RO117449B1 - Procedeu de obţinere a clorhidratului de ()trans-2-()- metil-1-()-ciclohexan-1-ol - Google Patents
Procedeu de obţinere a clorhidratului de ()trans-2-()- metil-1-()-ciclohexan-1-ol Download PDFInfo
- Publication number
- RO117449B1 RO117449B1 RO98-00460A RO9800460A RO117449B1 RO 117449 B1 RO117449 B1 RO 117449B1 RO 9800460 A RO9800460 A RO 9800460A RO 117449 B1 RO117449 B1 RO 117449B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- trans
- dioxane
- methyl
- dimethylamino
- cyclohexan
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- -1 of isomers hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- 208000034723 Amelia Diseases 0.000 claims 1
- 208000006586 Ectromelia Diseases 0.000 claims 1
- 206010024503 Limb reduction defect Diseases 0.000 claims 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ZXWOZNYTZQKLBI-UHFFFAOYSA-N Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)(C)N(C)C)=C1 Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)(C)N(C)C)=C1 ZXWOZNYTZQKLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de purificare a clorhidratului de (±) trans-2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)- ciclohexan-1-ol din amestecul de izomeri, care constă în aceea că se izomerizează cis-trans amestecul de izomeri geometrici în soluţie apoasă de acid clorhidric, prin încălzire, urmată de îndepărtarea apei sub vid şi precipitare cu dioxan, urmată de dizolvarea produsului brut, obţinut în alcooli inferiori şi reprecipitare cu dioxan.
Description
RO 117449 B
Prezenta invenție se referă la un procedeu de purificare a clorhidratului de (±)trans-2(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol pur, utilizat în industria farmaceutică.
Clorhidratul de (±)trans-2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol cu formula I:
cunoscut și sub denumirea de Tramadol este un medicament analgezic puternic, de tip nemorfinic.
Conținutul maxim admisibil de izomer cis, farmacologic inactiv în medicamentul Tramadol, este de 1%, iar prin sinteză, se obțin totdeauna amestecuri de izomeri geometrici cis/trans, proporția lor depinzând de modul de realizare practică a acestuia.
Se cunosc procedee de purificare a clorhidratului de (±)frans-2-(dimetilamino)-metil-1(m-metoxifenil)-ciclohexan-l-ol, cu maximum 1% izomer c/s, prin separarea pe baza diferenței 20 de solubilitate a clorhidraților celor doi izomeri geometrici în diferiți solvenți.
Procedeele constau în refluxarea de izomeri clorhidrat de (±)trans - 2-(dimetilamino)metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol (±) c/s, trans în dioxan, cu 1% apă (5 ml dioxan 1 g amestec izomeri), filtrarea la cald și reluarea precipitatului rezultat cu dioxan la reflux (2,5 ml dioxan 1 g produs) și din nou filtrare la cald.
Randamentul de separare a izomerului (±) trans util de 60 % (GB 997 399 și US 3 652
589).
Dezavantajele procedeelor cunoscute constau în aceea că:
- se poate utiliza numai la amestecuri ce conțin maximum 12...15 % izomer (±) c/s; peste această limită separarea nu mai este eficientă;
- se utilizează volum mare de dioxan.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, este stabilirea condițiilor optime de purificare a clorhidratului de ±2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol.
Procedeul conform invenției, de purificare a clorhidratului de (±) 2-(dimetilamino)-metil-1(m-metoxifenil)-ciclohexan-l-ol înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că izomerizarea 35 cis - trans se realizează în soluție apoasă de acid clorhidric, la o concentrație de 15 % compus de izomerizat în masa de reacție, la pH 2...2,5, prin încălzire la 100°C timp de 9...10 h, îndepărtarea apei sub vid la o temperatură maximă de 7O...8O°C și precipitare cu dioxan, după care produsul brut astfel obținut este redizolvat în alcooli inferiori și reprecipitat cu dioxan.
Reacția de transformare a izomerului clorhidrat de (±) 2-(dimetilamino)-metil-1-(m40 metoxifenil)-ciclohexan-1-ol (±) c/s-2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol în izomerul geometric (±) trans corespunzător nu este descrisă în literatură. Aceasta este însă o reacție caracteristică carbocationilor terțiari în mediu apos acid.
Conform invenției, izomerizarea se realizează în soluție apoasă de acid clorhidric, la o concentrație de 15 % compus de izomerizat în masa de reacție, la pH 2...2,5, prin încălzire la 45 100°C timp de 9...10 h, îndepărtarea apei sub vid la o temperatură maximă de 7O...8O°C și precipitare cu dioxan. Prin dizolvarea produsului brut astfel obținut cu alcooli inferiori (metanol sau etanol), decolorare, îndepărtare solvent și reprecipitare cu dioxan se obține izomerul (±) trans pur (Tramadol) cu un randament de 68...70 %.
Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje:
Claims (1)
- RO 117449 Β : I - poate fi aplicat la orice proporție de izomeri clorhidrat de (±) c/s/trans-2-(dimetilamino)- 50 m et il-1 -(m-metoxifenil)-ciclohexan-l -ol;- permite valorificarea izomerului c/s farmacologic inactiv;- asigură creșterea randamentului global al sintezei izomerului (±) trans, farmacologic activ, deci a medicamentului Tramadol.Se dau, mai jos, două exemple de realizare a procedeului conform invenției. 55Exemplul 1. într-un balon de reacție de 500 ml, prevăzut cu agitator, termometru, refrigerent ascendent și pâlnie de adăugare, se introduc 40 g clorhidrat de (±)c/s, trans-2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol (proporția de izomeri cis-trans: 30/70) în 230 ml apă. Peste soluția rezultată se adaugă, sub agitare circa 1 ml acid clorhidric concentrat, până când pH-ul atinge valoarea 2.. 2,5. 60 5 După decolorare cu cărbune, soluția rezultată se încălzește la reflux, timp de 9...10 h, cu păstrarea pH-ului la valoare constantă (2...2,5). Se distilează apa sub vid (temperatura în '’ΐί masa de reacție să nu depășească 70,..80°C), iar peste reziduul rezultat, se adaugă 100 ml dioxan și se încălzește, din nou, la reflux 30 miri. Din masa de reacție răcită lent, sub agitare, la 35,..40°C, se filtrează precipitatul rezultat, care se spală pe filtru cu dioxan și se usucă, obți- 65 nându-se 28.. .29 g clorhidrat de (±) trans-2-(dimetilamino)-metil-1 -(m-metoxifenil)-ciclohexan-l ol brut, care conține 1 ...5 % îzomer cis.Acesta se dizolvă în 110 ml metanol sau etanol, iar soluția rezultată se decolorează cu cărbune la cald și se filtrează. După îndepărtarea solventului, la presiune normală, se precipită produsul cu 60 ml dioxan. 70După filtrare, spălare cu dioxan și uscare, se obțin 27...28 g clorhidrat de (±) trans-2(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxifenil)-ciclohexan-1-ol pur, de conținut 99...100 % (HCIO4), cu maximum 1% izomer cis. Randament 68...70 %.Exemplul 2. Lucrând în condițiile prezentate în exemplul 1, se obțin aceleași rezultate, folosind, drept materie primă, clorhidrat de (±) c/s, trans-2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxi- 75 fenil)-ciclohexan-1-ol, în care proporția de izomeri cis/trans poate avea orice valoare.RevendicareProcedeu de purificare a clorhidratului de (±) trans-2-(dimetilamino)-metil-1-(m-metoxi- 80 fenil)-ciclohexan-1-ol din amestecul de izomeri geometrici, caracterizat prin aceea că izomerizarea cis - trans se realizează în soluție apoasă de acid clorhidric, la o concentrație de 15 % compus de izomerizat în masa de reacție, la pH 2...2,5, prin încălzire la 100°C, timp de 9...10 h, îndepărtarea apei sub vid, la o temperatură maximă de 7O...8O°C și precipitare cu dioxan, după care produsul brut astfel obținut este redizolvat în alcooli inferiori și reprecipitat cu dioxan. 85Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia AmeliaExaminator: ing. Cernat DanielaEditare și tehnoredactare computerizată OSIMTipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO98-00460A RO117449B1 (ro) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Procedeu de obţinere a clorhidratului de ()trans-2-()- metil-1-()-ciclohexan-1-ol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO98-00460A RO117449B1 (ro) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Procedeu de obţinere a clorhidratului de ()trans-2-()- metil-1-()-ciclohexan-1-ol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117449B1 true RO117449B1 (ro) | 2002-03-29 |
Family
ID=64361230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00460A RO117449B1 (ro) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Procedeu de obţinere a clorhidratului de ()trans-2-()- metil-1-()-ciclohexan-1-ol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO117449B1 (ro) |
-
1998
- 1998-02-26 RO RO98-00460A patent/RO117449B1/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104860894B (zh) | 一种抗心衰药lcz696的制备方法 | |
| CN107641131B (zh) | 一种抗血栓药物的制备方法 | |
| CN101260092B (zh) | 马来酸桂哌齐特的制备方法 | |
| RO117449B1 (ro) | Procedeu de obţinere a clorhidratului de ()trans-2-()- metil-1-()-ciclohexan-1-ol | |
| EA008836B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| HU229189B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| PL81001B1 (ro) | ||
| Barger et al. | 399. Synthesis of β-2-thienylalanine and of β-2-thienylethylamine | |
| CN115557936B (zh) | 一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用 | |
| WO2021212535A1 (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| CN117327042A (zh) | 一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法 | |
| CN113429366B (zh) | 一种盐酸氯丙嗪的制备方法 | |
| Jiang et al. | An expedient route for the practical preparation of optically active (−)-gossypol | |
| CN1421441A (zh) | 氢氯噻嗪的精制方法 | |
| CN117534593A (zh) | 一种高纯度多库酯钠的制备方法 | |
| CN112480206A (zh) | 一种l-肌肽的高效合成方法 | |
| US6214196B1 (en) | Method of producing bisphosphine oxide | |
| CN100491365C (zh) | 外消旋化回收6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法 | |
| CN106146384B (zh) | 一种高光学纯度的阿普司特的制备方法、所得产品及其应用 | |
| CN116262711A (zh) | 一种赖诺普利氢化物的纯化方法 | |
| CN104447308A (zh) | 尼泊金甲酯的合成方法 | |
| CN111004300B (zh) | 一种制备索磷布韦的方法 | |
| CN1318392C (zh) | 那格列奈改进的制备方法 | |
| CN110878041A (zh) | 一种(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法 |