RO115729B1 - Procedeu de preparare a oxacilinei sodice - Google Patents
Procedeu de preparare a oxacilinei sodice Download PDFInfo
- Publication number
- RO115729B1 RO115729B1 RO9801476A RO9801476A RO115729B1 RO 115729 B1 RO115729 B1 RO 115729B1 RO 9801476 A RO9801476 A RO 9801476A RO 9801476 A RO9801476 A RO 9801476A RO 115729 B1 RO115729 B1 RO 115729B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- oxacillin
- sodium
- acid
- acylation
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- VDUVBBMAXXHEQP-SLINCCQESA-M oxacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-SLINCCQESA-M 0.000 title description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 10
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 7
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 6-aminopenicillanic acid sodium salt Chemical class 0.000 claims description 8
- VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M sodium;(2s,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)SC21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 229960003994 oxacillin sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZVIYWUUZWWBNMB-VICXVTCVSA-M oxacillin sodium monohydrate Chemical compound O.[Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 ZVIYWUUZWWBNMB-VICXVTCVSA-M 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPPJUNQLKVGLNY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 DPPJUNQLKVGLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Invenția de față se referă la un procedeu pentru prepararea acidului 6(5-metil-3-fenilizoxazolil-4-carboxamido)-penicilanic sub formă de sare sodică (oxacilinei sodice), penicilină semisintetică de largă utilizare terapeutică, administrată, atât pe cale orală, cât și parenterală.
Se cunoaște prepararea oxacilinei prin acilarea grupei aminice din acidul 6aminopenicilanic (A6AP) cu clorură acidului 5-fenil-3-metil-izoxazolil-4-carboxilic, și anume, reacția de acilare se realizează prin adăugarea unei soluții, de regulă, în acetonă, de clorură acidă peste o soluție, de regulă, hidroacetonică, de sare sodică a A6AP, în prezența unui receptor de HCI, de regulă, NaHC03 (brevet US 2996501).
Izolarea-purificarea oxacilinei se realizează prin extracție la pH acid în solvent organic, cum sunt, esteri, acetat, sau amestecuri de hidrocarburi halogenate cu acetonă, de unde, sarea sodică monohidrat este cristalizată în prezența unui donor cationic, acetat sau 2-etil-hexanoat de sodiu.
în brevetul RO 97921 se prezintă un procedeu de obținere a amoxicilinei prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu o anhidridă a D(-)-p-hidroxifenilglicinei în mediu apos și deprotejarea produsului de reacție.
în brevetul RO 107948 se prezintă un procedeu de obținere a carbenicilinei prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu monoclorura acidului fenilmalonic și purificarea produsului de reacție prin extracție în solvenți.
Aceste procedee prezintă următoarele dezavantaje:
- impurificarea oxacilinei cu acidul catenă laterală (5-metil-3-fenil- izoxazolil-
4-carboxilic) datorită hidrolizei clorurii acide în timpul reacției de acilare (pH 7...7,8):
- necesitatea introducerii unei faze de spălare cu alcooli butilici (n-butilic sau A butilic) a produsului umed în vederea reducerii gradului de impurificare cu acidul catenă laterală și încadrarea produsului finit la parametrii de puritate ceruți de farmacopeile în vigoare;
- filtrabilitatea redusă a suspensiei de oxacilină sodică în alcooli butilici ce duce la apariția unor produși de degradare ai oxacilinei (viteza de filtrare este de circa 7,8 l/m2h);
- consum mare de solvenți atât pentru faza de acilare-acetonă, extracție-esteri acetat sau amestecuri de solvenți, cât și pentru fazele de spălare produs umed-alcool butilic urmat de acetonă) și dificultatea separării lor eficiente;
- perioade de timp îndelungate la fazele de filtrare/spălare și uscare, ce determină locuri înguste în producția industrială;
- obținerea unei oxaciline cu greutate volumetrică mică (0,25...0,39 g/cm3], cu indice de fluiditate scăzut, ceea ce produce greutăți în condiționarea pulberilor, atât sub formă de capsule, cât și injectabilă;
- randamente scăzute, ce nu depășesc 75% (datorate în principal, conversiei mici la faza de acilare).
Prezenta invenție înlătură dezavantajele menționate prin aceea că se adaugă soluția de clorură a acidului 5-fenil-3-metil-izoxazolil-4-carboxilic dizolvata într-un solvent ester acetat de etil, butii sau izobutil, peste o soluție apoasă de sare sodică a acidului 6-amino-penicilanic, pH=7,3...7,5, la o temperatură de 5...8°C, fără acceptor de HCI, ceea ce determină simultan cu acilarea și extracția oxacilinei în același solvent utilizat la dizolvarea clorurii acide, urmată de purificare prin spălare cu apă, decolorare, anhidrizare și cristalizarea oxocilinei sodice monohidrat, prin tratarea concentratului acid cu 2-etil-hexanoat de sodiu soluție 30%în n-butanol sau izobutanol, timp de 1 ...2 h, la o temperatură de 1O...45°C.
RO 115729 Bl
Procedeul prezintă avantaje prin aceea că se obține un produs ușor filtrabil, de puritate avansată (96...97%). cu greutate volumetrică și indice de fluiditate mai mari 50 (0,45...0,5 și respectiv 31...43) ce permit condiționarea corespunzătoare a pulberii și cu randament ridicat, de 84...85%.
Reacția de acilare se realizează fără acceptor de HCI adăugând peste soluția apoasă de A6AP-sare sodică, clorură acidului 5-metil-3-fenil-izoxazolil-4-carboxilic dizolvată în același solvent (esteri acetat) în care are loc extracția oxacilinei (acid). Fazele 55 de acilare și extracție sunt simultane, oxacilina extrâgându-se în solvent pe măsură ce se formează. Reacția de acilare - și deci și extracția - sunt terminate când pH-ul mediului atinge valoarea 2,0...2,2 (de la pH=7,3...7,5 cât era inițial). După înlăturarea fazei apoase, oxacilina sodică este cristalizată, din solventul organic utilizat (de preferință, acetat de etil, acetat de n-butil, acetat de /-butii], decolorat și anhidrizat, prin 60 adăugarea unei soluții de 2-etilhexanoat de sodiu de concentrație 25...35% în alcooli butilici (n-butanol sau /-butanol) la o temperatură de 1O...45°C. Produsul umed se spală cu un solvent cu volatilitate ridicată (acetat de etil/acetonă) și apoi se usucă la
42.. .45°C.
Se dau, în continuare, două exemple de realizare a procedeului, conform 65 invenției.
Exemplul 1. Peste 15 g (0,0673 mol) A6AP suspendat în 45 ml apă deionizată se adaugă în circa 30 min și la 5...8°C, circa 68 ml soluție NaOH 1N până la pH
7.3.. .7.5.
La soluția obținută se adaugă, sub agitare, 16 g (0,0700 mol] clorură acidului 70
5-metil-3-fenil-izoxazolil-4-carboxilic dizolvată în 30 ml acetat de etil tehnic, la 5...8°C și în circa 30...40 min și apoi, încă 150 ml acetat de etil.
Se lasă sub agitare 1...2 h, până ce pH-ul atinge valoarea 2...2,2 și temperatura de 12...13°C.
Faza apoasă se canalizează. 75
Faza organică se spală cu 1/3 volum de apă salefiată 10%, se tratează cu 1,5 g cărbune activ demineralizat și 10 g Na2S04 anhidru.
Peste concentratul anhidrizat (umiditate 2,5...3,5%) se adaugă, sub agitare, în circa 10 min, 40 ml soluție de 2-etil-hexanoat de sodiu 30% în n-butanol.
Cristalizarea se perfectează sub agitare 1 h, la 4O...45°C.80
Se filtrează și după esorare, se spală turta cu 50 ml acetat de etil tehnic.
Pentru o uscare rapidă se poate spăla apoi, cu 50'ml acetonă. Se usucă sub vid la 42°C.
Se obțin 27,2 g (0,0591 mol) oxacilină sodică monohidrat. Randament: 87,81%.85
Exemplul 2. Peste 10 g (0,045 mol) A6AP suspendat în 30 ml apă deionizată se adaugă, în circa 30 min și la 5...8°C, circa 45 ml soluție NaOH 1N până la pH
7.3...7.5.
La soluția obținută se adaugă, sub agitare, 10,7 g (0,0468 mol) clorură acidului 5-metil-3-fenil-izoxazolil-4-carboxilic dizolvată în 30 ml acetat de etil tehnic, la 90
5.. .8°C și în circa 30...40 min și apoi, încă 135 ml acetat de butii.
Se lasă sub agitare 1,5...2 h, până ce pH-ul atinge valoarea 2,0...2,2 și temperatura de 12...13°C.
Faza apoasă se canalizează.
Faza organică se spală cu 80 ml apă deionizată, se tratează cu 1,0 g cărbune 95 activ demineralizat și 6,7 g Na2S04 anhidru.
Peste concentratul anhidrizat (umiditate 1,2...1,5%) se adaugă, sub agitare, în circa 10 min, 27 ml soluție de 2-etil-hexanoat de sodiu 30% în n-butanol.
RO 115729 Bl
Cristalizarea se perfectează sub agitare 1,5...2 h, la 35...40°C.
După filtrare, se spală turta umedă cu 30 ml acetat de butii tehnic și apoi, cu 40 ml acetonă. Se usucă sub vid la 4D...45°C.
Se obțin 18,0 g (0,0385 moli) oxacilină sodică monohidrat. Randament: 85,55%.
în mod analog, se poate utiliza și acetatul de izobutil în locul acetatului de butii. Prin procedeul conform invenției au loc:
- Obținerea unui produs superior calitativ, în care impurificarea cu acidul catenă laterală (5-metil-3-fenil-izoxazolil-4-carboxilic) lipsește sau este minimă (sub 0,3%, așa cum se remarcă din tabelul 1:
Tabelul 1
| Număr probă conform invenției | Conținut | [«]% 1 90-205° | Acid cat. laterală % | |
| iodometric minimum 90% | HPLC minimum 81,5% | |||
| 1 | 95,6 | 89,7 | 199,2 | - |
| 2 | 94,7 | 88,3 | 198,0 | 0,2 |
Acest fapt se datorează efectuării reacției de acilare prin procedeul, conform invenției, în absența unui acceptor de HCI, o substanță bazică, de regulă solubilă în apă, care intră în competiție cu A6AP, detrminând hidroliza clorurii acide. Prin lipsa acceptorului de HCI, reacția se desfășoară în sensul acilării grupei aminice a A6AP, conducând la un produs de puritate ridicată.
- Eliminarea fazei de spălare a produsului umed cu butanol, fază cu viteză de filtrare extrem de redusă.
Prin procedeul, conform invenției, utilizarea butanolului pentru spălarea produsului nu mai este necesară datorită folosirii lui ca solvent pentru 2-etil-hexanoatul de sodiu cu care se realizează cristalizarea sării sodice a oxacilinei.
Procentul de 12...15% butanol sau izobutanol conținut într-un solvent de tip ester acetat (de etil, de butii sau izobutil) nu afectează viteza de filtrare a suspensiei de oxacilină sare sodică prin procedeul, conform invenției, dar este suficient pentru asigurarea purității corespunzătoare a produsului finit.
- Permite obținerea unui produs ușor filtrabil ( prin creșterea temperaturii la faza de cristalizare la 4O...45°C), care se pretează la centrifugare pe scară industrială, reducând astfel timpii de lucru și posibilitatea contaminării.
- Reducerea consumurilor de solvenți și posibilitatea recuperării lor eficiente. Prin procedeul, conform invenției, se elimină utilizarea amestecurilor acetonă - esteri acetat, obligatorii în cazul acilării în prezență de acceptori de HCI, sau chiar a unor amestecuri ternare, greu de separat. Procedeul, conform invenției, permite recuperarea acetatului de etil cu un randament de circa 85% sau în cazul folosirii acetatului de butii cu 12% izobutanol, o recuperare de circa 80% pentru acetatul de butii.
- De asemenea, prin procedeul, conform invenției, are loc reducerea timpilor de lucru la fazele de filtrare/spălare (viteza de filtrare este de circa 120 l/m2h] și uscare (datorită volatilității solvenților utilizați), ceea ce permite optimizarea fluxului de producție.
- Procedeul, conform invenției, permite introducerea unei faze de filtrare sterilă după decolorare și anhidrizarea concentratului acid de oxacilină, în vederea obținerii
RO 115729 Bl
150 unui produs steril, injectabil. Fazele ulterioare de cristalizare, filtrare/spălare și uscare se realizează în mod curent în zonele aseptice destinate obținerii produselor injectabile.
- Prin procedeul, conform invenției, produsul obținut prezintă o greutate volumetrică mai mare și un indice de fluiditate mai ridicat (vezi tabelul 2), ceea ce determină condiționarea corespunzătoare a pulberii (în capsule sau flacoane injectabile].
Tabelul 2
| Număr probă, conform invenției | Greutate volumetrică, g/cm3 | Indice de fluiditate, (după [2]) |
| 1 | 0,512 | 43,0 |
| 2 | 0,463 | 31,5 |
155
- Procedeul, conform invenției, permite realizarea unor randamente constante de 84...85%. superioare celor actuale [1] și obținerea unui produs de puritate ridicată.
Claims (1)
- RevendicareProcedeu de preparare a oxacilinei sodice monohidrat prin acilarea grupei aminice din acidul 6-amino-penicilanic, caracterizat prin aceea că se adaugă soluția de clorură a acidului 5-fenil-3-metil-izoxazolil-4-carboxilic într-un solvent ester acetat de etil, butii sau izobutil, peste o soluție apoasă de sare sodică a acidului 6-aminopenicilanic, la pH=7,3...7,5, la o temperatură de 5...8°C, fără acceptor de HCI, ceea ce determină simultan cu acilarea și extracția oxacilinei în același solvent utilizat la dizolvarea clorurii acide, urmată de purificare prin spălare cu apă, decolorare, anhidrizare și cristalizarea oxacilinei sodice monohidrat, prin tratarea concentratului acid cu 2-etil-hexanoat de sodiu soluție 30%în n-butanol sau izobutanol, timp de 1 ...2 h, la o temperatură de 1O...45°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO9801476A RO115729B1 (ro) | 1998-10-13 | 1998-10-13 | Procedeu de preparare a oxacilinei sodice |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO9801476A RO115729B1 (ro) | 1998-10-13 | 1998-10-13 | Procedeu de preparare a oxacilinei sodice |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115729B1 true RO115729B1 (ro) | 2000-05-30 |
Family
ID=20106732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO9801476A RO115729B1 (ro) | 1998-10-13 | 1998-10-13 | Procedeu de preparare a oxacilinei sodice |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO115729B1 (ro) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116514839A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-08-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 一种苯唑西林钠的合成方法 |
-
1998
- 1998-10-13 RO RO9801476A patent/RO115729B1/ro unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116514839A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-08-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 一种苯唑西林钠的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4912211A (en) | Method for producing pure crystalline antibiotic products | |
| CN105131017B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| US5852211A (en) | Process for the conversion of the sodium salt of 2-keto-L-gulonic acid to the free acid | |
| JP2010241839A (ja) | １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法 | |
| US2598508A (en) | Hexahydrobenzylamine salt of penicillin | |
| CN110372750B (zh) | 一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法 | |
| RO115729B1 (ro) | Procedeu de preparare a oxacilinei sodice | |
| CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
| NO167098B (no) | Modulaer beskyttelsesstruktur for undervannsinstallasjoner. | |
| CN104892444A (zh) | 一种合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法 | |
| CN105085524A (zh) | 一种制备高纯度盐酸缬更昔洛韦的方法 | |
| CN102942575B (zh) | 一种头孢地嗪钠的制备方法 | |
| US4014994A (en) | Process for the recovery and purification of partricin | |
| AU2005315960A1 (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| HU205768B (en) | Process for purifying amphotericin b | |
| WO2003062223A1 (en) | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| RU2088585C1 (ru) | Способ получения очищенного феноксиметилпенициллина | |
| CN105646472A (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 | |
| ITMI20011718A1 (it) | Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill | |
| CN102796117B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| RU2850790C2 (ru) | Способ получения диосмина и флавоноидной фракции | |
| EP1734043A1 (en) | Process for the preparation of cefotetan | |
| RO106512B1 (ro) | Procedeu pentru separarea și purificarea eritromicinei-bază | |
| CN118255695A (zh) | 一种β-内酰胺类化合物的中间体的纯化方法和制备方法 |