RO125300A2 - Derivat de chinolonă cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestuia - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi chinolinici şi la un procedeu de obţinere a acestora. Derivaţii chinolinici, conform invenţiei, sunt definiţi de formula generalăîn care R= etil, izopropil, R= hidrogen, clor, fluor, metil, R= 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, 3-metil-piperazinil, 4-metil-piperazinil, morfolinil, R= hidrogen, clor, metil, şi prezintă activitate antimicrobiană, fiind utilizaţi în tratamentul infecţiilor cauzate de germeni patogeni gram-pozitivi şi gram-negativi.

Description

Prezenta invenție se refera la derivati chinolonici cu activitate antimicrobiana si la procedee de preparare al lor.

Se cunosc dervatii substituiti ai acizilor chinolin-3-carboxilici definiti prin structura generala:

co₂h

R1 in care substituentii au diferite semnificatii, care prezintă activitate antibacteriana atat împotriva bacteriilor gram-pozitive cat si a celor gram-negative. [ US 4544747].

Se cunosc, de asemenea, derivati substituiti ai acizilor chinolin-3-carboxilici cu formula generala de structura :

co₂h ’N I Ri in care substituentii au semnificatii bine definite si prezintă activitate antibacteriana. [DE 2840910, DE 3433924, US 2003/0216568].

Prezenta invenție lărgește gama derivatilor cu activitate antimicrobiana cu noi compuși care corespund formulei generale I:

in care : R, este un rest alchil, Rs este un atom de hidrogen, clor, fluor sau o grupa metil, R₇ este 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, 3-metil-piperaziniI, 4-metil-metil-piperazinil sau morfolinil iar Rg este un atom de hidrogen, clor sau o grupa metil.

Acești derivati se prepara prin metoda Gould-Jacobs - schema de Reacții Nr.l. Aceasta metoda consta in reacția de condensare a unei aniline N-nesubstituite (1) cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 130°C, timp de 1-1,5 ore si ciclizarea anilinometilenmalonatului obtinut in acid polifosforic, timp de 1-2 ore, sau in acid polifosforic la 80-100°C, timp de 1-2 ore. De asemenea se va utiliza si Metoda Gould-Jacobs modificata, in care, reacția etoximetilenmalonatului de etil are loc cu o anilina N-monosubstituita (5). Anilină (5) se obține prin reacții de aminare reductiva a unor cetone cu triacetoxiborohidrura de sodiu. Anilina (5) este supusa in continuare reacției de condensare cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 150-160°C, timp de 1-2 ore. Pentru a induce ciclizarea cu formarea directa a Nalchil-4-oxo-chinolin-3-carboxilatului de etil (4), este necesara prezenta unui acid puternic (de exemplu acidul polifosforic).(reactia de ciclizare a compusului (6) se desfasoara Ia o ^-2008-0066311 -08- 2008

temperatura de 80-100°C, timp del-2,5 ore). Intermediarul cheie obtinut (3) este supus in continuare unor reacții de alchilare pentru introducerea substituentului in poziția 1 a nucleului chinolonic. Reacția de alchilare se desfasoara in mediu de Ν,Ν-dimetilformamida, in prezenta de carbonat de potasiu si utilizând drept agenti de alchilare dietil sulfat, bromura de etil, bromura de isopropil, clorura de alil, clorura de benzii. Esterul etilic (4) este supus unei reacții de hidroliza , iar acidul chinolin-3carboxilic (7) in urma unor reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 conduce la compușii finali (8)

Schema De Reacții Nr.l

Exemplul 1: Sinteza estetului etilic al acidului 7-cloro-4-hidroxi chinolin-3-carboxilic

Soluția formata din 0,5 moli 3-cloro-anilina (64,43 g) si 0,5 moli etoximetilenmalonatul de etil (110,32 g) se încălzește timp de 1,5 ore, sub agitare, la temperatura de 130°C, cu îndepărtarea concomitenta a alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. [(3cloro—anilino)-metilen]-malonatul de dietil rezultat, fara a fi separat din masa de reacție, se toama peste acid polifosforic (650 g).Se încălzește amestecul de reacție, sub agitare intensa, timp de 1 ora, la 80-100°C. Masa de reacție se toama peste un amestec apa-gheata.. Se filtrează precipitatul format, care se spala cuapa si se usucă .Se obțin 77 g ester etilic al acidului 7-cloro4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic(p.t.⁰>300°C; randamentul global = 60,58%).

Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:

Exemplul la: esterul etilic al acidului 7-cloro-8-metil-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.°>300°C, randamentul global = 92 %).

Exemplul 1b: esterul etilic al acidului 6-metil-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.°>300°C; randamentul global = 76 %).

Exemplul le esterul etilic al acidului 6,7-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.°>300°C; randamentul global = 74 %)

Exemplul Id: esterul etilic al acidului 7,8-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic(p.t.°>300°C; randamentul global = 96 %)

Exemplul le: esterul etilic al acidului 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic(p.t.⁰>300°C; randamentul global = 74 %)

Exemplul 2: Sinteza esterului etilic al acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic

Un amestec format din Ν,Ν-dimetilformamida - 110 ml, 0,025 moli ester etilic al acidului 7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (6,48 g), si 0,1125 moli carbonat de potasiu (15,86 g) se încălzește sub agitare timp de 1 ora la 100°C, după care se răcește la 80°C. Se adauga apoi 0,1125 moli dietil sulfat (17,7 g) si se încălzește masa de reacție sub agitare la 100°C, timp de 2,5 ore.La sfârșitul regimului, masa de reacție se răcește sub agitare la 20°C. Soluția de dimetilformamida care conține esterul etilic al acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro4oxo-chinolin-3-carboxilic se toarna, sub agitare, peste 300 ml de apa si se răcește timp de 8 ore la 0-5°C. Produsul brut obtinut după filtrare si uscare se purifica prin recristalizare din Ν,Νdimetilformamida. Se obțin 3,52 g produs pur (p.t. 145-148°C; randament global reacție + purificare 49,35 %).

Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:

Exemplul 2a : esterul etilic al acidului l-etil-7-cloro-8-metil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (recristalizare DMF,p.t. 155-156°C; randament global reacție + purificare 58 %),

Exemplul 2b: esterul etilic al acidului l-etil-6-metil-7-cloro-l,4-dîhidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (recristalizare alcool isopropilic-apa, p.t. 136-138°C; randament global reacție + purificare 70%),

Exemplul 2c: esterul etilic al acidului l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (recristalizare alcool isopropilic-apa, p.t. 157-160°C; randament global reacție + purificare 77,4 %),

Exemplul 2d: esterul etilic al acidului l-etil-7,8-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (recristalizare alcool isopropilic, p.t. 139,5-139,6°C; randament global reacție + purificare 68,78%),

Exemplul 2e: esterul etilic al aciduluil-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (recristalizare alcool isopropilic-apa, p.t. 145°C; randament global reacție + purificare 57 %)

Exemplul 3: Sinteza acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic

Se încălzește la reflux, sub agitare timp de 2 ore amestecul de reacție format din 0,0075 moli ester etilic al acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (2,13 g) si o soluție apa (50 ml)-etanol (20 ml) de 0,01875 moli hidroxid de sodiu (0,76 g). Se adauga cărbune activ, se agita inca 30 de minute la aceeași temperatura, se filtrează, se mai adauga 45 ml apa si se precipita acidul l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic prin picurare de acid acetic glacial, pana la pH 4,5.Se filtrează produsul brut, se spala cu apa pana la pH neutru, si se usucă. După recristalizarea din dimetilformamida se obțin 1,43 g (p.t. 274°C, randament reacție +purificare 74,54%).

Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:

Exemplul 3a: acidul l-etil-7-cloro-8-metil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic(p.t. 212-214°C, randament reacție +purificare 62%).

0--1 Ο Ο 8 - Ο Ο 6 6 3 - - £|

-08“ 2008

Exemplul 3b :acidul l-etil-6-metil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic(p.t. 263-264°C, randament reacție +purificare 68%).

Exemplul 3c:acidul l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 293-295°C, randament reacție + purificare 62%).

Exemplul 3d : acidul l-etil-7,8-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 202-205°C, randament reacție +purificare 52%).

Exemplul 3e: acidul l-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chînolin-3carboxilic (p.t. 277-279°C, randament reacție +purificare 85%).

Exemplul 4: Sinteza acidului l-isopropil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic

Se suspenda 0,28 moli borohidrura de sodiu in 250 ml dicloretan apoi se picura in decurs de 5 minute 48 ml de acid acetic glacial, sub răcire cu gheata. Se agita in continuare suspensia 30 de minute.Se adauga 0,1 moli de 3-cloro-anilina (12,8 g) 0,1 moli acetona (5,8 g). Se agita la o temperatura de 20°C timp de 24 ore.La finalul regimului de reacție, se stinge reacția prin picurare de soluție IN de NaOH. Se separa stratul organic, care după ce se spala cu soluție saturata de clorură de sodiu se usucă pe sulfat de sodiu anhidru si apoi se concentrează la rotavapor. Produsul brut obtinut, sub forma unui ulei, se utilizează ca atare in faza următoare, de condensare cu 0,1 moli dietil etoximetilenmalonat (21,62 g). Reacția de condensare se desfasoara la 150-160°C timp de 2 ore, Produsul de condensare obtinut se toarna peste 250 g acid polifosforic si se încălzește in continuare la 100°C timp de 1,5 ore. Masa de reacție se toarna peste apa. Esterul chinolinic format se extrage cu cloroform, se conentreaza apoi soluția cloroformica la rotavapor, după care se supune reacției de hidroloza in mediu bazic. Se încălzește la reflux, sub agitare timp de 2,5 ore amestecul de reacție format din esterul etilic al acidului l-isopropil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic si o soluție apa (200 ml)etanol (20 ml) de 0,1 moli hidroxid de sodiu (40 g). Se adauga cărbune activ, se agita inca 30 de minute la aceeași temperatura, se filtrează, se mai adauga 200 ml apa si se precipita acidul 1isopropil-7-cloro-l,4-dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic prin picurare de acid acetic glacial, pana la pH 4,5. Se filtrează produsul brut, se spala cu apa pana la pH neutru, si se usucă. După recristalizarea din dimetilformamida se obțin 5,8 g (p.t. 207,8-209,6°C, randament reacție +purificare 21,8%).

Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:

Exemplul 4a: acidul 1 -isopropil-7-cloro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic (p.t. 225,6-226,8°C, randament reacție +purificare 32,7%).

Exemplul 4b: acidul l-(2-butil)-7-cloro-8-metil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 177,3-178,5°C, randament reacție +purificare 20%).

Exemplul 4c: acidul l-isopropil-6-metil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 264,7-266,7°C, randament reacție +purificare 45%).

Exemplul 4d: acidul l-(2-butil)-6-metil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 238-239,3°C, randament reacție +purificare 32,2%).

Exemplul 4e: acidul l-isopropil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 248-250°C, randament reacție +purificare 30%).

Exemplul 4f: acidul 1-isopropil -6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 243-244°C, randament reacție +purificare 27%).

oc-2 008-00 6 6 32 7 -08- 2008

Exemplul 4g: acidul l-(2-butil)-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 183,7-186,8°C, randament reacție -l-purificare 22%).

Exemplul 4h: acidul l-(2-butiI)-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 179,5-180,3 C, randament reacție -l-purificare 43%).

Exemplul 4i: acidul l-(2-pentil)-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 158,2-159,6 C, randament reacție -l-purificare 19%).

Exemplul 5: Sinteza acidului l-etil-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (HPQ-24)

Un amestec format din 0,0044 moli acid l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (1,13 g), 0,044 moli 4-metil-piperidina (4,45 g) si N,N-dimetilformamida (10 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 8 ore la temperatura de 100-110°C.Masa de reacție se toama peste 70 ml apa si se aduce la pH 7 prin picurare, sub agitare, de acid acetic. Se filtrează precipitatul format, se spala cu apa si se usucă. După recristalizare din dimetilformamida se obțin 0,633 g produs pur (p.t. = 190,1-192,1 °C; randament reacție + purificare 45 %).

O

^ch3 HPQ - 24 ’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.81(s, 1H, H-2); 8.08(d, 1H, H-5, 9.1); 7.28(dd, 1H, H-6, 2.2, 9.1); 6.87(1H, H-8, 2.2); 4.50(q, 2H, H-17, 6.9); 3.98(tl, 2H, sist. AB, H-12A, H-16B, 10.9); 2.92(m, 1H, sist. AB, H-12B or H-16B); 2.62(dd, 1H, sist. AB, H-12B, 10.9, 12.6); 1.42-1.82(m, 4H, H-14-15); 1,37(t, 3H, H-18, 6.9); 1.16(m, 1H, H-13); 0.92(d, 3H, H-19, 5.6). Protonii H-16 formează un șistem AB, dar nerezolvat suficient, așa că apare ca un triplet lărgit cu o constantă mai mare decât cea așteptată.

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.20(C-4); 166.51(C-21); 154.17(Cq); 148.22(C-2); 141.28(Cq); 127.13(C-5); 115.70(Cq); 114.53(C-8); 106.53(Cq); 97.59(C-6); 54.45(C-12); 48.39(C-17); 47.36(C-16); 32.43(015); 30.17(013); 24.19(014); 18.94(019); 14.17(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3090; 2916; 2841; 1705; 1608; 1546; 1508; 1440; 1400; 1301; 1240; 1181; 1120; 1080; 1040; 963; 836; 786; 748;705;648;507;469.

Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:

Exemplul 5a: acidul l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (Q 83) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:3,5, temperatura de reacție 120°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 234,7-23 7,1°C, randament reacție + purificare 60%)

^-2008-00063-2 7 08- 2008

'H-NMRÎdmso-d6, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.85(d, 1H, H-5,³J(H-F)=13.6 Hz); 7.13(d, 1H, H-8, V(H-F)=7.5 Hz); 4.56(q, 2H, H-17, 6.9); 3.68(m, 2H, H-12 or H-16); 2.91(m, 2H, H12 or H-16); 1.81-1.28(m, 5H, 2H-13, H-14, 2H-15); 1.42(t, 3H, H-18, 6.9); 0.98(d, 3H, H-19, 6.1)

FT-IR(solid in ATR, v cin'^OSSw; 2997w; 2948m; 2926m; 2846w; 1731s; 1613s; 1552w; 1516m; 1474vs; 1440vs; 1375s; 1349m; 1297m; 1266m; 1242m;1210s; 1196m; 1138m; 1120m; llOlm; 1082m; 1039w; 950m; 919w; 888w; 838w; 806w; 749m; 700w; 665w; 643w; 563w; 497w; 452w; 427w.

In mod cu totul remarcabil, în acest caz a fost pus în evidență un cuplaj through bonds între atomul de fluor din poziția 5 și atomul de hidrogen din poziția 8. Prezența acestui cuplaj la distanță cu fluorul explică și multiplicitatea nerezolvată a atomilor de hidrogen din vecinătate, din ciclul piperidinic.

Exemplul 5b: acidul l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (FPQ-24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 100-110°C, timp reacție 8 ore, p.t. = 188,1 -189,4°C, randament reacție + purificare 40%)

’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.82(d, 1H, H-5, 13.4); 7.10(d, 1H, H-8, 7.4); 4.55(q, 2H, H-17, 6.9); 3.57(tl, 2H, sist. AB, H-12A, H-16A, 9.0); 2.50-2.87(m, 2H, sist. . AB, H-12B, H-16B); 1.83-1.56(m, 4H, H-14, H-15); 1.40(t, 3H, H-18, 6.9); 1.1 l(m, 1H, H13); 0.93(d, 3H,H-19, 6.1).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.01(C-4); 166.03(C-21); 152.79(d, C-6, J(¹³C-¹⁹F)=247.4 Hz); 148.23(02); 146.01(Cq); 145.87(Cq); 137.20(Cq); 119.51(d, Cq, J(¹³O¹⁹F)=7.6 Hz); 111.00(d, 05, J(¹³O'⁹F)=23.0 Hz); 107.03(d, C-10, J(¹³C-¹⁹F)=2.2 Hz); 105.46(d, C-8, J(¹³C-¹⁹F)=3.5 Hz); 57.21(d, 012, J(¹³C-¹⁹F)=4.8 Hz); 50.09(d, 016, J(¹³C-¹⁹F)=4.2); 48.92(017); 32.05(0 15); 30.55(013); 24.59(014); 18.93(019); 14.24(018);

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3042; 2964; 2931; 2811; 1714; 1623; 1540; 1508; 1443; 1392; 1366;1302; 1251; 1205;1131;1084; 1047; 972;944;892;856;807;748;701;634;550; 498; 458.

In mod cu totul remarcabil, în acest caz a fost pus în evidență un cuplaj through space între atomul de fluor din poziția 5 și atomii de carbon adiacenți azotului din ciclul piperidinic. Prezența acestui cuplaj la distanță cu fluorul explică și multiplicitatea nerezolvată a atomilor de hidrogen din vecinătate.

Exemplul 5c: acidul l-etil-6-cloro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (6C1PQ-24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5,5 ore, p.t. = 216,2-218,4°C, randament reacție + purificare 58%)

^-2008-00663-2 7 “08- 2008

| 17 18 ch₂ch₃ ^ch3 6C1PQ - 24 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 9.00(s, 1H, H-2); 8.22(s, 1H, H-5); 7.30(s, 1H, H-8); 3.42(m, 4H, H-12-16); 2.83(m, 1H, H-15); 1.81(m, 3H, H-14-15); 1.47(t, 3H, H-18, 7.3); 1.17(q, 1H, H13, 6.4); 1.00(d, 3H, H-20, 6.4).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.60(04); 166.11(021); 154.98(Cq); 149.31(02); 139.85(Cq); 127.79(05); 127.16(Cq); 121.20(Cq); 108.51(Cq); 108.40(08); 59.00(012); 51.98(017); 49.36(016); 32.58(0 15); 31.19(013); 25.25(014); 19.30(020); 14.61(018). FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3037; 2958; 2927; 2849; 2807; 2722; 1715; 1609; 1535; 1512; 1449;1385; 1359;1301;1269;1243;1203; 1117; 1086;1022; 976; 924; 897; 852; 806; 753; 714; 680; 620; 553;493;436.

Exemplul 5d :acidul l-isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (PQ24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu = 1:5, temperatura reacție 110-130°C, timp reacție 8 ore, p.t. = 209,1-211,7°C, randament reacție + purificare 41%)

’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, J Hz): 8.78(s, H-2); 7.92(d, V(¹H-^I9F)=13.5, H-5); 7.31(d, XH¹⁹F)= 7.3, H-8); 5.28(spt, 1H, H-17, 6.5); 3.60(m, 2H, sist. AB, H-12A, H-16B, 10.8); 2.92(m, 1H, sist. AB, H-12B or H-16B); 2.63(m, 1H, sist. AB, H-12B, 10.8); 1.58(t, 3H, H-18, 6.5); 1.44-+1.83(m, 4H, H-14-15); 1.17(m, 1H, H-13); 0.98(d, 3H, H-19, 6.5).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 178.85(04); 167.23(021); 152.24(d, 06,⁴J(¹⁹F¹³C)=254.3 Hz); 147.01(Cq); 144.47(02); 138.77(Cq); 112.06(d, 05, ²J(¹⁹F-¹³C)=23.7 Hz); 107.23(d, O10, J(¹³O¹T)=2.1 Hz); 106.33(d, 08, ’J(^,9F-¹³C)=3.4 Hz); 105.76(d, 08, J(¹³O ¹⁹F)=3.4 Hz);

58.24(d, 016, ⁴J(¹⁹F-¹³C)=4.6 Hz); 53.59(017); 51.18(d, 012, ⁴J(¹⁹F-¹³C)=4.8 Hz); 33.05(0 15); 31.58(013); 25.62(014); 22.40(018-19); 19.95(020).

In mod spectaculos se pune în evidență, through space coupling între atomii de carbon din poziția a a heterocilului saturat și atomul de fluor din poziția 6 a chinolonei.

FT-IR(solid in ATR, v cm'j: 3058; 2927; 2848; 2809; 1707; 1625; 1604; 1497; 1444; 1390; 1369;1343;1301;1249;1192;1132;1112; 1021;967;928;897; 858; 832; 809; 754; 707; 664; 636; 566; 534; 468; 437.

Exemplul 5e: acidul l-(2-butil)-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ-31) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 10, temperatura de reacție 100-120°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 181,4-184°C.; randament reacție + purificare 30 %).

HPQ-31

H-NMR(CDC1₃, δ ppm, JHz): 8.66(s, 1H, H-2); 8.29(d, 9.2, 1H, H-5); 7.1 l(dd, 9.2, 2.0, 1H, H6); 6.79(d, 2.0, 1H, H-8); 4.66(sxt, 6.7, 1H, H-16); 3.93(dl, 12.9, 2H, H-ll, H-15); 2.99(td, 12.9, 2.5, 2H, H-ll’, H-15’); 1.98(hp, 7.0, 1H, H-13); 1.81(dl, 12.0, 2H, H-12, H-14); 1.60(d, 7.0, 3H, H-17); 1.32(ddd, 14.0, 12.2, 4.0, 2H, H-12’, H-14’); 0.99(d, 6.5, 3H, H-21); 0.99(t, 7.5, 3H, H-19);

Prin semnele grafice prim [ ‘ ] se desemnează poziția ecuatorială sau axială a protonilor față de substituent.

¹³C-NMR(CDC1₃, δ ppm): 176.81(04); 167.96(C-20); 154.90(09); 143.18(02); 142.46(0 7); 128.23(05); 114.77(06); 117.17(O5a); 107.99(03); 96.92(08); 57.11(016); 48.15(0 11-15); 34.49(012); 30.70(013); 29.06(018); 21.69(021); 20.16(017); 15.58(019).

Exemplul 5f: acidul l-(2-butil)-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (PQ-31) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 3 ore, p.t. = 190-191C.; randament reacție + purificare 47 %).

PQ-31 'H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.62(s, H-2); 7.76(d, 13.4, H-5); 7.22(d, 7.4, H-8); 5.03(m, H-17); 3.58-4.02(m, 2H); 2.84(m, 2H); 1.87(qv, 7.2, H-14); 1.86(m, 1H); 1.47(d, 6.7, H-20); 0.90(d, 6.5, H-18); 0.78(t, 7.4, H-20).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 176.74(04); 167.41(021); 154.00(d, 251.0, 06);

147.20(d, 9.4, 07); 144.80(09); 139.40(02); 112.13(d, 22.7, O10); 108.10(03); 106.45(0 8); 58.58(017); 51.15(012-16); 34.69(013-15); 29.40(019); 22.77(022); 20.68(018); 11.16(020).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3071; 2945; 2922; 2819; 1710; 1628; 1603; 1495; 1478; 1437; 1385; 1361; 1320; 1300; 1267;1248;1236; 1186;1152;1136;1106;1082;1036;1016; 976; 925; 889; 861; 832; 805; 748;705; 666; 636; 552;479;454; 429.

Exemplul 5g: acidul l-(2-pentil)-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (HPQ-51) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 7 ore, p.t. = 138,5-140,5°C; randament reacție + purificare 30 %).

O

h₃c^^^ H₃c W ch₃

HPQ-51 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.58(s, H-2); 8.05(d, 9.3, H-5); 7.21(dd, 2.0, 9.3, H-6), 7.02(d, 2.0, H-8); 5.08(m, H-17); 4.04(m, 2H); 4.00(m, 2H); 2.89(tl, 2H); 1.80-1.62(m, 6H); 1.45(d, 6.5, H-23); 1.18(m, 3H); 0.86(d, 6.3, H-18); 0.80(t, 7.4, H-21).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.97(C-4); 167.92(022); 155.54(C-9); 144.61(C-2); 143.50(0 7); 128.41(05); 116.74(03); 115.84(06); 107.82(010); 98.40(08); 55.85(017); 48.43(0 12-16); 38.57(013-15); 34.19(014); 31.34(019-20); 22.76(023); 21.17(018); 14.77(021). FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3066; 2919; 2865; 1710; 1611; 1544; 1508; 1450; 1377; 1358; 1329; 1304; 1237; 1157;1131;1111; 1009; 946;813;794;747;653;577;541;511; 474; 430.

Exemplul 5h: acidul l-isopropil-7-(4-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (HPQ-21).(raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu = 1:10, temperatura reacție 110-120°C, timp reacție 6 ore, p.t. = 239-240°C, randament reacție + purificare 37%)

O

EPQ-21 ^!H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.64(s, H-2); 8.08(d, 9.2, H-5); 7.26(dd, 9.2, 2.1, H-6);

7.03(d, 2.1, H-8); 5.18(hp, 6.5, H-17); 3.42(tl, 4.6, H-12-16); 2.41(tl, 4.6, H-13-15); 2.18(s, H2); 1.47(d, 6.5, H-18-19).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm): 177.16(04); 167.87(020); 155.73(09); 144.58(02), 142.78(0 7); 128.29(05); 117.44(03); 115.75(06); 107.81(010); 98.96(08); 55.32(012-16);

47.71(013-15); 46.76(021); 22.60(018-19).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3071; 2989; 2969; 2934; 2843; 2804; 1705; 1612; 1546; 1510; 1444; 1369; 1345; 1295; 1246; 1211; 1186; 1155; 1137; 1112; 1075; 1057; 1017; 1002; 969; 816;786;

Exemplul 6 : Sinteza acidului l-etil-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ-25)

Un amestec format din 0,015 moli acid l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chmohn-3carboxilic (3,8 g), 0,075 moli morfolina (6,53 g) si dimetilsulfoxid (50 ml) se încălzește sub

-0;

^-2 Ο Ο 8 Ο Ο 6 θ 3 ’ ”

7 -08- 2008

agitare energica timp de 6 ore la temperatura de 110-120°C.Masa de reacție se diluează cu 200 ml apa si se aduce la pH 7 prin picurare, sub agitare, de acid acetic. Se filtrează precipitatul format, se spala cu apa si se usucă. După recristalizare din dimetilformamida se obțin 2,03 g produs pur (p.t. = 267,3-269°C; randament reacție + purificare 45 %).

O

HPQ - 25 ¹H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.86(s, H-2); 8.18(d, 1H, H-5, 9.1); 7.00(dd, 1H, H-6, 1.8, 9.1); 6.98(d, 1H, H-8, 1.8); 4.54(q, 2H, H-17, 7.0); 3.81(m, 4H, sist. A₂B₂, H-13-15, 4.5);

3.40(m, 4H, sist. A₂B₂, H-12-16, 4.5); 1.43(t, 3H, H-18, 7.0).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 177.58(C-4); 167.32(021); 155.69(Cq); 149.20(02);

142.24(Cq); 128.18(05); 117.95(Cq); 115.33(06); 109.25(03); 99.30(08);

66.80(013-15); 49.53(0 17); 48.09(012-16); 15.17(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3051; 2972; 2893; 2840; 1696; 1612; 1521; 1454; 1370; 1342; 1285; 1244; 1122; 1033; 998; 967; 911; 876; 815;788;658; 610;523;477;433.

Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:

Exemplul 6a: acidul l-etil-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ-27) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5 temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5,5 ore, p.t. =191,1 -192,6°C, randament reacție + purificare 32%)

O

CH₃ HPQ - 27 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.82(s, 1H, H-2); 8.10(d, 1H, H-5, 9.1); 7.29(dd, 1H, H-6, 2.1, 9.1); 6.89(d, 1H, H-8, 2.1); 4.50(q, 2H, H-17, 7.1); 3.90=2.40(m, 7H, 2H-12, H-13, 2H-15, 2H-16); 1.38(t, 3H, H-18, 7.1); 1.05(d, 3H, H-19, 6.3).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm): 176.28(04); 166.51(021); 154.55(Cq); 148.27(02); 141.15(Cq); 127.03(05); 116.09(Cq); 114.45(08); 106.82(Cq); 97.80(06); 54.00(012); 50.00(013); 48.42(017); 47.03(016); 44.95(015); 19.26(019); 14.21(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3464; 2990; 2834; 2766; 1616; 1573; 1517; 1470; 1384; 1344; 1319; 1277; 1230; 1156; 1112; 1083; 1050; 1005;949;919;814;748;672;541.

Exemplul 6b: acidul l-etil-6-cloro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (6C1PQ-27) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5,

O O 8 O 0 66 3~ 2 7 -08- 2000 temperatura de reacție purificare 58%)

110°O timp reacție 6 ore, p.t. =170,5-171,4°C, randament reacție +

O

CH₃ 6C1PQ - 27 ’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.99(s, 1H, H-2); 8.23(s, 1H, H-5); 7.28(s, 1H, H-8); 4.61(q, 2H, H-17, 7.3); 3.46(m, 1H, H-15); 3.10-2.80(m, 6H, H-12-13-16); 1.45(t, 3H, H-18, 7.3);

.07(d, 3H, 6.2).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.67(C-4); 165.22(021); 153.63(Cq); 148.45(02); 138.93(Cq); 126.97(05); 126.03(Cq); 120.39(Cq); 107.45(08); 57.74(016); 50.90(012); 49.64(015); 48.45(017); 44.67(013); 18.72(020); 13.69(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3398; 3043; 2982; 2878; 2837; 1667; 1623; 1607; 1573; 1519; 1469; 1447;1359;1330;1284;1251;1207; 1140;1123;1090; 1053;1024;994;913; 863; 836; 822; 787; 752; 723; 682; 660; 626;599; 547; 516;498;450.

Exemplul 6c: acidul l-isopropil-6-fluoro-7-morfolmil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (PQ-23) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5,5 ore, p.t. = 266-268°C, randament reacție + purificare 64%)

O

¹H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.77(s, H-2); 7.93(d, ^0^)-13.4, H-5); 7.32(d, J( H¹⁹F)= 7.1, H-8); 5.28(spt, 6.9, H-17); 3.80(m, 4H, H-13-15); 3.32(m, 4H, H-12-16); 1.55(d, 6.9, 6H, H-18-19). ,, _]Q ¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.76(04); 166.04(021); 152.82(d J{ O ⁹F)=248.1, C6); 145.32(d, J(¹³O¹⁹F)=9.9, 07); 143.76(09); 137.66(02); 119.95(d, ³J(¹³O¹⁹F)=7.4, O10); 111.28(d, ³J(¹³O¹⁹F)=22.0, 05); 105.59(08); 105.58(03); 65.86(013-15); 52.56(017); 49.85(012-16); 21.41(018-19).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3075; 2985; 2875; 2852; 1704; 1628; 1607; 1546; 1501; 1466; 1447; 1373;1343; 1298;1244;1214; 1191; 1169;1123;1106; 1072;1039;1017; 957; 937; 889;872;822;804;752; 703; 667;638; 564; 490; 470.

Exemplul 6d: acidul l-isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (PQ-22) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 110-120°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 215-218°C, randament reacție + purificare 56%)

«-2 008-00663-- rtȘ

7 -08- 2008

'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.74(s, H-2); 7.76(d, ^(’H-¹ F) 13.4, H-5); 7.85(d, 13.2, H5); 7.25(d, ^11-^)=6.8, H-8); 5.26(spt, 5.7, H-17); 3.52-3.34(m, 7H, H-12-13-15-16);

1.55(m,3H,H-20); l.O3(d, 5.7, 6H, H-18-19). 19^.^^ ¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.68(C-4); 166.10(C-21); 152.80(d, J( C- F) 247.3, O 6)· 145.78(d, ²J(¹³O¹⁹F)=9.9, 07); 143.53(09); 137.71 (02); 119.15(d, ³J(¹³C-¹⁹F)=7.6, O 10); lll.ll(d,J(¹³O¹⁹F)=23.5,O5); 107.10(03); 105.28(08); 56.85(016); 52.56(017);

52.48(015); 50.05(012); 45.03(013); 40.13(012); 21.39(018-19); 19.27(020). FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3482; 2972; 2833; 1707; 1608; 1571; 1533; 1486; 1462; 1375; 1331; 1258; 1237; 1195; 1134; 1098; 1067; 1048; 1017; 989; 928; 895;857;833;780;735; 711; 663; 621; 590; 556;526;466.

Exemplul 6e : acid l-etil-6-fluoro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ-25) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 120130°C, timp reacție 3 ore, p.t. = 257,4-258,7°C, randament reacție + purificare 76%)

O

’H-NMRtdmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.93(s, H-2); 7.90(d, ³J(¹H-¹⁹F)=13.4, H-5); 7.16(d, ⁴J(’H¹⁹F)= 7.3, H-8); 4.57(q, 2H, H-17, 7.0); 3.80(m, 4H, sist. A₂B₂, H-13-15,4.5); 3.30(m, 4H, sist. A₂B₂, H-12-16, 4.5); 1.41(t, 3H, H-18, 7.0).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 177.07(04); 166.98(021); 152.55(Cq), 149.51(02), 138.09(Cq); 120.54(Cq); 112.13(06); 112.09(05); 106.68(08); 110.42(03);

66.82(013-15); 50.78(017); 49.98(012-16); 15.30(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3055; 2978; 2945; 2872; 2836; 1730; 1617; 1519; 1474; 1438; 1363; 1299; 1249; 1201; 1115; 1033; 956; 927; 883; 832; 804; 749;705; 645; 493; 457.

Exemplul 6f : acid l-etil-6-cloro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (6C1PQ-25) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 1 io°C, timp reacție 6 ore, p.t. = 267,1-269,2°C, randament reacție + purificare 80%)

^>s^l 1--2 008”006θ3

7 -08- 2008

6C1PQ - 25 ’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 9.02(s, 1H, H-2); 8.27(s, 1H, H-5); 7.36(s, 1H, H-8); 4.64(q, 2H, H-17, 7.1); 3.85(m, sist. A₂B₂, 4H, H-13-15); 3.28(m, sist. A₂B₂, 4H, H-12-16); 1.46(t, 3H, H-18, 7.1).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.61(C-4); 165.34(C-21); 153.01(Cq); 148.89(CH-2);

138.72(Cq); 126.90(05); 125.91(Cq); 120.66(Cq); 107.86(08); 65.67(0 13-15); 50.53(C-1216); 48.55(017); 13.89(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3035; 2971; 2947; 2904; 2865; 1724; 1609; 1514; 1466; 1438;

1384; 1337; 1294; 1237; 1191; 1111; 1062; 995;950; 912; 865; 842; 805;750; 713;686; 625;

552;490;453;426.

Exemplul 7 Sinteza acidului l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (Q-85)

Peste o soluție de acid l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (Q-83) (3,32 g; 0,01 moli) in cloroform (210 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de sulfuril (4,27 g; 0,03 moli; 2,56 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 30 minute la aceeași temperatura. Soluția cloroformica de acid l-etil-6fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic se spala cu 2x200 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Peste reziduu se adauga 10 ml metanol pentru precipitarea produsului. După recristalizare din toluen e obțin 1,44 g produs pur (continui 99,5 %; spot cromatografic unitar; p.t.° 201-202,5 cu dese.; randament - 40%).

’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.98(d, 1H, H-5,³J(H-F) 11.3 Hz); 4.83(q, 2H, H-17, 7.2); 3.20(m, 4H, H-12, H-16); 1.39(t, 3H, H-18, 7.2); 1.75=1.28(m, 5H, 2H-13, H14, 2H-15); 0.98(d, 3H, H-19, 6.1)

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3056m; 2929m; 2868w; 2841m; 1716vs; 1615s; 1556s; 1530w; 1490s; 1437vs; 1378s; 1345m; 1300m; 1244m; 1207m; 1148w; 1124w; 1084m; 1037m; 976w; 923m; 885m; 837w; 804m; 776w; 736w; 650w; 552w; 526w.

^“2 0 0 8 - 0 0 6 6 3 —

7 08 2008

Exemplul 8 Sinteza acidului l-etil-6-fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (FPQ-28) .

Peste o soluție de acid l-etil-6-fluoro-7-morfolmil-l,4-dihidro-4-oxo-chinohn-3carboxilic (FPQ-25) (3,2 g; 0,01 moli) in cloroform (550 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de sulfuril (4,27 g; 0,03 moli; 2,56 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 30 minute la aceesi temperatura. Soluția cloroformica de acid l-etil-6fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic se spala cu 2x200 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Peste reziduu se adauga 50 ml metanol pentru precipitarea produsului .Se obțin 1,43 g produs pur (continui 99,5 %; spot cromatografie unitar; p.t.⁰ 244,6-246°C cu dese.; randament - 40%).

O

FPQ - 28 ’H-NMRtdmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.97(s, 1H, H-2); 8.07(d, 1H, H-5, 11.8); 4.89(q, 2H, H-17, 7.2); 3.82(m, 4H, sist. A₂B₂, H-13-15); 3.37(m, 4H, sist. A₂B₂, H-12-16); 1.46(t, 3H, H-18, ¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.56(04); 166.12(021); 154.95(d, J(¹³O¹⁹F)=254.8, O rx.

158.37(Cq); 153.04(02); 125.94(Cq); 124.76(Cq); 116.86(Cq); 111.57(d, J(¹³O F)=23.5, O 5); 98.35(03); 67.23(013-15); 53.64(012-16); 51.58(017); 16.14(018).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3056; 2957; 2895; 2849; 1717; 1615; 1558; 1532; 1492; 1435;

1376; 1300; 1253; 1207; 1102; 1033; 980; 920;890; 846; 803; 740;651;528;464.

S-a determinat activitatea antibacteriană in vitro pentru compușii prezentati la exemplele 5,6 si 7. Testarea activității antibacteriene s-a făcut pe o serie de specii bacteriene aflate în spectrul de activitate al chinolonelor utilizate actualmente în practica clinică.

S-a determinat CMI în bulion Mueller-Hinton, utilizandu-se metoda microdiluțnlor. Tulpinile bacteriane față de care s-a făcut testarea sunt E. Coli ATCC25922, S.aureus ATCC29213 si P.aeruginosa ATCC 27813 utilizandu-se ca substanță de referință a fost utilizată ciprofloxacina (Sigma). . . _x „

Dintre compușii testați, compușii FPQ-25 si 7- FPQ-28 sunt cei cu cea mai intensa activitate antibacteriană față de E. Coli ATCC 25922 (CMI 0,125 pg/mL), si fata de S.aureus ATCC29213 (CMI 0,06 pg/mL). (comparabil cu CMI-ul celor mai a active substanțe față de E. Coli ATCC 25922 si fata de S.aureus ATCC29213)

Exemplu	Concentrația minima inhibitorie ----
E.coli 25992	S.aureus ATCC29213__	P.aeruginosa A TCC 27813
Q-83	3,Î2	1,56	__6,25______________
Q-85	3,12	0,39	____________ 6,25_______________
FPQ-24	2	0,5	______________32_____________
6C1PQ-24	8	2	___________>128____________
PQ-24	8,0	2	64
HPQ-21	8 1	64	>128
HPQ-25	16	16	>128
HPQ-27	>128	32	>128
PQ-22	0,5	4	8
6C1PQ-25	4	2	______________128_____________
FPQ-25	0,125	0,06	_________________8
FPQ-28	0,125	___________0,06___________	_______________ 8_______________]

Ί £

REVENDICĂRI

Claims (21)

REVENDICĂRI

1. Derivatii chinolonici, caracterizati prin aceea ca prezintă următoarea structura chimica corespunzătoare formulei generale I

in care : Ri este un rest alchil, Re este un atom de hidrogen, clor, fluor sau o grupa metil, R₇ este 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, 3-metil-piperazinil, 4-metil-piperazinil sau morfolinil iar R₈ este un atom de hidrogen, clor sau o grupa metil.

2. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil7-(4-metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic (HPQ-24).

3. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (Q 83).

4. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ-24).

5. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(3 -metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic (6C1PQ-24).

6. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic(PQ24).

7. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-(2butil)-7-(4-metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-31).

8. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-(2butil)-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (PQ-31).

9. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-(2pentil)-7-(4-metil-piperidin-1 -il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-51).

10. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1isopropil-7-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-21).

11. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-25).

6U- 2 Ο Ο 8 ~ Ο Ο 6 θ 3

27 -08- 2008

12. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-27).

13. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (6C1PQ-27).

14. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1isopropil-6-fluoro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (PQ-23).

15. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este a acidul 1isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (PQ-22)

16. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidului 1etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (Q-85)

17 . Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ-28)

18 .Procedeul de preparare a derivatilor chinolonici conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca reacția de condensare a anilinometilenmalonatului (compus 2-Schema de reacții Nr.l), in vederea obținerii compușilor prezentati la exemplul 1, (compus 3) are loc in acid polifosforic.

19 .Procedeul de preparare a derivatilor chinolonici conform revendicării 1 caracterizat prin aceea ca obținerea derivatilor chinolinici prezentati la exemplul 4 (in care : Ri= isopropil, 2butil, 2-pentil) are loc printr-o reacție de aminare reductiva a unei cetone in prezenta triacetoxiborohidrurii.

20 . Procedeu de preparare a acidului l-etil-6-fluoro-7-morfelinii-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (FPQ-25) caracterizat prin aceea ca reacția de condensare a acidului l-etil-6fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 carboxilic cu morfolina are loc la un raport molar intre reactanti 1:5, la temperatura de 120-130°C, timp reacție 3 ore in DMSO.

21 .Procedeu de preparare a acidului l-etil-6-cloro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (6C1PQ-25) caracterizat prin aceea ca reacția de condensare a acidului l-etil-6,7dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 carboxilic cu morfolina are loc la un raport molar intre reactanti 1:5, la temperatura de 110°C, timp de 6 ore