorat, București, 1998, prezintă compuși în care grupa eter a fost înlocuită cu o grupă ester, obținându-se 2-benzoiloxicetanilide și saliciloxiacetanilide, care au și ele acțiune anestezică locală.

La obținerea 2-benzoiloxiacetanilidelor, s-a avut în vedere combinarea farmacoforilor acetanilidei, existenți în compuși cu acțiune anestezică locală, cu farmacoforul benzoilic, care, sub formă de acid, este antibacterian, regăsindu-se în molecule organice, utilizate drept conservanți.

Brevetul RO 122358 B1 descrie sinteza 2-saliciloxiacetanilidelor având proprietăți anestezice și antifibrilante, care constă în condensarea cloracetanilidelor cu sarea de sodiu a acidului acetilsalicilic, într-un solvent polar selectat dintre hexametilenfosfortriamidă, amestec de hexametilenfosfortriamidă și etanol sau dimetilsulfoxid, timp de 5...6 min, în prezența microundelor, la 2O...23O°C.

De asemenea, brevetul GB 2415194 B descrie un procedeu de obținere a amidelor acizilor grași, având la bază reacția acizilor grași cu uree, reactanții fiind încălziți într-un cuptor cu microunde, la o temperatură selectată din domeniul 140 până la 250°C, timp de 10 până la 30 min, în prezența unui catalizator acid Lewis, cantitatea de catalizator fiind de la 0,5 până la 10% (g).

Procedeul clasic de condensare necesită un timp de reacție îndelungat, de la 9 până la 36 h, într-un solvent scump, hexametilfosfortriamida (HMPA), rezultând produși impuri, care necesită purificare prin recristălizari succesive din acetat de etil.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în furnizarea unor derivați ai benzoilacetanilidelor cu randamente ridicate, având o puritate ridicată.

Procedeul de obținere a 2-benzoiloxiacetanilidelor cu formula generală:

RO 125849 Β1 în care R¹ poate fi H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, CI,

R² poate fi H, CH₃ sau CI prin reacția 2-cloracetanilidelor corespunzătoare cu benzoat de sodiu înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că reacția de condensare este activată cu microunde și are loc în mediu de dimetilsulfoxid, la un raport molar al reactanților de 1:1, timp de 7 min, cu o perioadă de preagitare de 30 s, la temperatura de 130°C, după prelucrarea uzuală a amestecului, rezultând produsul cu un randament de 71...94%.

Reacția de obținere a 2-benzoiloxiacetanilidelor constă în condensarea 2-cloroacetanilidelor cu benzoat de sodiu, folosind activarea cu microunde:

O *>

c

II

O

H /•“Ί

H

O it + NaCI

La rândul lor, 2-cloracetanilidele s-au obținut prin cloroacetilarea diferitelor amine 15 aromatice cu cloracetilclorura, conform procedeului descris în literatură, Lofgren N., în Arkiv.

Kemi, Mineral Geol, 1946, A22, 18, 30; CA 43 10022d. 17

Prin procedeul conform invenției, reacția are loc în prezența dimetilsulfoxidului, mult mai ieftin decât solvenții utilizați până în prezent; activarea reactanților are locîntr-un reactor 19 cu microunde, monomod, care permite controlul temperaturii, a energiei absorbite, controlul presiunii și asigură agitarea magnetică a amestecului de reacție. Folosind un astfel de 21 reactor, timpul de reacție a fost redus la 6 min, iar puritatea produșilor obținuți a fost verificată cromatografie prin HPLC, fiind justificată eliminarea etapei de recristalizare. 23 Conținutul de clor a fost verificat prin reacția Beilstein, care a indicat absența acestuia în produșii finali. 25 în tabelul 1 sunt prezentate formulele structurale și moleculare, randamentele și punctele de topire ale 2-benzoiloxiacetanilidelor obținute prin activare cu microunde, conform 27 invenției.

Formulele structurale deduse din ecuațiile de sinteză au fost confirmate de spectrele 29 de FT-IR și de spectrele ¹H-RMN.

în tabelul 1 sunt trecute numai benzile caracteristice pentru vibrațiile de valență ale 31 grupelor C=O din funcțiunea ester și din funcțiunea amidă. De asemenea, sunt trecute valorile deplasărilor chimice δ (ppm) ale protonilor din grupele CH₂ comune tuturor 33 compușilor.

Se dau, în continuare, 10 exemple nelimitative de realizare a sintezei conform 35 ecuației reacției.

Exemplul 1. Sinteza 2-benzoiloxiacetanilidei 37 într-un vas de reacție de 5 mL, din sticlă, cu pereți groși, de forma celor folosite în ultracentrifuge, care permite închiderea perfectă cu un dop și armatură de aluminiu (similară 39 flacoanelor cu pulberi liofilizate de antibiotice), s-au introdus 0,1695 g, 1 mmol 2cloroacetanilidă, 0,144 g benzoat de sodiu, 1 mmol și 1 mL dimetilsulfoxid (DMSO). Se 41 adaugă o baghetă magnetică de dimensiuni corespunzătoare pentru agitare magnetică. Se închide etanș vasul de reacție, folosind un clește care strânge inelul de aluminiu și garnitura 43 pe gâtul vasului reacție. Se introduce în locașul din drumul microundelor aparatului. Se programează lucrul cu un microprocesor la 130°C, cu intensitate înaltă a microundelor și 45 pentru timp de 7 min, cu o perioadă de preagitare de 30 s. După executarea programului, se așteaptă răcirea vasului de reacție. Se deschide vasul de reacție cu un clește special și 47 se toarnă amestecul de reacție în porțiuni mici, sub agitare, într-un flacon Berzelius ce

RO 125849 Β1 conține 40 mL apă distilată. Se clătește vasul de reacție de câteva ori cu puțină apă distilată, care se adaugă apoi în flacon. Se formează un precipitat alb. Se filtrează la presiune redusă și se usucă într-un cuptor cu microunde. Randamenul în 2-benzoiloxiacetanilidă (prima poziție în tabelul 1) este de 85,40%, pt = 152,5°C. Compusul nu conține clor legat organic (proba Beilstein este negativă).

Exemplul 2. Sinteza 2-benzoiloxi-4-etilacetanilidei într-un vas de reacție de 5 mL, din sticlă, de tipul celui descris la exemplul 1, s-au introdus 0,395 g 4-etilcloroacetanilidă, 2 mmoli, 0,288 g benzoat de sodiu, 2 mmoli și 2 mL DMSO. S-a adăugat bagheta magnetică, s-a închis perfect etanș (ca la exemplul 1) și s-a introdus în reactorul cu microunde. S-au programat la microprocesor timpul 7 min, preagitarea 30 s, o energie foarte înaltă și temperatura de 130°C. După consumarea timpului de reacție și răcire, amestecul de reacție a fost turnat sub agitare în 70 mL apă distilată, suspensia de precipitat alb este filtrată la presiune redusă, precipitatul uscat apoi în cuptorul cu microunde. Randamentul în 2-benzoiloxi-4-etilacetanilidă (poziția 7 în tabelul 1) este 88,48%, pt 181°C. Proba Beilstein este negativă.

Exemplele 2-6 și 8-10 au decurs în condiții similare, caracteristicile produșilor obținuți fiind redate în tabelul 1.

La cântărirea materiilor prime, acestea trebuie luate în cantități exact stoechiometrice. Cloroacetanilida nu trebuie să depășească stoechiometric cantitatea de benzoat de sodiu, ea impurificând produsul de reacție. Invers este posibil, întrucât benzoatul de sodiu rămâne în apă dizolvat și poate fi ușor îndepărtat.

Tabelul 1

2-Benzoiloxiacetanilide

Ar - C ~ II H O	H V'O
Nr. crt.	Ar	Formula moleculară	η%	pt,°C	Yc=o ester Yc=0 amidă (cm1)	^CH2’ PPm
1			85,40	152,5	17311674	4,91
2.	ch3	C-ieH-isOsN	93,13	173	17321670	4,98
3.	H3C to-	C-ieH-isOsN	8861	1195	17281672	497
4.	h’c O^	θιβ^ΐδ^Ν	92,62	181	17261671	4,97
5.	CH, CH,	C17H17O3N	8918	175	17331671	5,00

RO 125849 Β1

Tabelul 1 (continuare)

H n Η ΰ H l^J
Nr. crt.	Ar	Formula moleculară	η%	pt,°C	Yc=o ester Yc=0 amidă (cm1)	^CH2’ PPm
6.	ch3 H3C	C17H17O3N	9420	1455	17311672	498
7.		c17h17o3n	88,48	181	17361675	4,86
8.	H,C ,—, CH \ /- HjC	θιβΗΐθθδΝ	77,14	136,5	17381677	4,89
9.	ci——	C15H12O3NCI	84,68	152,5	17221677	4,94
10	CI CI	C15H11O3NCI2	71,17	188,5	17361686	5,05

Claims (1)

1. 3 Procedeu de obținere a 2-benzoiloxiacetanilidelor cu formula generală:

   în care R¹ poate fi H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, CI,

   11 R² poate fi H, CH₃ sau CI prin reacția 2-cloracetanilidelor corespunzătoare cu benzoat de sodiu, caracterizat prin 13 aceea că reacția de condensare este activată cu microunde și are loc în mediu de dimetilsulfoxid, la un raport molar al reactanților de 1:1, timp de 7 min, cu o perioadă de

   15 preagitare de 30 s, la temperatura de 130°C, după prelucrarea uzuală a amestecului, rezultând produsul cu un randament de 71...94%.