RO117452B1 - Derivati de naftalen-carboxamida, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents

Derivati de naftalen-carboxamida, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDF

Info

Publication number
RO117452B1
RO117452B1 RO96-01853A RO9601853A RO117452B1 RO 117452 B1 RO117452 B1 RO 117452B1 RO 9601853 A RO9601853 A RO 9601853A RO 117452 B1 RO117452 B1 RO 117452B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methoxy
naphthalenecarboxamide
bromo
piperazinyl
ethyl
Prior art date
Application number
RO96-01853A
Other languages
English (en)
Inventor
Shelly Ann Glase
Suzanne Ross Kesten
Lawrence David Wise
Jonathan Wright
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of RO117452B1 publication Critical patent/RO117452B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Carbonaceous Fuels (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati de naftalencarboxamida, la un procedeu de obtinere a acestora si la o compozitie farmaceutica care ii contine.

Description

Invenția se referă la derivați de naftalencarboxamidă, la un procedeu de obținere a acestora și la o compoziție farmaceutică care îi conține, cu utilizare în industria medicamentelor, ca agenți pentru sistemul nervos central.
Se cunoaște că antagoniștii de dopamină (DA) D2 sunt consacrați ca agenți antipsihotici. De curând, a fost identificat receptorul dopaminei D3, care pare să medieze aceleași efecte ale agenților antipsihotici (Schwartz Jean-Charles, și colab., “The Dopamine D3 Receptor as a Target for antipsychotics în Novei Antipsychotic Drugs, Melzer H.Y., Ed. Raven Press, New York, 1992, pp.135-144). Localizarea receptorului dopaminei D3 în regiunea limbică a creierului sugerează că un antagonist selectiv D3 ar reține activitatea antipsihotică, dar nu are efecte neurologice în locul lor (Sokoloff P. și colab., “Molecular Cloning and Characterization of a Novei Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics”, Nature, 247:147(1990); Sokoloff R. și colab., “Localization and Function ofthe D3 Dopamine Receptor/ Arzneim.-Forch./Drug Res., 42(1): 224, (1992)).
în publicația cererii de brevet european EP 539281 Al sunt descriși o serie de derivați naftilamidici cu formula:
(I)
X = H, Cl, Br, aminoalchil, amino, aminosulfamoil, grupare care conține S (precum tiocianato, alchiltio, alchilsulfinil, sau alchilsulfonil), metoxi, nitro, ciano sau grupare care atrage electroni;
Y = alchil sau alchenil;
Z = un rest derivat de la 2-aminometil-N-alchilpirolidină,
2-aminoetil-N,N-dietilamină, 2-amino-etil-morfolino (sau N-benzil)-piperidină, sau 2-amino-etil pirilidină;
R = H sau metoxi;
folosiți ca antipsihotici, antidepresanți, psihostimulanți, agenți antiautistici, agenți antiParkinson sau antihipertensivi.
De asemenea, în US 5254552 se descriu o serie de arii sau heteroaril piperazinil carboxamide cu formula:
unde R1 este 1-adamantil, 3-metil-1-adamantil, 3-noradamantil, 2-indolil, 3-indoiil, 2-benzofuranil sau 3-benzofuranil substituit sau nesubstituit în care substituenții sunt aleși dintre alchil inferior, alcoxi inferior sau halo;
R2 este fenil, benzii, piridinil, pirimidinil sau pirazinil substituit sau nesubstituit, în care substituenții sunt aleși dintre alchil inferior, alcoxi inferior, trifluorometil sau halo;
R3 este H sau alchil inferior cu 1 până la 3 atomi de carbon;
n este un întreg de la O la 1; și
RO 117452 Β1 m este un întreg de la 2 până la 5 și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, 50 derivați având activitate asupra sistemului nervos central și fiind folosiți ca agenți anxioliticantidepresanți.
Publicația internațională WO 93/21179 descrie o serie de amidoalchil- și imidoalchilpiperazine cu formula I:
O
(I) în care
R= H sau fenil; 65 m = 3-8;
R4 = NO2 sau NR7R8 este în poziție m- sau p-;
R7,R8 = H sau 1-3C alchil;
R5= H, halo sau CF3 și este în poziție o-, m. Sau p-;
R6= halo sau CF3 și este în poziție o-, m-, sau p-; 70
W= inel aromatic (opțional substituit), un inel heterociclic, un un inel carbociclic sau o grupare metilen opțional substituită;
A= H, OH, halo, 1-3C alchil, 1-3C alcoxi, fenil sau fenoxi;
B= H;sau
A + B = carbonil; 75 n1 = 0 sau 1;
n2 = 0 sau 1.
Cu condiția ca;
(A) Când W este un inel carbociclic sau heterociclic, atunci A și Β = H sau A + B = carbonil;
și 80 (B) Când W este metilen opțional substituit, atunci A + B = carbonil și n’ și n2 nu sunt, ambii, zero.
Totuși, naftamidele descrise în EP 539281 Al, arii și heteroaril piperazinil carboxamidele descrise în brevetul US 5254552 și amidoalchil- și imidoalchil-piperazinele descrise în WO 93/21179 nu descriu sau nu sugerează combinația variantelor structurale ale 85 compușilor invenției, descrise aici.
Scopul acestei invenții este crearea și definirea unor noi structuri chimice, pentru folosirea lor ca agenți dopaminergici, pentru tratarea psihozelor de tipul schizofreniei.
Derivații de naftalencarboxamidă, conform invenției, au structura corespunzătoare formulei I: 90
(I)
RO 117452 Β1 în care R și R1 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, tioalchil cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxi, amino, alchilamino, în care gruparea alchil are
R2 este halogen, nitro, ciano, SO2NH-, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon;
R3 este hidrogen, hidroxi, sau metoxi;
R4 este hidrogen sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon și
R5 este arii,
2-, 3-, sau 4-piridinil,
2-, 3-, sau 4-piridinil substituit cu halogen,
2-benzotiazolil, 2-benzoxazolil, 3-benzo(b)tienil,
7-benzo(b)furanil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, sau 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, sau 8-chinolinil sau 1-benzizotiazolil; sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic a acestora.
Prin aplicarea invenției se obține ca avantaj lărgirea gamei de compuși activi cu efecte terapeutice în tulburările de blocaj dopaminergic, pe baza cărora se pot prepara diferite formulări farmaceutice cu aplicabilitate imediată în bolile sistemului nervos central.
Compușii prezentei invenții sunt folosiți pentru tratamentul tulburărilor care răspund blocajului dopaminergic care include depresia psihotică, abuzul de substanțe (Câine S.B. și Koob G.F., “Modulation of Cocaine Seif-Administration in the Red Through D-3 Dopamine Receptors”, Science, 260:1814 (1993) și tulburări de constrângere (Goodman W.K. și colab., The role of serotonin and dopamine in the pathophysiology of obsesive disorder, Internațional Clinical Psychopharmacology, 7, /Supp.1):35(1992).
Ca agenți dopaminergici aleși pentru subtipul de receptor dopamină D3, compușii de formula I sunt folosiți ca agenți pentru tratarea psihozelor ca schizofrenia.
O altă realizare a invenției constă într-un procedeu de obținere a unui compus cu formula I, prin reacția unui compus cu formula II:
în care R, R1, R2, R3, și R4 sunt cum s-a definit mai sus, cu un compus cu formula III:
H_N—CH;—CH;—N N—R5 2 2 \_y (III) în care R5 este cum s-a definit mai sus, în prezența unui reactiv de cuplare cum ar fi, de exemplu, cloroformat de izobutil și o bază, cum ar fi, de exemplu, trietilamina și altele asemenea, diciclohexilcarbodiimidă și altele asemenea, într-un solvent cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran, diclorometan și altele asemenea, la aproximativ 0°C, pentru a obține un compus cu formula I. De preferat, reacția se realizează cu cloroformiat de izobutil și trietilamină în tetrahidrofuran la aproximativ 0°C.
RO 117452 Β1
Un compus cu formula III s-a preparat dintr-un compus cu formula IV:
150
(iv) în care R5 este cum s-a definit mai sus, în prezența unui agent de reducere, cum ar fi, de exemplu, hidrură de litiu aluminiu și altele asemenea, și un solvent cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran și altele asemenea, la aproximativ 0°C, pentru a obține un compus cu 155 formula III. De preferință, reacția se realizează cu hidrură de litiu aluminiu în tetrahidrură de carbon, la aproximativ 0°C.
Un compus cu formula IV s-a preparat dintr-un compus cu formula V:
160 în care R5 este cum s-a definit mai sus, și un compus cu formula VI:
165
Hal-CH2-CN VI în care Hal este halogen, în prezența unei baze, cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau hidroxid, de exemplu, carbonat de potasiu și altele asemenea; sau un carbonat 170 de metal alcalino-pământos sau hidroxid și un solvent, cum ar fi, de exemplu, acetonitril și altele asemenea, la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ temperatura de reflux a solventului, pentru a obține un compus cu formula IV. De preferat, reacția se realizează cu carbonat de potasiu în acetonitril, aproximativ la temperatura camerei.
Compușii cu formula II, formula V și formula VI sunt fie cunoscuți, fie se pot prepara 175 prin metode cunoscute în domeniu.
O altă realizare a prezentei invenții este o compoziție farmaceutică pentru administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus cu formula I. Compoziția farmaceutică, conform invenției, cuprinde drept ingredient activ, 1 până la 1000 mg per doză unitară, derivați cu formula I, în amestec cu excipienți, diluanți sau purtători acceptabili farmaceutic. 180 în compușii din formula I, termenul “alchil” înseamnă un radical hidrocarbonat ramificat sau liniar, având de la 1 până la 6 atomi de carbon, și include, de exemplu, metil, npropil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, terț-butil, n-pentil, n-hexil și alții asemenea.
Termenii “alcoxi” și “tioalcoxi” sunt O-alchil sau S-alchil de la 1 până la 6 atomi de carbon cum s-a definit mai sus pentru “alchil”. 185
Termenul “arii” reprezintă un radical aromatic care este o grupare fenil sau o grupare fenil substituită prin 1 până la 3 substituenți aleși dintre halogen, hidroxi, alchil, cum s-a definit mai sus, alcoxi, cum s-a definit mai sus, tioalcoxi, cum s-a definit mai sus, sau ciano.
“Halogen” este fluor, clor, brom sau iod.
“Metal alcalin” este un metal din Grupa IA a tabelului periodic și include, de exemplu, 190 litiu, sodiu, potasiu și altele asemenea.
“Metal alcalino-pământos” este un metal din Grupa IIA a tabelului periodic și include, de exemplu, calciu, bariu, stronțiu, magneziu și altele asemenea.
în plus, compușii cu formula I sunt capabili să formeze săruri de adiție acide, acceptabile farmaceutic. Aceste forme sunt incluse în scopul prezentei invenții
195
RO 117452 Β1
Sărurile de adiție acide, acceptabile farmaceutic, ale compușilor cu formula I, includ săruri derivate de la acizi anorganici netoxici, cum ar fi acid clorhidric, acid azotic, acid fosforic, acid sulfuric, acid bromhidric, acid fosforos și alții asemenea, precum și săruri derivate de la acizi organici netoxici, cum ar fi acizi alifatici mono- și dicarboxilici, acizi alcanoici fenil substituiți, acizi hidroxialcanoici, acizi alcandioici, acizi aromatici, acizi sulfonici alifatici și aromatici etc. Astfel de săruri includ sulfat, pirosulfat, sulfit, bisulfit, nitrat, fosfat, monofosfat acid, bifosfat acid, metafosfat pirofosfat, clorură, bromură, iodură, acetat, propionat, caprilat, izobutirat, oxalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, clorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenilacetat, citrat, lactat, tartrat, metansulfonat și altele asemenea. Sunt studiate, de asemenea, sărurile aminoacizilor cum ar fi arginat și de asemenea gluconat, galacturonat (vezi, de exemplu, Serge S.M. și colab., “Pharmaceutical Salts”, Joumal of Pharmaceutical Science, 86: 1-19 (1977)).
Sărurile de adiție acidă ale numiților compuși bazici se prepară prin contactarea formei bază liberă cu o cantitate suficientă a acidului dorit, pentru a produce sarea în mod convenabil. Forma bază liberă poate fi generată prin contactarea formei sare cu o bază și prin izolarea bazei libere în mod convențional. Formele de bază liberă diferă de formele de sare respective la unele din proprietățile fizice, cum ar fi solubilitatea în solvenți polari, dar, în alte privințe, sărurile sunt echivalente bazei lor libere respective pentru scopul prezentei invenții.
Unii compuși ai prezentei invenții pot exista atât în forme nesolvate, ca și în forme solvate, inclusiv în forme hidratate. în general, formele solvate, incluzând formele hidratate, sunt echivalente formelor nesolvate și se intenționează să fie cuprinse în scopul prezentei invenții.
Un compus preferat cu formula I este unul în care R2 este halogen, nitro, sau ciano și R4 este metil sau etil.
Sunt valoroase în mod deosebit:
4-brom-N-(2-[4-(2,3-diclorfenil)-1-piperiizinil]etil}-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-1-metoxi-N-[2-[4-piridin-2-il-1-p perazinil]etil}-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-metoxi-N-(2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil}-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-1 -metoxi-N-(2-[4-(2-propilsulfonilfenil-1 - piperazinil]etil}-2naftalencarboxamidă;
4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-o-tolil-1-piperazinil)etjl]-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-N-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)-1-piperazinil]-etil}-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-N-{2-[4-(2-clorfenil)-1-piperazinil]etil}-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-N-(2-[4-(3-clorfenil)-1-piperazinil]etil]-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-N-{2-[4-(4-clorfenil)-1-piperazinil]etil1-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-N-{2-[4-(3-clor-2-metilfenil)-1-piperazinil]etil}-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-etoxi-N-{2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil}-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-etoxi-N-[2-(4-piridin-2-il-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă; 4-cian-1-metoxi-N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă;
N-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-2-il)-1-piperazinil]etil}-4-brom-1-metoxi-2naftalencarboxamidă;
N-(2-[4-(7-benzofuranil)-1-piperazinil]etil}-4-brom-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; Și
N-[2-(4-benzo(b)tiofen-3-il-l-piperazinil)etil]-4-brom-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă;
sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, a acestora.
RO 117452 Β1
245
Compușii cu formula I sunt agenți dopaminergici valoroși. S-a stabilit că antagoniștii dopamină D2 sunt agenți antipsihotici. De curând a fost identificat receptorul D3, care pare a media unele efecte ale agenților antipsihotici. Localizarea receptorului de dopamină D3 în zona limbică a creierului sugerează că un antagonist D3 selectiv ar reține activitatea antipsihotică a antagoniștilor, dar nu ar avea efectele lor secundare. Testele folosite arată că, compușii cu formula I leagă selectiv receptorul dopaminei D3. Astfel, compușii cu formula I au fost testați pentru capacitatea lor de a se lega la receptorii dopaminei, așa cum s-a măsurat prin inhibarea legăturii (3H) spiperonei la receptorul uman D2 și D3 într-un test receptor descris de Mackenzie R.G., și colab., “Characterization ofthe human D3 dopamine receptor expressed in transfected cell lines”, Eur. J.Pliarmacol., 266:79 (1994); și pentru capacitatea de a stimula locomotor amfetamina indusă invers la șoareci conform metodologiei descrise de către Parker R.B., Life Sci., 22: 1087-1076(1978). Acesta este un test tradițional pentru a prezice eficacitatea antipsihotică a antagoniștilor dopaminei. Se cunoaște că amfetaminele măresc DA, eliberat în creier, care induc la oameni efecte psihotice. Când amfetamina se administrează la rozătoare, starea de boală se manifestă ea însăși ca activitate locomotoare crescută. Inversul acestei activități locomotoare la rozătoare, datorată unei descreșteri în DA, constituie un indicator al activității antipsihotice la oameni. Metodele de testare de mai sus sunt încorporate aici ca referințe. Datele din tabel prezintă activitatea de legare la receptor și activitatea antipsihotică a compușilor cu formula I.
Tabelul I
250
255
260
265
Activitatea biologică a compușilor cu formula I
Exemplul Compusul Inhibarea legării (3H)Spiperonei la receptori umani D3 Kj(nM) Inhibarea legării (3H)Spiperonei la receptori umani D3 Kj(nM)
1 4-brom-N-(2-(4-(2,3diclorofeni)-1piperazinil)etil)-1 -metoxi2-naftalencarbo-xamidă 8 peste 10000 30%
2 4-brom-1 -metoxi-N-(2-(4fenil)-1 -pi perazinil)etil2naftalen- carboxamidă 26 1507 44%
270
275
Compușii prezentei invenții pot fi preparați și administrați oral și parenteral, într-o varietate de forme de dozare. Astfel, compușii prezentei invenții pot fi administrați prin injectare, intravenos, intramuscular, intracutanat, subcutanat, intraduodenal sau intraperitoneal. De asemenea, compușii prezentei invenții pot fi administrați prin inhalare, de exemplu, intranazal. în plus, compușii prezentei invenții pot fi administrați transdermal. Va fi la îndemâna specialiștilor din domeniu faptul că formele de dozaj următoare pot cuprinde, drept component, fie un compus cu formula I, fie o sare corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic, a unui compus cu formula I.
Pentru prepararea compoziției farmaceutice din compușii prezentei invenții, purtătorii acceptabili farmaceutic pot fi solizi sau lichizi. Preparatele în formă solidă includ pudre, tablete, pilule, capsule, cașete, supozitoare și granule dispersabile. Un purtător solid poate fi constituit din unul sau mai multe substanțe care pot acționa ca diluanți, agenți de aromatizare, lianți, conservanți, agenți pentru dezintegrarea tabletei, sau un material de încapsulare.
280
285
290
RO 117452 Β1 în pudre, purtătorul este un solid fin divizat, în amestec cu componentul activ, fin divizat.
în tablete, componentul activ este amestecat cu purtătorul care are proprietățile de legare necesare, în proporții adecvate, și este compactat în forma și dimensiunea dorită.
Pudrele și tabletele conțin, de preferință, de la 5 sau 10 până la 17% din compusul activ. Purtătorii potriviți sunt carbonat de magneziu, stearat de magneziu, talc, zahăr, lactoză, pectină, dextrină, amidon, gelatină, gumă tragacanta, metilceluloză, carboximetil celuloză de sodiu, o ceară cu punct de topire scăzut, unt de cacao și altele asemenea. Termenul “preparare” intenționează să includă formularea compusului activ cu material de încapsulare ca un purtător furnizând o capsulă în care componentul activ, cu sau fără alți purtători, este înconjurat de către un purtător care este astfel, în asociație cu el. Similar, sunt incluse cașete și pastile. Tabletele, pudrele, capsulele, pilulele cașetele și tabletele pot fi folosite ca forme de fozaj solide pentru administrare orală.
Pentru prepararea supozitoarelor, o ceară cu punct de topire scăzut, precum un amestec de gliceride din acid gras sau unt de cacao, este mai întâi topită, și componentul activ este dispersat omogen, prin agitare. Amestecul omogen topit este apoi turnat în matrițe cu dimensiuni convenabile, lăsat să se răcească și astfel, să se solidifice.
Preparatele în formă lichidă includ soluții, suspensii și emulsii, de exemplu, apă sau soluții propilenglicol apă. Preparatele lichide pentru injectare parenterale pot fi formulate ca soluție în soluție apoasă de polietilen glicol.
Soluțiile apoase, adecvate pentru utilizare orală, se pot prepara prin dizolvarea componentului activ în apă și prin adăugarea de coloranți corespunzători, aromatizanți, agenți de stabilizare și îngroșare, după dorință.
Suspensii apoase, adecvate pentru folosire orală, se pot obține prin dispersarea componentului activ fin divizat în apă cu material vâscos, cum ar fi gume naturale sau sintetice, rășini, metilceluloză, carboximetilceluloză sodică și alți agenți de suspendare bine cunoscuți.
De asemenea, sunt incluse preparate în formă solidă, care se intenționează să fie transformate înaintea utilizării în preparate sub formă lichidă, pentru administrare orală. Astfel de forme lichide includ soluții, suspensii și emulsii. Aceste preparate pot conține suplimentar față de componentul activ, coloranți, arome, stabilizatori, tampoane, îndulcitori artificiali și naturali, dispersanți, îngroșători, agenți de solubilizare și altele asemenea.
Preparatul farmaceutic este, de preferință, sub formă de unitate dozată. într-o astfel de formă, preparatul este subdivizat în doze unitare care conțin cantități corespunzătoare ale componentului activ. Forma unitară dozată poate fi un preparat împachetat, pachetul conținând cantități precise de preparat, ca tablete împachetate, capsule și pudre în flacoane sau fiole. De asemenea, forma unitate dozată poate fi o capsulă, tabletă, cașetă, pastilă propriu-zisă sau poate fi un număr corespunzător din oricare din acestea, în formă împachetată.
Cantitatea componentului activ într-un preparat doză unitară poate fi variat sau ajustat de la 1 mg până la 1000 mg, de preferință, 10 mg la 100 mg, conform aplicării particulare și capacității componentului activ. Dacă se dorește, compoziția poate conține, de asemenea, alți agenți terapeutici compatibili.
în utilizarea terapeutică, ca agenți antipsihotici, compușii utilizați în metodele farmaceutice ale acestei invenții se administrează la un dozaj inițial zilnic de circa 1 mg până la circa 50 mg per kg. Este preferat un domeniu de dozaj zilnic de circa 5 mg până la circa 25 mg/kg. Totuși, dozajele pot fi variate, depinzând de cerințele pacientului, de severitatea condiției de tratat și de compusul folosit. Determinarea dozajului corespunzător unei situații particulare este cuprinsă în stadiul tehnicii. în general, tratamentul se inițiază cu doze mai mici, mai mici decât doza optimă a compusului. După aceea, dozajul se crește prin cantități
RO 117452 Β1 mici, până când se atinge efectul optim în împrejurările date. Pentru conveniență, dozajul zilnic total poate fi împărțit și administrat, dacă se dorește, în porțiuni, în timpul zilei.
Următoarele exemple nelimitative ilustrează metodele preferate de inventatori pentru prepararea compușilor invenției.
Exemplul 1. 4-brom-N-(2-(4-(2,3-diclorfenil)-1-piperazinil]-etihL1-metoxi-2-naftalencarboxamidă
Etapa A: Prepararea de 4-(2,3-diclorfenil)-1-piperazinacetonitril
Se combină 2,3-diclorfenilpiperazină (5,0 g, 0,0216 mol) cloracetonitril (1,37 ml, 0,0216 mol) și carbonat de potasiu (K2CO3) (14,95 g, 0,108 mol) în acetonitril și se încălzește la reflux 18 h. Amestecul de reacție se concentrează în vid și reziduul rezultat se repartizează între apă (H2O) și diclormetan. Stratul organic se usucă (sulfat de sodiu) și se concentrează pentru a da 5,45 g compus generic, sub formă de solid galben: punct de topire 89-92°C.
Etapa B: Prepararea 4-(2,3-diclorfeml)-1-piperazinetanaminei
O soluție de 4-(2,3-diclorfenil)-1lpiperazinacetonitril (5,45 g, 0,0202 mol) în tetrahidrofuran uscat (50 ml) se adaugă în picătură, la o suspensie de hidrură de litiu și aluminiu (LiAIH4) (0,84 g, 0,210 mol) în tetrahidrofuran uscat (50 ml) la 0°C. Suspensia se agită la 0°C timp de 3 h, apoi se adaugă în picătură hidroxid de sodiu (NaOH) 2N. Amestecul se filtrează prin Celită și se concentrează în vid pentru a obține 5,7 g de compus generic, sub forma unui clei galben.
Etapa C: Prepararea de 4-brom-N-Q-[4-(2,3-diclorfenil)-1-piperazinil]etiD1-metoxi-2naftalencarboxamidă
Trietilamină (1,24 ml, 8,87 mmol) și cloroformiat de izobutil (0,50 ml, 3,9 mmol) se adaugă în acid 1-metoxi-4-brom-2-naftoic (publicația cererii de brevet european EP 0539281 Al) (1,0 g, 3,55 mmol) în tetrahidrofuran uscat (20 ml), la 0°C, și se lasă să se agite timp de 1 h. La această anhidridă amestecată se adaugă 4-(2,3-diclorfenil)-1-piperazinetanamină (0,97 g, 3,55 mmol) în tetrahidrofuran uscat (5 ml) și agitarea se continuă timp de 18 h, lăsând amestecul să se încălzească treptat, până la temperatura camerei. Amestecul de reacție se spală cu clorură de sodiu (NaCI) saturată, se usucă (sulfat de sodiu), și se concentrează pentru a obține 0,27 g de compus generic, sub formă de solid alb; punct de topire 137°C.
Printr-un procedeu analog exemplului 1, folosind materii prime adecvate, sunt preparați compuși corespunzători formulei I, după cum urmează:
Exemplul 2. 4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-fenil-1.-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 112-114°C.
ExempluI 3. 4-brom-1 -metoxi-N-[2-(4-piridin-2-il-1 -piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 201°C.
Exem pI u I 4. 4-brom-1 -metoxi-N- (2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]etiU-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 198°C.
Exemplul 5. 4-brom-1 -metoxi-N-i2-[4-propilsulfanilfenil)-1 -piperazinil]etiF-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 206°C.
Exem pl u 16.4-brom-1 -metoxi-N-[2-(4-o-tolil-1 -piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 190°C.
Exemplul 7. 4-brom-N-2-(4-(2,3-dimetilfenil)-1-piperazinil]etibL1-metoxi-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 192°C.
Exemplul 8. 4-brom-N-i2-[4-(2-clorfenil)-1-piperazinil]etil/-1-etoxi-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 158°C.
340
345
350
355
360
365
370
375
380
385
RO 117452 Β1
Exempl u19. 4-brom-N- /2-[4-(3-clorfenil)· 1 -piperazinil]etilJ-1 -metoxi-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 113-114°C.
Exemplul 10. 4-brom-N-i2-[4-(4-clorfenil)-1-piperazinil]etil)-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 153°C.
Exemplul 11. 4-brom-N->2-[4-(3-clor-2-metilfenil)-1-piperazinil]etil/-1-metoxi-2naftalencarboxamidă, punct de topire 143°C.
Exemplul 12. 4-brom-1-etoxi-N-Q-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil/-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 130°C.
Exemplul 13.4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-piridin-2-il-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 100-104°C.
Exemplul 14. 4-cian-1-metoxi-N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă.
Exemplul 15. N-i2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etihL4-brom-1-metoxi-2naftalencarboxamidă, punct de topire 125-126 ’C.
Exemplul 16. N-i2-[4-(7-benzfuranil)-1-piperazinil]etil/-4-brom-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă.
Exemplul 17. N-[2-(4-(benz(b)tiofen-3-il-1-piperazinil)etil]-4-brom-1-metoxi-2naftalencarboxamidă.
Revendicări

Claims (6)

1. Derivați de naftalencarboxamidă, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:
în care R și R1 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, tioalcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxi, amino, alchilamino în care gruparea alchil are de la 1 la 6 atomi de carbon sau dialchilamino, în care gruparea alchil are de la 1 la 6 atomi de carbon;
R2 este halogen, nitro, ciano, SO2NH-, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon;
R3 este hidrogen, hidroxi, sau metoxi;
R4 este hidrogen sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon și
R5 este fenil, fenil substituit cu 1 la 3 substituenți aleși din grupul constând din halogen, hidroxi, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, tioalcoxi în care gruparea alcoxi are de la 1 la 6 atomi de carbon, ciano, 2-, 3-, sau 4-piridinil, 2-, 3-, sau 4piridinil substituit cu halogen, 2-benzotiazolil 2-benzoxazolil, 3-benzo(b)tienil, 7-benzo (b)furanil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, sau 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, sau 8-chinolinil sau 1benzizotiazolil;
sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, a acestora.
2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I R2 este halogen, nitro, sau cian,o iar R4 este metil sau etil.
RO 117452 Β1
3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintr-un 435 grup constând din:
4-brom-N-{2-[4-(2,3-diclorfenil)-1-piperazinil]etil}-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-piridin-2-il-1-piperazinil)etil]-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-1-metoxi-N-{2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]-etil}-2-naftalencarboxamidă; 440 4-brom-1 -metoxi-N-l2-[4-(2-propilsulfanilfenil-1 -piperazinil]-etil}-2naftalencarboxamidă;
4-brom-1-metoxi-N-[2-(4-o-tolil-1-piperazinil)-etil]-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-N-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)-1-piperazinil]-etilM-metoxi-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-N-i2-[4-(2-clorfenil)-1 -pipera ziniljetilM -metoxi-2-naftalencarboxamidă; 445
4-brom-N-{2-[4-(3-clorfenil)-1-piperazinil]etil}-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-N-{2-[4-(4-clorfenil)-1-piperazinil]etilÎ-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-N-{2-[4-(3-clor-2-metilfenil)-1 - piperazin iljet il I-1 -metoxi-2-naftalencarboxamidă; 4-brom-1-etoxi-N-{2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil}-2-naftalencarboxamidă;
4-brom-1-etoxi-N-(2-(4-piridin-2-il-1-piperazinil)etil)-2-naftalencarboxamidă; 450
4-ciano-1-metoxi-N-(2-(4-fenil-1-piperazinil)etil)-2-naftalencarboxamidă;
N-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil)etil)-4-brom-1-metoxi-2naftalencarboxamidă;
N-(2-(4-(7-benzofuranil-1-piperazinil)etil)-4-brom-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă;
și 455
N-(2-(4-benz(b)tiofen-3-il-l-piperazinil)etil)-4-brom-1-metoxi-2-naftalencarboxamidă.
4. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se folosesc pentru tratarea psihozelor, a depresiei psihotice, a abuzului de substanțe, a tulburărilor de constrângere, a schizofreniei.
5. Procedeu de obținere a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, 460 caracterizat prin aceea că un compus cu lormula II:
în care R, R1, R2, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, reacționează cu un compus cu formula (III)
475 în care R5 are semnificațiile din revendicarea 1, în prezența unui reactiv de cuplare, cum ar fi cloroformiatul de /-butii, și a unei baze cum ar fi trietilamină, într-un solvent cum ar fi 480 tetrahidrofuran, diclormetan, la o temperatură de 0°C și, opțional, se face transformarea compusului cu formula I într-o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
RO 117452 Β1
6. Compoziție farmaceutică pentru tratarea schizofreniei caracterizată prin aceea că, cuprinde drept ingredient activ unul dintre derivații definiți în revendicarea 1, în cantitate
485 de 1 ...1000 mg per doză unitară, în amestec cu un excipient, diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
RO96-01853A 1994-03-24 1995-02-16 Derivati de naftalen-carboxamida, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine RO117452B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/217,395 US5395835A (en) 1994-03-24 1994-03-24 Naphthalamides as central nervous system agents
PCT/US1995/001974 WO1995025727A1 (en) 1994-03-24 1995-02-16 Naphthylamides as central nervous system agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117452B1 true RO117452B1 (ro) 2002-03-29

Family

ID=22810896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01853A RO117452B1 (ro) 1994-03-24 1995-02-16 Derivati de naftalen-carboxamida, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5395835A (ro)
EP (1) EP0751939B9 (ro)
JP (1) JP3771581B2 (ro)
KR (1) KR100366175B1 (ro)
AT (1) ATE219068T1 (ro)
AU (1) AU683358B2 (ro)
BG (1) BG62887B1 (ro)
CZ (1) CZ284377B6 (ro)
DE (1) DE69527053T2 (ro)
DK (1) DK0751939T5 (ro)
ES (1) ES2178668T4 (ro)
FI (1) FI113370B (ro)
HU (1) HUT76058A (ro)
MX (1) MX9602517A (ro)
NO (1) NO306779B1 (ro)
NZ (1) NZ281824A (ro)
PH (1) PH31335A (ro)
PL (1) PL181270B1 (ro)
PT (1) PT751939E (ro)
RO (1) RO117452B1 (ro)
RU (1) RU2157370C2 (ro)
WO (1) WO1995025727A1 (ro)
ZA (1) ZA952382B (ro)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
ATE211137T1 (de) * 1995-03-17 2002-01-15 Aventis Pharma Inc Substituierte benzylthienylpiperazine, ihre anwendung als arzneimittel und verfahren für ihre herstellung
FR2738569B1 (fr) * 1995-09-12 1997-11-28 Pf Medicament Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
US5710274A (en) * 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703235A (en) * 1996-03-21 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5763609A (en) * 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5703083A (en) 1996-04-15 1997-12-30 Neurogen Corporation N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
US5892041A (en) * 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
JP2002515488A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルボキサミド化合物、組成物、及びｐａｒｐ活性の抑制方法
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
US20030087917A1 (en) * 2000-03-27 2003-05-08 Dorothea Strack Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
US6723733B2 (en) 2000-05-19 2004-04-20 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5H)phenanthridinones and their uses
AU2001275085A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
US6545011B2 (en) 2000-07-13 2003-04-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta[imn]phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses
WO2002066468A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
IL157412A0 (en) * 2001-02-16 2004-03-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Av Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
BR0306625A (pt) * 2002-05-23 2006-04-18 Abbott Lab acetamidas e benzamidas que são úteis no tratamento de disfunção sexual
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
KR20230001660U (ko) 2022-02-08 2023-08-16 주식회사 승진피엘에스 옷걸이용 지주 고정장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543944A (fr) * 1967-03-10 1968-10-31 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés de l'acide salicylique et leur préparation
US3846430A (en) * 1968-01-12 1974-11-05 Bruneau & Cie Lab 1-(2-methoxy-phenyl)-4-{8 2-(4-fluoro-benzamido)-ethyl{9 -piperazine
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
FR2682953B1 (fr) * 1991-10-23 1995-04-21 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
FR2693722B1 (fr) * 1992-07-16 1994-10-14 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995025727A1 (en) 1995-09-28
PL316313A1 (en) 1997-01-06
ES2178668T4 (es) 2003-06-16
EP0751939A1 (en) 1997-01-08
FI963294A0 (fi) 1996-08-23
NO963996D0 (no) 1996-09-23
HUT76058A (en) 1997-06-30
CZ284377B6 (cs) 1998-11-11
FI113370B (fi) 2004-04-15
MX9602517A (es) 1997-05-31
CZ276896A3 (en) 1997-04-16
EP0751939B1 (en) 2002-06-12
JPH09511503A (ja) 1997-11-18
FI963294L (fi) 1996-08-23
NO963996L (no) 1996-09-23
KR100366175B1 (ko) 2003-04-08
EP0751939B9 (en) 2003-01-02
ES2178668T3 (es) 2003-01-01
BG100830A (en) 1997-10-31
AU683358B2 (en) 1997-11-06
AU1877495A (en) 1995-10-09
ATE219068T1 (de) 2002-06-15
DE69527053T2 (de) 2003-01-02
BG62887B1 (bg) 2000-10-31
PH31335A (en) 1998-07-06
RU2157370C2 (ru) 2000-10-10
NZ281824A (en) 1997-10-24
NO306779B1 (no) 1999-12-20
DK0751939T3 (da) 2002-10-07
PT751939E (pt) 2002-11-29
HU9602605D0 (en) 1996-11-28
PL181270B1 (pl) 2001-07-31
US5395835A (en) 1995-03-07
ZA952382B (en) 1996-01-10
DK0751939T5 (da) 2004-11-08
DE69527053D1 (de) 2002-07-18
JP3771581B2 (ja) 2006-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117452B1 (ro) Derivati de naftalen-carboxamida, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
AU703350B2 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5710274A (en) N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
JP2012111784A (ja) 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用
KR19990076648A (ko) 진통 효과가 있는 신규 화합물
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
EP0022118B1 (fr) Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP2001512113A (ja) 抗腫瘍及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体
WO2010040274A1 (zh) 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途
US6300499B1 (en) α1-adrenergic receptor antagonists
PL191728B1 (pl) Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
JP2001151742A (ja) アニリド誘導体及びそれを含有する抗不整脈剤
CN102796121B (zh) 3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类衍生物及其应用
CN101203500B (zh) 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途
US5922879A (en) N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides: new dopamine receptor subtype specific ligands
EP0898567B1 (en) N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; dopamine receptor subtype specific ligands
CA2180155C (en) Naphthylamides as central nervous system agents
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0222252A (ja) ５―ヒドロキシトリプタミン―１ａ―受容体結合化合物
EP4506346A1 (en) Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof
HK1018775B (en) N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; dopamine receptor subtype specific ligands