RO112427B1 - Procedeu pentru obtinerea derivatilor de 7-beta-substitut-4-aza-5alfa-androstan-3-ona - Google Patents
Procedeu pentru obtinerea derivatilor de 7-beta-substitut-4-aza-5alfa-androstan-3-ona Download PDFInfo
- Publication number
- RO112427B1 RO112427B1 RO94-01868A RO9401868A RO112427B1 RO 112427 B1 RO112427 B1 RO 112427B1 RO 9401868 A RO9401868 A RO 9401868A RO 112427 B1 RO112427 B1 RO 112427B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- inert
- general formula
- alk
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- -1 C r C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- NCMZQTLCXHGLOK-QCDWPJGMSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CCC(OC(=O)C)C1 NCMZQTLCXHGLOK-QCDWPJGMSA-N 0.000 description 2
- OQHMNEGOKQMOFM-VVCMQVJSSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CCC(OC(=O)C)C1 OQHMNEGOKQMOFM-VVCMQVJSSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DVQXRMBMQBQDIR-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethylpropanoylamino)urea Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NNC(N)=O DVQXRMBMQBQDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound C1C=C2NC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N 0.000 description 1
- OHTRCYVOTTXMSC-PHOQCRMMSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-7-ethyl-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1C(CC)CC1[C@]2(C)CCCC1 OHTRCYVOTTXMSC-PHOQCRMMSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010036976 Prostatism Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 150000001838 cholestanes Chemical class 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AEVHVVDLIHWAGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(N)=O AEVHVVDLIHWAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea derivaților de 7 p-substituit-4-aza-5a-androstan-3-onă. Acești derivați se utilizează ca inhibitori de 5a-reductază.
Se cunoaște că anumite manifestări fiziologice nedorite, cum sunt acnee vulgaris, seboreea, hirsutismul feminin, chelirea masculină și hipertrofia prostatică benignă sunt rezultatul unei stimulări hiperandrogenetice, cauzate de o acumulare excesivă de testosteron sau hormoni androgenici similari, în sistemul metabolic, încercările inițiale pentru a obține un agent chemoterapeutic, care să contracareze rezultatele nedorite ale hiperandrogenicității au dus la descoperirea a diverși antiandrogeni steroidali, având însă activități proprii, hormonale nedorite. Estrogenii, de exemplu, nu contracarează numai efectul androgenilor, dar au, de asemenea, antiandrogeni ne-steroidali, de exemplu, 4'-nitro-3'-trifluorometilizobutiranilida (v. Neri ș.a.,Endo., voi.91, no.2 (1972)]. Totuși, aceste produse, deși lipsite de efecte hormonale, sunt active periferic, concurând pentru androgenii naturali pentru mediile receptoare și de aici, având o tendință de a feminiza o gazdă masculină sau fetusul masculin al unei gazde femelă.
Este cunoscut, în domeniu, că principalul mediator al activității androgenice, în anumite organe țintă, este 5adihidrotestosteronul și că acesta se formează local în organul țintă, prin acțiunea testosteron-5a-reductazei. Este cunoscut de asemenea că inhibitorii testosteron-5a-reductazei pot fi folosiți pentru prevenirea sau ameliorarea simptomelor de stimulare hiperandrogenică.
Sunt cunoscuți compuși de 4-azasteroizi ca inhibitori de 5a-reductază. De exemplu, în brevetele US 4 377 584, 4 220 775,
858 681,4 760 071 ,J.Med.Chem. 27.1690-1701 [1984], J. Med. Chem. 29,2998-2315(1986] Rasmusson ș.a., brevet
US 4 845 104 Carlin ș.a.,brevet US 4 732 897 Cainelli ș.a. ,sunt descrise 4-aza17p-substituit-5p-androstan-3-onedestinate a fi folosite în tratamentul condițiilor hiperandrogenetice în legătură cu DHT.
Deși, chiar dacă există indicația în domeniu că bolile hiperandrogenetice sunt rezultatul unei singure 5p-reductaze, au apărut articole care se referă la prezența altor izozime de 5p-reductază atât la șoareci cât și la oameni. De exemplu, în prostata umană, Bruchovsky, ș.a.(J.CIin. Endocrinol.Metab.677,806-816,1988) și Hudson [J.Steroid Biochem. 26, p. 349353, 1987] au găsit diferite activități de 5a-reductază în fracțiuni somatice și epiteliale. în plus, Moore și Wilson au descris două reductaze umane distincte cu activități maxime la pH=5,5 și respectiv pH=7-9. [J.Biol. Chem. 251, 19,p.58955900, 1976].
Recent, Andersson și Russell au izolat o cADN care codifică o 5a-reductază de ficat de șobolan [v.J.Biol.Chem. 264,p. 16249-55 [1989]. Aceștia au găsit o singură mRNA care codifică împreună reductazele de ficat și de prostată ale șobolanilor. Secvența acestei gene de șobolan a fost mai târziu folosită pentru a selecta o cADN prostatică umană, denumind o 5a-reductază ca 5a-reductază T'.[v.Proc.Nat'1. Acad. Sci. 87.p.36403644, 1990],
Mai recent, o a doua reductază mai revelatoare (5a-reductază 2) a fost donată din prostata umană cu proprietăți identificate cu forma găsită în extractele prostatice umane brute. [v.Nature, 354, p. 159-161, 1991].
Mai mult, Jean O.Wilson Syndromes ofAndrogen Resistance- The Biology of Reproduction, voi. 46, p. 168-173 [1992] a indicat că enzima 5a-reductază 1 poate fi asociată cu foliculii piloși.
Astfel, în domeniu este susținută existența a cel puțin două gene pentru 5areductază și două izozime distincte de 5areductază la om. Ambele forme sunt prezente în țesutul prostatic în care, 5areductaza-2 este mai abundentă și cealaltă izozimă, 5a-reductaza-1 se crede a fi mai abundentă în țesutul de scalp.
în tratamentul condițiilor de boală hiperandrogenetică, de exemplu, hiperplazia prostatică benignă (BPH) ar fi de dorit să existe o entitate de medicament care
RO 112427 Bl în intervalul de aproximativ - 45° până la 78°C, timp suficient pentru a se obține stereoselectiv compusul 7-beta cu formula generală V:
să fie activ împotriva ambelor enzime 1 și 2 în prostată, pentru a inhiba în mod substanțial producerea de dihidrotestosteron (DHT). Alternativ, ar fi de dorit să existe o entitate de medicament care să fie înalt selectiv pentru inhibarea enzimei 5a-reductază 1 asociată scalpului, pentru folosire în tratarea bolilor pielii și scalpului, de exemplu acneea și alopecia. Acest din urmă medicament ar putea fi, de asemenea, asociat în folosire cu PROSCARr [finasterid] care este înalt selectiv pentru enzima prostatică 5areductază 2 în terapia combinată în tratamentul BPH.
S-au cercetat, în continuare, noi procedee care să fie mai eficiente și mai acceptabile ecologic pentru producerea 7-beta substituit androstan-3 onelor.care sunt active împotriva ambelor enzime alfareductază 1 și 2.
Prezenta invenție tratează un nou procedeu pentru prepararea derivaților de 7p-androstan-3-onă care sunt folosiți pentru inhibarea izozimelor 5a-reductază 1 și 2 și sunt în special eficienți în inhibarea selectivă a 5a-reductază 1 asociată cu scalpul și în plus inhibarea ambelor izozime 1 și 2 în tratamentul oral, parenteral sau topic a hiperplaziei prostatice benigne, acneei, hirsutismului feminin, chelirii masculine, alopeciei androgenice, prostatismului și în prevenirea și tratamentul carcinomului prostatic.
Procedeul conform prezentei invenții constă din următoarele etape :
a] contactarea compusului cu formula generală IV :
(IV) în care Alk reprezintă alchil (CJ-CJ, alil și cicloalchil (C3-C6) și A reprezintă un substituent inert în condițiile de reacție, cu un sistem reducător constituit din litiu metalic și amoniac lichid, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă
(V) în care A și Alk au semnificațiile de mai sus;
b) contactarea compusului cu formula generală V cu un agent de izomerizare cu dublă legătură, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă între 4CJP până la 6EPC, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma compusul izomerizat, cu formula generală VI :
(VI)
De asemenea, procedeul prevede etapa de :
c) contactarea compusului cu formula generală VI cu un agent de oxidare, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la 23 până la 8O°C, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma seco acidul cu formula generală VII:
după care urmează etapa :
d) de contactare a seco acidului, cu formula generală VII cu o amină cu
RO 112427 Bl formula : R - NH2, în care R reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil (Cq-C4), benzii sau alil, la o temperatură de la 1OO până la 200°0, într-un solvent organic inert, în condiții în care A este inert, pentru a se forma 4-aza-steroidul cu formula generală VIII :
(VIII) în care A, R și Alk au semnificațiile de mai sus, apoi urmează etapa de hidrogenate a compusului VIII (prin e] contactarea compusului cu formula generală VIII cu un catalizator de platină, într-un solvent organic inert, la temperatura camerei, în condiții în care A este inert, timp suficient pentru a se forma 7-alchil-4-aza-steroidul cu formula generală IX:
în care Alk reprezintă un radical alchil (Cr CJ, alil și cicloalchil (Cg-Cg) și A reprezintă un substituent inert în condițiile de reacție, cu un sistem reducător constituit din : litiu metalic și amoniac lichid, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la aproximativ 45° până la - 78°C, timp suficient pentru a se obține stereoselectiv compusul 7-beta cu formula generală V :
(V)
b) contactarea produsului cu formula generală V cu un agent de izomerizare cu dublă legătură, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă între 40 la 65°C, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma compusul izomerizat cu formula generală VI:
în care A și Alk au semnificațiile de mai sus, iar R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil (C^-CJ,benzii sau alil.
în acest procedeu, Alk este metil; sistemul reducător este constituit din litiu metalic și amoniac lichid; procedeul este efectuat în intervalul de temperatură cuprins între - 78°C până la - 45°C.
De asemenea, în general, procedeul cuprinde etapele de :
a/ contactare a compusului cu formula generală IV: /
(VI)
c) contactarea compusului cu formula generală VI cu un agent oxidant, într-un solvent inert, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la 23 la 80°ϋ, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma seco acidul cu formula generală VII:
(IV)
d) contactarea compusului seco acidului cu formula generală VII cu o amină
RO 112427 Bl cu formula : R - NH2, în care R reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil (C^ C4), benzii sau alil, la o temperatură de la 10O până la 200PC, într-un solvent organic inert, în condiții în care A este inert, pentru a se forma 4-aza-steroidul cu formula generală VIII:
(VIII)
e) contactarea compusului cu formula generală VIII cu un catalizator de platină, într-un solvent organic inert, la temperatura camerei, în condiții în care A este inert, timp suficient pentru a se forma 7-alchil-4-aza-steroidul cu formula generală IX:
în care R are semnificațiile de mai sus. în continuare invenția este descrisă detaliat, cu cazurile preferate.
Prin termenul alchil (CȚ-CJ se înțelege a fi incluși radicalii : metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, și terț-butil.
Prin termenul cicloalchil (C3-C6) se înțelege a fi incluși, radicalii : ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil.
Procedeul, conform invenției, este ilustrat prin următoarele scheme tehnologice :
RO 112427 Bl
Schema tehnologică A
(I)
Cr(CO)ft/t-BuOOH
CH3CN Λ
(III)
(IV)
Li/THF/NH3/Toluen /-78°
RO 112427 Bl
Schemă tehnologică A [continuare)
THF/DBU/ Δ reflux
KMnO4/NalO4/t-Bu-QH/
0 °C /H2 O/ Δ /Na 2 CC3
Na O Ac
CH3NH?C1/
CH?OHCH?OH/A
RO 112427 Bl
Schemă tehnologică generală [continuare]
(X)
(xi)
RO 112427 Bl
Seria derivaților de 7-beta alchil-17A
Compușii obținuți conform prezentei invenții includ, de asemenea, o grupă 7β alchil, de exemplu metil, etil, izopropil, terțbutil, alil, în care A este definit mai jos și pot fi preparați prin procedeul prezentat în schema tehnologică generală.
Termenul Alk așa cum este folosit în formulă pentru substituentul 7-beta este un radical alchil (C4-C4) liniar sau ramificat, cum ar fi de exemplu metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, terț-butil și cicloalchil.
Substituentul Alk poate fi introdus în ciclul B al 4-azasteroidului, în general, printr-o reacție de adiție cu carbonil organometalic, cum este reacția Grignard în care gruparea 7-carbonil poate fi supusă reacției cu un reactiv Grignard, conținând Alk ca radicalul R în RMgX. De asemenea, aplicabile în cadrul procedeului sunt reacțiile de adiție la carbonil, utilizând litiu și reactivi de zinc organometalici, care sunt cunoscuți în domeniu.
Termenul A este substituentul din poziția 17 care poate fi orice substituent preferabil inert și care nu interferează în condițiile de reacție particulare ale fiecărei etape din schema tehnologică generală.
Gruparea A poate fi de asemenea o grupă hidroxi protejată sau amino protejată care este supusă etapei de reacție indicate și apoi, în continuare, este îndepărtată, sau ea poate fi de asemenea îndepărtată în timpul unei anumite etape, cu condiția ca să nu interfereze cu reacția indicată. De exemplu, când A este 17-0TBDMS, adică terț-butildimetilsililoxi, grupa protectoare silii poate fi îndepărtată în timpul, de exemplu, etapei de închidere a ciclului seco acidului VII pentru a se forma 4-aza-steroidul VIII, astfel încât etapele ulterioare sunt realizate la compusul 17-OH. De asemenea, gruparea inițială A poate fi un precursor al grupării A dorite, în final și poate fi transformată în aceasta simultan, în una din etape. De exemplu, când A conține o dublă legătură, de exemplu un analog stigmasterol, dubla legătură în poziția 17 poate fi, de asemenea, oxidată în timpul formării seco acidului, compusul trecând din formula VI la formula VII.
Exemple reprezentative pentru grupa 17-A includ hidrogenul, hidroxi protejat, de exemplu dimetil-terț-butilsililoxi, hidroxi, amino protejat, de exemplu, acetilamino, amino, alchil (C^C^J, de exemplu, metil, etil, 6-metil-hept-2-il (colestanil în poziția 17), stigmasterol, arii substituit cu alchil (C^C^), de exemplu omega-fenilpropil, heteroaril substituit cu alchil (C1-C10), de exemplu omega (4-piridil)butil, ester carboxilic, de exemplu, carbometoxi, carboxamidă, de exemplu, Ν,Ν-diizopropilcarboxamidă, acid carboxilic, carbamați, de exemplu, terț-butilcarbonilamino-uree, de exemplu, n-terț-butilcarbonilamino, eteri, de exemplu, /7-butiloxi- și alții asemenea.
Materiile prime folosite pentru realizarea procedeului, în general, sunt 3acetoxiandrost-5-ene care sunt cunoscute și disponibile în domeniu.
Așa cum rezultă din schema generală, folosind formulele generale, în care A este descris mai sus, 3-acetoxiandrost-5-en-17-A cu formula I, inițial, este oxidat la 5-en-7-ona corespunzătoare cu formula II, prin tratarea cu, de exemplu, peroxid de terț-butil hidrogen și crom hexacarbonil în, de exemplu, acetonitril, la temperatura de reflux. Alți solvenți care pot fi utilizați pot fi propionitrilul, butironitrilul. Temperatura de reacție este în general cuprinsă în intervalul de la 40 la 80°C și reacția este efectuată în condiții uscate și în general necesită circa 24 h pentru completare.
Gruparea Alk, de exemplu, metil, etil, alil, fenil, poate fi introdusă la acest punct printr-o reacție de adiție cu organometilcarbonil, de exemplu, o reacție Grignard, folosind, de exemplu clorură de magneziu și metil, alil Isau cicloalchil în, de exemplu, tetrahidrofuran (THF), la O...23QC, pentru a se obține aductul 7 Alk7-hidroxi cu formula III. Condițiile de reacție Grignard sunt cele convențional folosite și includ folosirea clorurii de metil magneziu, bromurii de etil magneziu, clorurii de alil magneziu, bromurii de ciclopropil magneziu și altele asemenea.
RO 112427 Bl
Alți solvenți uscați, utilizabili, includ eterul dietilic, dimetoxietanul, eterul d/-/7-butilic. Reacția este condusă, în general, în condiții uscate, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la □ la 40°C. în general, reacția necesită în jur de 6 până la 24 h pentru completare. Pot fi folosite și alte reacții de adiție cu carbonil organometalic.
Aductul cu formula III este apoi oxidat cu, de exemplu, izopropoxid de aluminiu și ciclohexanonă (condiții de oxidare Oppenauerjîn, de exemplu, solvent toluen, la reflux, pentru a se obține 7-alchil4,6-dien-3-ona cu formula IV. Alți reactivi care pot fi utilizați sunt etoxidul de aluminiu sau terț-butoxidul de aluminiu. Alți solvenți care pot fi utilizați sunt metiletilcetona și xilenul. Intervalul de temperatură este în general de la 60 la 120°C, reacția este efectuată în condiții anhidre și, în general, necesită circa 2 până la 24 h pentru completare.
Următoarea etapă este etapa cheie în care aductul Grignard cu formula IV este redus cu litiu metalic, amoniac lichid, THF și toluen, la - 78aC, obținându-se stereoselectiv 7-beta-alchil-5-en-3-ona cu formula V. Alte metale care pot fi utilizate în această reacție de reducere sunt : sodiu, potasiu și calciu. Alte amine care pot fi utilizate sunt: metilamina și etilamina. Alți solvenți care pot fi utilizați sunt : nbutileterul, și dimetoxietanul. Reacția este, în general, condusă în condiții anhidre, în intervalul de temperatură de la 23°C până la - 78°C și necesită în jur de 2... 1 □ h ca să ajungă la completare.
în următoarea etapă, legătura dublă 5-delta este izomerizată pentru a da compusul 4-enă cu formula VI prin folosirea DBU (1,8-diazabiciclo/5,4,O/undec-7-enă), în, de exemplu, tetrahidrofuran la reflux (THF) pentru a se obține 7-alchil-4-en-3onă. Alți reactivi de izomerizare care pot fi folosiți includ: diizopropiletilamina și DBN (Aldrich), fiind 1,5-diazabiciclo/4,3,O/-non5-ena. Alți solvenți care pot fi folosiți includ: toluenul, dimetileterul. Reacția este în general, efectuată în condiții uscate, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la 40 până la 65°C și, în general, necesită 1-2 h pentru completare.
Inelul A este apoi scindat prin tratare cu, de exemplu, permanganat de potasiu, periodat de sodiu în, de exemplu, alcool terț-butilic la 80°C pentru a se produce acidul corespunzător cu formula VII. Alți reactivi de oxidare care pot fi folosiți includ tetraoxidul de rutheniu și ozonul. Alți solvenți care pot fi folosiți sunt : CH3CN, CCI4, MeOH și CH2CI2. Reacția, în general, necesită circa 2 până la 4 h pentru completare.
Tratarea seco-acidului cu o amină adecvată, de exemplu, clorhidrat de metilamină și acetatul de sodiu în etilenglicol, la 180°C, duce la obținerea, de exemplu, a 4-metiM-aza-androst-5-en-3onei cu formula VIII. Alte amine care pot fi folosite sunt : etilamina, acetatul de amoniu, benzilamina substituite, de exemplu 4-metoxibenzilamina și altele asemenea. Alți solvenți care se pot folosi în reacție includ: acidul acetic, xilenul. Reacția este, în general, efectuată la o temperatură cuprinsă în intervalul de la 100 până la 200°C și în general necesită circa 2...8 h pentru completare.
Compusul cu formula generală VIII la rândul său este hidrogenat catalitic cu, de exemplu, Pt, pentru a reduce legătura dublă 5-delta și a se obține compusul 5ahidrogen cu formula IX. Solventul pentru reducere uzual este acidul acetic, dar, de asemenea, poate fi utilizat EtOH. Catalizatorii pentru această hidrogenare includ, de asemenea, Pd/C și metale nobile, de exemplu, nichelul. Hidrogenarea este efectuată uzual într-un aparat vibrator de hidrogenare, la temperatura camerei, sub presiune de hidrogen, la 2,80...140 kgf/cm2 [40 ...2000 psig] și, în general, necesită circa 1 ...24 h pentru completare.
Seco-acidul cu formula VII poate fi, în mod similar, tratat cu amoniac generat din acetat de amoniu, pentru a se obține compusul N-H corespunzător, cu formula X, care poate fi apoi, în mod analog, tratat ca mai sus cu catalizator de Pt, în atmosferă de hidrogen, pentru a se obține compusul 5a-4N-H corespunzător, cu formula XI.
în tot timpul acestor serii de reacții, gruparea 17-A trebuie să fie inertă sau
RO 112427 Bl să nu interfereze în condițiile individuale de reacție pentru plasarea substituentului din poziția 7 în inelul B steroid. 7-beta-alchil-17-oxi-androstani
Procedeul, conform invenției este 5 de asemenea aplicabil, de exemplu, când 17-A este hidroxi sau hidroxi protejat. Gruparea 7β alchil adecvată, de exemplu, metil, etil, izopropil, poate fi introdusă prin tehnologia prezentată în schemele A și B. io
Așa cum se observă în schema A, 3-acetoxi-androst-5-en-17-ona 1 se supune reacției cu borohidrură de sodiu, într-un solvent adecvat, de exemplu, etanol, la 10°C pentru a se reduce stereospecific 15 grupa cetonică din poziția 17 la 17β-01, compus 2. Grupa 17-hidroxi este protejată cu grupa TBS (terț-butildimetilsilil) prin reacția clorurii de TBS cu compusul cu formula 2, într-un solvent adecvat, de exemplu, DMF, în prezența unui acceptor de protoni, de exemplu, imidazol, la temperatura camerei, pentru a se forma compusul cu formula (III).
Menținând grupa hidroxi protejată, acest compus este oxidat lîn poziția 7 la 5-en-7-ona corespunzătoare cu formula 4 prin tratarea compusului cu formula 3 cu terț-butilperoxid de hidrogen și crom hexacarbonil în, de exemplu, acetonitril, la temperatura de reflux.
Schema tehnologică A
NaBH4ZEtOHZ-1 0°
2h
TBSCl/DMF/irridazol
Cr(CO)6/c-BuOOH
CH3CN/24h
RO 112427 Bl
Schemă tehnologică A (continuare]
Al(OiPr)3/CcH10O
Toluen /24h
KMnO4 ZNaIO4/t - Bu- OH
0°/H2O/2h
RO 112427 Bl
Schemă tehnologică A [continuare]
NaOAc
CH3NH3C1
CH2OHCH2OH
1 Ί
2
RO 112427 Bl
Grupa alchil, de exemplu, metil, poate fi introdusă în acest punct printr-o reacție Grignard, folosind, de exemplu, clorură de metilmagneziu în THF anhidru, la 0...10¾ pentru a se obține aductul 7- 5 metil-7-hidroxi cu formula 5. Acest produs Grignard este apoi oxidat cu izopropoxid de aluminiu și ciclohexanonă (condiții de oxidare Cppenauer) în solvent, toluen, la reflux și se obține 7-metil-4,6-dien-3-ona io cu formula 6. Aceasta, la rândul său, este redusă folosind litiu metalic, în amoniac lichid, THF și toluen, la - 78°C, pentru a se obține selectiv 7-beta-metil-5-en-3-ona cu formula 7. în etapa următoare, legătura 15 dublă 5-delta este izomerizată la 4-enă folosind DBU (1,8-diazabiciclo/5,4,O/ undec-7-enă), în tetrahidrofuran (THF), la reflux, pentru a produce 4-en-3-ona, cu formula 8.
Ciclul A este apoi scindat prin tratare cu permanganat de potasiu, periodat de sodiu în alcool terț-butilic, la 80°C pentru a obține seco-acidul corespunzător cu formula 9. Tratarea seco-acidului 9 cu o amină adecvată, de exemplu, clorhidrat de metilamină și acetat de sodiu în etilenglicol, la 180¾. conduce la formarea 4-aza-androst-5-en-3-onei cu formula 1 □. Grupa protectoare TBS este apoi îndepărtată, de exemplu, cu HF în soluție apoasă, în acetonitril, la 0°C și se obține alcoolul 17β cu formula 11. Acesta, la rândul său, este redus selectiv, pentru a îndepărta legătura dublă 5-delta și a se obține compusul 5a-hidrogen, cu formula 12.
Schema tehnologică C
CA
| 'n/ | |||
| Li/THF/NH3/Toluen /-76c | |||
| C) | Et |
3a
RO 112427 Bl
Schema tehnologică C (continuare)
7a
RO 112427 Bl
Schema tehnologică D
9a
9a
PtO2
HO Ac, H2
10a
RO 112427 Bl
Analogi 7-beta-etil-colestan
Substituentul 7-etil este introdus în seriile de colestan așa cum se ilustrează în schemele C și D prin același procedeu analog care este descris în schemele generale, A și B.
Materia primă acetatul de colesteril CA este disponibilă comercial (Aldrich). Aceasta este tratată folosind procedeul de oxidare analog, cu crom hexacarbonil/terț-butilperoxid de hidrogen/acetonitril [descris în JCS Perkin Trans. 1985, p.267 de A.J.Pearson], pentru a se obține 3acetoxi-colest-5-en-7-ona cu formula 1a. Acesta poate fi supus reacției cu un reactiv Grignard alchil, de exemplu, clorură de etil magneziu pentru a se obține aductul cu formula 2a. Acesta este oxidat în condiții □ppenauer pentru a se obține dienona cu formula 3a, care apoi este supusă reducerii cu metal-amoniac pentru a se forma 7p-etil-5-en-3-ona cu formula 7a. Aceasta este izomerizată folosind DBU la 4-en-3-ona cu formula 5a, care este oxidată pentru a deschide ciclul A, cu formarea seco-acidului cu formula 6a. Acesta poate fi tratat cu amine, de exemplu, metilamina, pentru a se obține compusul 4-metil-4-aza cu ciclul A închis, cu formula 7a. Acesta, la rândul său, poate fi hidrogenat catalitic pentru a se obține 7-etil-5-alfa-4-metiF4-aza-colestan-3-ona, cu formula 8a.
Similar, prin tratarea seco-acidului cu formula 6a cu acetat de amoniu/acid acetic, se obține analogul 4-NH corespunzător, cu formula 9a, care poate fi hidrogenat catalitic pentru a se obține 7beta-etil-5a-4-aza-colestan-3-ona, cu formula 10a.
Substituenții din poziția 7, definiți mai sus, pot fi introduși în toți compușii definiți pentru gruparea 17-A prin procedee analoage adecvate.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși inhibitori de 5areductază cu eficiență mărită.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției cu următoarele explicații:
- Valorile Rf citate sunt determinate prin cromatografie în strat subțire cu plăci de silicagel. Sistemul de solvenți de eluare folosit este dat în paranteze, după valoarea Rf.
- Valorile spectrale de masă sunt date fie ca FAB, adică bombardamentul atomilor rapizi, și sunt raportate ca maxime de ioni moleculari (M+1 ], fiind greutatea moleculară plus o unitate de masă atomică. Valorile spectrului de masă pentru impactul electronic (El) sunt raportate ca maxime de ioni moleculari și sunt indicate în paranteze, fiind fie (M), fie (M+2), greutatea moleculară MW sau MW plus două unități atomice.
- Datele de rezonanță magnetică nucleară au fost luate la 400 MHz în CDCI3 și sunt prezentate în tabel pentru valorile protonului unic al fiecărui compus la sfârșitul exemplelor.
- Constanta de cuplare J este dată în unități Hertz (Hz).
Exemplul 1. Sinteza 3-acetoxiandrost-5-en-17-olului (2)
La o soluție de 100 mg (0,303 mmol) de 3-acetoxi-androst-5-en-17-onă, 1, în 3 ml EtOH, la - 10PC, se adaugă 22,9 mg (0,606 mmol) borohidrură de sodiu, sub agitare. După ce amestecul de reacție se agită timp de I h și jumătate, se diluează cu 10 ml apă, solventul etanol se îndepărtează sub vid și reziduul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu soluție apoasă de NagCOj, cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează până rămâne un reziduu de compus 2 din titlu, brut. Analiza RMN protonică confirmă structura compusului respectiv.
Exemplul 2. Sinteza eterului 3acetoxi-androst-5-en-17-01, 17-terțbutildimetilsilil [3]
La o soluție de 4,5 g (13,55 mmol)androstan-17-01, compus 2, din exemplul 1, în 50 ml dimetilformamidă la 23°C se adaugă 2,76 g (40,65 mmol) imidazol urmată de 3,063 g (20,32 mmol] de clorură de terț-butildimetilsilil. Amestecul de reacție se agită și începe să precipite un solid. Se adaugă în plus 20 ml DMF și amestecul se lasă sub agitare peste noapte. Amestecul se toarnă apoi într-un litru de apă, solidul se filtrează
RO 112427 Bl și se spală cu apă. Solidul obținut se dizolvă în acetat de etil, stratul organic se spală cu saramură și se usucă peste sulfat de sodiu, se concentrează pentru a se obține compusul din titlu, protejat cu silii la 7-01, compus 3. RMN protonică confirmă structura compusului respectiv.
Exemplul 3. Sinteza eterului 3acetoxi-androst-5-en-7-on-17β-01, 7 7-terțbutildimetilsilil [4]
La o soluție de 5,6 g (12,55 mmol) de TBMS 17-01 protejat,compus 3 din exemplul 2, în 100 ml acetonitril, la 23°C, se adaugă 3,959 g (43,92 mol] peroxid de terț-butil hidrogen 90% și 138 mg crom hexacarbonil. După refluxarea amestecului sub azot timp de 24 h, amestecul de reacție se toarnă în un litru apă, solidul se filtrează, reziduul se spală cu 500 ml apă și reziduul se dizolvă în 350 ml clorură de metilen. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează până se obține un material brut. Cromatografia în strat subțire (3:1 hexan /acetat de etil pe silicagel) a arătat prezența materiei prime. Solidul s-a purificat pe coloană cromatografică peste silicagel prin eluție cu acetat de etil/hexan 7% pentru a se obține compusul 4 din titlu. RMN protonică a confirmat structura compusului respectiv.
Exemplul 4. Sinteza eterului 3,7dihidroxi-7-metil-androst-5-en- 7 7β-01, 17TBMS (5).
La o soluție de 440 mg compus 4 (0,956 mmol) din exemplul 3, în tetrahidrofuran uscat, la 0°C, se adaugă, în picături, clorură de metil magneziu, timp de peste 5...10 min. Amestecul de reacție este lăsat apoi sub agitare la temperatura camerei timp de 24 h, apoi se toarnă în soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Solventul THF este îndepărtat sub vid și faza apoasă se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă, și se concentrează pentru a se obține produsul brut. RMN protonică a confirmat structura corespunzătoare compusului 5 din titlu, care se folosește în următoarea etapă fără altă purificare.
Exemplul 5. Sinteza eterului 7-metil· androst-4,6-dien-3-on-17-01, 17 terțbutildimetilsilil [6]
Produsul Grignard de mai sus 5, în cantitate de 3,5 g (7,142 mmol), se dizolvă în 50 ml toluen/50 ml ciclohexanonă și 20 ml solvent s-a distilat sub vid. La aceasta, s-au adăugat 4,54 g izopropoxid de aluminiu și amestecul de reacție s-a refluxat peste noapte, timp de 15 h. Amestecul se răcește, se diluează cu acetat de etil, se spală cu tartrat de sodiu și potasiu, saramură și stratul organic se concentrează sub vid. Reziduul se distilă sub abur și reziduul se extrage cu acetat de etil, se spală cu saramură, se usucă și se purifică prin coloană cromatografică pe silicagel, eluând cu EtOAc/hexan 5% și se obține compusul 6 din titlu.
Exemplul 6. Sinteza eterului 7βmetil-androst-5-en-3-on-17-01, terț-butildimetilsilil [7]
La o soluție de 370 mg compus cu formula 6, din exemplul 5, în 5,5 ml amoniac, 1 ml THF, 1 ml toluen se adaugă 50 mg litiu metalic, în bucăți mici. După agitarea soluției albastre timp de 2 h, se adaugă o soluție de 1,2-dibrometan în 2 ml THF. După agitarea soluției la - 78°C, timp de 10 min, se adaugă 250 mg clorură de amoniu și amestecul se agită timp de 10 min. Excesul de amoniac se îndepărtează prin evaporare sub un curent de azot. Amestecul de reacție se diluează cu saramură, se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă și se concentrează pentru a se obține produsul brut 7, care s-a folosit așa cum este, în exemplul 7.
Exemplul 7. Sinteza eterului 7βmetil-androst-4-en-3-on-17-01, terț-butildimetilsilil [8]
La o soluție de compus 7, din exemplul 6, în cantitate de 432 mg în 4 ml THF se adaugă 150 microlitri DBU (1,8diazabiciclo/5,4,O/undec-7-enă, sub azot, cu agitare. Amestecul se refluxează timp de 1,5 h, apoi se răcește, se diluează cu soluție NH4CI.
Solventul THF se îndepărtează sub vid și reziduul se extrage cu acetat de etil.
RO 112427 Bl
Stratul organic se spală cu saramură, se usucă și se concentrează sub presiune redusă obținându-se compusul brut. Produsul 8 din titlu s-a purificat prin cromatografie pe silsicagel folosind EtOAc/hexan 10% ca eluant.
Exemplul 8. Sinteza acidului 17β(terț-butildimetilsiiiloxi)-7/3-metil-5-oxo-A-nor3,5-secoandrostan-3-oic (9)
La o soluție de 884 mg compus 8 în 15 ml alcool terț-butilic la 80°C se adaugă 248 mg carbonat de sodiu în 1,5 ml apă, după care se adaugă în picături, timp de peste 15...2Q min un amestec de 2,273 g periodat de sodiu cu 16,8 mg permanganat de potasiu, în 8 ml apă.Amestecul de reacție se încălzește la 80°C, timp de 2 h, se răcește, se filtrează, reziduul se spală cu apă și apoi extractul se concentrează sub vacuum. Extractul se acidulează cu soluție apoasă de HCI, se extrage cu acetat de etil și stratul organic se spală cu soluție apoasă de NaHS03, saramură, se usucă și se concentrează, obținându-se produsul brut 9. RMN protonică a confirmat structura compusului respectiv.
Exemplul 9. Sinteza eterului 4,7dimetil-4-aza-androst-5-en-3-on-17-01, terțbutildimetilsilil [10)
La o soluție de 840 mg compus 9 în 5 ml etilenglicol se adaugă 1,5 g acetat de sodiu și 737 mg clorhidrat de metilamină. După agitarea amestecului de reacție timp de 4 h la 18D°C, amestecul se răcește, se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil, se usucă și se concentrează pentru a se obține compusul din titlu 10, brut. RMN protonică a confirmat structura compusului respectiv.
Exemplul 10. Sinteza 4,7-dimetil/aza-androst-5-en-3-on-17-olului (11).
La o soluție de 700 mg compus 1 □ din exemplul 9, în 20 ml acetonitril la 0°C se adaugă 500 microlitri soluție apoasă de HF. După agitarea amestecului de reacție timp de 1 h, HF este neutralizat cu soluție apoasă de carbonat de sodiu, se diluează cu apă, acetonitrilul se îndepărtează sub vacuum și reziduul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă, și se concentrează pentru a se obține compusul brut din titlu, 11, care se purifică mai departe prin cromatografie preparativă pe silicagel, folosind 3:1 cloroform/acetonă.
Exemplul 11. Sinteza 4,7-dimetil-4aza-androstan-3-on-17-olului (12)
La o soluție de compus 11 din exemplul 10, în cantitate de 350 mg în 10 ml acid acetic se adaugă 100 mg catalizator dioxid de platină și amestecul rezultat este evacuat și fluidizat cu hidrogen. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare peste noapte, la temperatura camerei, sub presiune de hidrogen de 2,80 kgf/cm2 (40 psig). Soluția este filtrată și se concentrează până la obținerea unui reziduu. Reziduul se prelucrează cu acetat de etil, stratul organic este apoi concentrat sub vacuum, se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluție apoasă de NaHC03, saramură, se usucă, se concentrează pentru a se obține compusul 12 din titlu.
Spectru de masă : 320, (M+1).
Numerotarea steroidului este dată în structura următoare :
R în următorul tabel sunt prezentate valorile RMN pentru unicul proton (400 MHz în CDCI3) pentru fiecare compus. Datele sunt raportate astfel : s = singlet, d = dublet, m = multiplet, J= constanta de cuplare. Valorile de absorbție sunt date în unități del (δ) și sunt ilustrate pentru C-18, C-19 și C-21 protonii metil ai ciclului unghiular și protonii asociați cu secvențele unice ale moleculei.
RO 112427 Bl
| 37 | Date RMN | 38 | ||
| Compus nr. | C-18 CH3 | C-19 CH3 | Alții |
| 2 | 0,72 | 1,02 | 3 OAc, 3H, s, 2,02 17H, 1H, t, 3,65, | J=8,5 |
| 3 | 0,70 | 1,02 | 3 OAc, 3H, s, 2,02 17H, 1H, t, 3,55 | J=8,5 |
| 4 | 0,72 | 1,21 | 3 OAc, 3H, s, 2,04 17H, 1H, t, 3,55 | J=8,5 |
| 5 | 0,72 | 0,95 | 7 Me, 3H, s, 1,12 | |
| 1,20 | 1,21 | |||
| 17H, 1H, m, 3,55 | ||||
| 6 | 0,80 | 1,08 | 7 Me, 3H, s, 1,9 6H, 1H, s, 5,68 4H, 1H, s, 5,92 | |
| 7 | 0,72 | 1,12 | 7 Me, 3H, d, 0,96 | J =6,6 |
| 6H, 1Hm n, 5,08 | ||||
| 8 | 0,72 | 1,17 | 7 Me, 3H, d, 1,03 | J=6,5 |
| 4H, 1H, s, 5,68 | ||||
| 9 | 0,72 | 1,04 | 7 Me, 3H, d, 0,95 | J=6,5 |
| 10 | 0,72 | 1,02 | 7 Me, 3H, d, 1,04 | J=6,5 |
| 11 | 0,78 | 1,02 | 7 Me, 3H,d, 1,06, | J=6,5 |
| 6 Η, 1H, d, 4,79 | J=3 | |||
| 12 | 0,74 | 0,86 | 7 Me, 3H, d, 1,02, | J=6,5 |
| 5H, 1H, dd, 3,10 | J= 4,5 J=13,5 | |||
| 8a | 0,690 | 0,830 | 21-CH3, d, 0,900 | J=7 |
| N-CH3, s, 2,93 | ||||
| 10a | 0,675 | 0,808 | 21-CH3, d, 0,893 | J=7 |
5H, m. 2,97-3,13
RO 112427 Bl
Claims (7)
- Revendicări1. Procedeu pentru obținerea derivaților de 7β -substituit-4-aza-5aandrostan-3-onă, caracterizat prin aceea că se contactează compusul cu formula generală IV :în care Alk reprezintă un radical alchil Cr C4, alil și cicloalchil C3-C6 și A reprezintă un substituent inert în condițiile de reacție, cu sistem reducător, constituit din litiu metalic și amoniac lichid, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la aproximativ - 45°C până la -78°C, timp suficient pentru a se obține stereoselectiv compusul 7- beta cu formula generală V:(VIII) în care A și Alk au semnificațiile de mai sus, care se supune ulterior, de preferință, reacțiilor de izomerizare, oxidare, tratare cu amine și hidrogenare pentru a se obține compusul cu formula IX :în care A și Alk au semnificațiile date anterior, iar R reprezintă hidrogen, alchil, C.i-C4 benzii sau alil.
- 2. Procedeu conform revendicării1, caracterizat prin aceea că izomerizarea compusului cu formula V se efectuează cu un agent de izomerizare, cu dublă legătură, ca diizopropilamina, întrun solvent organic inert, la o temperatură de la 40 la 65°C, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma compusul izomerizat cu formula generală VI :(VI) în care A și Alk au semnificațiile date anterior.
- 3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că oxidarea se face prin contactarea compusului cu formula generală VI cu un agent de oxidare, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la 23 până la 80°C, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma seco acidul cu formula generală VII :în care A și Alk au semnificațiile date anterior.
- 4. Procedeu conform revendicărilor 1 și 3, caracterizat prin aceea că se contactează compusul cu formula (VII) cu o amină cu formula R-NH2, în care R reprezintă hidrogen, un radical GȚ-CȚ, benzii sau alil, la o temperatură de 100 la 200°C, într-un solvent inert, în condiții în care A este inert, pentru a se forma 4-azasteroidul cu formula generală VIII :RO 112427 Bl (viii) în care A, R și Alk au semnificațiile date anterior.
- 5. Procedeu conform revendicărilor 1 și 4, caracterizat prin aceea că hidrogenarea compusului cu formula VIII se face cu un catalizator de platină, într-un solvent organic inert, în condiții în care A este inert, timp suficient pentru a se forma 7-Alk-4-aza-steroidul cu formula IX :în care A și Alk au semnificațiile date anterior, iar R reprezintă hidrogen, alchil CrC4 benzii sau alil.
- 6. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea căAlk este metil.
- 7. Procedeu conform revendicării1, caracterizat prin aceea că se efectuează în următoarea succesiune a reacțiilor :a/. Contactarea compusului cu formula generală IV (IV) în care Alk reprezintă alchil C^C^j, alil și cicloalchil C3-C6 și A reprezintă un substituent inert, în condițiile de reacție, cu un sistem reducător constituit din : litiu metalic și amoniac lichid, într-un solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la aproximativ -45 până la -78°C, timp suficient pentru a se produce stereoselectiv compusul 7- beta, cu formula generală V :(V)B/. Izomerizarea produsului cu formula generală V, cu un agent de izomerizare cu dublă legătură, într-un solvent organic inert, la temperatură de la 40 la 65°C, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma compusul izomerizat cu formula generală VI :(VI)C/. Oxidarea compusului cu formula generală VI, cu un agent de oxidare, într-un solvent organic inert, la o temperatură în intrvalul de la 23 la 80°C, în condiții în care radicalul A este inert, timp suficient pentru a se forma seco-acidul cu formula generală VII:D/. Tratarea seco-acidului cu formula generală VII, cu o amină cu formula R-NH2, în care R reprezintăRO 112427 Bl hidrogen, alchil C.^, benzii sau alil, la o temperatură de la 100 până la 200°C, într-un solvent inert, în condiții în care A este inert, pentru a se forma 4-azasteroidul cu formula generală VIII : 5 platină, în condiții în care A este inert, timp suficient pentru a se forma 7-Alk-4-azasteroidul cu formula generală IX :E/. Hidrogenarea compusului cu 15 formula generală VIII cu un catalizator de în care R are semnificațiile de mai sus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886,049 US5237064A (en) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
| PCT/US1993/004443 WO1993023376A1 (en) | 1992-05-20 | 1993-05-11 | NEW PROCESS FOR PRODUCING 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112427B1 true RO112427B1 (ro) | 1997-09-30 |
Family
ID=25388268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01868A RO112427B1 (ro) | 1992-05-20 | 1993-05-11 | Procedeu pentru obtinerea derivatilor de 7-beta-substitut-4-aza-5alfa-androstan-3-ona |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5237064A (ro) |
| CN (1) | CN1084519A (ro) |
| AU (1) | AU4243993A (ro) |
| CZ (1) | CZ283794A3 (ro) |
| FI (1) | FI945441A0 (ro) |
| HU (1) | HUT68232A (ro) |
| RO (1) | RO112427B1 (ro) |
| RU (1) | RU2114117C1 (ro) |
| SK (1) | SK137894A3 (ro) |
| TW (1) | TW234129B (ro) |
| WO (1) | WO1993023376A1 (ro) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4251993A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| SK137994A3 (en) * | 1992-05-20 | 1995-04-12 | Merck & Co Inc | 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-cholestan-ons their using for production of pharmaceutical agent and pharmaceutical agent containing them |
| US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
| EP0641211A1 (en) * | 1992-05-21 | 1995-03-08 | Endorecherche Inc. | INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5$g(a)-REDUCTASE ACTIVITY |
| DE69405760T2 (de) * | 1993-06-28 | 1998-04-09 | Merck & Co Inc | 4-aza-pregnan-5-alpha-reductase isozym 1 inhibitoren |
| CA2174234A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Raman K. Bakshi | 7-substituted-4-aza-steroid derivatives as 5-alpha- reductase inhibitors |
| IL111467A0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-12-29 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions comprising 7 beta -substituted -4-aza 5 alpha -cholestan-3-ones and 5 alpha reductase 1 inhibitors |
| AU1097995A (en) * | 1993-11-18 | 1995-06-06 | Merck & Co., Inc. | Combination method for the treatment of patterned alopecia |
| US5470976A (en) * | 1994-09-07 | 1995-11-28 | Merck & Co., Inc. | Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams |
| US5656613A (en) * | 1995-01-04 | 1997-08-12 | Merck & Co., Inc. | Treatment of hyperandrogenic conditions |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11513684A (ja) * | 1995-10-19 | 1999-11-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | １６−置換−６−アザ−ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤 |
| US5763361A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-09 | Merck & Co., Inc. | 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors |
| DE69615046T2 (de) * | 1995-10-23 | 2002-06-27 | Merck & Co Inc | 17-alkyl-7-substituierte-4-aza-steroidderivate |
| WO1998025622A1 (en) * | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for preventing and treating bone loss |
| US5994334A (en) * | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
| AU6462598A (en) * | 1997-03-17 | 1998-10-12 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome |
| US5994335A (en) | 1997-10-17 | 1999-11-30 | The University Of Maryland, Baltimore | 17-azolyl steroids useful as androgen synthesis inhibitors |
| US6187925B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-02-13 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids |
| CA2670236C (en) | 1999-09-30 | 2012-06-05 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| KR100503193B1 (ko) * | 2002-08-19 | 2005-07-25 | 한미약품 주식회사 | 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 화합물의 선택적인 제조방법 |
| PL376919A1 (pl) * | 2002-11-06 | 2006-01-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Sposoby wytwarzania 7-karboksy-podstawionych steroidów |
| DE60312029T2 (de) * | 2002-11-07 | 2007-06-21 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Verfahren zur herstellung c-7 substituierter 5-androstene |
| KR20070032959A (ko) * | 2005-07-06 | 2007-03-23 | 마쯔시다덴기산교 가부시키가이샤 | 브러시리스 ｄｃ 모터 및 이를 사용한 전기 장치 |
| CN100355772C (zh) * | 2005-12-28 | 2007-12-19 | 天津大学 | 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法 |
| US7847457B2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-12-07 | Federal-Mogul World Wide, Inc | BLDC motor assembly |
| US20100048524A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| JP2012516900A (ja) | 2009-02-05 | 2012-07-26 | トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． | ステロイド性ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ |
| BR112015023098A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Univ Jefferson | agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos |
| JP2016528252A (ja) | 2013-08-12 | 2016-09-15 | トーカイ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2227876A (en) * | 1937-10-16 | 1941-01-07 | Firm Of N V Organon | Steroid derivatives with nuclear substituted nitrogen |
| US3285918A (en) * | 1962-04-18 | 1966-11-15 | Norman J Doorenbos | 1', 4', 5', 6'-tetrahydropyrimidino[a-4, 3]-4-aza-5-cholestene |
| US3239417A (en) * | 1962-12-07 | 1966-03-08 | Smith Kline French Lab | Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis |
| US3264301A (en) * | 1963-08-22 | 1966-08-02 | Norman J Doorenbos | Substituted-4-azasteroids |
| FR1465544A (fr) * | 1965-11-29 | 1967-01-13 | Roussel Uclaf | Dérivés stéroïdes aromatiques substitués par un atome d'azote endocyclique et procédé de préparation |
| CA970692A (en) * | 1971-11-08 | 1975-07-08 | Walter Voigt | METHODS OF INHIBITING THE ACTIVITY OF TESTOSTERONE 5.alpha.-REDUCTASE |
| US4596812A (en) * | 1976-05-24 | 1986-06-24 | The Upjohn Company | Methods and solutions for treating male pattern alopecia |
| US4139619A (en) * | 1976-05-24 | 1979-02-13 | The Upjohn Company | 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| US4317817A (en) * | 1979-08-27 | 1982-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | Novel steroid 5α-reductase inhibitors |
| ATE67503T1 (de) * | 1984-02-27 | 1991-10-15 | Merck & Co Inc | 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren. |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| US4859681A (en) * | 1984-02-27 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
| US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
| US5237065A (en) * | 1987-01-28 | 1993-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US4888336A (en) * | 1987-01-28 | 1989-12-19 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| CA1331457C (en) * | 1988-05-25 | 1994-08-16 | Dennis Alan Holt | Aromatic steroid 5--reductase inhibitors |
| US4882319A (en) * | 1988-12-23 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US5026882A (en) * | 1988-12-23 | 1991-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase |
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
| US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
-
1992
- 1992-05-20 US US07/886,049 patent/US5237064A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-11 WO PCT/US1993/004443 patent/WO1993023376A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-05-11 SK SK1378-94A patent/SK137894A3/sk unknown
- 1993-05-11 CZ CZ942837A patent/CZ283794A3/cs unknown
- 1993-05-11 RO RO94-01868A patent/RO112427B1/ro unknown
- 1993-05-11 RU RU94046041A patent/RU2114117C1/ru active
- 1993-05-11 HU HU9403313A patent/HUT68232A/hu unknown
- 1993-05-11 AU AU42439/93A patent/AU4243993A/en not_active Abandoned
- 1993-05-11 US US08/335,791 patent/US5578726A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-15 TW TW082103833A patent/TW234129B/zh active
- 1993-05-19 CN CN93107228A patent/CN1084519A/zh active Pending
-
1994
- 1994-11-18 FI FI945441A patent/FI945441A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94046041A (ru) | 1996-10-10 |
| AU4243993A (en) | 1993-12-13 |
| CN1084519A (zh) | 1994-03-30 |
| FI945441A (fi) | 1994-11-18 |
| RU2114117C1 (ru) | 1998-06-27 |
| CZ283794A3 (en) | 1995-10-18 |
| HUT68232A (en) | 1995-06-28 |
| US5237064A (en) | 1993-08-17 |
| TW234129B (ro) | 1994-11-11 |
| US5578726A (en) | 1996-11-26 |
| SK137894A3 (en) | 1995-05-10 |
| WO1993023376A1 (en) | 1993-11-25 |
| FI945441A0 (fi) | 1994-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO112427B1 (ro) | Procedeu pentru obtinerea derivatilor de 7-beta-substitut-4-aza-5alfa-androstan-3-ona | |
| US4220775A (en) | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors | |
| US5527807A (en) | 7β-substituted-4-aza-5α-cholestan-3-ones as 5α reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenetic disorders | |
| EP0778284B1 (en) | New 7-beta-substituted-4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors | |
| US5418238A (en) | 17β-substituted 4-aza-5α-androstan-3-one derivatives | |
| EP0700291B1 (en) | 15-substituted 4-azasteroids | |
| IE48127B1 (en) | 4-aza-17-substituted-5 -androstan-3-one,their a- and d- homo analogues,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH10500682A (ja) | アリル性基を有するステロイドの酸化方法 | |
| EP0646007B1 (en) | NEW DELTA-17 AND DELTA-20 OLEFINIC AND SATURATED 17$g(b)-SUBSTITUTED-4-AZA-5$g(a)-ANDROSTAN-3-ONES AS 5$g(a)-REDUCTASE INHIBITORS | |
| US5595996A (en) | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use | |
| US5817802A (en) | Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams | |
| EP0528485A1 (en) | 17Beta-acyl-3-androsta-3,5-dienes as testosterone 5alpha-reductase inhibitors | |
| KR830000085B1 (ko) | 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아자-17-치환-5α-안드로스탄-3-온류의 제조방법 | |
| EP0465123A2 (en) | New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes | |
| WO1995013077A1 (en) | 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-3-ONES AS SELECTIVE 5α-REDUCTASE 1 INHIBITORS | |
| EP0465142A1 (en) | 17Beta-acyl-3-carboxy-androsta-3, 5-dienes as testosterone 5alpha-reductase inhibitors | |
| EP0721462A1 (en) | 4-azasteroids with side-chain fluoroketones | |
| Tian et al. | A practical synthesis of 3-substituted Δ3, 5 (6)-steroids as new potential 5α-reductase inhibitor |