PT99439A

PT99439A - Processo para a preparacao de novos alcanoatos 2-heteroaromaticos

Info

Publication number: PT99439A
Application number: PT99439A
Authority: PT
Inventors: Gary Paul Kirschenheuter; John Chris Cheronis; Raymond Thomas Cunningham
Original assignee: Cortech Inc
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1992-09-30
Also published as: FI915232A; NO914349D0; FI915232A0; NO175818B; NO914349L; KR920009820A; CA2054953A1; NO175818C; JPH04283576A; IL99953A0; CN1061152A; IE913880A1; HUT60246A; NZ240442A; AU647838B2; EP0484949A3; ZA918719B; EP0484949A2; HU913491D0; AU8694291A

Description

U-

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ALCANOATOS 2-heteroaromAticos”

INIBIDOR DE ÉSTERES A presente invenção refere-se a certos ésteres alca-noatos 2-heteroaromáticos que são utilizáveis como inibido-res da elastase leucocitária humana (HLE) ou, equivalentemente elastase de neutrófilos humanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Tem havido um considerável esforço de investigação , nos últimos anos, para o desenvolvimento de inibidores de elastase leucocitária humana ou elastase neutrofílica humana porque estas parecem ser responsáveis por uma diversidade de doenças humanas. Os testes comprovaram que existe uma aparen te associação entre a elastase leucocitária humana e o enfize ma. Ver, por exemplo, Sandberg et al., The New England Journal of Medicine, 304 (1981) 566. Também tem sido associadas com a elastase leucocitária humana outras doenças e problemas clínicos, tais como a artrite e as doenças inflamatórias rela cionadas, dermatite e a agressão isquémica/reperfusão. Ver, Dinerman et al., JACC, 15 (7_), (Junho de 1990) 1559-1563 .

Deste modo, são necessários compostos eficazes para inibir HLE ou HNE.

Estão descritos esforços anteriores típicos para o conhecimento da inibição da elastase, na literatura de patentes, por exemplo nas patentes de invenção norte-americanas -2- U- n°s. 4 683 241 e 4 801 610.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO O principal objectivo da presente invenção é propor cionar certos novos compostos que são úteis como inibidores da elastase. Estes compostos são caracterizados pelo seu peso molecular relativamente baixo e grande selectividade no que se refere à elastase leucocitária humana. Como uma consequência, podem ser aplicados para a prevenção, alívio ou de outra forma tratar as doenças caracterizadas pelos efeitos de degradação causados pela elastase leucocitária humana no tecido conjuntivo dos mamíferos, incluindo os seres humanos.

Os compostos da presente invenção podem ser represen tados pela fórmula geral

Ri\ f2 C-C-O-Ar

/ II

Het O na qual R1 e R2 ' -*-9uais ou âife^entes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono* ou R^ e R2, considerados conjuntamente, representam um grupo metileno de fórmula geral “(Cí^n"" na n representa um número inteiro de 1 a 6, com a -3- -3-

condição de R^ e R2 não representarem ambos um átomo de hidrogénio;

Ar representa um grupo fenilo eventualmente substi tuído; e HET representa um grupo heterocíclico contendo, no núcleo um ou mais átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. 0 grupo fenilo representado por Ar pode eventualmente comportar 1 a 5 substituintes escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos nitro, -C(0)CH3, ou gru pos de fórmula geral S(0) Rq na qual p representa zero, 1 ou 2 e Rg representa um grupo hidroxi, -ONa ou alquilo eventuajL mente substituído com 1 a 12 átomos de carbono ou cicloalqui lo eventualmente substituído, por exemplo, alquilo inferior comportando como substituinte um átomo de halogéneo (tal como trifluorometilo), ou um grupo alquilo inferior comportando um grupo ácido carboxílico, especialmente -C^C(CH^)2^00Η. Contudo, de preferência o grupo fenilo Ar comporta como substituinte um grupo -SCH^, -SÍOJCH^ ou -S (0) 2*3^. 0 substituinte representado por Het é escolhido, com vantagem, no grupo constituído por: -4- -4-

furanilo \o/ benzofuranilo tienilo pirrolilo R„

OU benzopirrolilo χ/χ/ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

Outros grupos heterocíclicos incluem, por exemplo, benzotienilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridi-lo, pirimidilo, etc. 0 grupo representado por Het pode ele próprio conter substituintes, por exemplo, átomos de-.hidrogénio ou de halogéneo ou grupos halogeno-alquilo com 1 a 12 átomos -5- Ιγ. de carbono (por exemplo, trifluorometilo), alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de car bono, alcoxi com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono, fenilo, naftilo ou benzilo.

Deve entender-se que quando e R2 são diferentes, o átomo de carbono no qual estes substituintes estão ligados, (isto é, o "carbono alfa"), constitui um centro quiral e que os compostos resultantes podem existir na forma enan-tiomêrica pura ou sob a forma de misturas racémicas dos enan tiõmeros. A presente invenção abrange estas misturas (+/-) , assim como os seus enantiõmeros separados (+ ou -).

Os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos presentes compostos, são também abrangidos.

ASPECTOS PREFERIDOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Para os fins da presente invenção são particularmen te vantajosos os compostos de fórmula geral (I) na qual um dos símbolos R^ e R2 representam um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo, em particular etilo; Ar representa um grupo fenilo que comporta como substituinte na posição orto ou para da ligação -0- um grupo -SCH3, S(0)CH3, S(0)9CH_ ou N09 e Het representa um grupo furanilo, benzofu ranilo, tienilo ou piirolilo ligado à parte restante da molécula através de um átomo de carbono do núcleo em posição orto ou meta relativamente ao átomo de oxigénio, enxofre ou azoto heterocíclico.

Em um outro aspecto da presente invenção, verificou--se que os compostos que foram modificados de forma a reti- -6- 1/. rar o centro quiral no carbono alfa, isto é, tornando e R2 iguais, por exemplo metilo ou etilo, ou incluindo R^ e R2 num anel cicloalquilico (tal como ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ) são particularmente vantajosos para utilização como inibidores da elastase neu trofílica humana.

De acordo com outro aspecto da presente invenção , verificou-se que os compostos em que o grupo fenilo Ar apre senta como substituinte um grupo -SCH^ nas posições orto ou para ou em que o grupo fenilo Ar inclui um substituinte -S-CH2C(CH^)2^00Η, na posição para, são particularmente úteis.

Estes compostos parecem ser aceitáveis por via oxidativa como inibidores in vivo, isto é o grupo S_- (sulfureto) parece ser oxidado in situ para um grupo sulfóxido -S(0)- ou para um grupo sulfona —S(0)2”- Neste sentido, verificou-se que a potência dos compostos em que Ar é substituído por um gru po sulfureto -S-, um grupo sulfóxido -S(0)- ou sulfona -S(0)2~ aumenta na seguinte série: -s- -s (0) - ζ -s (0) 2“

Consequentemente, parece que a potência dos compostos de enxofre pode ser aumentada pela presença de oxidantes no sítio da lesão mediada por elastase leucocitária humana para formar os correspondentes sulfóxidos ou sulfonas.

No Quadro I indicam-se os compostos representativos, de acordo com a presente invenção, utilizando-se a fórmula seguinte para fins de exemplo:

-7- R

HET

Composto

HET R-, R. R,

H I I 0 G2H5 SCH,

H C2H5 S (0) CH.

H C2H5 S(0)2CH3 "0' i

H C2H5 SCH,

XX

H C2H5 S (0) CH, *0 -8-

Cont.

Composto HET *1 —2 —4 6 Γ i 1 H C2H5 S(0)2CH3 7 H C2H5 sch3 8 O H C2H5 S(0)CH3 9 li i H C2H5 S(0)2CH3 10 U H C2H5 N°2 -9- -9-

Cont.

Composto HET *1 —2 ^4 11 [[ i . H C2H5 sch3 12 | 1 / H C2H5 S(0)CH3 13 u / H C2H5 S(0)2CH3 14 1 1 / H C2H5 N°2 15 1 V 1 SN/^ 1 H C2H5 sch3 -10- U-

Cont.

Composto HET *1 —2 —4 16 0 1 H C2H5 s (o)ch3 17 LA 1 H C2H5 S(0)2CH3 18 l 1 1 H C2H5 N°2 19 i 1 k H C2H5 SCH2C(CH3)2cooh 20 li J 1 H C2H5 S(0)CH2C(CH3)2COOH 21 Γ i 1 i H C2H5 SCH3 -11- W·

Cont.

Composto HET —2 —4 22 H c2b5 s(o)ch3 Π J

Os compostos da presente invenção podem ser prepara dos por processos convencionais. Exemplificam-se processos de síntese representativos, nas Figuras 1, 2, 3 e 4 acompanhantes que, contêm, respectivamente, o Esquema Reaccional A e sua continuação e o Esquema Reaccional Bf posteriormente pormenorizado. A síntese dos vários ésteres substituídos pode conseguir-se pela aplicação de três técnicas gerais. A primei ra via utiliza dialquilcarbodiimidas como, por exemplo, di-ciclo-hexilcarbodiimida (DCC) para se obterem anidridos simétricos nascentes a partir do composto inicial, ácido car-boxílico. Podem obter-se os anidridos simétricos antes da adição do componente fenélico, tal como se exemplifica na síntese do composto 19 ou podem preparar-se in situ, na pre sença do composto fenélico após o que o éster, ê obtido di-rectamente, como na preparação dos compostos 1, 15, 18 e 21. 0 segundo método de esterificação processa-se através do cloreto de ácido que se obtém após tratamento do ácido carboxílico com cloreto de oxalilo. -12 A reacção subsequente dos cloretos de ácido intermédios com o fenol apropriado na presença de uma base como por exemplo, a trietilamina, dá os ésteres pretendidos com gran des rendimentos. Este método encontra aplicação na síntese dos análogos do tiofeno 7, 10, 11 e 14, assim como no deriva do de benzofurano 4. Finalmente, o terceiro procedimento en volve o tratamento do ácido carboxílico inicial com o cloreto de pivaloílo na presença de diisopropiletilamina (DIPEA) para se obterem anidridos assimétricos (por exemplo, 25, 27, 29 e 31) seguida da adição de 4-metilsulfonilfenol, que ê ac_i lado para se formarem os ésteres 3, 6, 17 e 23. Existem outros métodos na bibliografia de síntese química através dos quais os ésteres do tipo descrito anteriormente, podem ser sintetizados. Estes outros métodos são evidentes para os têc nicos.

Os ésteres tais como 1, 4, 7, 11, 15, 19 e 21 que con têm um grupo tioéter podem ser oxidados com 1,5 equivalentes de peróxido de hidrogénio em ácido acético para os derivados sulfóxidos correspondentes 2, 5, 8, 12, 16, 20 e 22. Além dij; so, os sulfuretos de tiofeno, 7 e 11, podem ser convertidos nas sulfonas 9 e 13, mediante tratamento com peróxido de hidro gênio em excesso, em ácido acético, durante 24 a 48 horas.

Os ácidos butíricos 2-substituídos 24, 26, 28, 30, 32 e 34, obtêm-se facilmente por alquilação dos acetatos correspondentes substituídos 36 e 39, seguida de ,hidrõlise básica , como descrito no Esquema Reaccional B. Obteve-se o 3-benzofu ranoacetato 43, com elevado rendimento, mediante condensação do fenol com 4-cloro-3-oxobutirato de etilo para se obter 42 que se ciclizou com trietilamina e se desidratou com o ácido -13 £-tolueno-sulfónico. Os especialistas na matéria conhecem ou tros métodos para a síntese destes precursores.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a preparação de compostos específicos, de acordo com a presente invenção. EXEMPLO 1 Síntese de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metilmercaptofenilo (15) A) 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de metilo

Preparou-se uma solução de 253 mmoles de diiso-propilamideto de lítio em 600 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura de -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 36,85 g (241 mmoles) de 2-(l-metil-2-pirrol)-acetato de metilo, sob agitação, seguidos de 32 ml de HMPA.

Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e adicionaram-se 19,2 ml (241 mmoles) de iodoetano, gota a gota, durante 15 minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente. Após 2 horas, diluíu-se a mistura reaccional com água e extraíu-se com éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de ma£ nésio anidro e concentrou-se. Destilou-se o resíduo sob vácuo (0,14 mm, 80°C) para se obter o produto sob a forma de um óleo amarelo claro. 37,0 g, 85%). 1 RMN H (CDC1 ) £ 0,961 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,80-1,95 (m, -14- W- 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 3,53 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 3,59 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,05-6,10 (m, 2H), 6,55-6,56 (m, 1H); RMN 13C (CDC13) $ 11f94, 25,01, 33,60, 44,78, 51,75, 106,6, 107,0, 122,3, 130,1, 173,8. B) Ácido 2-[l-metil-2-pirrol)-butírico

Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma mistu ra de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de metilo (37,0 g, 204 mmoles) e 250 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2,5 M. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, acidificou-se até pH 1,0 e extraiu-se com éter dietílico. Se cou-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se, obtendo-se 28,9 g (rendimento de 87%) do produto pretendido. RMN χΗ (CDC13) 6 0,992 (t, 3H, J = 7,35 Hz), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 1H), 3,52 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 3,60 (s, 3H), 6,09-6,11 (m, 2H), 6,56-6,58 (m, 1H), 12,24 (br s, 1H, -OH); RMN 13C (CDC13) <$ 11,94, 24,68, 33,63, 44,65, 106,9, 107,2, 122,6/ 129,3, 180,2. C) 2-(metil-2-pirrol)-butirato de metilmercaptofenilo (15)

Adicionaram-se 44,0 g (216 mmoles) de diciclo--hexilcarbodiimida a uma solução agitada de 28,5 g (176 miao les) de ácido 2-(l-metil-2-pirrol)-butírico e 23,7 g (165 mmo les) de 4-metilmercaptofenol em 500 ml de diclorometano anidro. Decorridas 16 horas, adicionaram-se 120 ml de ácido acé tico, filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado sob va zio. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e tratou-se -15- w- com carbonato de potássio anidro, até à neutralidade. Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado com hidróxido de sódio a 5%, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concen trou-se sob vazio. Destilou-se o resíduo sobre vazio (0,7 mm, 185°C) para se obterem 24,6 g (rendimento de 49%) do com posto (15). RMN 1H (CDC13) 6 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,88-2,03 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,74 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 6,10-6,18 (m, 2H), 6,59--6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz); RMN 13C (CDC13) S 11,97, 16,18, 25,21, 33,76, 44,94, 107,0, 122,0, 122,6, 128,1, 129,5, 135,8, 148,7, 171,8. EXEMPLO 2 Síntese de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metilsulfinilfenilo (16)

Adicionaram-se 16,2 ml de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio a uma mistura agitada de 24,6 g (86,5 mmoles) de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metilmercapto fenilo em 120 ml de ácido acético glacial. Decorrida 1 hora, adicionaram-se 120 ml de água e extraíu-se a mistura com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre carbonato de potássio anidro, durante a noite. Filtrou--se a solução e concentrou-se para se obter o sulfóxido (16) sob a forma de um sólido branco. A trituração do sólido não purificado com éter dietílico deu 21,0 g (rendimento de 81%) do produto puro, sob a forma de cristais brancos. RMN 1H (CDC13) & 1,07 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,90-2,05 (m, 1H), -16- w- 2,16-2, 31 (m, 1H) , 2, ,16· -2,31 (m, 1H), 2, 70 (s, 3H) , 3 ,67 (s, 3H) , : 5,78 (t, 1H, , J = 7, 50 Hz), 6 ,11 -6,18 (m, 2H) / 6,59-6, 61 (m, 1H) , 7 i ,20 (d, 2H, J = 8 ,70 Hz) , 7,63 (d , 2H, J = 8,70 Hz); RMN 13° (CDC1 3) 6 u. 89, 25,16 , 33 /70 / 43,86, 44, ,84, 107, o, 107,3, 122,7(2X) , 124,9, 129, 0, 143,0 153,0, 171,3. EXEMPLO 3 Síntese de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metilsulfonilfenilo (17)

Adicionaram-se 1,14 g (9,5 inmoles) de cloreto de trimetilacetilo a uma solução de 1,58 g (9,5 mmoles) de ácido de 2-(l-metil-2-pirrol)-butírico e 1,23 g (9,5 mmoles) de diisopropiletilamina em 20 ml de diclorometano. Após agi. tação durante 1 hora, adicionou-se uma solução de 133 g (9,5 mmoles) de 4-metilsulfonilfenilo e 1,23 g (9,5 mmoles) de diisopropiletilamina em 15 ml de diclorometano e agitou--se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água (4 x 20 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se . Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica rápida (acetato de etilo/hexano a 1:4), obtendo-se 1,30 g (rendimento de 43%) do produto (17). RMN 1H (CDC13)^1,07 (t, 3H, J = 7,35 Hz), 1,92-2,07 (m, 1H), 2,17-2,32 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 6,11-6,19 (m, 2H) , 6,60-6,65 (m, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,70 Hz), RMN 13C (CDC13) $ 11,90, 25,21, 33,75, 44,42, 44,89, 107,2, 107,4, 122,6, 122,8, 128,8, 129,3, 138,0, 155,1, 172,0. -17- EXEMPLO 4 Síntese de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-(2'-carboxi-21-metilpropilmercapto)-fenilo (19)

Adicionaram-se 1,05 g (5,1 mmoles) de diciclo--hexilcarbodiimida a uma solução de 1,74 g (10,4 mmoles) de ácido 2-(l-metil-2-pirrol)-butírico e uma quantidade cataljl tica de 4-dimetilaminopiridina em 20 ml de tetra-hidrofura-no anidro. Após agitação durante 1 hora, adicionou-se uma solução de 1,5 g (5,1 mmoles) de ácido 2,2-dimetil-3-(4'-h_i droxifeniltio)-propiónico em 20 m3:de tetra-hidrofuranoanidro e dsi xou-se a mistura durante a noite sob agitação. Concentrou--se a mistura reaccional, dissolveu-se o resíduo em éter dietilico e adicionaram-se 2 ml de ácido acético. Filtrou--se o sub-produto diciclo-hexilureia e lavou-se o filtrado com hidrogenocarbonato de sódio diluído, (3 x 20 ml). Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Determinou-se o ácido acético residual mediante a adição de ciclohexano e destilação azeotrõpica, òbtendo--se 0,64 g do éster (19). (rendimento de 33%). RMN 1H (CDC13) 6 1,08 (t, 3H, J = 7,20 Hz), 1,30 (s, 6H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 3,16 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (t, 1H, J = 7,50 Hz), 6,10-6,17 (m, 2H), 6,60-6,65 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 10,6 (br s, 1H , - OH); RMN 13C (CDC13) ζ 12,01, 24,35, 25,23, 33,80, 43,76, 45,02, 52,78, 107,0, 107,3, 122,1, 122,7, 129,4, 131,7, 134,4, 149,7, 171,7, 182,9. -18-

U EXEMPLO 5 Síntese de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-(2'-carboxi-2'-metilpropilsulfinil)-fenilo (20) A uma solução agitada de 0,51 g (1,36 mmoles) de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-(2'-carboxi-2'-metil-pro-pilmercapto)-fenilo em 5 ml de ácido acético glacial, adicio nou-se 0,23 ml de peréxido de hidrogénio a 30%. Deixou-se a mistura reaccional reagir durante 35 minutos e diluíu-se com 15 ml de água. Extraíu-se a solução resultante com éter die-tílico e separou-se a fase orgânica que se secou com sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do dissolvente obteve--se 0,44 g de produto (rendimento de 82%). RMN 1H (CDCL3) b 1,07 (t, 3H, J = 7,35 Hz), 1,43 (s, 3H), I, 53 (s, 3H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,77 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 6,10-6,20 (m, 2H), 6,60-6,62 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 10,6 (br s, 1H, -OH); RMN 13C (CDC1b II, 99, 24,68, 25,24, 25,64, 33,81, 41,73, 44,90, 68,81, a07,l, 107,3, 122,8 (2X), 125,6, 129,1, 144,4, 153,1, 171,4, 180,2. EXEMPLO 6 Síntese de 2-(3-tiofeno)-butirato de 4-metilmercaptofenil (11)

Adicionaram-se 13,7 ml (27,4 mmoles) de uma solução 2,0 M de cloreto de oxalilo a uma solução de 3,90 g (22,9 mmoles) de ácido 2-(3-tiofeno)-butírico em 25 ml de diclorometano anidro e agitou-se a mistura reaccional resul tante durante 3 horas. Retiraram-se os produtos voláteis sob -19- W- vazio e dissolveu-se o resíduo numa quantidade suficiente de diclorometano para se obter uma solução 0,33 M de cloreto de acido. Adicionou-se esta solução de cloreto de ácido (45,5 ml, 15 mmoles) a uma mistura de 1,80 g (15 mmoles) de 4-me-tilmercaptofenol e 1,52 g (15 mmoles) de trietilamina em 15 ml de diclorometano anidro. Após agitação durante a noite, removeu-se por filtração o precipitado sólido e lavou-se o filtrado com carbonato de sódio 1 M. Isolaram-se 2,55 g do produto (rendimento de 72%) mediante concentração da fase or gânica e cromatografia do resíduo em gel de sílica . RMN (CDCL3) $ 1,05 (t, 3H, J = 7,23 Hz), 1,89-2,04 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,87 (t, 1H, J = 7,70 Hz) , 6,99 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,98 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,58 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 2,58 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,58 Hz, J = 4,95 Hz): RMN 13C (CDCL3) é 11,78, 16,19, 26,47, 48,64, 122,0, 122,2, 126,0, 127,2, 128,1, 135,8, 138,8, 148,7 , 172,4. EXEMPLO 7 Síntese 2-(3-tiofeno)-butirato de 4-metilsulfinilfenilo (12)

Adicionaram-se 9,048 ml de uma solução a 30% de perõxido de hidrogénio (4,1 mmoles) a uma solução agitada de 0,80 g (2,7 mmoles) de 2-(3-tiofeno)-butirato de metilmerca£ tofenilo em 8 ml de acido acético glacial. Decorrida 1 hora adi cidnó.u-se. éter . dietílico e lavou-se a solução resultante com água (3 x 15 ml) e em seguida com solução saturada de hidroge nocarbonato de sódio (3 x 15 ml). Secou-se a fase orgânica -20 -20 obtendo-se com carbonato de potássio anidro e evaporou-se, 0,69 g do sulfóxido pretendido (12) (rendimento de 83%). RMN •'•H (CDC13) £ 1,02 (t, 3H, J = 7,38 Hz), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,14-2,29 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,88 (t, 1H, J = = 7,62 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 4,92 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 4,95 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,64 Hz); RMN 13C (CDCL3) 6 11,77, 26,38, 43,93, 48,93, 48,63, 122,7, 125,0, 126,2, 127,1, 138,4, 143,1, 153,0, 172,1. EXEMPLO 8 Síntese de 1-(3-tiofeno-butirato de 4-metilsulfonilfenilo (13)

Durante 3 dias agitou-se uma mistura de 0,90 g (3,0 mmoles) de 2-(3-tiofeno)-butirato de 4-metilmercaptofe nilo, em 3 ml de ácido acético glacial e 3 ml de perõxido de hidrogénio a 30%. Verteu-se a mistura reaccional em gelo moído e extraíu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com carbonato de potássio anidro e concentrou-se obtendo-se 0,21 g do derivado sulfonílico (13) (rendimento de 21%). RMN hi (CDC13) £ 1,02 (t, 3H, J = 7,35 Hz), 1,88-2,03 (m, 1H) , 2,16-2,31 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,90 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 5,01 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,67 Hz); RMN 13C (CDCL3) £ 11,68, 26,25, 44,33, 48,51, 122,4, 122,6, 126,3, 127,0, 129,2, 138,0, 154,9, 171,7. -21- W-

Tal como se referiu anteriormente, os compostos da presente invenção demonstram actividade inibidora da elasta se leucocitária humana, o que indica que estes compostos de verão ser úteis para o tratamento de doenças tais como o en fizema, artrite, arteriosclerose e outras, em indivíduos.

Por "indivíduos" entendem-se mamíferos incluindo seres huma nos. Para estas aplicações, os compostos devem ser adminis trados pelas vias habituais, por exemplo, via oral, endovenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular. Para o enfizema, os compostos devem ser administrados em quantida des com eficácia terapêutica, habitualmente por via oral ou rectal ou sob a forma de vaporização para inalação brônquica. A quantidade do composto utilizado para inibir a elajs tase de leucócitos humanos variará com a natureza e amplidão da situação envolvida. Considera-se, por exemplo, que nebu-lizações contendo 0,05 a 20% de composto activo com doses da ordem de 2 a 100 mg por unidade de dosagem, várias vezes ao dia, proporcionará uma quantidade com eficácia terapêutica para o tratamento do enfizema. Variações e correcções na dimensão e frequência da administração podem ser determinadas de forma a proporcionarem a inibição de elastase leucocitária humana que se pretenda.

As composições farmacêuticas que contêm os compostos activos desta invenção podem consistir em comprimidos, cãpsu las, soluções ou suspensões com veículos convencionais não tóxicos aceitáveis em farmácia. Estas composições podem incluir os tipos usuais de aditivos, por exemplo, agentes de desagregação ou suspensão, etc.. Os compostos escolhidos para administração endovenosa devem ser solúveis em soluções aquosas -22 enquanto os que são utilizados em, por exemplo, composições orais não necessitam serem solúveis em água. As composições para aplicação tópica são também consideradas para uso do tratamento de, por exemplo, dermatite e acne.

Os compostos da presente invenção são inibidores ex tremamente potentes e altamente selectivos para a elastase de neutrófilos. Os compostos também apresentam adequada estabilidade no soro. A solubilidade em água dos compostos va ria e deve considerar-se que a forma última de administração para cada composto dependerá, pelo menos em certa medida, da solubilidade do composto em cuasa.

Sem pretender ficar limitado por qualquer teoria de operação ou função, parece que os compostos desta invenção se ligam ao sítio activo da elastase de neutrófilos. Mais particularmente, parece que o grupo acilo se liga ã posição do substrato S, isto é, na região da valina ou prolina-vali na da área de ligação e do grupo fenólico que abrange as po sições S1.

Os testes seguintes foram utilizados para determinar a actividade dos compsotos desta invenção.

Potência (determinação de I^q)

Reagentes: A) fosfato de sódio 0,075 M, dimetilsulfóxido a 20% (DMSO), tampão inibidor e substrato a pH 7,7. B) fosfato de sódio 0,075 M, ausência de dimetilsulfóxido, tampão inibidor, pH 7,7. -23- W- C) elastase neutrofílica humana 10 mM (HNE), substrato de N-metoxissuccinil-ala-ala-pro-val-pNA em dimetilsulfóxido. D) acetato de sódio 0,1 M, dimetilsulfóxido a 20%, tampão de enzima, pH 5,5 (diluição). E) acetato de sódio 0,01 M, tampão de enzima, pH 5,5 (conser vação) F) elastase neutrofílica humana (1 mg) dissolvida em 1 ml ^ o de reagente E para conservação, a temperatura de -28 C.

Prepara-se uma solução de reserva de inibidor 10 mM em dimetilsulfóxido. Dilui-se uma alíquota de 10 jal até 1,0 ml em reagente A (100 jiM) . Dissolvem-se em série 100 jpl de solução de reserva 100 JkM até 10,1, 1,0, 0,1, 0,01 JtèA em reagente A. Aplicam-se 100 jil de material diluído nas cavi dades de uma placa de 96 cavidades. Dilui-se uma alíquota de reagente F a 1:150 em reagente D, aplicam-se alíquotas de 50 ji 1 nas cavidades indicadas e incuba-se durante 7 minutos à temperatura ambiente.

Preparou-se a solução de substrato de elastase de neutrõfilos humanos retirando 100 jil de reagente C para 500 jxl de reagente A e 400 jul de reagente B.

Após uma incubação de 7 minutos, aplicam-se 50 jil de substrato em cada cavidade. A reacção catalisada por elasta se de neutrófilo humano ê depois seguida através de espectro fotometria a 405 nm utilizando-se uma máquina de leitura de placa ELISA (UVMAX, Molecular Devices) que processa os dados brutos com um programa cinético. A actividade enzimãtica é representada em função das diferentes concentrações de inibi dor e o valor de I5Q é determinado com o auxílio de um programa de computador para ajustamento de curvas. Uma vez fejL ta a "sondagem" de Ι,-q aproximada, pode obter-se um valor de 1,-q mais exacto pelo exame das concentrações inibidoras pró ximas deste valor.

Determinação da Especificidade Reagentes: 1) Elastase pancreática Porcina (EPP), a lmg/ml em acetato de sódio 0,01 M, pH 5,5. Dilui-se uma alíquota desta so lução de reserva a 1:20 em acetato de sódio 0,01 M, dime tilsulfóxido a 20%, cloreto de cálcio 10 mM, pH 5,5. 2) ^ -quimiotripsina ( -CH) a 1 mg/ml em acetato de sódio 0,01 M, pH 5,5. Dilui-se uma alíquota desta solução de reserva a 1:85 em acetato de sódio 0,01 M, dimetilsul fóxido a 20%, de cloreto de cálcio 10 mM, pH 5,5, detergente triton X-100 a 0,005%. 3) Substrato de elastase pancreática porcina: solução de re serva de N-succinil-ala-ala-ala-pNA 20 mM, em dimetilsul fóxido. 4) Substrato de -quimiotripsina: solução de reserva N-su£ cinil-ala-ala-pro-leu-pNA 20 mM em dimetilsulfóxido. 5) Inibidor tampão de substrato: tris-HCl 0,1M, CaCl2 0,01 M 0,005% de triton X-100, 20% de DMSO, pH 7,7.

As determinações da inibição de I5Q para os compostos -25- u* do Quadro I estão indicados no Quadro II. »

Quadro II

Composto Icn (pM) Composto 1 6,06 12 0,13 2 1,44 13 0,05 3 0,47 14 0,12 4 3,80 15 6,20 5 0,42 16 0,46 6 0,15 17 0,06 7 3,00 18 0,20 8 0,43 19 0,20 9 0,29 20 0 > 59 10 0,27 21 33,0 11 1,50 22 1,9 Deve notar-se que os compostos em que representa um grupo -SCH^ têm uma ι,-q significativamente superior em ca da situação de comparação. As experiências foram conduzidas em cães para se ejs tudar o efeito dos compostos desta invenção no tratamento dos danos causados por perfusão de esquémia. Estas experiências indicaram que, quando se utilizou o composto NQ 16 como representativo dos presentes compostos, se obtinha uma redução significativa da dimensão do enfarte, nos animais tratados com esse composto quando comparados com os controlos. 0 protocolo utilizado nas experiências referidas no -26-

parãgrafo anterior foi o seguinte:

Anestesiaram-se cães machos cruzados (13 a 17 kg) com pentobarbital sódico a 30 mg/kg por via endovenosa, en tubaram-se e ventilaram-se com ar ambiente através dum res pirador Harvard. 0 condutor II do electrocardiograma e he modinâmica foram controlados continuamente no decurso da experiência. Inseriu-se um catéter na artéria carótida esquerda e fez-se progredir até ao ventrículo esquerdo para o registo contínuo da pressão ventricular esquerda. Inseriu-se um segundo cateter na artéria femoral direita para medição da pressão arterial sanguínea. Realizou-se a toractomia esquerda no quinto espaço intercostal, e suspendeu-se o cora ção num gancho pericardíaco e isolou-se a artéria coronária circunflexa (LCX) distai do seu ramo ' atrial e proximal para qualquer dos ramos ventriculares principais. Colocou--se na artéria uma sonda de fluxo electromagnético na artéria para determinação do caudal sanguíneo da LCX basal. Inicialmente, a LCX basal foi apertada parcialmente com uma ligadura em uma extensão que não alterou o caudal de repouso, mas diminuiu o aumento do caudal máximo (resposta hipe-rémica reactiva) após uma oclusão completa de 10 segundos , em pelo menos 70% (estenose critica). Decorridos 15 minutos de constrição parcial, obstruíu-se completamente a LCX com uma segunda ligadura. Manteve-se a oclusão total durante 90 minutos seguida de 24 horas de reperfusão com a estenose crítica no local durante os 30 minutos iniciais de reperfusão. A estenose crítica limitou a hiperémia de reperfusão e, portanto, reduziu a gravidade das arritmias de reperfusão, a extensão do enfarte miocárdico hemorrágico -27-

e o potencial para fibrilação ventricular. Após o restabe lecimento da perfusão regional, retiraram-se as cânulas ar terial, venosa e artrial, fechou-se a incisão de toractomia em camadas e tratou-se a ferida e colocou-se o animal na instalação de recuperação pós-operatória. Após 24 horas de reperfusão, reanestesiaram-se os animais, abriu-se a incisão de toractomia e, o coração fibrilado electricamente e removido rapidamente para determinação pós mortem da exten são do enfarte.

Escolheram-se os animais aleatoriamente para receberem os compostos em teste ou um placebo (dissolvente) administrado sob a forma de perfusão intracoronária através de um cateter inserido na artéria coronária circunflexa esquerda distai do ponto em que o vaso estava obstruído. Determinou-se a dose com base nos dados farmacocinéticos conhecidos e manteve-se a perfusão por um período de 90 minutos da esquémia regional assim·' como durante o período de reperfusão de 24 horas. Perfundiu-se a administração do com posto em teste ou do placebo com início 60 minutos antes da oclusão da artéria coronária circunflexa esquerda.

Determinou-se o débito sanguíneo do miocãrdio regio nal com microesferas marcadas com um marcador (diâmetro 15 jm) pelo método de tomada de referência. Em cada experiên cia fizeram-se duas injecções de microesferas com a ordem dos isótopos escolhida ao acaso. As amostras de sangue ar terial de preferência foram obtidas simultaneamente das ar têrias femoral e carótida a caudal constante com uma bomba de extracção de Harvard, iniciando-se imediatamente antes da injecção das microesferas no atrium esquerdo e terminan -28- L/f' do 2 minutos depois. Determinou-se a média da contagem da amostra de referência para cálculo do caudal sanguíneo do miocárdio. Quando as contagens da amostra de referência variaram mais de 15% não se consideraram os dados. Cada recipiente de microesferas foi colocado num banho ultrassó nico com subsequente agitação por vortex, antes da injecção para assegurar a obtenção da dispersão adequada das microess feras antes da injecção.

Determinou-se o caudal sanguíneo da região do mio-cãrdio 10 minutos antes da reperfusão coronária circunflexa esquerda. Fez-se uma segunda determinação do caudal san guíneo na.região do miocárdio 10 minutos antes de se terminar o estudo (5 horas e 50 minutos após a reperfusão). Dissecaram-se as amostras de tecidos com um peso de 0,5 a 1,0 g das regiões da subpecárdica, miocárdica média e subendocãr dica do coração nas regiões perfundidas pela artéria coronária circunflexa esquerda e pela artéria coronária descen dente anterior esquerda que representam o miocárdio em ris^ co e as regiões do miocárdio não envolvidas, respectivamen te. Utilizaram-se pelo menos 3 secções de cada coração de forma a que os caudais sanguíneos para cada região representassem a média de 3 a 4 amostras em cada experiência.

Determinou-se a extensão do enfarte do miocárdio com a técnica de coloração por perfusão dupla ex vivo. Inse riram-se as cânulas na aorta acima da ostia coronária e em LCX no sítio de oclusão prévia. O leito de LCX foi perfun dido com cloridrato de trifeniltetrazõiio a 1,5% (TTC) em tampão de fosfato de potássio 20 mM (pH 7,4 à temperatura de 38°C). Perfundiu-se a aorta de forma retrógrada com o co -29-

rante azul de Evan a 0,25%. A região ICX. e a região restan te do coração foram perfundidas com os respectivos corantes numa pressão constante 100 mmHg durante 10 minutos. Cortou--se o coração em seis secções iguais, de aproximadamente 1,0 cm de espessura perpendicular ao eixo apical-basal. A técnica de coloração permitiu distinguir rapidamente a área do ventrículo esquerdo em risco de enfarte e o miocárdio enfarta do dentro da área em risco da área do ventrículo esquerdo que não está dependente de BCX para o caudal sanguíneo e que foi corada com corante azul de Evan. A área viável do miocárdio dentro da área em risco foi corada de vermelho de vida à transformação do cloridrato de trifenilterazõlio in color num precipitado de íormazan vermelho, por meio das enzi_ mas de desidrogenases do tecido. 0 miocárdio enfartado den tro da área em risco permaneceu sem coloração devido à per da das enzimas de desidrogenases pelo tecido lesado de for ma irreversível. As secções ventriculares transversas foram libertadas do músculo ventricular direito e valvu3ar di. reito e de tecido gordo e em seguida ajustadas sobre uma sobrecamada de plástico transparente para a determinação planimétrica da dimensão do enfarte. A dimensão do enfarte foi expressa sob a forma de percentagem da área em ris^ co e como uma percentagem do ventrículo esquerdo completo.

Expressaram-se os dados obtidos sob a forma da média + SEM. Quando apropriado aplicaram-se análises empare lhadas ou análises de teste de grupo. Consideraram-se si£ nificativas as diferenças de p 0,05. Quando se realizaram comparações entre mais de duas medias (área de enfarte/área de risco; área de enfarte/ventrículo esquerdo; área de risco/ -30-

Lf /ventrículo esquerdo)r compararam-se os resultados por anã lise da variância e. intervalo de confiança de comparação múltipla de Scheffe.

Quer a área do miocárdio em risco quer o caudal san guíneo lateral são determinantes importantes para a extensão da necrose do miocárdio isquémico. A extensão do enfar te foi avaliada relativamente ao caudal sanguíneo colateral medido na parte interior de dois terços da zona isquémica central. Realizou-se uma análise de covariância na qual o caudal sanguíneo colateral era variável independente, com o objectivo de determinar se existia uma diferença estatisticamente significativa na extensão calculada de enfarte entre os dois grupos quando a influência do caudal sanguíneo colateral estava controlada.

Os resultados médios obtidos numericamente que representam a extensão do enfarte foram os seguintes, com ba se, em testes com 10 cães em cada categoria:

Placebo Composto nQ 16 52,79 + SEM 4,9 40,50 + SEM 4,2

Como se notou anteriormente, estes resultados mos traram que a extensão do enfarte diminui consideravelmente mediante a utilização de um composto de acordo com a presen te invenção.

Deve notar-se que é possível efectuar diversas modi ficações na presente invenção sem afastamento do espírito e do âmbito desta invenção, tal como são definidos nas reivin dicações que se seguem.

Claims

1

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral R 0 ^ 11 Het-C-C-O-Ar I R2 na qual R^ e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou R^ e R2 representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno de fórmula geral —(CH_) -na qual n representa um número inteiro de 1 a 6, 2

com a condição de e R2 não representarem ambos um. átomo de hidrogénio ? Ar representa um grupo fenilo eventualmente substituído ; e Het representa um núcleo heterocíclico comportan-* do um ou mais átomos de azoto, enxofre ou oxigénio no núcleo, caracterizado pelo facto de se tratar um ácido carboxxlico de fórmula geral R, 0 ^ II Het-C-C-O-H · I r2 na qual R^, R^ e Het têm os significados definidos antes, com diciclo-hexilcarbodiimida para se obter um anidrido simétri co de se fazer reagir o anidrido simétrico resultante com um fe nol comportando, eventualmente, um a cinco substituintes escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos nitro ou -C(0)CH- ou um grupo de fórmula geral S(0) RQ na qual p re-3 p y presenta zero ou o número inteiro 1 ou 2 e Rg representa um gru po hidroxi, -ONa ou alquilo C^_^2 eventualmente substituído ou cicloalquilo eventualmente substituído ou alquilo inferior comportando um grupo ácido carboxílico para se obter um éster de fórmula geral R^, R^/ Ar e Het têm os significados definidos antes, e, quando o radical representado pelo símbolo Ar comporta como substituinte um grupo tioéter, de se oxidar, eventualmente, o citado grupo tioéter com perõxido de hidrogénio no seio de ácido acético para se obterem derivados de sulfóxido.

*2 Het-C-C-O-Ar' i na qual R^ e R^/ iguais ou diferentes, representara, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^1-4 OU cicl°al(3u:í-l0 com 3 a 6 átomos de carbono ...ou e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno de fórmula geral -(CH~) - m XX na qual n representa um número inteiro de 1 a 6, com a condição de R^ e R£ não representarem ambos um átomo de hidrogénio; Ar1 representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, pelo menos um grupo de fórmula geral S(0) RQ na qual p representa o P y número inteiro 2 e Rg representa um grupo hidroxi, -ONa ou alquilo ^ eventualmente substituído ou cicloalquilo eventualmente substituído ou alqui lo inferior comportando um grupo ácido carboxílico; € Het representa um núcleo heterocíclico comportando um ou mais átomos de azoto, enxofre ou oxigénio no núcleo, caracterizado pelo facto de se tratar um ácido carboxílico de Γ

fórmula geral Ο I Het-C-C-O-H na qual R^, R2 e Het têm os significados definidos antes, com cloreto de pivaloílo na presença de diisopropiletilamina e de se adicionar seguidamente um fenol comportando, eventualmente, 1 a 5 substituintes escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos nitro ou -CÍOJCH^ ou grupos de fórmula geral S(0) RQ na qual p representa zero ou o número inteiro 1 p y ou 2 e Rg representa um grupo hidroxi, -ONa ou alquilo ^ eventualmente substituído ou cicloalquilo eventualmente substituído ou alquilo inferior comportando um grupo ácido carboxíli-co, com a condição do grupo fenol comportar, pelo menos, um grupo representado pela fórmula geral S(0) Rq na qual p repre-senta o número inteiro 2.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Het represen ta um núcleo heterocíclico com 5 membros de fórmula geral

na qual X representa um átomo de azoto, oxigénio·ou enxofre ou o anel benzo-heterocíclico correspondente, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos . 4

3. - Processo .de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um núcleo pirrolilo ou benzopirrolilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metil-mercap-tofenilo, 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metil-sulfinil-fe-nilo ou 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de 4-metil-sulfonil-feni-lo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - -Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um grupo etilo, Ar representa um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo SCH3, S(0)CH^, S(0)2CH3 ou N02 e Het representa um grupo furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirrolilo, benzopirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo ou pirimidilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo para a preparação de compostos de fõrmu- 5

geral

7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral

Het-C-C-O-Ar' na qual Het representa um núcleo pirrolilo ou benzopirrolilo, 7 f

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 2-(l-metil-2-pirrol)-butirato de metil-sulfo-nil-fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças, caracteriza das pelos efeitos de degradação provocados pela elastase, principalmente, pela elastase leucocitãria, sobre o tecido conjuntivo de mamíferos incluindo o homem como, por exemplo, enfi-sema, doenças inflamatórias, dermatite ou isquémia/alteração de perfusão, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acção inibidora da acção da elastase, principalmente da elastase leucocitãria humana, com um veículo aceitável em farmácia. Lisboa, 06 de Novembro de 1991 O A§««t· Oficial da Propriedade industrial

\ RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ALCANOATOS 2-HETEROAROMÃTI- COS" .Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral Ri 0 I II Het-C-C-O-Ar que consiste em tratar um ácido carboxílico de fórmula geral Ri 0 I II Het-C-C-O-H com diciclo-hexilcarbodiimida para se obter um anidrido simétri co, em fazer reagir o anidrido simétrico resultante com um fenol eventualmente substituído para se obter um éster de fórmula geral Ri 0 Het-C-C-O-Ar R2 1 Lf e, quando o radical representado pelo símbolo Ar comporta como substituinte um grupo tioéter, em oxidar, eventualmenteo citado grupo tioéter com peróxido de hidrogénio no seio de ácido acético para se obterem derivados sulfõxido. Estes compostos com acção inibidora da elastase, prin ciplamente da elastase leucocitária humana, utilizar-se-ão no tratamento de doenças, caracterizadas pelos efeitos de degradação provocados pela elastase, principalmente pela elastase leucocitária, sobre o tecido conjuntivo de mamíferos incluindo o homem, como, por exemplo, enfisema, doenças inflamatórias, dermatite ou isquémia/alteraçáo de perfusão. Lisboa, 06 de Novembro de 1991 © Oficial da ^ru^riydpdtí Industriei C 'N Λ-A k. , φ-^ΐΛ^ί.—