HUT68232A - New process for producing 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-androstan-3- ones - Google Patents

New process for producing 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-androstan-3- ones Download PDF

Info

Publication number
HUT68232A
HUT68232A HU9403313A HU9403313A HUT68232A HU T68232 A HUT68232 A HU T68232A HU 9403313 A HU9403313 A HU 9403313A HU 9403313 A HU9403313 A HU 9403313A HU T68232 A HUT68232 A HU T68232A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
substituent
temperature
aza
Prior art date
Application number
HU9403313A
Other languages
English (en)
Inventor
Raman K Bakshi
Gary H Rasmusson
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HUT68232A publication Critical patent/HUT68232A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 7E-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok és analóg vegyületek előállítására, mely vegyületek 5a-reduktáz-inhibitorok. Az eljárás lényege az, hogy egy megfelelő androsztán-on-származékot fémlítium és cseppfolyós ammónia keverékével redukálnak, a ka-X -y'· ;r pott terméket izomerizálószerrel kezelik, ; az ekkor ka^tt köztiterméket szeko-savvá oxidálják és a szeko-savat egy aminnal egy megfelelő 4-aza-5a-androsztán-3-on-származékká ciklizálj ák.
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft
Budapest
68232
ÚJ ELJÁRÁS 7B-SZUBSZTITUÁLT-4-AZA-5a-ANDROSZTÁN-3-ON-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA * ''“7
I v ·
Merek and Co. Inc., Rahway, Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
BAKSHI Rámán K., Edison, NJ, Amerikai Egyesült Államok
RASMUSSON Gary, Watchung, NJ, Amerikai Egyesült Államok ’cr. y < ' í v , L··. i /y...
Az- OTH-hoz való benyújtás napja:
Elsőbbsége:
A nemzetközi bejelentés száma:
A nemzetközi közrebocsátás száma:
/χ λ f ( > ' *
1994. 11. 1Έ.
//
1992. 05. 20. t’886, 049)
Amerikai Egyesült Államok
PCT/US93/04443
WO93/23376
80554-2037 MR/té
A találmány tárgya új eljárás 7p-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok és ezekkel rokon szerkezetű vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5a-reduktáz inhibitorokként hasznosíthatók.
A szakirodalomból jól ismert, hogy bizonyos nem kívánatos fiziológiai tünetek, például az acne vulgáris (faggyúmirigy-gyulladás), seborrhea (faggyútúlképződés), női rendellenes szőrösség, férfiaknál foltos kopaszság és jóindulatú prosztatahipertrófia, olyan hiperandrogenetikus stimuláció eredménye, amelyet a tesztoszteron vagy hasonló androgén hormonok túlzott mértékű felhalmozódása az anyagcsererendszerben okoz. A hiperandrogenetikus aktivitás nem kívánatos eredményeinek ellensúlyozására korábban végzett kísérletek számos szteroid antiandrogén kidolgozásához vezettek, mely vegyületeknek azonban önmagukban is nem kívánatos hormonális hatásuk van. így például az ösztrogének nem csak ellensúlyozzák az androgének hatását, hanem feminizáló hatásuk is van. Kifejlesztettek nem-szteroid antiandrogéneket, például a 4'-nitro-3'-(trifluor-metil)-izobutiranilidet [lásd: Neri és munkatársai: Endo., 91, 2 (1972)]. Bár ezek a vegyületek mentesek hormonális hatásoktól, perifériálisán aktívak, így versenyeznek a természetes androgénekkel a receptor-helyek vonatkozásában, miáltal olyan tendenciával bírnak, hogy feminizálják a férfi szervezetét vagy a hímnemű magzatot egy nőben.
Ma már ismeretes a szakirodalomból, hogy egyes szervekben az androgén aktivitás alapvető közvetítő anyaga az 5a-di hidro-tesztoszteron, és az, hogy ez a vegyület adott szervben lokálisan képződik a tesztoszteron-5a-reduktáz hatására. Az is ismeretes, hogy a tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorai a hiperandrogén stimuláció okozta tünetek megelőzésére vagy enyhítésére alkalmasak.
A szakirodalomból számos 4-aza-szteroid-származék ismeretes mint 5a-reduktáz inhibitor. Ilyen vonatkozásban a következő szakirodalmi helyekre utalunk: 4 377 584, 4 220 775, 4 859 681 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; J. Med. Chem., 27, 1690-1701 (1984); J. Med. 29, 2998-2315 (1986); 4 845 104 és 4 732 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az utóbb említett szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a 4-aza-17fi-szubsztituált-5a-androsztán-3-on-származékok hasznosíthatók dihidrotesztoszteronnal összefüggő hiperandrogenetikus állapotok kezelésére.
Bár a szakirodalom alapján úgy tűnik, hogy a hiperandrogenetikus megbetegedések egyetlen 5a-reduktáz eredményei, olyan publikációk is ismertté váltak, amelyek mind patkányoknál, mind az embernél más 5a-reduktáz izozimek jelenlétére utalnak. így például Bruchovsky és munkatársai az emberi prosztatában [J. Clin. Endocrinol, Metab., 67, 806-816 (1988)], továbbá Hudson váz- és epiteliális frakciókban [J. Steroid Biochem., 26, 349-353 (1987)] különböző 5a-reduktáz aktivitásokat mutattak ki. Ráadásul Moore és Wilson kettő, egymástól megkülönböztethető humán reduktázt írnak le 5,5 vagy 7-9 pH-értéknél jelentkező hatáscsúccsal [J. Bioi. Chem., 251, (19), 5895-5900 (1976)].
Nemrégiben Anderson és Rassel olyan cDNA-t izolált, amely kódolja a patkánymáj 5a-reduktázt [J. Bioi. Chem., 264, 16249-16255 (1989)]. Ez a két kutató talált egy olyan mRNA-t, amely mind a máj, mind a prosztata reduktázait kódolja patkányoknál. Ezen patkány-gén szekvenciáját használták később olyan emberi prosztatikus cDNA kiválasztására, amely az 5a-reduktázt kódolja. Ezt „5a-reduktáz 1 jelzéssel látták el [Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 3640-3644 (1990)].
Nemrégiben emberi prosztatából egy második, jobban alkalmazható reduktázt (5a-reduktáz 2) klónoztak, melynek tulajdonságai megegyeznek a nyers humán prosztataextraktumban talált forma tulajdonságaival [Natúré, 354, 159-161 (1991)].
Wilson, Jean O. Syndromes of Androgen Resistance című cikkében [The Biology of Reproduction, 46, 168-173 (1992)] utal arra, hogy az 5a-reduktáz 1 enzim kapcsolatban lehet a haj tüszőkkel.
Megállapítható tehát, hogy a szakirodalomból ismeretes az 5a-reduktáz vonatkozásában legalább kettő gén és az 5a-reduktáz vonatkozásában két önálló izozim embereknél. Mindkét forma jelen van a prosztataszövetben, az 5a-reduktáz 2 inkább jellegzetes, míg a másik izozim, az 5a-reduktáz 1 jellegzetesebb a fejbőr szöveteiben.
A hiperandrogenetikus megbetegedések, például a jóindulatú prosztata túlfejlődés (angolszász rövidítéssel: BPH) kezelésére célszerű lenne egyetlen olyan hatóanyag, amely hatásos a prosztatában mind a kettő korábban említett enzimmel szemben, illetve lényegesen gátolja a dihidrotesztoszteron (angolszász rövidítéssel: DHT) képződését. Alternatív módon előnyős lenne olyan hatóanyag, amely szelektíven gátolja a fejbőrhöz kapcsolódó 5a-reduktáz 1 enzimet, elsősorban a bőr és fejbőr megbetegedései, például a faggyúmirigy-gyulladás és a hajhullás kezelésére. Egy ilyen hatóanyag felhasználható lenne kombinációban az általunk Proscar márkanéven forgalmazott gyógyászati készítménnyel (hatóanyaga a Finasteride nemzetközi triviális néven ismert vegyület), mely gyógyszer nagymértékben szelektív az 5a-reduktáz 2 prosztatikus enzim vonatkozásában, és igy lehetővé válna a BPH kombinációs terápiája.
Az említett okokból folyamatos a kutatás olyan új eljárások vonatkozásában, amelyek segítségével méginkább hatékonyan és környezetvédelmi szempontból is elfogadhatóan állíthatók elő 7B-szubsztituált-androsztán-3-on-származékok, amelyek hatásosak egyaránt az 5a-reduktáz 1 és 2 enzimek ellen.
A találmány tehát új eljárásra vonatkozik 7fi-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok előállítására, amelyek felhasználhatók az 5a-reduktáz 1 és 2 izozimek inhibitálására és különösen előnyösen alkalmazhatók a fejbőr kapcsán jelentkező 5a-reduktáz 1 enzim inhibitálására, illetve egyidejűleg mindkét említett izozim inhibitálására a jóindulatú prosztatatúlfejlődés, faggyúmirigy-gyulladás, női rendellenes szőrösség, férfiaknál a foltos kopaszság, androgén hajhullás, és prosztatitisz orális, parenterális vagy topikális kezelésére, továbbá a prosztata karcinóma megelőzésére és kezelésére.
A találmány értelmében a következő lépések szerint járunk el:
• · · · · • « ·· ··· ··* *··*
a) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allilvagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és A jelentése a reakciókörülmények között közömbös szubsztituens fémlítiumból és cseppfolyós ammóniából álló redukáló rendszerrel érintkeztetjük közömbös szerves oldószerben -45 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten egy megfelelő (V) általános képletű 7ö-származék sztereoszelektív módon való előállításához szükséges időn át.
A találmány szerinti eljáráshoz tartozik a következő lépés is:
b) valamely (V) általános képletű vegyületet a kettős- kötés izomerizálására alkalmas ágenssel érintkeztetünk közömbös szerves oldószerben 40 eC és 65 ’C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között, amelyek mellett az A helyettesítő inért marad, egy megfelelő (VI) általános képletű izomerizált vegyület képződéséhez szükséges időn át.
A találmány szerinti eljárás magába foglalhatja a következő lépést is:
c) valamely (VI) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetünk közömbös oldószerben 23 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII) általános képletű szeko-sav képződéséhez szükséges időn át.
A találmány szerinti eljárás egy további lépése lehet a következő:
d) valamely (VII) általános képletű szeko-sav-származékot valamely R-NH2 általános képletű aminnal - a képlet ben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy allilcsoport - reagáltatunk 100 eC és 200 °C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VIII) általános képletű 4-aza-szteroid-származékot kapva.
A találmány szerinti eljárás része lehet a következő lépés is:
e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben szobahőmérsékleten platina-katalizátorral érintkeztetünk olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII^) általános képletű 7-Alk-4-aza-szteroid-származék képződéséhez szükséges időn át.
A találmány szerinti eljárás egy előnyős megvalósítási módja értelmében Alk jelentése metilcsoport; a redukáló rendszer fémlítiumból és cseppfolyós ammóniából áll; és az eljárást -78 °C és -45 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
A találmány tárgya továbbá a fentiekben felsorolt lépések együttesét magába foglaló eljárás is. Ennek az eljárásnak az értelmében
a) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allilvagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és A jelentése a reakciókörülmények között közömbös szubsztituens fémlítiumból és cseppfolyós ammóniából álló redukáló rendszerrel érintkeztetjük közömbös szerves oldószerben -45 °C és -78 eC közötti hőmérsékleten egy megfelelő (V) általános képletű 7E-származék sztereoszelektív módon való előállításához szükséges időn át;
b) valamely (V) általános képletű vegyületet a kettős kötés izomerizálására alkalmas ágenssel érintkeztetünk közömbös szerves oldószerben 40 °C és 65 ’C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között, amelyek mellett az A helyettesítő inért marad, egy megfelelő (VI) általános képletű izomerizált vegyület képződéséhez szükséges időn át;
c) valamely (VI) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetünk közömbös oldószerben 23 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII) általános képletű szeko-sav képződéséhez szükséges időn át;
d) valamely (VII) általános képletű szeko-sav-származékot valamely R-NH2 általános képletű aminnal a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy allilcsoport - reagáltatunk 100 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VIII) általános képletű 4-aza-szteroid-származékot kapva;
e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben szobahőmérsékleten platina-katalizátorral érintkeztetünk olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII*) általános képletű 7-Alk-4-aza-szteroid-származék képződéséhez szükséges időn át.
Visszatérve az előzőekben említett helyettesítő-jelentésekre, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butilcsoportot értjük. A 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport kifejezés alatt a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értjük.
A találmány szerinti eljárást a következő reakcióvázlatokkal kívánjuk megvilágítani. Először a I. (általános) reakcióvázlatot ismertetjük.
7-β-alkil-17-A-sorozat
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közé tartoznak 7fi-alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- vagy allilcsoportot tartalmazó vegyületek, amelyek esetében A helyettesítő jelentése az alábbiakban megadott. Ezek a vegyületek tehát az I. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Ebben a reakcióvázlatban a 7-C-szubszitutens azonosítására használt Alk kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoportot, illetve a cikloalkilcsoportokat értjük.
A 4-aza-szteroidok B gyűrűjére az Alk szubsztituenst általában úgy lehet felvinni, hogy egy fémorganikus karbonilvegyülettel addíciós reakciót hajtunk végre, például Grignard-reakciót, amelynek során a 7-helyzetű karbonilcsoport reakcióba lép az Alk szubsztituenst tartalmazó
Grignard-reagenssel, mint az utóbbi RMgX általános képletének R-csoportja. Ennél a műveletnél alkalmazhatunk a szakirodalomból jól ismert módon más karbonil-addiciós reakciókat, például lítiumot vagy cinket tartalmazó fémorganikus reagenseket hasznosítva.
Az A szubsztituens a 17-szubsztituens, mely bármely olyan szubsztituens lehet, amely előnyösen közömbös és nem vesz részt az I. reacióvázlat szerinti bármely lépésben az ezek végrehajtására alkalmazott reakciókörülmények között.
így például az A csoport lehet védett hidroxil- vagy védett aminocsoport, amely végig megy a jelzett reakciólépések sorozatán és csak ezt követően kerül a védőcsoport eltávolításra, vagy pedig a védőcsoport eltávolítható valamelyik említett lépés során, feltéve, hogy nem befolyásolja az adott reakciólépést. így például, ha A jelentése 17-O-TBDMS, azaz terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport, akkor ez a szilil-védőcsoport eltávolítható például abban a gyűrűzárási lépésben, amikor egy (VII) képletű szeko-savat egy (VIII) képletű
4-aza-szteroiddá alakítunk, és így a következő lépéseket a 17-hidroxil-származékkal hajtjuk végre. Továbbá a kiindulási A-csoport lehet a végtermékben kívánatos A-csoport egy prekurzor-csoportja, és az utóbbivá alakítható a fentiekben felsorolt lépések valamelyikében. így például ha A kettőskötést tartalmaz, azaz egy stigmasterin-analóg vegyületről van szó, akkor, ha 17-oldallánc kettőskötését oxidálhatjuk abban a lépésben, amikor egy (VI) általános képletű vegyületből egy (VII) általános képletű szeko-sav kerül előállításra.
A 17-A-csoportra reprezentatív példaként megemlíthetjük a hidrogénatomot; védett hidroxilcsoportokat, például a dimetil-terc-butil-szilil-oxicsoportot; a hidroxilcsoportot; védett aminocsoportokat, például az acetil-aminocsoportot;, az aminocsoportot; 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például metil-, etil- vagy 6-metil-hept-2-il-csoportot (a kolesztanil 17-oldallánca); stigamaszterin-oldalláncot; aril-szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportokat, például az omega-fenil-propilcsoportot; heteroaril-szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportokat, például az ómega-(4-piridil)butil-csoportot; észterezett karboxilcsoportokat, például a metoxi-karbonilcsoportot; karboxamidocsoportokat, például az N,N-diizopropil-karboxamidocsoportot; karboxilcsoportokat; karbamát-csoportokat, például a terc-butil-karbonil-amino-karbamát-csoportot, karbamid-csoportokat, például az N-terc-butil-karbonil-amino-karbamidcsoportot; az éter-csoportokat, például az n-butoxicsoportot.
A találmány szerinti eljárás végrehajtásához kiindulási anyagként a szakirodalomból jól ismert, illetve kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-acetoxi-androszt-5-én-származékokat használunk.
Miként az I. reakcióvázlatban látható, egy (I) általános képletű 3-acetoxi-androszt-5-én-17-A származékot mint kiindulási anyagot oxidálunk egy megfelelő (II) általános képletű 5-én-7-on származékká például terc-butil-hidrogén-peroxid és króm-hexakarbonil elegyével végzett kezelés útján acetonitrilben visszafolyató hűtő segítségével végzett forralás közben. Az e célra alkalmazható más oldószerekre példa• ·· ·· képpen megemlíthetjük a propionitrilt vagy butironitrilt. A reagáltatást általában 40 °C és 85 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, vízmentes körülmények között, általában 24 órás reakcióidővel abból a célból, hogy a reakció teljessé váljon.
Ekkor vihető be az Alk-csoport, például metil-, etil-, allil- vagy fenilcsoport egy fémorganikus karbonilvegyülettel végzett addíciós reakció útján, például Grignard-reakció útján, e célra például metil-, allil- vagy cikloalkil-magnézium-kloridot használva, például vízmentes tetrahidrofuránban 0 °C és 23 °C közötti hőmérsékleten, amikor egy (III) általános képletű 7-Alk-7-hidroxil-adduktot kapunk. A Grignard-reakciót szokásos módon hajtjuk végre, Grignardreagensként például metil-magnézium-kloridot, etil-magnéziumbromidot, allil-magnézium-kloridot vagy ciklopropil-magnézium-bromidot használva. Más hasznosítható vízmentes oldószerként a tetrahidrofuránon túlmenően megemlíthetjük például a dietil-étert, a dimetoxi-etánt vagy a di-n-butil-étert. A reagáltatást tehát vízmentes körülmények között általában 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció teljessé válásához általában 6 óra és 24 óra közötti reakcióidőre van szükség. Alkalmazhatunk azonban más, fémorganikus karbonilvegyülettel végrehajtott addíciós reakciót is.
Egy így kapott (III) általános képletű vegyületet ezután oxidálunk, oxidálószerként például alumínium-izopropilát és ciklohexanon elegyét (az Oppenauer-reakció körülményei között) használva, például visszafolyató hűtő segítségével forrásban tartott toluolban mint oldószerben. így egy (IV) álta13 lános képletű 7-alkil-4,6-dién-3-on-származékot kapunk. További oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük az alumínium-etilátot vagy alumínium-terc-butilátot. További oldószerként megemlíthetjük a metil-etil-ketont és a xilolt. A reagáltatást rendszerint 60 eC és 120 °C közötti hőmérsékleten, vízmentes körülmények között hajthatjuk végre, általában 2-24 órás reakcióidővel a reakció teljessé válásának biztosítása céljából.
A következő lépés kulcsfontosságú lépés, amelynek során a (IV) általános képletű Grignard-adduktot redukáljuk fémlítium, cseppfolyós ammónia, tetrahidrofurán és toluol keverékével -78 ’C-on sztereoszelektív módon, amikor egy megfelelő (V) általános képletű 7B-alkil-5-én-3-on-származékot kapunk. Ehhez a redukáláshoz más fémként használhatunk nátriumot, káliumot vagy kalciumot. További hasznosítható aminokra példaképpen megemlíthetjük a metil-amint vagy etil-amint. További hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az n-butil-étert vagy a dimetoxi-etánt. A reagáltatást általában vízmentes körülmények között -78 °C és 23 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, a reakció teljessé válásához szükséges 2-10 órás reakcióidővel.
A következő lépésben a delta-5-kettőskötést izomerizáljuk DBU (1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én) alkalmazásával, például visszafolyató hűtő segítségével forrásban tartott tetrahidrofuránban, egy megfelelő (VI) általános képletű 7B-alkil-4-én-3-on-származékot kapva. Más izomerizáló reagensként használhatjuk a diizopropil-etil-amint és a DBN-t (1,5—diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én; az Aldrich cég terméke).
Egyéb alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a toluolt vagy a dimetil-étert. A reagáltatást általában vízmentes körülmények között, 40 és 65 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, a reakció teljessé válásához rendszerint 12 órára van szükség.
A következő lépésben az A gyűrűt felhasítjuk például kálium-permanganáttal vagy nátrium-perjodáttal például terc-butanolban 80 °C-on végzett kezelés útján, amikor egy megfelelő (VII) általános képletű szeko-sav-származékot kapunk. Az egyéb hasznosítható oxidáló reagensekre példaképpen megemlíthetjük a ruténium-tetraoxidot és az ózont. További alkalmazható oldószerként megemlíthetjük az acetonitrilt, szén-tetrakloridot, metanolt és a metilén-kloridot. A reakció rendszerint 2-4 órán belül teljes.
A szeko-sav-származék egy alkalmas aminnal, például metil-amin-hidroklorid és nátrium-acetát keverékével etilén-glikolban 180 °C-on végzett kezelése például a (VIII) általános képletű 4-metil-4-aza-androszt-5-én-3-on-származékot adja. További hasznosítható aminokra példaképpen megemlíthetjük az etil-amint; ammónium-acetátot; valamint a szubsztituált benzil-aminokat, például a 4-metoxi-benzil-amint. Az egyéb hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az ecetsavat vagy a xilolt. A reagáltatást általában 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció teljessé válásához általában 2-8 órára van szükség.
Egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet ezután katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, például platinakatalizátort használva, abból a célból, hogy az 5-Á-kettős15 kötést redukáljuk és így egy megfelelő (IX) általános képletű
5-a-hidrogén-származékot állítsunk elő. A redukáláshoz használt oldószer rendszerint ecetsav, de hasznosíthatunk etanolt is. A hidrogénezéshez katalizátorként használhatunk továbbá szénhordozóra felvett palládiumot és nemes fémeket, így például nikkelt. A hidrogénezést rendszerint rázatás közben szobahőmérsékleten olyan hidrogénező berendezésben hajtjuk végre, amely 2,8 · 105 - 1,4 · 107 Pa hidrogéngáz-nyomáson dolgozik. A reakció teljessé válásához rendszerint 1-24 órára van szükség.
Egy (VII) általános képletű szeko-sav hasonló módon ammónium-acetátból felszabadított ammóniával kezelve egy megfelelő (X) általános képletű NH-származékot ad, amelyet azután hidrogéngáz-atmoszférában a korábbiakban ismertetett módon katalitikus mennyiségű platinakatalizátor jelenlétében kezelve egy megfelelő (XI) általános képletű 5a-4-N-H-származékot kapunk.
A fentiekben ismertetett reakciósorozat során a 17-A-szubsztituensnek közömbösnek vagy legalábbis nem interferálónak kell maradnia azok között a reakciókörülmények között, amelyek mellett a szteroid B-gyűrűjére a 7-helyzetű szubsztituenst felvisszük.
A következőkben a II. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatot ismertetjük. Ez a reagáltatássorozat alkalmas olyan vegyületek előállítására a találmány értelmében, amelyeknél a 17-A-szubsztituens hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport. A megfelelő 7fi-alkilcsoport, így például me16 til-, etil- vagy izopropilcsoport bevihető a II. és III. reakcióvázlatokban bemutatott módon.
Miként a II. reakcióvázlatból látható, az (1) képletű 3-acetoxi-androszt-5-én-17-ont nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például etanolban -10 ’C-on, abból a célból, hogy a 17-helyzetű oxocsoportot a (2) képletű vegyület 17fi-ol-csoportjává redukáljuk sztereospecifikusan. Ezután a 17-hidroxilcsoportot megvédjük TBS-csoporttal (tercbutil-dimetil-szililcsoporttal) úgy, hogy (2) képletű vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban protonakceptor, például imidazol jelenlétében szobahőmérsékleten, a (3) képletű vegyületet kapva.
A hidroxilcsoport megvédése után ezt a vegyületet a
7-helyzetben oxidáljuk a (4) képletű megfelelő 5-én-7-on-származékká úgy, hogy terc-butil-hidrogén-peroxid és króm-hexakarbonil keverékével kezeljük, például acetonitrilben visszafolyató hűtő segítségével végzett forralás közben. Az alkilcsoportot, például a metilcsoportot ekkor visszük be Grignard-reakcióban, e célra például metil-magnézium-kloridot használva vízmentes tetrahidrofuránban 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, amikor az (5) képletű 7-metil-7-hidroxi-adduktot kapjuk. Ezt a Grignard-terméket azután alumínium-izopropilát és ciklohexanon keverékével oxidáljuk (Oppenauer oxidáció körülményei között) toluolban visszafolyató hűtő segítségével végzett forralás közben, amikor a (6) képletű 7-metil-4,6-dién-3-on-származékot kapjuk. Az utóbbi vegyületet azután fémlítiummal redukáljuk cseppfolyós ammónia, tetrahidrofurán és toluol keverékében -78 °C-on szelektíven, amikor a megfelelő (7) képletű 7fi-metil-5-én-3-ont kapjuk. Az ezután következő lépésben a Á5-kettőskötést izomerizáljuk DBU (1, 8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én) alkalmazásával visszafolyató hűtő segítségével forrásban tartott tetrahidrofuránban, amikor a (8) képletű 4-én-3-on-származékot kapjuk. Az Agyűrűt ezután hasításnak vetjük alá úgy, hogy káliumpermanganát, nátrium-perjódát és terc-butanol keverékével 80 °C-on kezelést végzünk, amikor a megfelelő (9) képletű szeko-savat kapjuk. Az utóbbit ezután egy alkalmas aminnal, például metil-amin-hidrokloriddal és nátrium-acetáttal kezeljük etilén-glikolban 180 °C-on, a (10) képletű 4-azaandroszt-5-én-3-ont kapva. Ezt követően a III. reakcióvázlatban bemutatott módon a TBS-védőcsoportot eltávolítjuk például vizes hidrogén-fluorid-oldattal acetonitrilben 0 °C-on végzett kezelés útján, a (11) képletű 17fi-ol-származékot kapva. Az utóbbit végül szelektíven redukáljuk a Á5-kettőskötés eltávolítása céljából, a (12) képletű 5a-hidrogén-származékot kapva.
A I-III. reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal analóg eljárásokban állíthatók elő a 7-etil-szubsztituenst hordozó 7fi-etil-kolesztán-analógok, mely reagáltatássorozatot a IV. és V. reakcióvázlatokban mutatjuk be.
A kiindulási anyagként használt (CA) jelölésű koleszteril-acetát kereskedelmi forgalomban kapható, az Aldrich cég terméke. Ezt oxidálásnak vetjük alá króm-hexakarbonil, terc-butil-hidrogén-peroxid és acetonitril keverékével a Pearson, A.J. által a JCS Perkin Trans., 265 (1985) szakirodalmi he18 lyen ismertetett módszerrel, az (la) képletű 3-acetoxi-koleszt-5-én-7-ont kapva. Az utóbbi vegyületet alkilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenssel, például etil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk, a (2a) képletű adduktot kapva. Ezt azután az Oppenauer-reakció körülményei között oxidáljuk, majd az így kapott (3a) képletű dienont fém és ammónia keverékével redukáljuk, a (4a) képletű 7fi-etil-5-én-3-ont kapva. Az utóbbit izomerizáljuk DBU használatával, majd az igy kapott (5a) képletű 4-én-3-ont oxidáljuk az A-gyűrű felnyitása céljából. Az ekkor kapott (6a) képletű szeko-savat egy aminnal, például metil-aminnal kezeljük, hogy az A-gyűrű bezáruljon és a (7a) képletű 4-metil-4-aza-származékot kapjuk. Az utóbbit ezt követően katalitikusán hidrogénezzük, a (8a) képletű 7-etil-5a-4-metil-4-aza-kolesztán-3-ont kapva.
Hasonló módon a (6a) képletű szeko-savat ammónium-acetát és ecetsav elegyével kezelve a megfelelő (9a) képletű
4-N-H-analógot kapjuk, amelyet azután katalitikusán hidrogénezve a (10a) képletű 7fi-etil-5a-4-aza-kolesztán-3-on képződik.
Megfelelő analóg módszerekkel a 17-A-szubsztituens bármely jelentésének megfelelő vegyületek előállíthatok a kívánt 7-szubsztituens bevitele útján.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
A példákban megadott Rf-értékeket standard vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban kaptuk szilikagél-lemezeket használva. A futtatáshoz használt oldószer-rendszereket az Rf-értéket követően zárójelben megadjuk.
• ·
- 19 - .......
A tömegspektrum-értékeket az úgynevezett FAB-módszerrel, azaz gyors atombombázásos módszerrel kaptuk, és a következőkben a vizsgálatok eredményeit (M+l) molekalaioncsúcsként adjuk meg, ami megfelel a molekulatömeg + 1 atomtömegegység összegének. Az úgynevezett elektron-impakt (El) tömegspektrometriás értékeket a molekulaion-csúcs értékeként adjuk meg, illetve (M) vagy (M+2) értékeket adunk meg, azaz a molekulatömeget vagy a molekulatömeg + 2 atomegység összegének értékét.
A magmágneses rezonanciaspektroszkópiai adatokat 400 MHz értéken deuterokloroformban rögzítettük, és a példák végén minden egyes vegyület vonatkozásában táblázatosán adjuk meg. A J kapcsolási konstans Hz-egységekben kerül megadásra.
1. példa
3-Acetoxi-androsz-5-én-17-ol - (2) képletű vegyület előállítása
-10 °C-on 100 mg (0,303 mmól) (1) képletű 3-acetoxi-androszt-5-én-17-on 3 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 22,9 mg (0,606 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, majd az etanolt vákuum alatt eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor maradékként a nyers (2) képletű cím szerinti vegyületet kapjuk. A proton-NMR-vizsgálat a szerkezetet igazolja.
2. példa
3-Acetoxi-androszt-5-én-17-ol-17-(terc-butil-dimetil-szilil)-éter - (3) képletű vegyület - előállítása °C-on 4,5 g (13,55 mmól), az 1. példában ismertetett módon előállított (2) képletű androsztán-17-ol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,76 g (40,65 mmól) imidazolt, majd 3,063 g (20,32 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. A reakcióelegyet keverjük, amikor csapadék kezd kiválni. Ezután további 20 ml dimetil-formamidot adagolunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1 1 vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot ezután etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor a (3) képletű cím szerinti vegyületet kapjuk, mely szililcsoporttal védett 17-olszármazék. A proton-NMR-vizsgálat a szerkezetet igazolja.
3. példa
3-Acetoxi-androszt-5-én-7-on-17fi-ol-17-(terc-butil-dimetil-szilil)-éter - (4) képletű vegyület - előállítása °C-on 5,6 g (12,55 mmól), a 2. példában ismertetett módon előállított (3) képletű, TBMS-csoporttal védett 17-ol-származék 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3, 958 g (43, 92 mól) 90 %-os terc-butil-hidrogén-peroxidot és 138 mg króm-hexakarbonilt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő segítségével 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 1 1 vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot
500 ml vízzel mossuk, majd 350 ml metilén-kloridban feloldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva még a kiindulási anyag jelenlétét kimutatja. A nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 7 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így a cím szerinti (4) képletű vegyületet kapjuk. A proton-NMR-vizsgálat a szerkezetet igazolja.
4. példa
3,7-Dihidroxi-7-mötil-androszt-5-én-17B-ol-17-TBMS-éter
- (5) képletű vegyület - előállítása ’C-on 440 mg (0,956 mmól), a 3. példában ismertetett módon előállított (4) képletű termék vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 5-10 perc leforgása alatt cseppenként metil-magnézium-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd vákuum alatt a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk. Az elvégzett proton-NMRvizsgálat a cím szerinti (5) képletnek megfelelő szerkezetet igazolja.
·«
5. példa
7-Metil-androszt-4,6-dién-3-on-17-ol-17-TBMS-éter
- (6) képletű vegyület - előállítása ml toluol és 50 ml ciklohexanon elegyében föloldunk
3,5 g (7,142 mmól), a 4. példában ismertetett módon előállított (5) képletű Grignard-terméket, majd vákuum alatt 20 ml oldószert ledesztillálunk. A koncentrátumhoz 4,54 g alumínium-izopropilátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő segítségével 15 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, a kapott hígítást pedig először nátrium-kálium-tartarátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízgőz-desztillálásnak vetjük alá. A maradékot ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így a cím szerinti (6) képletű vegyületet kapjuk.
6. példa 7Ba-Metil-androszt-5-én-3-on-17-ol-17-TBMS-éter
- (7) képletű vegyület - előállítása
370 mg, az 5. példában ismertetett módon előállított (6) képletű vegyület 5,5 ml cseppfolyós ammónia, 1 ml tetrahidrofurán és 1 ml toluol elegyével készült oldatához kis darabokban hozzáadunk 50 mg fémlítiumot, majd az így kapott kék színű oldatot 2 órán át keverjük és ezután 1,2-di23 bróm-etán 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet -78 eC-on 10 percen át keverjük, majd 250 mg ammónium-kloridot adunk hozzá és a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezután a fölös ammóniát eltávolítjuk nitrogéngáz-áramban végzett elpárologtatás útján. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így nyers (7) képletű vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a 7. példában.
7. példa
7fi-Metil-androszt-4-én-3-on-17-ol-17-TBMS-éter
- (8) képletű vegyület - előállítása
432 mg, a 6. példában ismertetett módon előállított (7) képletű vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben hozzáadunk 150 mikroliter 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő segítségével másfél órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, majd a tetrahidrofuránt vákuum alatt eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers terméket végül szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt használva.
• ·
- 24 - .........
8. példa
17fi- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -7B-metil-5-oxo-A-nor-3,5-szeko-androsztán-3-karbonsav - (9) képletű vegyület
- előállítása °C-on 884 mg, a 7. példában ismertetett módon előállított (8) képletű vegyület 15 ml terc-butanollal készült oldatához hozzáadjuk 248 mg nátrium-karbonát 1,5 ml vízzel készült oldatát, majd 15-20 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 2,273 g nátrium-perjódát és 16,8 mg kálium-permanganát 8 ml vízzel készült keverékét. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük, szűrjük és a maradékot vízzel mossuk. Ezután vákuumban bepárlást végzünk, majd a koncentrátumot vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extaktumot vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers (9) képletű vegyület szerkezetét a proton-NMR-vizsgálat igazolja.
9. példa
4,7-Dimetil-4-aza-androszt-5-én-3-on-17-ot-terc-butil-dimetil-szilil-éter - (10) képletű vegyület - előállítása
840 mg, a 8. példában ismertetett módon előállított (9) képletű vegyület 5 ml etilén-glikollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g nátrium-acetátot és 737 mg metil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 180 ’C-n 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot pedig szá25
ritjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers (10) képletű vegyület szerkezetét a proton-NMR-vizsgálat igazolja.
10. példa
4.7- Dimetil-4-aza-androszt-5-én-3-on-17-ol - (11) kép- letű vegyület - előállítása °C-on 700 mg, a 9. példában ismertetett módon előállított (10) képletű vegyület 20 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 500 mikroliter vizes hidrogén-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a hidrogén-fluoridot vizes nátrium-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extaktumot szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers (11) képletű vegyületet továbbtisztítjuk szilikagélen preparatív kromatográfiásan, eluálószerként kloroform és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva.
11. példa
4.7- Dimetil-4-aza-androsztán-3-on-17-ol - (12) képletű vegyület - előállítása
350 mg, a 10. példában ismertetett módon előállított (11) képletű vegyület 10 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 100 mg platina-dioxidot katalizátorként, majd a reakcióelegyet vákuum alatt légtelenítjük és hidrogéngázzal átöblítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át 2,8 · 105 Pa nyomású hidrogéngázzal rázatjuk, majd szűrést végzünk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot úgy dolgozzuk fel, hogy etil-acetáttal elegyítjük, majd az így kapott keve-
réket vákuum alatt bepároljuk. A maradékot ismét etil-acetáttal hígítjuk, majd ezután először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, másodszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti (12) képletű vegyületet kapjuk. Tömegspektrum: 320 (M+l).
A következő táblázatban a (A) képletben megadott számozású szteroidok proton-NMR-értékeit adjuk meg, deuterokloroformban 400 MHz értéknél felvéve. A táblázatban a következő rövidítéseket használjuk: s=szingulett, d=dublett, m=multiplett, J=kapcsolási konstans. Az abszorpciós értékeket δ-egységekben adjuk meg, és a C-18, C-19 és C-21 helyzetű metil-protonok, illetve a molekula más részeihez kapcsolódó protonok vonatkozásában illusztráljuk.
Táblázat
A vegyület C-18 CH3 C-19 CH3 egyéb
2. 0,72 1, 02 3 0Ac,3H, s, 2,02 17H, 1H, t, 3,65, J=8, 5
3. 0,70 1, 02 3 OAC, 3H, s, 2,02 17H, 1H, t, 3,55, J=8, 5
4. 0,72 1,21 3 Oac, 3H, s, 2,04 17H, 1H, t, 3,55, J=8, 5
5. 0,72 0, 95 7 Me, 3H, s, 1,12
1,20 1,21
17H, lH,m, 3,55
6. 0m80 1,08 7 Me, 3H, s, 1,9 6H, 1H, s, 5,68 4H, 1H, s, 5,92
- 27 ••I
A vegyület Táblázat folytatása
C-18 CH3 C-19 CH3 egyéb
7. 0,72 1,12 7 Me, 3H, d, 0,96 J=6, 6 6H, 1H, m, 5,08
8. 0,72 1/17 7 Me, 3H, d, 1,03 J=6, 5 4H, 1H, s, 5,68
9. 0,72 1,04 7 Me, 3H, d, 0, 95 J=6, 5
10. 0,72 1,02 7 Me, 3H, d, 1,04 J=6, 5 6H, 1H, d, 4,78 J=3
11. 0,78 1,02 7 Me, 3H, d, 1,06, J=6, 5 6H, 1H, d, 4,79, J=3
12. 0,74 0, 86 7 Me, 3H, d, 1,02, J=6, 5 5H, 1H, dd, 3,10 J=4, 5 J=13,5
8a. 0, 690 0, 830 21-CH3, d, 0,900 J=7 N-CH3, s, 2,93
10a. 0, 675 0, 808 2I-CH3, D, 0,893 J=7 5H, M, 2,97-3,13

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás 7p-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok és ezekkel rokon szerkezetű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és A jelentése a reakciókörülmények között közömbös szubsztituens -fémlítiumból és cseppfolyós ammóniából álló redukáló rendszerrel érintkeztetjük közömbös szerves oldószerben -45 ’C és -78 ’C közötti hőmérsékleten egy megfelelő (V) általános képletű 7B-származék sztereoszelektív módon való előállításához szükséges időn át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a következő további lépéssel jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet a kettős kötés izomerizálására alkalmas ágenssel érintkeztetünk közömbös szerves oldószerben 40 °C és 65 ’C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között amelyek mellett az A helyettesítő inért marad, egy megfelelő (VI) általános képletű izomerizált vegyület képződéséhez szükséges időn át.
3. Az 2. igénypont szerinti eljárás, a következő további lépéssel jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetünk közömbös oldószerben 23 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII) általános képletű szeko-sav képződéséhez szükséges időn át.
X
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, a következő további lépéssel jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű szeko-sav-származékot valamely R-NH2 általános képletű aminnal - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy allilcsoport - reagáltatunk 100 ’C és 200 °C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben olyan körülmények között, amelyek mellett a A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VIII) általános képletű
4-aza-szteroid-származékot kapva.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, a következő további lépéssel jellemezve:
e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben szobahőmérsékleten platina-katalizátorral érintkeztetünk olyan körülmények között, amelyek mellett a A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII) általános képletű 7-Alk-4-aza-szteroid-származék képződéséhez szükséges időn át.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás hogy Alk helyén metilcsoportot hordozó (V) vegyületet használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, általános képletű azzal jellemezve, hogy redukálórendszerként fémlítium és cseppfolyós ammóniából
álló rendszert használunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy -78 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve
hogy a következő lépésekből áll:
» Λ • · ·· * · « ·· · · ·· • · · · * < « • · ··· ·« ··
a) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, allilvagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és A jelentése a reakciókörülmények között közömbös szubsztituens fémlitiumból és cseppfolyós ammóniából álló redukáló rendszerrel érintkeztetjük közömbös szerves oldószerben -45 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten egy megfelelő (V) általános képletű 75-származék sztereoszelektiv módon való előállításához szükséges időn át;
b) valamely (V) általános képletű vegyületet a kettős kötés izomerizálására alkalmas ágenssel érintkeztetünk közömbös szerves oldószerben 40 eC és 65 °C közötti hőmérsékleten olyan körülmények között amelyek mellett az A helyettesítő inért marad, egy megfelelő (VI) általános képletű izomerizált vegyület képződéséhez szükséges időn át;
c) valamely (VI) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetünk közömbös oldószerben 23 °C és 80 °C közötti hőmérséklet olyan körülmények között, amelyek mellett az A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII) általános képletű szeko-sav képződéséhez szükséges időn át;
d) valamely (VII) általános képletű szeko-sav-származékot valamely R-NH2 általános képletű aminnal - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy allilcsoport - reagáltatunk 100 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben olyan körülmények között, amelyek mellett a A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VIII) általános képletű 4-aza-szteroid-származékot kapva;
-·· »· • · 4 • ·· «· ·«
e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben szobahőmérsékleten platina-katalizátorral érintkeztetünk olyan körülmények között, amelyek mellett a A szubsztituens inért marad, egy megfelelő (VII*) általános képletű 7-Alk-4-aza-szteroid-származék képződéséhez szükséges időn át.
DANUBIA
HU9403313A 1992-05-20 1993-05-11 New process for producing 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-androstan-3- ones HUT68232A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/886,049 US5237064A (en) 1992-05-20 1992-05-20 Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT68232A true HUT68232A (en) 1995-06-28

Family

ID=25388268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403313A HUT68232A (en) 1992-05-20 1993-05-11 New process for producing 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-androstan-3- ones

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5237064A (hu)
CN (1) CN1084519A (hu)
AU (1) AU4243993A (hu)
CZ (1) CZ283794A3 (hu)
FI (1) FI945441A (hu)
HU (1) HUT68232A (hu)
RO (1) RO112427B1 (hu)
RU (1) RU2114117C1 (hu)
SK (1) SK137894A3 (hu)
TW (1) TW234129B (hu)
WO (1) WO1993023376A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710275A (en) * 1992-05-20 1998-01-20 Merck & Co., Inc. 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
RU94046044A (ru) * 1992-05-20 1996-10-10 Мерк Энд Ко. Новые 7 бета -замещенные 4-аза- 5 альфа -холестан-оны в качестве ингибиторов 5 альфа -редуктазы, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения
WO1993023039A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors
WO1993023053A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY
JP3325026B2 (ja) * 1993-06-28 2002-09-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ４−アザ−プレグナン５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤
EP0748221B1 (en) * 1993-11-04 1999-04-14 Merck & Co. Inc. 7-substituted-4-aza-steroid derivatives as 5-alpha- reductase inhibitors
IL111467A0 (en) * 1993-11-12 1994-12-29 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions comprising 7 beta -substituted -4-aza 5 alpha -cholestan-3-ones and 5 alpha reductase 1 inhibitors
WO1995013815A1 (en) * 1993-11-18 1995-05-26 Merck & Co., Inc. Combination method for the treatment of patterned alopecia
US5470976A (en) * 1994-09-07 1995-11-28 Merck & Co., Inc. Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams
US5656613A (en) * 1995-01-04 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Treatment of hyperandrogenic conditions
US5585383A (en) * 1995-05-03 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor
JPH11513684A (ja) * 1995-10-19 1999-11-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド １６−置換−６−アザ−ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤
EP0862556B1 (en) * 1995-10-23 2001-09-05 Merck & Co., Inc. 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives
US5763361A (en) * 1995-10-23 1998-06-09 Merck & Co., Inc. 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors
WO1998025622A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
US5994334A (en) * 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
AU6462598A (en) * 1997-03-17 1998-10-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US5994335A (en) 1997-10-17 1999-11-30 The University Of Maryland, Baltimore 17-azolyl steroids useful as androgen synthesis inhibitors
US6187925B1 (en) 1997-12-23 2001-02-13 Merck & Co., Inc. Intermediates and process for the synthesis of azasteroids
AU7736300A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
KR100503193B1 (ko) * 2002-08-19 2005-07-25 한미약품 주식회사 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 화합물의 선택적인 제조방법
PL376919A1 (pl) * 2002-11-06 2006-01-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Sposoby wytwarzania 7-karboksy-podstawionych steroidów
KR100667123B1 (ko) * 2002-11-07 2007-01-12 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 Ｃ-7 치환된 5-안드로스텐의 제조 방법
JP4682985B2 (ja) * 2005-07-06 2011-05-11 パナソニック株式会社 ブラシレスｄｃモータおよびそれを搭載した電気機器
CN100355772C (zh) * 2005-12-28 2007-12-19 天津大学 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法
US7847457B2 (en) * 2007-05-09 2010-12-07 Federal-Mogul World Wide, Inc BLDC motor assembly
US20100048914A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal Cyp17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
EP2968370A4 (en) 2013-03-14 2016-09-21 Univ Maryland AGENT FOR ANDROGEN RECEPTOR DOWNWARD CONTROL AND USES THEREOF
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2227876A (en) * 1937-10-16 1941-01-07 Firm Of N V Organon Steroid derivatives with nuclear substituted nitrogen
US3285918A (en) * 1962-04-18 1966-11-15 Norman J Doorenbos 1', 4', 5', 6'-tetrahydropyrimidino[a-4, 3]-4-aza-5-cholestene
US3239417A (en) * 1962-12-07 1966-03-08 Smith Kline French Lab Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis
US3264301A (en) * 1963-08-22 1966-08-02 Norman J Doorenbos Substituted-4-azasteroids
FR1465544A (fr) * 1965-11-29 1967-01-13 Roussel Uclaf Dérivés stéroïdes aromatiques substitués par un atome d'azote endocyclique et procédé de préparation
CA970692A (en) * 1971-11-08 1975-07-08 Walter Voigt METHODS OF INHIBITING THE ACTIVITY OF TESTOSTERONE 5.alpha.-REDUCTASE
US4139619A (en) * 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
US4596812A (en) * 1976-05-24 1986-06-24 The Upjohn Company Methods and solutions for treating male pattern alopecia
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4859681A (en) * 1984-02-27 1989-08-22 Merck & Co., Inc. 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
EP0314199B1 (en) * 1984-02-27 1991-09-18 Merck & Co. Inc. 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
US5237065A (en) * 1987-01-28 1993-08-17 Smithkline Beecham Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
JP2675418B2 (ja) * 1988-05-25 1997-11-12 スミスクライン・ベックマン・コーポレイション 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
US5710275A (en) * 1992-05-20 1998-01-20 Merck & Co., Inc. 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993023376A1 (en) 1993-11-25
CN1084519A (zh) 1994-03-30
FI945441A0 (fi) 1994-11-18
US5237064A (en) 1993-08-17
TW234129B (hu) 1994-11-11
RO112427B1 (ro) 1997-09-30
RU94046041A (ru) 1996-10-10
RU2114117C1 (ru) 1998-06-27
US5578726A (en) 1996-11-26
FI945441A (fi) 1994-11-18
SK137894A3 (en) 1995-05-10
AU4243993A (en) 1993-12-13
CZ283794A3 (en) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT68232A (en) New process for producing 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-androstan-3- ones
US5418238A (en) 17β-substituted 4-aza-5α-androstan-3-one derivatives
US5527807A (en) 7β-substituted-4-aza-5α-cholestan-3-ones as 5α reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenetic disorders
RU2125061C1 (ru) ФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 17β-ЗАМЕЩЕННОГО -4-АЗА-5α-АНДРОСТАН-3-ОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JPH02215796A (ja) ステロイド５α―レダクターゼの阻害剤としてのホスフィン酸置換ステロイド類
EP0799239B1 (en) Diastereomerically pure 3-oxo and 3-thioxo-4-aza-androstan derivatives and the use thereof as antiandrogens
US5595996A (en) 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
EP0646007B1 (en) NEW DELTA-17 AND DELTA-20 OLEFINIC AND SATURATED 17$g(b)-SUBSTITUTED-4-AZA-5$g(a)-ANDROSTAN-3-ONES AS 5$g(a)-REDUCTASE INHIBITORS
EP0700291A1 (en) 15-substituted 4-azasteroids
EP0528485A1 (en) 17Beta-acyl-3-androsta-3,5-dienes as testosterone 5alpha-reductase inhibitors
US5470976A (en) Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams
US5750744A (en) Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro- 4-3-ketosteroids
KR830000085B1 (ko) 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아자-17-치환-5α-안드로스탄-3-온류의 제조방법
EP0465123A2 (en) New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
EP0465142A1 (en) 17Beta-acyl-3-carboxy-androsta-3, 5-dienes as testosterone 5alpha-reductase inhibitors
EP0721462A1 (en) 4-azasteroids with side-chain fluoroketones
WO1994013691A1 (en) Thio- and oxo-azasteroids, processes for the preparation thereof, use thereof as antiandrogens and pharmaceutical compositions containing them
MXPA96005321A (en) Process for the preparation of 4-amino-a4-amino-a3-cetoesteroides via 4-nitro-a4-cetoesteroi

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal