PT99819B - Processo de fabrico de contraceptivos orais compreendendo progestogenio e estrogenio - Google Patents

Processo de fabrico de contraceptivos orais compreendendo progestogenio e estrogenio Download PDF

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Herman Jan Tijmen Coel Bennink
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Akzo Nv
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    • A61P15/18Feminine contraceptives

Description

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES
FOLHA DO RESUMO
NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS
Modalidade e n.° (n) PAT. 99 819 T D -' Data do pedido: θ 16/12/91 ;'Clà^iílpaçá^lnternacional
Requerente (tT) : AKZO N.V., holandesa, Velperweg 76, 6824 BM Arnhern, Holanda
Inventores @: Herman Jan Tí.jmen Coelingh Bennínk, Holanda
Reivindicação de prioridade(s) (So) Figura (para interpretação do resumo)
Data do pedido Pais de Origem N.° de pedido
17/12/90 Patente Europeia 90203372..9
Epígrafe: @ Processo de fabrico de contraceptivos orais compreendendo progestogénio e estrogénio !
Resumo: (máx. 150 palavras) @
O presente invento refere-se a um processo de fabrico de uma combinação multifásica e de um conjunto contraceptίvo compreendendo três fases, consistindo as três fases em 24 unidades de dosagem sequenciais diárias e que compreende;
a rnístura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 75-100 microgramas de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 25 microgramas de etíni1-estradiol e a conversão da referida mistura em primeiras unidades de dosagem;
a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 100-125 microgramas de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade
INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
DIRECÇÃO DE SERVIÇOS
DE
PATENTES
FOLHA DO RESUMO (Continuação)
Modalidade e n.° (£j) PAT. 99 819
Resumo (continuação)
TD? Data do pedido (22)
16/12/91
NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS estrogênica, a 20 mícrogramas de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em segundas unidades de dosagem;
a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogériica, a 125-150 mícrogramas de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogênica, a 20 mícrogramas de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em terceiras unidades de dosagem; e a combinação das referidas primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem de modo a obter uma primeira fase compreendendo 7 a 9 primeiras unidades de dosagem, uma segunda fase de 7 a 9 segundas unidades de dosagem, e
uma terceira fase de 7 a 9 terceiras unidades de dosagem conjunto tem geralmente 28 unidades de dosagem diárias, quatro das quais nâo contêm esteroide contraceptivo, ou, alternativamente, tem apenas 24 unidades de dosagem com um período de quatro dias sem pílula. A quarta fase pode tambérn ser constituída por quatro, unidades de dosagem contendo um progestogénio equivalente a 25-3.5 mícrogramas de desogestrel.
DSM-5 _JHODBEfai^a£.-.-sw».
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-3MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO TÉCNICO
O presente invento refere-se, na generalidade, a preparações contraceptivas, e mais especificamente a um regime oontraceptivo oral.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Os regimes contraceptivos orais conhecidos, envolvem tipicamente a administração de comprimidos contendo uma combinação de estrogénio e progestogénio, a uma mulher adulta, durante o ciclo menstrual, usualmente seguida por um período sem pílula ou de pílula sem contraceptivos. A quantidade de progestogénio nos comprimidos destes regimes, aumenta tipicamente durante a administração do regime. Alternativamente, a quantidade de progestogénio pode permanecer fixa, ou atinge um pico e então declina.
Por exemplo, no Pedido de Patente Francesa Na 2 223 018 da Ortho Pharmaceutical, um progestogénio é adminstrado pelo menos a partir do quinto dia até ao vigésimo quinto dia do ciclo menstrual, sendo a dosagem do progestogénio maior durante os últimos sete dias de adminstração, do que durante os primeiros sete dias.
Outro exemplo de um regime oontraceptivo oral, que aumenta a quantidade de progestogénio ao longo do ciclo menstrual da mulher, é descrito no Pedido de Patente Europeia Na 36 229 de AKZO, nv.
Na Patente Belga Ns 892 801 de Syntex Inc. (EUA), é descrito um método para tratamento da menopausa, envolvendo também um aumento da quantidade de progestogénio administrado durante o ciclo do regime.
O Pedido de Patente Alemã N2 3 229 612 de Syntex Inc. (EUA)
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-4 — descreve um regime contraceptivo em que a quantidade de progestogénio administrado, tem um pico no meio do ciclo, mas em seguida decresce.
A Patente dos E.U.A. Ns 4 292 315 de Vorys, descreve outro regime contraceptivo que tem um pico de progestogénio no meio do ciclo menstrual e então declina subsequentemente. Neste regime, durante os primeiros 7 dias, não são administrados esteroides exógenos. Durante os dias 8 a 14, os comprimidos administrados podem conter apenas um progestogénio (por exemplo 0,35 miligramas (mg) de noretindrona). Durante os dias 15 a 18, os comprimidos contendo, um estrogénio e o progestogénio (por exemplo 0,35 mg de noretindrona) são administrados. Durante os dias 19 a 25, são administrados comprimidos contendo, um estrogénio e um progestogénio (por exemplo 1,0 mg de acetato de noretindrona, que é aproximadamente duas vezes tão potente como a noretindrona). Finalmente, durante os dias 26 a 28, são administrados comprimidos em que a quantidade de estrogénio e progestogénio, são metade da dosagem diária dos 7 comprimidos precedentes (por exemplo 0,35 mg de noretindrona).
O Pedido de Patente Canadiana NB 2 000 438 de AKZO, nv. , descreve uma preparação contraceptiva oral multifásica, que contém um progestogénio e um estrogénio numa primeira fase, e apenas um progestogénio na segunda fase. A quantidade de progestogénio na segunda fase é menor do que na última unidade de dosagem da primeira fase. A primeira fase, pode ser decomposta em três sub-fases, tendo cada sub-fase sucessiva mais progestogénio do que a anterior.
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Verificou-se que começando inicialmente com uma elevada quantidade de progestogénio - após os 7 dias sem pílila ou período em branco - e então diminuindo gradualmente a dosagem de progestogénio, durante o regime contraceptivo, resulta um regime contraceptivo oral eficaz, tendo uma quantidade relativamente baixa de esteroides contraceptivos.
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Deste modo, o invento inclui uma combinação multifásica e um conjunto contraceptivo contendo de 21 a 24 unidades de dosagem sequenciais diárias. As 21 unidades de dosagem, estão divididas em três fases. A primeira fase, contém as 6 a 8 primeiras unidades de dosagem, cada uma contendo um progestogénio numa dosagem equivalente, em actividade progestogénio, a 75-150 microgramas (Mg) de desogestrel e um estrogénio numa dosagem equivalente, em actividade estrogénica, a 20-25 pg de etinil-estradiol. A segunda fase contém 6 a 8, preferencialmente 7, cada uma contendo menos progestogénio do que nas primeiras unidades de dosagem, mas tendo ainda progestogénio numa quantidade equivalente, em actividade progestogénica, a 75-125 pg de desogestrel e um estrogénio numa dosagem equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol. A terceira fase, contém 6 a 8 terceiras unidades de dosagem, cada uma contendo menos progestogénio do que nas anteriores unidades de dosagem, mas contendo ainda progestogénio numa dosagem equivalente, em actividade de progestogénio, a 75-100 pg de desogestrel e um estrogénio numa dosagem equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol.
O conjunto pode também incluir uma quarta fase de 4 a 7 quartas unidades de dosagem, não tendo esteróides contraceptivos.
O invento também inclui um produto farmacêutico (por exemplo o pacote de controlo de natalidade contendo o regime unitário de dosagem), e um processo de fabrico deste produto farmacêutico.
MELHOR FORMA DO INVENTO
Os progestogénios preferidos para utilizar com o invento, incluem 3-cetodesogestrel (etonogestrel), desogestrel, levo-norgestrel, norgestrel, gestodeno, e outros compostos com actividade progestogénica semelhante. O 3-cetodesogestrel e desogestrel, são especiaimente preferidos. Como aproximação, o levo-norgestrel, desogestrel, e 3-cetodesogestrel são relativamente equipotentes, quando administrados oralmente, no que respeita à actividade progestogénica. O gestodeno é
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-6aproximadamente 1,5 vezes tão potente oralmente como estes compostos. O norgestrel tem cerca de metade da potência do levo-norgestrel.
Cada fase contém preferencialmente sete unidades de dosagem. Nas primeiras unidades de dosagem, são usados preferencialmente 125 Mg de desogestrel ou 3-cetodesogestrel. Nas segundas unidades de dosagem, são usados preferencialmente 100 £tg de desogestrel ou 3-cetodesogestrel. Nas terceiras unidades de dosagem, são utilizados preferencialmente 75 pg de desogestrel ou 3-cetodesogestrel.
Exemplos dos estrogénios preferidos incluem o 17j3-estradiol e o etinil-estradiol. Mestranol e 3-éter metílico de 17a-etinilestradiol, são também estrogénios úteis. Como aproximação e quando administrado oralmente, 1 mg de 17j8-estradiol é equivalente, em actividade estrogénica, a 0,015 mg de etinil-estradiol e a 0,030 mg de mestranol.
O estrogénio e o progestogénio (esteróides contraceptivo) ou qualquer um deles, são incorporados em unidades de dosagem, para administração oral. O termo unidade de dosagem refere-se geralrnente a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos ou animais, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de material activo (por exemplo estrogénio ou progestogénio), calculada para produzir o efeito desejado.
As técnicas convencionais podem ser utilizadas para fazer as unidades de dosagem de acordo com o invento. Os processos e as composições convencionais, para fazer as tais unidades de dosagem, são bem conhecidos pelos peritos na matéria. Por exemplo, os processos e as composições para fazer os comprimidos e as pílulas, contendo ingredientes activos, são descritos na referência padrão, Chase et al., Remingtonzs Pharmaceutical Sciences (16^1 ed., Mack Publishing Co., Easton. PA, E.U.A., 1980) (Remington7s11) . nas páginas 1553 a 1584. Os métodos para fazer pós, c a sua composição, são descritos nas páginas 1535 a
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-71552 da referência. Os processos de revestimento das formas de dosagem farmacêuticas, são descritas nas páginas 1585 a 1593 de Reminqton's.
Para fazer unidades de dosagem, por exemplo comprimidos, é contemplado o uso de aditivos convencionais, por exemplo cargas, corantes e ligantes poliméricos e semelhantes. Geralmente, pode ser utilizado qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável, que não interfira com a função dos compostos activos, em uma ou mais das composições.
Os portadores adequados, com os quais as composições podem ser administradas, incluem a lactose, amido, derivados da celulose e semelhantes, utilizados em quantidades adequadas. A lactose é o portador preferido. Podem também ser usadas misturas dos portadores.
Um processo para fabricar o produto farmacêutico relacionado com o invento, envolve preferencialmente a incorporação das dosagens desejadas do esteroide contraceptivo (i.e. progestogénio e estrogénio) num comprimido, através de técnicas conhecidas. Os comprimidos contendo diferentes quantidades e tipos de esteróides contraceptivos, podem ser de diferentes cores, e guardados em diferentes porções, por exemplo, numa embalagem com alvéolos. A embalagem que contém as unidades de dosagem, conterá preferencialmente 21 ou 28 unidades de dosagem arrumadas sequencialmente nesta. Preferencialmente, haverá 28 unidades de dosagem, das quais sete serão sem contaceptivo.
Um processo de contracepção usando o invento, compreende a administração, quer enteralmente quer parenteralmente, a uma mulher em idade fértil:
a) nenhuns esteróides contraceptivos durante os primeiros sete dias;
b) um progestogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade progestogénica, a 75-150 pg de desogestrel, administrado oralmente, e um estrogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade estrogénica, a 20-25 pg de
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-8etinil-estradiol, administrado oralmente, durante os 6 a 8 dias seguintes;
c) um progestogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade progestogénica, a 75-125 pg de desogestrel, administrado oralmente, mas numa quantidade menor do que a administrada durante os anteriores 6 a 8 dias, e um estrogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol, administrado oralmente, durante os 6 a 8 dias seguintes; e
d) um progestogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade progestogénica, a 75-100 pg de desogestrel, administrado oralmente, mas numa quantidade menor do que a administrada durante os anteriores 6 a 8 dias, e um estrogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol, administrado oralmente, durante os últimos 7 dias.
Um processo preferido de contracepção usando o invento, compreende a administração oral a uma fêmea:
a) nenhuma unidade de dosagem, durante os primeiros sete dias;
b) durante os 7 dias seguintes, as primeiras unidades de dosagem, contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade progestogénica, a 75-150 pg de desogestrel e um estrogénio numa dosagem equivalente, em actividade estrogénica, a 20-25 pg de etinil-estradiol;
c) durante os 7 dias seguintes, as segundas unidades de dosagem, contendo menos progestogénio do que nas primeiras unidades de dosagem, mas tendo ainda um progestogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade progestogénica, a 75-125 pg de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol; e
d) durante os últimos 7 dias, as terceiras unidades de dosagem, contendo menos progestogénio do que as segundas unidades de dosagem, mas ainda contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente, em actividade progestogénica, a 75-100 pg de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente,
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-9em actividade estrogénica, a 20 gg de etinil-estradiol.
Após se completar um ciclo do regime, o regime pode ser repetido durante tanto tempo quanto a contracepção for desejada. Estes processos, podem também incluir a administração de unidades de dosagem sem contraceptivo (brancas), durante os primeiros sete dias. Uma ou mais unidades de dosagem, podem conter um sal de ferro (por exemplo 75 mg de fumarato ferroso), se for desejado.
Este regime é eficaz e pode ser utilizado com uma quantidade relativamente baixa de esteróides contraceptivos.
invento é ainda explicado pelos seguintes EXEMPLOS ilustrativos.
EXEMPLO I
Composições dos comprimidos:
A. Na primeira fase: (7 comprimidos)
Composto Quantidade (ma/comprimido)
etinil-estradiol 0,020
desogestrel 0,125
amido de batata 6,500
povidona 1,950
ácido esteárico 0,650
dióxido de silicone coloidal 0,650
dl-a-tocoferol 0,080
lactose até perfazer 65,000
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-10B. Na segunda fase: (7 comprimidos) composto etini1-estradiol desogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose
Quantidade (mg/comprimido1
0,020
0,100
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 até perfazer 65,000
C. Na terceira fase: (7 comprimidos)
Composto etinil-estradiol desogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose até
Quantidade (mg/comprimido)
0,020
0,075
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 perfazer 65,000
D. Na quarta fase: (7 comprimidos)
Composto amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose
Ouantidade (mg/comprimido)
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 até perfazer 65,000
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-11—
EXEMPLO II
Composições dos comprimidos
A. Na primeira fase: (7 comprimidos)
Composto etinil-estradiol
3-cetodesogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose até
Quantidade (mg/comprimido)
0,020
0,125
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 perfazer 65,000
B. Na segunda fase: (7 comprimidos)
Composto etinil-estradiol
3-cetodesogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose até
Quantidade (mg/comprimido)
0,020
0,100
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 perfazer 65,000
C. Na terceira fase: (7 comprimidos)
Composto etinil-estradiol
3-cetodesogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol lactose
Quantidade (mg/comprimido)
0,020 0,075
6,500
1,950 0,650 0,650 0,080 65,000 até perfazer
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-12D. Na quarta fase: O mesmo do Exemplo I,D
EXEMPLO XII
Composições dos comprimidos
A. Na primeira fase: (7 comprimidos) Composto
17)3-estradiol micronizado desogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-α-tocoferol
Quantidade (mg/comprimido)
2,000
0,125
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 lactose até perfazer
65,000
B. Na segunda fase: (7 comprimidos) Composto estradiol micronizado desogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol
Quantidade (mg/comprimido)
2,000
0,100
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 lactose até perfazer
65,000
C. Na terceira fase: (7 comprimidos) Composto estradiol micronizado desogestrel amido de batata povidona ácido esteárico dióxido de silicone coloidal dl-a-tocoferol
Quantidade (mo/comprimido)
2,000
0,075
6,500
1,950
0,650
0,650
0,080 lactose até perfazer 65,000
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-13D. Na quarta fase: O mesmo do Exemplo I,D
EXEMPLO IV
Composições dos comprimidos
A. Na primeira fase: (8 comprimidos)
Composto etini1-estradiol Quant idade (mcf/comprimido)
0,025
desogestrel 0,150
amido de batata 6,500
povidona 1,950
ácido esteárico 0,650
dióxido de silicone coloidal 0,650
dl-a-tocoferol 0,080
lactose até perfazer 65,000
B. Na segunda fase: Composto (8 comprimidos) Quantidade (mg/comprimido)
etinil-estradiol 0,020
desogestrel 0,125
amido de batata 6,500
povidona 1,950
ácido esteárico 0,650
dióxido de silicone coloidal 0,650
dl-a-tocoferol 0,080
lactose até perfazer 65,000
C. Na terceira fase: (8 comprimidos)
Composto etinil-estradiol Quant idade (mg/comprimido)
0,020
desogestrel 0,100
amido de batata 6,500
povidona 1,950
ácido esteárico 0,650
dióxido de silicone coloidal 0,650
dl-a-tocof ero1 0,080
lactose até perfazer 65,000
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D. Na quarta fase:
-14O mesmo do Exemplo
A referência aqui feita a exemplos ou a concretizações específicas, não deve ser interpretada como limitações ao âmbito do invento, que é definido pelas reivindicações em anexo.

Claims (7)

REIVINDICACÕES
1 - Processo de fabrico de uma combinação multifásica e de um conjunto contraceptivo compreendendo 21 a 24 unidades de dosagem sequenciais diárias, caracterizado por compreender:
a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 75-150 microgramas de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 a 25 microgramas de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura numa primeira unidade de dosagem;
a mistura de uma quantidade de progestogénio menor do que a das primeiras unidades de dosagem mas sendo ainda assim equivalente, em actividade progestogénica, a 75 a 125 microgramas de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 microgramas de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura numa segunda unidade de dosagem;
a mistura de uma quantidade de progestogénio menor do que a das segundas unidades de dosagem mas sendo ainda assim equivalente, em actividade progestogénica, a 75 a 100 microgramas de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 microgramas de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura numa terceira unidade de dosagem; e a combinação das referidas primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem de modo a obter uma primeira fase compreendendo 6 a 8 primeiras unidades de dosagem, uma segunda fase de 6 a 8 segundas unidades de dosagem, e uma terceira fase de 6 a 8 terceiras unidades de dosagem, numa embalagem.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o conjunto compreender ainda a combinação de uma quarta fase com 4 a 7 unidades de dosagem que não contêm esteróide contraceptivo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o referido progestogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em 3-cetodesogestrel, desogestrel,
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-16levo-norgestrel, gestodeno e suas misturas.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o progestogénio, em todas as fases contendo um progestogénio, ser desogestrel ou 3-cetodesogestrel.
5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por o estrogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em 17/J-estradiol, etinil-estradiol, mestranol, 3-metiléter de 17a-etinil-estradiol e suas misturas.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido estrogénio, em todas as fases contendo um estrogénio, ser 17/J-estradiol ou etinil-estradiol.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a combinação multifásica e o conjunto contraceptivo compreenderem 24 unidades de dosagem sequencial, diárias, com uma primeira fase com 8 primeiras unidades de dosagem compreendendo, cada uma, uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 150 μg de desogestrel e uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 25 gg de etinil-estradiol;
uma segunda fase com 8 segundas unidades de dosagem compreendendo, cada uma, uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 125 μg de desogestrel e uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 μg de etinil-estradiol; e uma terceira fase com 8 terceiras unidades de dosagem compreendendo, cada uma, uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 100 μg de desogestrel e uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 μg de etinil-estradiol.
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