PT99409B - Processo para a preparacao de benzimidazois polissubstituidos - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se genericamente a benzimidazéis polissubstituídos e, mais específicamente, a novo benzimidazóis polissubstituídos e às suas composições, à sua preparação e à sua utilização como agentes de combate aos ví rus, em especial contra os citomegalovírus humanos e contra os vírus da herpes simplex.

Fundamentos da invenção

Já foi descrita anteriormente a actividade antivírus dos benzimidazóis polissubstituídos tais como 5,6-dicloro-l-($-D-ribofuranosil)~benzimidazoi (DEB) e de alguns deri vados intimamente relaocionados com aqueles. A sua actividade contra o vírus específicos, tais como o rinovírus ARN e o vírus do herpes simples de ADN, tipo 1 e tipo 2, também já foi revelada.

Os nucleósidos do benzimidazol são especialmente atraentes como potenciais agentes antivírus por causa da sua estabilidade em relação a alguns percursos maiores da desactivação no nucleosídio da purina bioactiva (bicíclica), por exemplo desaminação ροζ· desaminase da adenosina e ruptura da ligação glicosídica por fosforilases do nucleosídio da purina. Eo entanto, os nucleosídios do benzimidazol tais como as DEB têm revelado possuir sémente níveis marginais de actividade ou níveis de citotoxicidade geralmente inaceitáveis, ou ambos, diminuindo assim grandemente a sua utilidade no trata mento das infecções viróticas. Assim, seria desejável obter benzimidazóis polissubstituídos e suas composições, que possuam boas propriedades de combate aos vírus, e, de preferência, com um baixo grau de citotoxicidade.

Sumário da invenção

A presente invenção refere-se a novas composições antivírus que compreendem um benzimidazol polissubstituído e um agente veicular farmaceuticamente aceitável, e a proces sos de tratamento com as referidas novas composições, em que se escolhe o benzimidazol polissubstituído no grupo formado por compostos de fórmula indicada a seguir, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e respectivas composições:

na qual os vários símbolos significam

Rf, H; Rg, Rf, Cl; R^, H; Rg, Cl; Rg, yô-D-ribofuranosilo (composto 45 no texto);

Rf, H; Rg, 01; R^, 01; R^, H; Rg, Br; Rg,/J-D-ribofuranosilo (composto 52 no texto);

Rf, H; Rg, ROgj R^, ROgj R^, H; Rg, 01; e Rg,/S-D-ribofurano silo (composto 61 no texto);

Rf, Cl; Rg, H; Rg, 01; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yg-D-ribofuranosi lo (composto 8l no texto);

Rf, H; Rg, Cl; R^, 01; R^, H; Rg, I; e Rg, -D-ribofuranosilo (composto 83a no texto);

Rf, Br; Rg, Br; R^, H; Rg, H; Rg, 01; e Rg,^-B-ribofuranosi lo (composto 85 no texto);

Rf, H; Rg, Br; Rg, Cl; R^, H; Rg, Cl; e Rg, ^-B-ribpf urano si lo (composto 95 no texto);

Rf, H; R₂, Cl; Rf, Br; R₄, H; R^, Cl; e lo (composto 99 no texto);

Rf, H; Rg, I; Rf, I; R^, H; R^, 01; e R₍ (composto 107 no texto);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R^, H; R₅ Cl; e ) ranosilo (composto 111 nó texto);

Rf, H; Rg, Cl; Cf, Cl; R^, H; R^, Br; e ranosilo (composto 112 no texto);

Rf, H; R_o, 01; Rf, Cl; R^, H; P₅, Br; e texto);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, R; R_4> II; R^, Cl; e ) no texto);

El·	Cl; Rg, Cl; Rf, Cl	5 S4	, H; R^, Cl
no	texto);
	H; Rg, ROg, Rf, H;	E4»	H; R5, Cl;
no	texto);
El>	Ή; Rgj i i Rf , RO 2;	s4>	ií ; j 01 9
no	texto);
Hl,	Cl; Rg, H; Rf, Cl;	*4’	01; 01
no	texto);

Rf, H; Rg, I; Rf, I; R₄, H; R^, 01; e R₍ texto);

Rf, Cl; Rg, H; R_y Ci^; R₄, H; P^ Cl; . no texto);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R_4> H; R^, RHg; i silo (composto 44 no texto);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R₄, H; R^, SOiigC₍ ranosilo (composto 54 no texto);

Rg, /í-D-ribofuranosi , yá-B-ribofuranosilo

6-, 2’-â.esoxi-ribofuõ’

Rg, 2*~&esoxi“ribofu

Rg, H (composto 7 no

H (composto 12c ! Rg, H (composto 13

Rg, Ξ (composto 19

Rg, H (composto 26

Rg, H (composto 32 , H (composto 41 no

Rg, H (composto 41c ^! R₆,yS-D -ribofuranoH^; e Rg yg-D-ribofu-

H; Rg, Br; S^, Br; R^, H; R^, Cl; e Rg, β ^D^ribofuranosilo (composto 57 no texto);

Rp H; Rg, P; Rp P; R^, H; Rg, Cl; e Hg, ^-B-ribofuranosilo (composto 55 no texto);

Rp H; Rg, Cl; R^, P; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yÔ-B-ribofuranosilo (composto 65a no texto);

Rp	H; Rg, Β; Ϊ	H3> ‘	31; Rp B;	Rg, 01; e
lo	(composto 6	7 no	texto);
Hl’	01; Rg, H;	r3,	01; Rp B	; Rg, CPp
sil	o (composto	81b	no texto)	5
^1»	Cl; Rg, H;	Rp	CP3; Rp	B; Rg, 01;
sil	o (composto	81o	no texto)	β >
	H; Rg, Br;	R3,	B; Rp B;	Rg, Cl; e
lo	(composto 8	7 no	texto);
B·	H · R H ’ , ii.g , £1,		Br; Rp H;	Rg, 01; e

lo (composto 90 no texto);

Rp 01; R₂, 01; Rp 01; Rp H; Rg, 01; e Rg, β-D-ribofuranosilo (composto 92 no texto);

Rp Br; Rg, Br; Rp Br; Rp H; Rg, 01; e Rg, β-D-ribofurano silo (composto 103 no texto);

Rp H; Rg, Cl; Rp Cl; Rp B; Rg, RHgj θ Hg, 2‘-desoxi-^-B-ribofuranosilo (composto 113 no texto);

Rp B; Rg, Cl; R^, Cl; Rp H; Rg, Cl; e Rg, ^-D-arabinofuranosilo (composto 134 no texto);

Rp 01; Rg, Cl; Rp Cl; Rp Cl; Rg, Cl; e Rg, (1,3-di-hidroxi-2-hidroxi)metilo (composto 155 no texto);

Rp Cl; Rg, 01; Rp Cl; Rp Cl; Rg, BHg; e Rg, (l,3-di-hidro xi-2-hidroxi)metilo (composto 156 no texto);

Rp Cl; Rg, Cl; R^, Cl; R^, Cl; Rg, Cl; e Rg, 2-bidroxietoximetilo (composto 166 elo texto);

Rf, Cl; Rg, 01; R^, 01; R^, 01; Rg, OCH^; e Rg, 2-hidroxieto ximetilo (composto 166a no texto);

Rf, 01; Rg, Cl; R^, Cl; R^, Cl; Rg, NH₂; e Rg, 2-bidroxietoximetilo (composto 167 no texto);

Rp H; Rg, 01; R^, 01; R^, Ξ; Rg, RHg; e Rg, benzilo (compois to 182 no texto);

, R; Rg, vl; R^, 01; R₄, ^5 Rg, 01; e Rg, 5—0—acetil— —D— -ribofuranosilo (composto 42a no texto);

Ερ R; Rg, 01; R^, 01; R₄, H; Rg, Br; e Rg, 5-0-aoetil- -B-ribofuranosilo (composto 52b no texto);

Rf, H; R₂, Cl; R^, 01; R₄, R; Rg, 01; e R_g, 2,3,5-tri-0-acetil- -B-ribofuranosilo (composto 42 no texto);

R-f, H; Rg, 01; R^, 01; R₄, H; Rg, Br; e Rg, 2,3,5-tri-0-acetil- -B-ribofuranosilo (composto 52a 110 texto); e suas combinaçães operacionais.

Be acordo com 0 seu uso no presente contexto, a ex pressão agente veicular farmaceuticamente aceitável significa qualquer composição, dissolvente, meio de dispersão, meio de revestimento, agente veicular de administração ou se. melbante, que possa ser utilizado para administrar os compos. tos e composiçSes da, presente invenção, sem inadequados efei tos fisiológicos prejudiciais. Por combinação operacional entende-se qualquer combinação, quimicamente compatível, dos compostos, que não elimine a actividade antivírus da composi ção.

A presente invenção refere-se também a um processo de tratamento antivírus, que compreende geralmente a operação de administração, ao hospedeiro do vírus, de uma quantidade terapeutioamente eficaz de um benzimidazol polissuhstituído, escolhido no grupo acima descrito. Ootn a expressão quantida de terapeutioamente eficaz” entende-se uma quantidade geralmente eficaz para se obter o desejado efeito antivírus.

A presente invenção refere-se ainda ã utilização d2 um benzimidazol polissuhstituído, escolhido no grupo acima indicado, na produção de medicamentos para uso no combate aos vírus, A presente invenção refere-se também às composições que compreendem um benzimidazol polissuhstituído escolhido no grupo acima descrito, em combinação com outros agentes antiví rus fora do grupo.

A presente invenção relaciona-se ainda com os novos benzimidazéis polissubstituídos empregues nas composições e nos tratamentos segundo a presente invenção, e com os proces sos da sus, realização. Os novos benzimidazéis incluem os com postos 52, 61, 83a, 85, 95, 99, 107, 111, 112, 7, 12c, 13,

19, 26, 32, 41, 41c, 57, 65, 65a, 67, 8lb, 8lc, 87, 90, 92, 103, 113, 134, 182, 42a, 52b, 42, 52a, 81, 155, 156, 166, 166a, 167»

Enumeração das tabelas de compostos;

As Tabelas 1, la, lb, 2, 2a, 2b, 2c, 25. e 2e contê indicações dos esquemas de síntese e listas de benzimidazéis polissubstituídos de acordo com os princípios da presente in venção.

A Tabela 3 é uma tabela da actividade antivírus e da citotoxicidade dos benzimidazéis x^olissubstituídos de acor do com os princípios da presente invenção.

A Tabela 4 é uma tabela dos efeitos de um nucleési do de benzimidazol polissuhstituído sobre a produção de ré-

plicas dos vírus de herpes seleccionados de acordo com. os princípios da presente invenção.

A Tabela 5 é uma tabela da actividade antivírus e citotoxicida.de de benzimidazóis polissubstituídos de acordo com os princípios ds, presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos —-----------------------------------------------J---.................- ........

A Figura 1 é uma representação gráfica da resposta às dosagens, que compara a actividade contra os citomegaloví humanos de dois nucleosidos de benzimidazol polissubstituídos de acordo com os princípios da presente invenção com a actividade do fármaco conhecido como Ganciclovir, de acordo com os princípios da presente invenção.

rus

À Pigura 2 é um gráfico ilustrando o baixo grau de citotoxicidade (inibição do crescimento das células) de um nucleósido de benzimidazol polissubstituído, de acordo com os· princípios da presente invenção.

A Pigura 3 é um gráfico que ilustra a reversibilidade dos efeitos citotóxicos produzidos por um nível muito elevado de um nucleósido de benzimidazol polissubstituído, de acordo com os princípios da presente invenção.

A Pigura 4 é um gráfico que ilustra os efeitos citotóxicos do DRB sobre o desenvolvimento de células EB e a sua reversibilidade.

Descrição pormenorizada das formas de realização preferidas;

A» - Estrutura química dos benzimidazóis polissubstituídos da invenção:

As novas composições antivírus da presente invenção compreendem um benzimidazol polissubstituído e um agente

veicular farmaceuticamente aceitável em que se escolhe o hen simidasol polissubstituído no grupo formado por compostos qug têm a seguinte fórmula, e pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formulações:

R^, H; Rg, Cl; R^, 01; R^, H; R^ Cl; e Rg,β-D-ribofuranosilo (composto 45 no texto);

Rp H; Rg, Cl; R^, 01; R^, H; R^, Br; e Rg,^-D-rihofuranosi lo (composto 52 no texto);

Rp H; Rg, RGgj R^, ROg; R^, H; R^, 01; e Rg,β -D-rfbofurano silo (composto 61 no texto);

R-, , Cl; Rg, H; R^, Cl; R^, H; R^, Cl; e Rg, β -D-rih o f urano silo (composto 81 no texto);

Rp H; Rg, Cl; R^, Cl; R^, H; R^, I; e Rg, ^-D-rihofuranosilo (composto 83a no texto);

Rp Br; R_o, Br; R^, B; R^, H; R^, 01; e Rg, ^-D-ribof urano si lo (composto 85 no texto);

Rp H; Rg, Br; R^, Cl; R^, I-I; R^, 01; e Rg, ^-D-rihof urano si lo (composto 95 no texto);

Rp H; Rg, 01; Ry Br; R^, H; R^ 01; e Rg, ^-D-rihofuranosΧίο (composto 99 no texto);

Rp H; Rg, I; R^, I; R^, H; R^, Cl; e Rg, ^-D-rihofuranosilo (composto 107 no texto);

Rp R? Ρ^2» St) 01; Rp Η; R^, Cl; e 1 ranosilo (composto 111 no texto);

It, , 3; Rg, Cl; Rp Cl; Rp H; Rp Br; ei ranosilo (composto 112 no texto);

Rp H; Rg, d, 01; -^4’ ^5’ ^e texto);

Rp Ii; Rg, Cl; Rp R; Rp H; R^, Cl; e R₍ no texto);

Rp 01; R₂, Cl; Rp Cl; Rp H; Rp Cl; e no texto);

Rp H; Rg, ROgj Rp H; Rp H; Rp Cl; e no texto);

Rp H; Rg, I; Rp NOgj Rp H; R^ 01; e R₍ texto);

Sp 01; Rg, H; Rp 01; Rp H; Rp 01; e : no texto);

Rp H; Rg, I; Rp I; Rp H; Rp 01; e Rg texto);

Rp 01; Rg, H; Rp CPp· Rp H; R_{? C1}. θ . no texto);

Rp H; Rg, 01; Rp 01; Rp H; Rp RHgj e silo (composto 44 no texto);

Kp, H; Rg, 01; Rp 01; Rp H; Rp SCHgCg: ranosilo (composto 54 no texto);

Rp H; Rg, Br; Rp Br; Rp H; Rp 01; e : lo (composto 57 no texto);

Rp H; Rg, B; Rp R; Rp H; Rp 01; e Rg (composto 65 no texto);

Íg, 2•-desoxi-ribofu

Íg, 2•«-desoxi-ribofu ig, H (composto 7 no

-, H (composto 12c

Rg, H (composto 13 íg, H (composto 19

-, K (composto 26 no

2g, H (composto 32 , H (composto 41 no íg R (composto 41c

Rg, β -“D-ribof uranoí^; e Rg, ^-B-ribofu *6’ β -D-ribo furanos i , ^-D-ribofuranosilo

Rp H; Rg, Cl; Rg, P; R^, H; Rg, 01; e Rg, yâ-D-ribofuranosi lo (composto 65a no texto);

Rp H; R_o, H; Rg, Cl; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yí-B-ribofuranosΙΙο (composto 67 no texto);

Rp 01; Rg, ΙΊ; Rg, Cl; R^, H; Rg, CPgj e Rg, yÔ-D-ribofuranosilo (composto 8lb no texto);

Rp 01; Rg, H; Rg, CPg, R^, H; Rg, 01; e Rg, y?-B-ribofuranosilo (composto 8lc no texto);

Rp H; Rg, Br; Rg, H; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yâ-B-ribofuranosilo (composto 87 no texto);

Rp ^S2’ ^3’ ^Br’ ^4’ ^H’ ^R5’ ^C1’ ^{e S}6’ yá-D-ribof urano silo (composto 90 no texto);

Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, B; Rg, Cl; e Rg, β -B-ribofuranosilo (composto 92 no texto);'

Rp Br; Rg, Br; Rg, Br; R^, H; Rg, 01; e Rg, yS-B-ribofuranosilo (composto 103 no texto);

Rp H; Rg, 01; Rg, Cl; R^, H; Rg, NHg; e Rg, 2’-desoxi-^-D-ribofuranosilo (composto 113 no texto);

Rp H; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, H; Rg, Cl; e Rg ^-B-arabinofurano silo (composto 134 no texto);

Rp 01; Rg, 01; Rg, 01; R„, 01; Rg, Cl; e Rg, (1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-!aetilo (composto 155 no texto);

Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, Cl; Rg,NHg; e Rg, (l,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metilo (composto 156 nò texto);

Rp 01; Rg, 01; Rg, Cl; R_4> Cl; Rg, Cl; e Rg, 2-bidroxietoxi metilo (composto 166 no texto);

Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, 01; Rg, OCHg; e Rg, 2-hidroxieto ximetilo (composto 166a no texto);

Rf, Cl5 Rg, Cl; Hg, Cl; ^4» Cl» Hg, HHgj ^e ^6’ 2-hidroxietoximetilo (composto 167 no texto);

Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, DHgj e Rg, benzilo (compos to 182 no texto);

Rf, H; Rg, 01; Hgj Cl; R^, H; Rg, 01; e Hg, 5‘”'0^,_,acetilo*“$^,““D“' -ribofuranosilo (composto 42a no texto);

Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 5-0-acetilo-^-B-ribofuranosilo (composto 52b no texto);

Rf, H; Rg, 01; R , 01; R_4> H; Rg, 01; e Rg, 2,3,5-tri-0-acetilo^â-B-ribofurànosilo (composto 42 no texto);

Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 2,3,5-tri-O-acetilo-p-B-ribofuranosilo (composto 52a no texto); ou as suas combinações operacionais.

Assim, na prátioa, os compostos das composições e os processos da presente invenção incluem:

2,5,6-tricloro-l-Çâ-B-ribofuranosilo)-benzimidazol, que Rf, R^ = H; Rg, Rg, Rg - 01; Rg =β-D-ribo£uranosilo posto 45 no texto;

5,6-dicloro-2-bromo-l-(y3“H-ribofuranosilo)-benzimidazol, em que Rf, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg - Br; Rg = y0-B-ribof urano silo (composto 52 no texto);

2-oloro~5»6-dinitro-l-(y5-l)~ribofuranosilo)-benzira,idazol, em que Rf, R^ = H; Rg, Rg = R0₂; Rg = 01; Rg =/?-D-ribofuranosilo (composto 61 no texto);

2,4,6-trieloro-l-(^-I)-ribo£uranosilo)-benzimidazol, que Rg, R^ - H; Rf, Rg, Rg = 01; Rg = /?-B-ribofuranosilo posto 81 no texto);

5,6-dicloro-2-iodo-l-(A-D-ribofuranosilo)-benzimidazol, _r

1; Eg = ^-B-ribo f urano em que Eg, E^ = Hj Rg, Rg = 015 Eg = silo (composto 83a no texto);

2-cloro-4, S-dibromo-l-^-B-ribofuranosilo )~benzimidazol, em que Eg, ^4 ~ ^5 E]_> -¾ ~ ^Sr5 Eg ⁼ Rg /-B-ribofurano silo (composto 85 no texto);

5-bromo~2,6-dicloro-“l“(^“S-ribofuranosilo)-benzimidazol em que Hg, E^ = H; Eg = Br; Hg, Rg = 01; Eg = y3-D-ribof urano silo (composto 95 no texto);

6-bromo-2,5~dicloro-l~(^-~D--ribofuranosilo)“benzimidazol, em que Eg, R^ = H; Rg, R = 01; Eg = Br; Eg = ^-D-ribofurano silo (composto 99 no tex^o);

2-cloro-5,6>-diiodo-l-(^~O“ribofuranosilo)-benzimidazol_: em que Eg, E^ = H; Eg, Rg = lo (composto 107 no texto);

I; E_r

01; Eg = y?-B-ribofuranos

2,5, β-tr icloro-l- (2 ’ -desoxi-^-D-ribof urano silo )-benzÍGii· dazol, em que Eg, R^ = H; Eg, Eg, Eg = 01; Eg - 2^T-«desoxi“ri bofuranosilo (composto 111 no texto);

Eg = EOg; Eg

5.6- dioloro«-2-bromo-l-(2 *-desoxi-yj-I)-ribofuranosilo)-ben zimidazol, em que Eg, E^ = H; Eg, Eg = 01; Eg = Br; Eg = 2’-desoxi-ribofuranosilo (composto 112 no texto);

2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol, em que Eg, R^, Eg = H; Eg, Hg = 01; Rg = Br (composto 7 no texto);

2,5(6)-diclorO“6(5)“fluorobenzimidazol, em que Hg, E^,

Eg = H; Eg, Eg = 01; Eg = 3? (composto 12c no texto);

2.4.5.6- tetraclorobenzimidazol, em que E^, Eg = H; Eg, g, Eg, Rg = 01 (composto 13 no texto);

-nitrobenzimidazol, em que Rg, Eg, E^, Eg = H; 01 (composto 19 no texto);

2-clono-5(6)-iodo-6(5)-niti^>obenzimidazol, em que R^, Rg = H; Hg =1} Η^ = HOgj Η^ = 01 (composto 26 no texto);

2,4,6-triclorobenzimidazol, era que Rg, R^, Rg = H; í^, Rg, Rg = 01 (composto 32 no texto);

S₂,

2-oloro-5,6-diiodobenzimidazol, em que R^, R^, Rg = H; Rg = I; Rg = 01 (composto 41 no texto);

2,4(7)-dicloro-6(5)-trifluorometilbenzimidasol, era que

R^, Rg = H; Rg, Rg =1; Rg = 01 (composto 41c no texto)

2-am.in.o-5,6-dicloro-l- QS-B-ribof uranosil )benziaidazol, era que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg RHg; Rg -tf-B-ribofuranosi lo (composto 44 no texto);

2-benziltio-5,6-dicloro-l-(^-B-ribofuranosil)benzimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = SCHgOgl-I^; Rg = ^-B -nibofuranosilo (composto 54 no texto);

2-cloro-5, 6-dibroQio-l-(/3-B-nibofuranosil)benzimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg = Br; Rg = 01; Rg = y?-B-ribofuranosilo (composto 57 no texto);

2-cloro-5,6-difluoro-l-Qs -B-ribofuranosil)benzimidazol, em que R-^, R^ = R; Rg, Rg = R; Rg = 01; Rg ~β -B-ribofuranosilo (composto 65 no texto);

2.5- dicloro-6-fluoro-l-^-B-ribofuranosilbenzimidazol, (2.5) e 2,6-dicloro-5-fluoro-l-/-B-ribofuranosilbenzimidazol (2.6) , em que R^, = H; Rg, Rg = 01; Rg = R; Rg = β-B-ribo.

furanosilo (composto 65a no texto);

2.6- dicloro-l-(₍S-B-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp Rg, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = yá-B-ribofuranosilo (compos. to 67 no texto),·

4.6- dicloro-2-trifluorometil-l-(^-B-riboiuranosil)benzi· midazol, em que Rg, R^ = H; P^, Rg = 01; Rg = CEgj Rg = 3-Dribofuranosilo (composto 8lb no texto);

2,4“dicloro-l-Çá-D-ribofuranosil)-6-trifluorometilbenzi midazol, em que Rg, R4 ~ Rj Rp Rg ~ ^C1í R3 = ^3» Rg =y?-B-ribofuranosilo (composto'8lc no texto);

5-bromo~2-clorO“l-Ç#~D-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp Rp R^ = H; R_? = Br; R^ = 01; Rg = β -D-riboiuranosilo (composto 87 no texto);

que Rp

6-bromo-2-.cloro-l«-(y9-D-ribofuranosil)benzimidazol, em

R^ = H; R^ =Br; R^ = 01, Rg = yj-R-ribo fu nano silo (composto 90 no texto);

l-(^-D“-ribofuranosil)*-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol, en que R^ = S; Rp Rg, Rp R^ = 01; Rg = β -D-ribofuranosilo (con posto 92 no texto);

2-cloro-“l-(^-D-ribofuranosil)-~4,5, ó-tribromobenzimidazo: em que R^ = U; Rp Rg, R3=SR; R^ = 01; Rg = β -D-ribofuraiiosi lo (composto 103 no texto);

2-amino-5, 6-dicloro-l-(2-desoxi-yff-R-eritrO“pentafuranosil)bensimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, R^ =01; Rg = NHgj Rg = 2’-desoxi-yâ-D-ribofuranosilo (composto 113 no texto);

2, 5, ô-tricloro-l-C/J-D-arabinofuranosiljbenzimidazol, em que Rp R4 ~ K; R₉, Rp Rg = 01; Rg ~β -D-arabino f urano silo (composto 134 no texto);

2,4,5,6,7-pentacloro-l-^(l, 3-clihidroxi-2-propoxi)meti^benzimidazol, em que Rp Rp Rp R4, Rg = 61; Rg = (1,3-dibi droxi-2-propoxi)metil (composto 155 no texto);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l

-[(dibidroxi-2-propoxi)metijJ benzimidazol, em que Rp Rg, Rp R^ = 61; Rg = Tll-I^; Rg -dihidroxi-2-propoxi)metil (composto 156 no texto);

(1,3

2,4,5,6,7-pentacloro-l-(2-hidroxietoxiKietil)bensimidazo

em que Rp R,->, Rg, R^, R^ - 01; Rg - 2-bidroxietoximetil (co posto 166 no texto);

2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)benzimidazol, em que Rp Rg, Rg, R^ = 01; R^ = OOHgj Rg = 2-hidroxíetoximetil (composto 166a no texto);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-bidroxietoximetil)benzi midasol, em que Rp Rg, Rg, R^ = 01; R^ = IHgj Rg xietoximetil (composto 167 no texto);

2~bidro2-amino-l~benzil-5,6-diclorobenzimidazol, em que Rp R^

- K; Rg, Rg = 01; R^ = IHgj Rg = benzilo (composto 1Ô2 no tex to);

1- (5-0-acetil-y£-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimida zol, em que Rp R^ = H; Rg, Rg, R^ = 01; Rg = 5-0-acetilyM) -ribofuranosilo (composto 42a no texto);

l~(5-0-acetil-yí-D«ribofuranosil)-2-bromo-5,6-dicloroben zimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = Br; Rg = 5-0-ac et il-yô-D-ribofura.no silo (composto 52b no texto);

2.5.6- triclor o-l-(2,3,5-tri-0-aeetil-y3-D-ribofuranosil) benzimidazol, em que Rp R^ =Ii; Rg, Rg, R^ = 01; Rg = 2,3,5-tri-O-acetil-yS-D-ribofuranosilo (composto 42 no texto);

2- bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-^-D-ribofurano sil)benzimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = Br; Rg; = 2,3,5-tri-O-acetil-^-D-ribofuranosilo (composto 52a no tex to);

e as suas combinações operacionais.

Compostos preferidos na. prática das composições e processos segundo a presente invenção compreendem:

2.5.6- tricloro-l-(^-D-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp R^ = li; Rg, Rg, R^ = 01; Rg = ^-D-ribofuranosilo (compos to 45 no texto);

5.6- diolorO“2-bromo~l“(y5-D-ribofuranosil)benzii]iiáazol, em. que Rp R^ = H; Rg, R^ = 01; Rg = Br; Rg = /-D-ribofurano silo (composto 52 no texto);

2-cloro-5, 6-dinitro-l-(^~B“ribofuranosil)benziraidazol, em que R^, R^ = H; Rg? R^ = HOgj Rg - 01; Rg = /-B~rib o furanosilo (composto 61 no texto);

2.4.6- trioloro-l-(/í-B-ribofuranosil)benzimídazol, em que

R₂, R^ = lí; Rp R3, Rg = 01; Rg - y3-D-ribof urano silo (compos-to 8l no texto);

5, 6-dicloro-2-iodo-l-(yS-D~ribofuranosil)benzimidazol, er que R^, R^ = H; Rg, R^ = 01; Rg = I; Rg -B-ribofuranosilo (composto 83a no texto);

2-cloro-4,5“dibromo-l“Çí-I)-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp R^ = H; Rp Rg = Br; Rg = 01; Rg = ^-D-ribof urano silo (composto 85 no texto);

5- bromo-2,6-dicloro-l-ÇS -D-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp R^ = H; Rg = Br; Rp Rg = 01; R_q = ^-B-ribof urano silo (composto 95 no texto);

6- bromo-2, 5-dicloro-l~(y#-<D--riboí'ura_i_osil)benzimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = Br; Rg =^3 -B-ribofurano·silo (composto 99 no texto);

2-cloro-5, õ-õ-iiodo-l-Çs-B-ribofuranosil )benzimidazol, et que Rp R^ = H; Rg, R^ = I; Rg = 01; Rg -β -B-ribo fur ano silo (composto 107 no texto);

2.5.6- trioloro-l-(2’-desoxi-^-B-ribofuranosil)benzimida zol, em que Rp ^4 “ ^R2’ ^E3’ ^R5 ^{= Ε}β ~ ²'“^âe3ozi“^rib2 furanosilo (composto 111 no texto);

5.6- dicloro-2-bromo*“l-(2 ’ -desoxi-^-B-ribofuranosil )benzimidazol, em que R^, R4 ~ R? -des oxi-r ib of uranos il 0 (cõ aipo

sto 112 no texto);

p

Kg

2-'brono-5, 6-diclorobenzimidazol, em que R^

Rg» Rg = 015 R^ “ Sr (composto 7 no texto);

2-cloro-5“Uitrobenzimidazol, em que Rg, R_/;, Rg = H; Rg = BOgf Rp - 01 (composto 19 no texto);

2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol, em que R^,

Rg = H; Rg = I; Rg - HOgj Rg = 01 (composto 26 no texto);

2,4,6-triclorobenzimidazol, em que Rg, R^, Rg = H; R^, p P = H» ^At4’ %

D

-Lt.^ ₉

Rg = 01 (composto 32 no texto)

2-benziltio-5, 6-dicloro-l-(/-D-ribofuranosil)benzimids sol, ea que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = SOHgOgHg; Rg -ribofuranosilo (composto 54 no texto);

v $ Pi — β —D

2-cloro-5,6-dibromo-l-(/-D-ribofuranosil)benzimidazol, g — 01; Rg = β —D em que R^, R^ = H; Rg, Rg = Br; R_r = 01? E_r = /?-D-ribofurano silo (composto 57 no texto);

2-cloi’O“5,6-difluoro-l-(/-D-ribofuranosil)benzimidazol, em que R-, , R^ - II; Rg, Rg = ?; Rg = 01; Rg = / -D-ribof urano silo (composto 65 no texto);

2.5- dicloro-6-fluoro-l-^-D-ribofuranosilbenzimidazol (2 e 2,6-dicloro-5-fluoro-l-/-D-ribofuranosilbenzimidazol(2,6), em que R^, R^ = K; Rg, Rg = 01; Rg = P; Rg =/-D-ribofuranosilo (composto 65a no texto);

2,6-dicloro-l-(/-L-riboíuranosil)benzimiâazol, em que Ρη , Rg, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = β-D-ribofuranosilo (co posto 67 no texto);

4.6- dicloro-2-trifluorometil-l-Çd-D-ribofuranosil)benzi midazol, ea que R?, R^ - H; Rp Rg = 01; R_c - OPg? Rg -β· -ribofuranosilo (composto 81b no texto);

,5)

CP₃; Rg = /-B2,4-dicloro-l- (y3-B-r ib of urano s il)-6-tri fluoro me tilb enz i aidasol, era que Rg» ~ ^» ^q» ~ 01;

-ribofuraxiosilo (composto 8lc no texto);

5-fromo-2-cloro-l-(^-B-ribofuranosil)benzimidazol, em. que Rp Rg, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg -β -B-ribofuranosilo (composto 87 no texto);

ó-bromo^-cloro-l-Çj-B-ribofuranosil/benzimidazol, em que Rp Rg, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg = ^-B-ribofuranosilo (composto 90 no texto);

l-Ç^-B-ribofuranosil)-2,4,5, 6-tetraclorobenzimidazol, em que R^ = H; Rp Rg, Rg, Rg = 01; Rg = ^-D-ribofur&nosilc (composto 92 no texto);

2-cloro-l-(yí-B-ribofuranosil)-4,5, 6-tribromobenzimidazo; eu que = H; Rp Rg, R-, = Br; Rg = 01; Rg ~β -B-ribofurano silo (composto 103 no texto);

2-anino-5, 6-áicloro-l-( 2-desoxi-yJ-B-eritro-pentafuranosil)benzimidazol, era que Rp E^ = H; Rg, E-, = 01; Rg - Kl?; Rg = 2’-de&xi^-B-ribofurar-osilo (composto 113 no texto);

2,5,6“triclorO“l“(₍4“D-arabinofuranosil)benziciiõazol, em que Rq, R4 — h; líg, ?1; Rg -β -B-arabinofuranosilo (composto 134 no texto);

2,4,5,6,7-pentacloro-l-[\l,3-dibidroxi-2-propoxi)metilJ benzimidazol, em que Rp Rg, Rg, R^, Rg = 01; Rg ~ (1,3-dihi droxi-2-propoxi)metil (composto 155 no texto);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-1-[(l,3-dibidroxi-2-propoxi) metil]benzimidazol, em que Rp Rg, Rg, R^ = 01; R_r - ΒΊΕ,; Rg = (l,3-dilic.roxi“2~propoxi)metilo (composto 156 no texto);

2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)benzimidazol, em que Hp Rg, Rg, R^ =01; Rg = OOIig5 Rg = 2-hi-

droxietoximetilo (composto 166a no texto);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hiàroxietoximetil)bens:

raidazol.

ÍL , ern que R^ , E,-^, *^3’ xietoximetilo (composto 167 no texto);

Hx,

j.í<

o

2-hidro2-amino-l-benzil-5,β-diclorobenziGiidazol, em que Ε_η, ~ u; Rg» - Gl; R^ ~ TíSgl Rg = benzilo (composto 182 no l-(5-0-acetil^-D~ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, Rp R^ = 01; Rg = 5-0-acetil-D-ribofuranosilo (composto 42a no texto);

1- (5-0-acetil-^-O-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-âicloroben zimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg ~ θ¹» Br; Rg = 5-0 -acetil-^-D-ribofuranosilo (composto 52b no texto);

2.5.6- tricloro-l-(2,3,5-tri-O-aoetil-^-D-ribofuranosil) benzimidazol, em que R-,, hQ = H; Rg, Rp R^ = 01; Rg = 2,3,5 -tri-O-aoetil-yJ-S-ribofuranosilo (composto 42 no texto);

2- bromo-5,6-diclor 0-1-( 2,3,5-tri-O-acetil-^p-S-ribofuranosil)benziiaidazol, em que Rp R^ = H; Rg, R^ - 01; R^ = Rr; E< - 2,3,5-tri-O-acetil-^-O-ribofuranosilo (composto 52a no texto);

e suas combinações operacionais.

Compostos mais preferidos na prática das composições e processo segundo a invenção compreendera;

2.5.6- tricloro~l~Ç0-I5-ribofuranosil)benziDiidazol, em qu£

Rp R^ = H; Rg, Rp R^ = 01; Rg = /3-D-ribofuranosilo (oompos to 45 no texto);

rbo),

5,6-di icloro-2-bromo-l-(^-D-ribofuranosil)benzimidazol, ea que Rp = R; Kg, R·^ ~ ^5 ~ ^g ⁼ ^“B-^ihof urano silo (composto 52 no texto);

2-eloro-4, 5-dibronio-l-Ç#-D-ribofuranosil)benzÍ3]idazol,

em que Rg, ~ ’ ^2 ^^Γ’ R^ = 01; Rg = y?-D~ribofurano silo (composto 85 no texto);

2,5,6-tricloro-l-(2 ’-desoxi-yd-B-ribofuranosil )benzitnida

R4 ⁼ furanosilo (composto 111 no texto), zol, em que Rg, R^ = H; Rg, Rg, R^ = Cl; Rg = 2’-desoxi-ribo

2-benziltio-5,6-áicloro-l-(^-B-ribo£uranosil)benzi'ííiidazol, em que Rp R^ = H; Rg, R-, = 01; R^ = 30Η₉0^;ϊ^; Rg =-B -ribofuranosilo (composto 54 no texto);

2-cloro-5,6-difluoro-l-(/?-I)-ribofuranosil)benzimidazol, ex que Rp R^ = H; Rg, Rg = P; Sg = 01; Sg ~β -B-ribofuranosilo (composto 65 no texto);

2,5-dicloro-6“íluoro-l^-B-ribo:furanosilf'enzimiáazol (2^5) e 2,6-dicloro-5“fluoro-l-^-D-ribofuranosilbenzimidazol (2,6) em que Rg, R^ = II; Rg, Rg = 01;. Rg = P; Rg = ^-B-ribofuranosilo (composto 65a no texto);

2,4-dicloro-l-(%~B-ribofuranosil)-6-trifluorometilbenzima zol, em que Rg, R^ = ΙΊ; Rg, Rg = 01; Rg = OPg; Rg =/*-D-ribo furanosilo (composto 8lc no texto);

5- bromo-2-cloro-l~Q?“-B-riboí'uranosil )benzimidasol, em que Rg, R_n, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg = y?-B-riboiuranosil<j) (composto 8? no texto);

6- bromo-2-cloro-l-(/-B-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp Rg, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg -B-ribofuranosi lo (composto 90 no texto);

1- Ça-B-riboíhrarosil)~2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol, ei que R^ = H; Rg, Rg, Rg, Rg = 01; Rg = ^-B-ribofuranosilo (com posto 92 no texto);

2- amino-4,5,6,7-tetracloro-l- [(l,3-dihidroxi-2-propoxi) metil] benzimidazol, em que Rg Rg, Rg, R^ = 01; R^ = RHg; Rg=

- (l,3-dihidroxi-2-propoxi)mentil (composto 156 no texto);

'S

2-amino-l-benzil-5,β-diclorobenzimidazol, era. que Rf, E^= = H; E₉, R^ = Cl; E^ - NHgj Rg = benzilo (composto 182 no tex to);

e suas combinações operacionais.

A presente invenção compreende também novos benzimidazóis polissubstituídos e, conforme será descrito mais adi ante, a sua síntese e a sua utilização em medicamentos e processos de tratamento. Os novos benzimidazóis polissubstituídos da presente invenção incluem compostos 52, 61, 83a, 85, 95, 99, 107, 111, 112, 7, 120, 13, 19, 26, 32, 41, 41c, 57, 65, 65a, 67, 8lb, 8lc, 87, 90, 92, 103, 113, 134, 182, 42a, 42, 52a, 81, 155, 156, 166, 166a, 167 do grupo acima descrito. As estruturas dos compostos 8l, 155, 156, 166, 166a e 167 foram descritas em Resumos apresentados em Abril de 1990 ne reunião da Sociedade Química Americana em Boston, Iiassa?2b, chusetts. As estruturas dos compostos 45, 44 e 54 foram também anteriormente propostas por Sownsend et al., em Chem. Re. views 70:389 (1970) e por Smith et al., em Câncer Treat. Rep. 60: 1567-1584 (1976), mas sem urna descrição de síntese e sem 0 reconhecimento de qualquer actividade antivírus ou valor terapêutico como agentes antivírus. Os novos compostos preferidos da presente invenção compreendem os compostos 52, 85, 111, 65, 65a, 8lc, 87, 90, 92 e 182.

B» - Composições farmacêuticas e sua administração:

Os benzimidazóis polissubstituídos utilizados na prática da presente invenção revelam, todos eles, uma activi ciade antivírus, muitos deles com uma citotoxicidade aceitável. Verificar-se-á que se preferem os compostos da presente invenção que apresentam uma actividade antivírus relativamen te alta em relação à citotoxicidade, isto é, uma bos. selecti. vidade. Será também'apreciado que 0 tratamento contra os vírus de acordo com a presente invenção compreende o tratamento das infecçÕes virais, assim como o tratamento profilático que pode ser desejado em certas situações, por exemplo, em. pacientes com o seu sistema imunológico afectado, tais como os pacientes de transplante da medula óssea.

Tem sido demonstrado que os benzimidazóis polissubstituídos de acordo com a invenção são especialmente eficazes contra os vírus da família herpes. Assim, eles são dte no tratamento de combate ao citomegalovírus humano (HCMV) e contra os vírus do herpes simplex, tipos 1 e 2. Outros vírus, que são considerados como podendo ser tratados, dentro do âmbito da presente invenção incluem, mas não estão limita dos a; vírus de zoster-varicela (varicela, zoster, catapora; herpes); vírus Bpstein-Barr (monocleose infecciosa; febre glandular e linfoma de Burkittis); HBVG; vírus da iraunodefiLS ciência humana (Z-HV) e vírus de hepatite.

Os compostos e as composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizados na produção de medicamentos e no tratamento antivírus de seres humanos e outros animais, por administração de acordo com processos convencionais, tais como um ingrediente activo em composições farmacêuticas,,

Os compostos conforme a invenção podem ser fornecidos çomo formulações farmaceuticamente aceitáveis e/ou prodrogas, que incluem, mas não se limitam a, ésteres, em especial ésteres do ácido carboxílico (de preferência entre 1 e 20 átomos de carbono), tais com,o prodrogas de 5’-acetilo e 2’, 3 ’, 5 ’-triacetilo (por exemplo os compostos 42a, 52b, 42 e 52a) e os seus sais farmacêuticos tais como sais de tiolato, citrato e acetato.

Ae composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou por via oral ou parentérica e podem tomai' a forma de comprimidos, pastilhas com a forma de losangos, grânulos, cápsulas, pílulas, ampolas ou supositórios₀ Elas podem, também ter a forma de unguentos, géis, pastas, cremes, sprays, loções, suspensões, soluções e emulsões do ingrediente activo em diluente aquosos e não-aquosos, xaropes, granulados ou pós. Além de um composto de acordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas podem conter ta a bém outros compostos farmaceuticamente activos ou uma pluralidade de compostos de acordo com a invenção.

liais especificamente, um composto de fórmula segun do a presente invenção também referido aqui como o ingredien te activo pode ser administrado para terapia por qualquer via apropriada, incluindo as vias de administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo a transdérmica, a bocal e a sublingual), a via vaginal, a via parental (incluindo a via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradériaica) e a via puj-, monar. Será também apreciado que a via preferida irá variar com a situação e a idade do paciente e com a natureza da infecção.

Em geral, uma dose apropriada para cada uma das in fecções virais acima citadas, por exemplo, infecções OMV, EBV e Â-3H7G· está compreendida entre cerca de 0,1 e cerca, de 250 mg' por quilograma de peso corporal por dia e, com maior preferência, compreendida no intervalo entre cerca de 5 e cerca do 20 mg por quilograma de peso corporal por dia* A não ser que seja indicado por outra forma, todos os pesos do ingrediente activo são calculados como o composto são calculados como o composto-base da fórmula de acordo com a presente invenção para seus sais ou ésteres; os pesos seriam aumentados propor cionalmente. A dose pretendida é apresentada, de preferência, como duas, três, quetro, cinco, seis ou mais subdoses adminiss. tradas em intervalos adequados durante o dia. As mencionadas subdoses podem ser administradas sob a forma de doses unitá-

rias, por exemplo contendo entre cerca de 10 mg e cerca de 1000 mg, de preferencie, entre cerca de 20 mg e cerca de 500 mg, e com a máxima preferência entre cerca de 100 e cerca de 400 mg de ingrediente activo por cada unidade da forma de do sagem. Será apreciado que as dosagens apropriadas dos compos tos e das composições da invenção podem depender do tipo e da gravidade da infecção virai e podem variar de paciente pa ra paciente..

A determinação da dosagem óptima irá implicar geralmente o cálculo do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos antivírus de acordo com a presente invenção.

Id.ealm.en te, o ingrediente activo deve ser administrado para se conseguir as concentrações máximas de plasma do composto activo compreendido entre cerca de 0,25 e cerca de 100 jui, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 70 /«' com a máxima preferência entre cerca de 1 e cerca de 50/t!'. Isto pode ser conseguido, por exemplo, pela injecçao intravenosa compreendida entre cerca, de 0,1 e cerca de 5% de solução do ingrediente activo, opcionalmente em solução salgada, ou administrada por via oral, por exemplo, como um comprimido, cápsula ou xarope contendo entre cerca de 0,1 e cer de 250 mg por quilograma de ingrediente activo. Podem-se rnan ter níveis de sangue por uma infusão contínua para se obter entre cerca de 0,01 e cerca de 5,0 mg/Kg/hora ou por infusão intermitentes contendo entre cerca de 0,4 e cerca de 15 mg por quilograma de ingrediente activo.

Embora seja possível que o ingrediente activo seja administrado sózinho, ó preferível apresentá-lo como uma for mulaçao farmacêutica compreendendo pelo menos um ingrediente activo, conforme definido acima, em conjunto com um ou mais agentes veiculares farmaceuticamente aceitáveis, para o cita do ingrediente activo, e, opcionamente, outros agentes terapêuticos. Cada agente veicular deve ser aceitável no senti do de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente.

Ás formulações compreendem aquelas composiçSes que são apropriadas para a administração por via oral, rectal, nasal; administração tópica (incluindo a via subcutânea, intravenosa e intradermica) e a administração por via pulmonar, As composições podem ser apresentadas convenientemente sob a forma de dosagem única e podem ser preparadas por quaisquer processos bem conhecidos na técnica de fármácia. Os referidos processos incluem a fase operacional de fazer assooiar o ingrediente activo com o agente veicular, o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, preparam-se as for mulações associando, de modo uniforme e íntimo, o ingrediente activo com os agentes veiculares líquidos ou agentes veicula res sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldar o produto.

As formulações da presente invenção, adequadas para a administração oral, podem estar presentes como unidades separadas, tais como cápsulas, pastilhas ou comprimidos, con tendo cada forma uma quantidade pré-determinada de ingredien te activos como pó ou granulado; como solução ou suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso; como uma emulsão líquida óleo-em-água ou emulsão líquida de água-em-óleo· 0 ingrediente activo pode também estar presente como massa, electuário ou pasta.

Pode-se preparar um comprimido por meio de compressão ou moldação, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Pode-se preparar os comprimidos por compressão,

r -í }'/ s-l _α t'/ $ _Λ (I numa máquina apropriada, do ingrediente activo sob uma forma livremente fluída, tal como pá ou grânulos, opcionalmente mis, turado com um agente ligante (por exemplo, povidone, gelatina, celulose de hidroxipropilémetilo), um agente lubrificante, um diluente inerte, um preservativo, um agente de desintegração (por exemplo, glicolato de amido de sódio, povidone reticulado, carboximetilcelulose de sódio reticulada), um agente tensioactivo ou um agente dispersante. Pode-se produzir comprimidos por moldação, numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos ou marcados, e podem ser formulados de maneira a obter-se uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles utilizado, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para se obter o desejado perfil de libertação. Se assim se desejar, os comprimidos podem ser dotados com um revestimento entérico, para se obter uma libertação em partes do intestino, em vez de no estômago.

As formulações apropriadas para administração tópi ca na boca inclusivé pastilhas em losangos compreendendo o ingrediente activo na base de um sabor, geralmente sacarose acácia ou goma de tragacante; pastilhas compreendendo o ingrjs diente activo numa base inerte, como por exemplo gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e elixires para a boca, com preendendo o ingrediente activo num agente veicular líquido.

As composições farmacêuticas para administração tó pica de acordo com a presente invenção podem ser formuladas como unguento, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Oomo alternativa, uma formulação pode compreender um penso ou emplastro, tal como uma ligadura ou adesivo impregnado com ingredientes activos e, conforme se desejar, um ou mais excipientes ou diluentes.

^r w

Para infecções dos olhos ou outros tecidos exterio res, por exemplo boca e pele, as formulações são, de preferência, aplicadas com um unguento tópico ou creme contendo o ingrediente activo numa quantidade de, por exemplo, cerca de 0,075 a cerca de 20$ peso/peso, preferencialaente entre cerca de 0,2 e cerca de 25$ peso/peso, e, com a máxima preferência, entre cerca de 0,5 e cerca de 10$ peso/peso. Quando formulado num unguento, o ingrediente activo pode ser utilizado, ou cota uma base de parafina ou com um unguento miscível em água, Gomo alternativa, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo-em-água.

Se assim se desejar, a fase a,quosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30$ peso/ /peso de um álcool poli-hídrico, isto é, um álcool tendo dois ou vários grupos hidroxilo, tais como propilenoglicol, butano-l^-diol, manitol, sorbitol, glicerol e álcool de polieti·· leno e suas misturas. As formulações para administração tópica podem inluir, vaxxtajosamente, um composto que promove a absorpção ou a penetração do ingrediente activo através da p£ le ou de outras áreas afectadas. Exemplos duma penetração dér mica desbe tipo com a ajuda de agentes auxiliares juntamente oom um emulsionante lipofílico, que actua como um estabiliza dor. Prefere-se, também, incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s), com ou sem o(s) estabilizador (es) perfaz(em) a assim chamada cera emulsionantej e a cera em conjunto com o óleo e/ou a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsionante, o qual forma a fase oleosa dispersa das composições sob a forma de creme.

Os emulsionantes e os estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação de acordo com a presente invenção compreendem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e

-^30 M !'/ ;y /< $ ff s$ ' I LI sulfato de lauril ds sódio.

k escolha dos óleos ou gorduras apropriados para a formulação baseia-se na obtenção das desejadas propriedades luéticas, visto ser provável que seja muito baixa a solubilidade do composto activo na maior parte dos óleos a serem. uti| zados em formulações de emulsões farmacêuticas.

Assim, 0 creme deve ser, de preferência, un creme não gorduroso, ura produto que não provoque manchas e que seja levável, cora uma resistência adequada a fim de se evitar 0 corrimento para fora de tubos ou outros recipientes. Pode-se utilizar ésteres de alquilo dibásicos ou monobásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como di-iso-adipato, esteara to de iso-acetilo, diéster de propilenoglicol de ácidos gordos de côco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, pales mitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada, conhecida como GAP de crodamoílo, sendo preferidos os três últimos ésteres. Os referidos ésteres podem ser utilizados sósinhos ou em combinação, dependendo das propriedades exigi das. Gomo alternativa, pode-se utilizar lípidos com elevado ponto de fusão, tais como parafina branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.

Composições apropriadas para administração tópica nos olhos compreendem gotas oftalmológicas, em que 0 ingrediente activo está dissolvido ou suspenso num agente veicular adequado, em especial um dissolvente aquoso para 0 ingredien te activo. 0 ingrediente activo está, de preferência, presente na referida composição numa concentração compreendida no intervalo entre cerca de 0,5 e cerca de 20%, vantajosamente entre cerca de 0,5 e cerca de 10%, em especial cerca de 1,5% peso/peso.

«Μ

As composições para administração rectal podem estar presentes como supositórios con una base adequada compre endendo, por exemplo, manteiga de cacau ou de salicilato.

As composições apropriadas para administração por via vaginal podem, estar presentes como supositórios vaginais tampões, cremes, góis, pastas, espumas ou sprays, contendo além do ingrediente activo, aqueles agentes veiculares já co nhecídos na técnica sendo os adequados.

As composições adequadas para a dministração por via nasal, em que o agente veicular é um· sólido, compreendem um pó grosseiro, tendo um tamanho de partículas compreendido por exemplo, no intervalo entre cerca, de 20 e cerca de 500 microns, o qual é administrado da mesma maneira que se tomava rapé, ou seja, por inalação rápida pela passagem nasal, a partir de um recipiente com o pó e que é seguro perto do nariz. As composições apropriadas em que o agente veicular é um líquido para administração como, por exemplo, um ”spray”, nasal ou gotas nasais, inclusive soluções aquosas ou oleosas do in· grediente activo.

As composições adequadas para a dministração por via parentérioa compreendem soluções estéreis, isotónicas, attuo sas e não-aquosas, para injecções, que podem conter agentes anti-oxidantes, tampões, compostos bacteriostatos e solutos que tornam a composição isotónica com o sangue do receptor respectivoj e suspensões estéreis, aquosas ou não-aquosas, que podem compreender agentes para a suspensão e agentes espessantes, e lipossom&s ou outros sistemas em micropartículas que são concebidos para adequar o composto aos componentes d,ç sangue ou a um ou mais órgãos. As composições podem estar pr sentes numa único, dosagem ou em recipientes selados de vária^ dosagens, por exemplo ampolas ou pequenos frascos, e podem ser armazenados em estado seco congelados (lioíilisados, exi32,

à β

gindo sóaente a adição dum agente veicular líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utipara zuaqeea partir dos lização. Pode-se preparar soluções e suspensões ções e suspensões para injecção extemporâneas, pés estéreis, grânulos ou comprimidos do tipo anteriormente mencionado.

Composições de dosagem dnioa preferidas são aquelas que contêm uma dose diária, ou dosagem única, uma subdosagem diária, conforme já foi acima citado, ou uma fracção apropriada da citada dosagem de um ingrediente activo.

Deve-se entender que, além dos ingredientes especial mente citados acima, as composições de acordo com a invenção podem, compreender outros agentes convencionais na técnica, tendo relação com o tipo de composição em questão, por exemplo aqueles adequados para a dministração por via oral podem incluir os referidos agentes suplementares, tais como agente adoçantes, agentes espessantes e agentes apaladantes.

Os compostos da fórmula de acordo com a presente invenção também podem ser indicados para utilização sob a fo ma de formulações veterinárias, as quais podem -ser preparada; por exemplo, consoante processos que são convencionais na té nica.

C. “ Processos de síntese

A presente invenção compreende também processos de síntese dos benzimidazóis polissubstituídos da presente inven ção. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de benzimidazóis polissubstituídos da seguinte fórmu-

R n; R, s R.

(I) s R '4

R;

-ribofuranosilo (composto 45 no texto); R £ ' J '4

ÍAnp,nrtO+n qO vin +α·ν4-<Ά

Cl s e E,

B• vl j E,-) — d £ 5 E^ ribofuranosilo (composto 52 no texto)

Br; e Rg = /j-DE-, = H; Rr, = EOnS R-, = EQ₀; R„ = H; E_r = 01; e Rg = /J-B

- ,,, ,Ug - ^g, ^f - ^g,

-ribofuranosilo (composto ol no texto);

Rf = 01; R₂ = H; Rf = 01; R^ = H; Rg = Cl; e Rg = ribofuranosilo (composto 81 no texto);

R

01; R01; R₄ = H;

Ί ~ ’ ^2 ~ ’ ‘“'‘Β bofuranosilo (composto 83a no texto), e Rg = 3-D-ri

R} = Br; Rg = Br; 'Rf H; R^ ~ H; Rg = 01; e Rg =yS>-D~ribofuranosilo (composto 85 no texto);

Br; R. = 01

Rf - H; Rg

L«s — '.JU- , R r. — íi , Rj3 4 5

-ribofuranosilo (composto 95 no texto);

01; e

Rg _ yj-B~

R-,

01; Rg

Br; R_z

H; Rg tq —“ li j Rg ** ^VJ » ^^3 -ribofuranosilo (composto 99 no texto);

Rf = H; Rg = I; Rf = X; R^ = H; Rg = 01; © Rg =β-D-ribofuranosilo (composto 107 no texto);

R,-,

01; R. 3

01; R^ n; Rg

01; e Rz- = 2»-de soxi-ribofuranosilo (composto 111 no texto)

Rf = H; Rg = Cl; Rf = 01; R., = H; R_c

Br soxi-ribofuranosilo (composto 112 no texto);

R-,

I; Rg = Cl; R1 ~ ^2 ~ (composto 7 no texto);

Cl; R. = H; R_c = Br; _e R_r = f

Rf = S; R₂ = 01; R₃ = F; R_z

H; R

-Cl; e Rg - R (com posto'12c no texto);

R_r, = 01; e R,

Cl; Rg = Cl; R^ = Cl; R^ (composto 13 no texto)

El =	= H; Rg = ROgj R3	= H; R^ = H; R^ = 01;	e L	*6	= H	(co
posto 19	no texto);
R-i	= H; Rg = I; R3 =	EOgj R^ = il; R^ = Cl;	e	*6	— li	(co
posto 26	no texto);
p 1	=01; Rg - H; R3 =	-- Cl; = H; R^ = Cl;	e í	*6	= H	(co
posto 32	no texto);
E1	= E; Ro = I; R. = £ 0	I; R^ = H; R^ = Cl; e	β6	=	H (com-

posto 41 no texto);

R, = Cl; R_n = H; R₃ = CF.; R, = H; R_c

01; e Rg = H (composto 41c no texto);

R. = E; Rn = Cl; R. = Cl; R ,, _ T-T· P , - XI, Xípj ^ll ^λ2 “ ^J'^L3 -ribofuranosilo (composto 44 no texto).

EHg; e Rg — —DH; R^ = SGHgCgH^; e Rg

Rf = K; Rg = Cl; R₃ - 01; R^ =^-D-ribofuranosilo (composto 54 no texto)

Rf = H; R₂ = Br; R₃ = Br; R^ = H; R^ = 01; e Rg =/>-!)-ribofuranosilo (composto 57 no texto);

Rf = H; R₂ = F; R₃ = F; R₄ = H; R^ = Cl; e Rg =^-D-ribofuranosilo (composto 65 no texto');

Rf = H; Rg = 01; R₃ = F; R^ = H; R^ = 01; e Rg -β -B-ri bofuranosilo (composto 65a no texto);

Rf - H; Rg = H; R₃ = 01; = H; R^ = 01; e Rg =β -B-ri bofuranosilo (composto 67 no texto);

R-] = 01; Rg

H; R^

01;

H; Rp.

-ribofuranosilo (composto 8lb no texto)

01; Rg

H; R₃

CR

-ribofuranosilo (composto 8lc no texto)

R^ = Π; Rg = Br; R^ H; R^ = R furanosilo (composto 87 no texto);

H; Rg = H; R^ = Br; R^

^0I3’ e R₆

H; Rg = 01; e Rg = /8 -B01; e Rg = yí -B-ribo

U ^- ’ 2 — ’ bofuranosilo (composto 90 no texto)

H; Rg

Cl; e Rg

-B-ri

R₁ = 01; Rg

01; e Rg =^> -D-ríbofuranosilo (composto 92 no texto);

R₁ = Br; Rg = Br; Rg = Br; R₄=H; Rg = 01; e Rg =/ -B-ri bouranosilo (composto 103 no texto);

01; R-, = 01; B, = Η; R_K »3 ? 4 5 5

R^ = H; Rg = 01; Rg = 01; R₄

2*-do soxi- -B-ribcfuranosilo (composto 113 no texto) j = H; Rg = 01; Rg = 01; R^

H; R_c =/-D-rib o furanosilo (composto 134 no texto);

Rn = 01; R_n = 01; R, = 01; R_á

01; Rg = 01; e Rg ^At2 ~ ^vu*’ ^3 -dihicIroxi-2-propoxi)metil (composto 155 no texto) (1,3

Rf = 01;' R₂

01; R01; R, 4

01; Rg = NHg; e Rg ^:(l,3-dihidroxi-2-propoxi)metilo (composto 156 no texto)

R_ = 01; R„ = 01; R. = 01; R„ = 01; Rg = 01; e Rg

2 ’ 3 ” ’ ^AL4

-hidroxietoximetilo (composto 166 no texto)

Rn

01; Rz

01; Rg = 01; R₄ = 01; Rg = OCHg; e Rg “ ^^{3 AU}2 “ ^^{3 AL}3 ⁹ 4 ’

-hidroxietoximetilo (composto 166a no texto),

Rn

01; R_o = 01; R01; R,

01; R

Ί - W*, ~ AUg

-hidroxietoximetilo (composto 167 no texto);

TTH_n; e Rz

01; R₄ = H;

2’

01; e R<

R.f “ Rj R₂ _ 01; Rg — WA , Al_₄ — AA, ALg -acetil-^-B-ribofuranosilo (composto 42a no texto)

5-0-

H; Rg = Br; e Rg

R~l “* η, R₂ 5 xug — , **^5 — ?

-acetil- -Ώ-ribofuranosilo (composto 52b no texto)

R_n = 01· o

01: e R, ‘l ~~ ^2 ~ ^{WJ } Χί-}3 ~ ^K4 ~~ ^5 ~ θ“ 5 ® Rg ~ 2,3 j 5'

-tri-O-acetil- -B-ribofurãnosilo (composto 42 no texto);

= H; R₂ = Cl; Rg

Cl; R_z = H; R^- = Br; e R,

l.^ — Ai, ALg — Azi , C AAg — 2,3,5 tri-O-acetil- -B-ribofuranosilo (composto 52a no texto);

que compreende a operação de faser reagir um composto da seguinte fórmulas

na qual R^, R^, R^> composto protegido,

R^ de e Rg são definido fórmula R^X, apre s como acima, sentada abaixo com um

J iiCzb qual Rg representa um hidrato de carbono protegido ou uma es trutura semelhante à de um hidrato de carbono, e Σ representa ura grupo principal, e se remover subsequentemente 0 grupo protector da estrutura, a fim de formar o composto desejado.

composto de fórmula RgX está representado por um das fórmulas seguintes·.

nas quais

X representa um grupo principal, como por exemplo um halogéneo (por exemplo, cloro) ou um grupo alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, acetoxi); e

R representa um grupo de protecção de hidroxi, por exemplo um grupo acilo, tal como alcanoílo com. 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, acetilo ou aroílo; por exemplo, benzoílo; por exemplo o~nitrobenzoílo e semelhantes).

A reacção do composto de fórmula II com o composto de fórmula RgX pode ser realizada na presença de BSA, TKSQ2I BSTRA e semelhantes, vantajosamente num dissolvente ta.1 como acetonitrilo, dicloroetano e semelhante.

A remoção dos grupos de protecção no processo acima de acordo com a invenção pode ser efectuada, por exemplo, por tratamento com amónia metanólica, tri-halogeneto de boro carbonato de sódio, cianeto de potássio e semelhantes.

Além disso, os compostos de fórmula II podem ser reagidos cora compostos de fórmula:

R’a^X na qual R‘ = aralquilo, para preparar um composto de fórmula geral 1, na qual Rg representa benzilo, em vez de um hidrato de carbono ou de uma estrutura semelhante a um hidrato de carbono; e na qual, por exemplo,

R^ significa hidrogénio;

significa cloro;

R_r significa hidrogénio; e significa RHg ou cloro.

At «2?

Os compostos de acordo com a presente invenção podem. ser sintetizados de acordo com os processos representativos descritos mais adiante. Sm geral, preparou-se um benzimidazol apropriado e depois condensou-se com o precursor aproprl do para o último grupo Rg, representado pelos esquemas e tabe las das Riguras 1 e 2.

Isto proporcionou os mencionados benzimidazóis polissubstituídos , que tinham uma actividade antivírus potencial e eram também processáveis no sentido de subsequentes transformações químicas, para se obter compostos suplementares. Os dissolventes, reagentes e condições de reacção para a preparação de alguns materiais de partida representativos, compostos intermédios e compostos finais estão pormenorizada mente descritos em seguida, A numeração dos compostos nesta secção, e as especificações referem-se ao esquema reaccional e aos números de Tabela dos compostos.

SmgliOS. BSFEg.ÍPIOQS

2, 5,6-tricloro-benzim.idazol (5) s

Processo A (5)

Aqueceu-se ao refluxo, durante 5 horas, uma solução de 5,6-dicloro-benzimidazol-2-ona (5 g, 2,5 mmoles) em 75 ml de POOly Introduziu-se gás SOI na mistura durante a última meia hora. Removeu-se em vácuo o POGl^ em excesso e decompôs-se o resíduo com BOI (150 ml). Removeu-se o sólido castanho por meio de filtração e lavou-se com HgO (100 ml). Lentamente, o filtrando foi tornado básico com ΪΠΐ^ΟΉβ Após arrefecimento, filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em IZeOB e um material insolúvel foi removido por filtração. Evaporoul· -se o filtrado sob pressão reduzida, até à secagem. Âplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica (marca ICiesel Gel, malha 70-230) e eluiu-se com OHgOlg. Oombinaram-se as fracções que continham o produto (5) e evaporou-se até à secagem Rendimentos 1,36 g (25,0%).

Processo 3 (5)

Uma solução aquosa saturada, de CuClg (15 ml) foi diluída com 25 ml de água. Dissolveu-se nitrito de sódio (1,035 g, 5 mmoles) no seio de 5 ml de água e adicionou-se lentamente à solução de OuOlg. Decorridos 2 minutos, adicion -se lentamente 2-amino-5,6-dieloro-benzimidazol (4) (0,935 g 5 mmoles), em pequenas porções. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 1 hora, .Adicionou-se uma solução de OuOlg em excesso e aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 1 hora. Em seguida extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (3 >< 50 ml) e lavou-se a camada orgânica co uma solução salina, secou-se com KgSO^, concentrou—se e sepa rou-se numa coluna de sílica que utiliza 2% de MeOn/CHCl^, para proporcionar 545 mg (49,5%) de 2,5,6-tricloro-benzimida sol (5). As análises 1HUPCR, TLO e MS foram idênticas para 0 mesmo composto obtido pelo processo A.

Processo 0 (5)

Preparou-se 5,6-dicloro-benzimidazol-2-tiona (3) de acordo com 0 processo de Van Allen e Deacon, conforme está descrito por Van Allen, Y.A. et al., em Org. Syn₀ IV: 569. Adicionou-se dissulfureto de carbono (84,5 ml, 107,0 g,

1,4 K) a uma solução de EDH (92,4 g, com 85% de pureza, 78,5 g, 1,4 h) em EtOH (1,5 litros) e agitou-se sem aquecimento a resultante solução amarela, até que se obteve um precipitado branco. Para se obter 0 produto num bom rendimento, deve-se preparar in situ, etilxantato de potássio. Em seguida adicionou-se 4,5-dicloro-l,2-fenileno-diamina (201,8 g, 1,14 n) e

dissolvida em SSOH absoluto (3 litros) e aqueceu-se a misturo, reaocional sôb' refluxo, durante 24 horas. Depois do arrefecimento ate à temperatura ambiente, removeu-se o dissolven te (precauçãoί’mau cheiro) sob a pressão reduzida, e o resíduç é dissolvido em H₂0 (3,0 litros). Ajustou-se o valor do pn d. solução para 2 oom AcOH, para precipitar o produto. Sornou-se o referido sólido por filtração, lavou-se com H₉0 e seco

Cb»

-se o citado sólido sob pressão reduzida à temperatura de 60 durante 48 horas, para se obter 23o,4 g ($4,6$) de 5,6-diclo·ro-benzimidazúl-2-tiona (3), ponto de fusão 328-33O°C. Satabót está comercialmente disponível na Maybridge Chemical Coapany Itd. 0 ponto de fusão está indicado como sendo superior a 32O°C.

‘-'ί rp-r.

IiCíRf = 0,62 (ClíClf-HeOH, 10:1; SiOg).

Rum balão de ensaio de fundo redondo e com três tu bos de acesso, com a capacidade de cinco litros, equipado ccm um dispositivo de agitação montado na parte superior e um ccn densador de refluxo adicionou-se HgO (1500 ml) e peroarbona to de sódio, que é comercializado pela firma Pluka Corporation (209,3 â‘, 1,2ΐ.ί, pureza de 90$). Para uma referência, orientadora consultar Ando, 2. et al., em Chem. letters 665-666 (1986). Depois de se obter uma solução, adicionou-se 5,6-dicloro-benzimidazol-2-tiona (3) (131,5 g, 0,6 K) em várias por ções. (Precauçãos reacção exotérmica com formação de espuma) Depois de se agitar durante a noite, sem aquecimento, adicio naram-se 21 g euplementares de percarbonato de sódio e aqueceu-se a mistura sob refluxo até se obter uma, solução límpida. A solução muito quente foi tratada com carvão, filtrada através de celite, e a seguir arrefecida até à temperatura de 25°C num banho de gelo. Com 0 arrefecimento adicionou-se HG1 concentrado, muito cuidadosamente, até que se obteve um pH de 1. 0 produto precipitou-se como um sólido cristalino branco. Após a armazenagem na temperatura de 5°0 durante 24 horas, colheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com KgO (500 ml) fria, depois secou-se a 80°0 sob pressão reduzida, durante 20 horas, para se obter 135,0 g (84%) de ácido

5,6-dicloro-benzimidazol-2-sulfónico (9). Bonto de fusão; 353-354°O (ef.) TDOsRf - 0,27 (OHCly-MeOH, 4:1, Si0₂).

Seguiu-se um processo modificado de Balli e um pr£ cesso de líersting, descritos em Balli, H. et al., Justis Liebigs Am, Ohern. m;647 (1961). Um balão de ensaio com fundo redondo e três tubos, para um litro, foi equipado com um dis positivo agitador na parte superior e um condensador de refl xo ligado a um purificador de gás. Ao balão de ensaio adicio naram-se, sucessivamente, oxicloreto de fósforo (80 ml), pen tacloreto de fósforo (104,0 g, 0,5 M) e ácido 5,6-dicloro-benzimidazol-2-sulfónico (9) (66,8 g, 0,25 11). A mistura re. sultante foi aquecida cuidadosamente até ocorrer uma reacção exotérmica, Retirou-se a fonte de calor. Quando a reacção abrandou, aqueceu-se a mistura cuidadosamente até ao refluxo Depois de terminada todo 0 desenvolvimento do gás (5 horas), protegeu-se a mistura contra a humidade e deixou-se arrefecer até à temperatura de 25 0. A pasta líquida, espessa, res tante foi adicionada cuidadosamente a EgO fria (2,5 litros) contendo algum gelo. Adicionou-se gelo conforme ia sendo necessário. Deixou-se repousar a mistura aquosa durante 18 horas nu temperatura de 5°C enquanto 0 produto se precipitava. Ajustou-se 0 pH da mistura até um pH de 8 com O^OIi concentr do, em seguida acidificou-se para obter um pH de 3 com. AcOE glacial. Retomou-se 0 sólido por filtração, lavou-se com EgO depois secou-se no filtro. Dissolveu-se 0 material em SER, tratou-se com carvão vegetal, a seguir filtrou-se através de celite. Removeu-se 0 dissolvente sob pressão reduzida. R resíduo sólido foi seco a 60°0 sob pressão reduzida durante 18

horas, para se obter 39,9 g (72%) cie 2,5,6-tricloro-benzimidazol (5). Pqnto de fusão: 212—2I4°0 (ef,, depois solidifica, -se). Consultar Eawashima, S. et al., ”Iucleic Acid Chemistr: Iniproved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniqués' eds. Townsend, L.B. et al,, Wiley Interscience New York, MY, Parte IV, página 96 (1991). TLCsRf = P,89 (EtOAc; SiOg). Recristalização em benzeno-hexano eleva o ponto de fusão para 223-224°0.

2-amino-5,6-diclorobenzimidazol (4)

Seguiu-se um processo modificado do processo descrito por Leonard, N.d. et al., J, Am. Ohem. Soe. 69:2459 (1947). Adicionou-se brometo de cianogeno (136,6 g, 1,3 II,

260 ml de uma solução 5 M em CHgCI) a uma solução de íleOH (250 ml) em HgO (1500 ml). Adicionou-se então 4,5-âicloro-1,2-fenileno-diamina (acessível no comércio, da Aldrich Che mical Coapany) (222,4 g, 1,26 k), em cinco porções, visto que a reacção inicial é exotérmica. Agitou-se a mistura reaccional sem a.iUecimento, durante 80 horas, depois tratou-se com carvão vegetal activado (5 g). 0 período de 80 horas foi sómente por conveniência, visto que a reacção está completa, provavelmente, dentro duoi período de 24 horas. Depois de se agitar durante 2 horas, filtrou-se a mistura reaccional atra vés de celite. Lavou-se 0 bolo de filtro cora HeOE (250 ml) e HgQ (750 ml) e removeu-se 0 bolo de filtro. Dilui-se 0 filtrado com Π^Ο (1,5 litros), ajustou-se o pH para 10 com RA^O' concentrado (1750 al) e depois deixou-se repousar durante a noite, à temperatura de 5°0. Colheu-se 0 precipitado (pequenas lâminas amarelas) por meio de filtração, lavou-se com ΞΑλ> e depois secou-se sob pressão reduzida na temperatura, de 50 0 durante 60 horas. Rendimento brutos 265 gramas. Este produto foi purificado por recristalização a partir de OELOR, para sè

ο_π

Q «

SLOs obter: 205,6 g (θθ,7%) de 4« Ponto de fusão: 264~26í sRf = 0,22 (ΟΚΟΙ^-ί,ΤθΟΗ), 10 jl, SiOg), Consultar Horner, et al., J. Eed, Chem,'* 11:946-949, (1968), lit.. Ponto 260-262°C. Como alternativa, dissolve-se o material bruto no seio de etanol absoluto, trata-se cota carvão vegetal activado e dilui-se a solução com ura volume igual de HgO e armazena-se à temperatura de 5°0, durante 18 a 24 horas.

V elnc de ±Usaoí

2-bromo-5,6 -di olor o-b enz imidaz ol (7)

Processo A. (7)

Suspendeu-se 2-amino-5,6-dicloro-benzim.idazol (3 g 16 mmoles) em 150 ml de água e formou-se uma solução com 2 tii de HBr. Adicionou-se então nitrito de sódio (3,3 g, 55 mmole e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Era seguida adicionou-sè um excesso de CuPr.^ e aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 1 hora. Extraiu-s?

solu ção aquosa com acetato de etilo (3 x ICO ml), secou-se cota MgSO_Á, concentrou-se e cristalizou-se com éter etílico, ·, 37<

se obter 1,13 g (26/) de 2-bromo-5,6-dicloro-benzimidazol ( “4-1 M (DFSC-âg) 5 7,81 ppm (s,2H), 13,62 (s,lH). GG/MS: ta/ 266, 185, 158, 150, 133, 124, 107, 97, 88, 73, 62, 52 Processo B (7);

Esta preparação baseou-se no trabalho relatado i?or Doyle et al., J. Org. Chem.» 42:2426 (1977). Um'balão de en saio de fundo redondo cora três tubos, para dois litros, foi equipado com um dispositivo agitador na sua parte superior, e com um condensador de refluxo cota um borbulhador anexado.

Adie vés ionou-se acetona (225 tal), que tinha sido filtrada atrade sulfato de magnésio anidro, e nitrito de isopentilo

(25,1 ml, 29,2 g, 0,25 M) e agitou-se a solução resultante 5 minutos. Ba seguida adieionou-se CuBrg (23,5 g, 0,105 Kí') e prosseguiu a agitação durante mais 75 minutos, para se produ zi:c uma solução amarela-negra. Adicionou-se 2-amino-5,6-dici^ ro-benzimidazol (3) (20,2 g, 0,1 M), numa só porção, e agitoU -se a mistura sem aquecimento. A evolução do gás foi quase imediata e muito vegorosa; a reacção foi exotérmica até ao ponto em que se manteve um refluxo brando. Durante este perí^ do de tempo começou a separar-se uma substância sólida cor-de-laranja. Decorridos 25 minutos, a velocidade do refluxo começou a diminuir, e, depois de 35 minutos ela era muito ler •ca. Em seguida aqueceu-se a mistura sob refluxo até à evolução do gás estar quase concluída. Arrefeceu-se a mistura du rante 20 minutes num banho de gelo, a seguir tratou-se com H8r aquoso a 48% (100 ml), produzindo-se uma suspensão negra. Depois de se agitar durante 20 minutos, adicionou-se e obteve-se um precipitado oor-de-laranja. Continuou-se a agitar durante 30 minutos e depois removeu-se 0 precipitado por meio de filtração (Precaução - ocorre um produto lacrimogénic forte, provavelmente bromoacetona). 0 sólido foi suspenso em A,-,0

Ώ e & mistura· ajusts^da para um pH de 7 com ITaHOO^ saturado. Removeu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com H^G, depois secou-se à temperatura de 50°G sob pressão reduzida durante 18 horas para se obter 20,9 g (79%) 'de produto bruto (7)«

Φ10s Rp = .0.0, 0,36 (5,6-diclorobenzimid SbSQl^S^QXlÊb ) 3 X

0,80 (7) (EtOAc-hexanos, 5slj SiO^). TIGs R_f = EtOAc-hexanos, 5:1; Si0₂) ΤΒΈ: (DMSO-dg) d 7,804, s, 2H, H4, H7. W (EtOB)s plí? 224,253,260,292,299; pHl 211,251,289,298; pHll 221,294, 301.

2,5,6-tricloro-l-(2,3.,.5-tri-0-g_Jcetil-/3-D-ribofuranosil )-benzimidasol (4

A uma suspensão do composto (5) (62,013 g, 280 mmo les) em 1,4 litros de KeON seco sob argónio, adicionaram-se 70 ml (280 mmoles) de '.BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos para se obter uma so lução límpida, a esta solução adicionaram-se, primeiramente l,2,3,5-tetra-0-acetil-y6-D-ribofuranose (89,Ρ9β g, 280 mmole! e, em seguida, 60 ml (310 mmoles) de TÈISOTf, cuidadosamente a gota, durante 20 minutos. Depois de se terminar a adição, prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente, durante mai$ 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional oom 4 litros de EtOAc. Lavou-se a solução de EtÔAc com uma mistura de NauOO^ aquoso saturado e lfaCl aquoso saturado, na proporção de 1:1 (3x2 litros), secou-se (com HagSO^, 100 g), descoloriu-se (carvão vegetal activado, 8 g) e filtrou-se através de celite. Evaporou-se o resíduo a partir de KeOH, para se obter 116,88 g (3 recolhas, 87$) do composto (42), sob a forma de agulhas brancas. A recristalização foi realizada por aquecimento do produto bruto em KeOH sob refluxo num banho de vapoi durante alguns minutos e depois mediante a decantação do produto sobrenadante enquanto está quente, para um vaso limpo. Produsiu-se uma cristalização imediata. Adicionou-se uma segunda porção de MeOH ao sólido restante e repetiu-se todo o processo até que todo o sólido se dissolveu. Ponto de fusão: 145-146°0. Este produto era puro na análise

2,5,6-trioloro-l-—(/?-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto

45).

Processo A (45)

Dissolveu-se 2,5,6-tricloro-benzimidazol (700 mg, 0,0032 mmoles) em acetonitrilo e adicionou-se BSTPA (l ml, 0,0038 mmoles). Aqueceu-se a mistura até ã temperatura de

75°0 durante 20 minutos» Adicionaram-se TKSTf (1 ml, 0,0051 moles) e l-0-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-/3-D-ribofuranose (l,9 g, 0,0038 moles), enquanto se prosseguis, 0 aquecimento duran te 45 minutos. Removeu-se 0 acetonitrilo sob pressão reduzida e separou-se 0 nucleósido protegido numa coluna de sílica, eluindo-se cora, clorofórmio. Removeram-se os grupos de proteoção de benzoílo por meio de um tratamento durante a noite, à temperatura ambiente, com amónia metanólica. Separou-se o nucleósido numa coluna, utilizando-se 50$ de EtOAc/bexano e depois 10$ de HeOH/OHGlp 0 composto isolado foi r©cristalizado em metanol.

Rendimentos (74$);

Ponto de fusão: l85-l86°0;

TIO: (10$ EeOH/OHOip; Rf = 0,20; ¹H WR (RMSO-dg) δ 3,68 ppm (q,2H), 4,00 (d,lH), 4,12 (t,lH), 4,40 (q,lH), 5,28 (d,

1H), 5,41 (t,lH), 5,57 (d,lH), 7,96 (s,lH), 8,55 (s,lH); ¹³C NKR (DMSO-dg, desligação de tira larga): d 61,08 ppm, 69,80, 71,70, 86,47, 89,16, 114,93, 120,04, 125,77, 125,97, 132,30, 140,16; MS (bombardeamento rápido de átomos): m/e (M⁺6) 359, (E⁺4) 357, (Μ*2) 353, 319, 285, 263, 221, 187, 177, 133, 115, 103, 97, 85.

Processo B (composto 45):

A uma solução de RagCO^ (23,32 g, 220 mmoles) em 440 ml de HgO adicionaram-se, sucessivamente, 2,0 litros de EtOH, 2,0 litros de líeOH e 105,5 g (220 mmoles) do composto (42). Agitou-se a mistura reaceional à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se ÀcOH (26,44 ml, 462 mmoles) e prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaceional. Triturou-se o produto sólido com HgO (800 ml, 20 minutos), KeOH (500 blL, 30 minutos) e depois recristalizou-se a partir âe EtOH/KIeOH (l litro/l 1:.

tro) para se obterem 52,4 g do composto 45, sob a forma de cristais brancos £2 recolhas; a 2®. recolha (2,8 g) foi obtida por evaporação do líquido-mãe e recristalização do resíduo mais duas vezes a partir de EtOH/KeOH · A recristalização fo:.

acompanhada, pela dissolução do produto em bruto numa quantida de mínima de EtOH em ebulição, diluindo-o imediatamente coei a mesma quantidade de KeOB quente e deixando-o arrefecer lentamente. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com H_o0 (500 ml, 20 minutos), KeOH (500 ml, 30 minutos) e depois recristalizou-se por duas vezes em EtOH/MeO para se obterem ac cionais 15, 34 g do composto 45 2 recolhas; a segunda recolha (l,95 g) foi obtida por evaporação do líquido-mãe e recrista lização do resíduo por mais duas vezes em EtOH/MôO2f]. A qtian tidade total de composto 45 foi de 67,74 g (87/). Ponto de fusãos 166-168°O.

2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3» 5-tri-Q-acetil--_?^-D-ribofuranosil)-benzimídazol (composto 52a);

A uma suspensão do composto (7) (47,867 g, ISO mmo les) em 540 ml de KeCN seco adicionaram-se'45 ml (180 mmoles de BSA. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 15 minutos, para se obter uma solução límpida, Urm peq uena quantidade de impureza sólida permaneceu não silila da, que se julga ser 5,6-dicloro-benzimidazol-2-ona provenieg te do material de partida (composto 7)· Adicionou-se 1,2,3,5 -tetra-O-acetil-jô-D-ribofuranose (60,14 g, 189 amoles) à referida solução e, em seguida, adicionou-se SMSOSf (38,267 al 198 mmoles) cuidadosamente gota a gota, durante 20 minutos. Depois de completada a citada adição, prosseguiu-se a agitacão ã temperatura-ambiente durante 3θ minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com 2 litros de EtOAc. lavou-se a solução de EtOAo com uma mistura de BaBCO-, aquoso saturado e NaOl aqjao

so saturado, na proporção de 1:1 (1,5 1 x 2), seeou-se (Na₂ S0„, 100 g), descoloriu-se (carvão vegetal activado, 6 g) e filtrou-se através de celite. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em KeOH, para se obterem 82,21 g (4 recolhas, 87%) do composto 52a, sob a forma de agulhas brancas. Ponto de fusãos 140-144°0. Este produto foi purificado pelo processo ffiB.

2-brotj.o-5,6-diQlorQ-l-(^-B-ribQfuranosilJ-benzimidazol (composto 52):

Bis solveu-se 2-brotno-5, 6-diclorobensimidasol (com· posto 7) (l g, 3,8 mmoles) em acetonitrilo seco (150 ml) e agitou-se numa atmosfera inerte à temperatura de S0°0_o Adició nou-se BSA (1,03 ml, 4,2 mmoles) e agitou-se a mistura duram te 10 minutos. Adicionaram-se 1,2,3,5-tetra-0-aoetil-y®-B-ri bofuranose (1,21 g, 3,8 mmoles) e TKSTf (0,81 al, 4,2 mmoles à solução clara e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Ad

-1 e t r a-0 -ac e m] cionou-se uma quantidade suplementar de 1 til-B-ribofuranose (1,21 g, 3,8 mmoles) e de IWSSf (0,

4,2 mmoles) ã solução clara e deixou-se agitar a mistura à temperatura de 60°C, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e separou-se numa coluna de sílica, para se obter o nucleósido protegido de 2-bromo-5,6-dicloroben ziaiidazol. ¹³C O (CBClg): 8 170,26 ppm, 169,50, 168,99, 142,97, 132,32, 130,71, 128,09, 128,06, 121,09, 112,98, 88,0 80,76, 71,01, 69,50, 62,87, 20,97, 20,49, 20,13. ΊΜ (ODO 8 2,02 ppm (s,3H), 2,16 (s,3H), 2,29 (s,3H), 4,38 (m,lH), 4, (ddd,2H), 5,43 (dd,lH), 5,48 (t,lH), 6,17 (d,lH), 7,78 (s,lHj,

7,81 (s,lH), Agitou-se 0 nucleósido durante a noite à tempe ratura ambiente numa solução de amónia metanólica, cóneentro:^ -se e suspendeu-se em metanol (3 x 25 ml), para se obter 0 nucleósido de 2-bromo-5,6-dicloro-l-Ç5-D-ribofuranosil)-bei

zitaidazol em 137%. ¹³0 NER (DISO-dg): δ 142,57 pprn, 132,60, 132,57, 125,76, 119,86, 114,‘73, 90,21, 86,35, 71,55, 69,76, 61,05. hl B23 (LnSG-dg): ô 3,69 ppm (m,2H), 3,99 (a,lH), 4,1JL (m,lH), 4,41 (q,lH), 5,27 (d,lH), 5,40 (t,lH), 5,45 (d,lE), 5,87 (d,lí2), 7,95' (s,lH), 8,56 (s,lH), ES (ΈΆΒ): m/e 399, 35$ 319, 285, 267, 219, 187, 153, 133, 103, 85.

A uma solução de NagOO^ (2,12 g, 20 minutos) em 40 ml de K₉O adicionaram-se, sucessivamente, l80 ml de EtOH, 18Ô ml de KeOH e 10,483 g (20 mmoles) do composto 51a. Agitou-se a ra.istu.ra reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Adicionou-se Acúl-l (2,404 ml, 42 mmoles) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Ev porou-se a mistura reaccional e triturou-se o produto sólido com HgO (200 ml, 20 minutos), EeOH (100 ml, 30 minutos) e de pois reoristalizou-se em EtOH/EeOH por dissolução do produto bruto de EtOH em ebulição, diluindo-o imediatamente com uma quantidade igual de HeOH quente e deixando-o arrefecer lenta mente, para se obter 6,87 g do composto 52, sob a forma de cristais brancos £2 recolhas; a segunda recolha (0,609 g) foi obtida por evaporação do líquido-mãe e recristalização do re síduo, por mais duas vezes, em EtOR/EeOí-íJ· Ponto de fusão: 162-162°0.

2-cloro-5_>.6-dinitro-l-(2,3,S-tri-O-benzil-jg-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 60)s

A uma mistura de 0,541 g (2,23 mmoles) de 2-cloro-5, 6-dinitro-benzimidazol em 12 ml de EeCR adicionaram-se 0,558 ml (2,23 mmoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 75°0 durante 15 minutos, para se obter uma solução límpida. A men.ciona.da solução foi tratada com a, solu-ção ds KeOP, acima citada, de cloreto de 2,3,5-tri-0-benzil-D-ribofuranosilo e 0,56 ml (2,90 mmoles) de TMSOTf, à tempe ratura ambisnts de 75°0, durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com BtOAc (50 ml), lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de HaHC0_o saturada (50 ml x 2), uma solução de NaOl saturada (50 ml), secou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (2,2 x 18 cm, eluiu-se com 20% de BtOAc/hexano). A eva poração de fracçães 10-14 (20 ml pox¹ cada fracção) produziu 0,502 g (35%) do composto 60, sob a forma de um melaço. KS: (MB) m/e 645 (1%, Mil⁺=645). B® (DUSO-d J: 6 $50, 8,49 (2 x s, 2,7-H e 4-H), 7,34, 6,90 (2 x m, 15, 3 x ?h), 6,09 (a, 1, 1»-H, = 3,0 Hz), 4,73 ~ 4,27 (m, 9, 2’-H, 3’-:

4M-I, e 3 x PhOHg), 3,77 (dd, 1, 5*-H, <3%.,^, = 2,0 Hz, Jg, = 11,0 Hz), 3,65 (dd, 1, -5-H, ,_₅„ = 2,5 Hz).

2-cloro-5,?5-dinitrQ-l-^-D-ribofuranosil-benzlmidazol (composí;II‘ to 61):

A uma solução de 0,464 g (0,719 mmoles) do composto em 12 ml de GHgQlg adicionaram-se cuiâadosamente gota a gota 8,4 ml de 1K BOI-, à temperatura de -7δ°0. Agitou-se a o mistura reacoional a -78 0 durante 2 horas e, em seguida, à temperatura de ~40°0 durante 2 horas. Adicionou-se lieOH (5 ni e prosseguiu-se a agitação à temperatura de -40°0, durante 1Ó minutos, Diluiu-se a misturo, reaccional com. EtOÀc (75 ml). Ltji vou-se a solução de BtOAe com 30,0 fria (50 ml), uma solução de NatlOOg saturada (50 ml), uma solução de NaOl saturada (50 ml), secou-se (com ) e evaporou-se. 0 resíduo foi evaporado conjuntamente com MeOH (3 vezes) e depois suspenso nu· ma x^equena quantidade de CHCl^, durante algumas horas. Filtrou

-se o produto sólido para se obter 0,209 g do composto 61. A referida amostra foi contaminada com uma pequena quantidade de 2-cloro~5,6-dinitro-benzimidazol. Unia parte da amostre, fo| purificada (0,18 g).numa coluna de sílica (2,4 x 10 cm, eluí da com EtOAc puro). A evaporação das fracções adequadas e a cristalização por adição de ΟΗΗΚ proporcionaram 0,084 g do composto 61, como um sólido branco. Ponto de fusão: 132-135 MS: (El) m/e 374,0276 (1%, 1^=374,0265). ^ΧΗ BH (DMSO-dg): Ô

9,18 (s, 1,7-H), 8,60 (s, 1, 4-H), 6,00 (d, 1, l’-H, ’3‘₁t_₂i= = 7,5 Hz), 5,59 (d, 1, 2»-OH, ='6,0 Hz), 5,52 (t, 1

5M)H, <Γ_5Μ,^_η= 4,5 Hz), 5,38 (d, í, 3M3H, = = 4,5 Hz), 4,01 (m, 1, 2»-ii, = 5,5 Hz), 4,16 (m, 1,

3’~H, ^J3M’ ^{= 2}’° ^Hz)’ ⁴’^{07 (c1}’ ¹’ ^J4’-5* ^{= J}4M’J = 2,5 Hz), 3,73 (m, 2, 5’-H e 5-E, ?₅,„₅„ = 12,0 Kzj ffiS (MSO-dg): δ 146,55 (02), 142,63 (03a), 138,60 (05 e 06) 134,12 (07a), 116,67 (04), 111,62 (07), 89,98 (01’), 86,91 (04’), 72,86 (02’), 69,84 (03’), 60,85 (05’). Anal. Calcd. para 0_η?Η_η.01ϊΕ0_ο; 0, 38,47; H, 2,96; U, 14,95. Encontrados 0, 38,46; Η, 2,^8; H, 14,62.

1-(2,3,5 -tri-O-acetil-yS-D-ribof uranosil)-2,4,6-triclorobensi· midazol (composto 80):

A uma suspensão de 1,362 g (6,15 mmoles) de 2,4,6-triclorobenzimidazol em 31 ml de ileCH adicionaram-se 1,52 elL (6,15 mmoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 80°0, durante 15 minutos, para produzir uma solução clara, k referida solução foi tratada com 2,153 g (6,675 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-Q-acetil-y0-D-ribofuranose e 1,426 ml (7,380 mmoles) de TMSGTf à temperatura de 80°0, durante 1 ho ra. Arrefeceu-se a mistura reaccional e dilui-se com EtQAc (ISO ml). Lavou-se a solução de BtOÀo com uma solução de Ualí saturada (150 ml x 2), uma solução de HaOl saturada (150 ml) secou-se (com UagSO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi evaporado conjuntamente, com I.íeOH e depois foi suspenso em 50 ml de neOH quente. Arrefeceu-se a suspensão, filtrou-se e lavou-se o produto sólido com íieOB, para se obter 2,103 g do composto 30, sob a forma de cristais brancos (este produto mostrou uma mancha na TLO). Evaporou-se o líquido-mãe e cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica (2,5 x 20 cm, eluída com CHOi e 0,5$ de ííeOH/CHOl^). A evaporação das fracçóes 20 a 24 (20 «J ml por fracoSo) e a retristaliaação a partir de MeOH deram a quantidade adicional de 0.258 g do composto 80, com a forma de cristais brancos. 0 rendimento total do composto 80 foi de 2,361 è* (80$). Ponto de fusão; 198-2OO°C. MS: (El) m/e 480,Οφ (4$, para 0-^K-, ^.^Clg^OIHgQ,?: E⁺=480,0072). NMR (BMSO-d δ 7,89 (d, 1, 7-H, - 2,0 Hz), 7,58 (d, 1, 5-H), 6,26 (d

1, 1’—B, J-| ,^21 = 7,0 Hz), 5,54 (t, 1, 2^T—rí, Jg, , = 7,0 hz

4,5 Hz), 4,48, 4,38 (2 x m, 3, x s, 9, 3 x Ac). ¹³H ® (KiSO-d x OOOHg), 140,91 (02), 137,39 (03a), 134,14 (07a), 128,47 (06), 123,66 (04), 123,25 (05), 111,06 (07), 86,91 (Ol¹), 79,58 (04’), 70,54 (02·), 68,55 (Oj 62,47 (05’), 20,48, 20,19, 19,90 (3 x OOOHg). Anal. Calcd. para 0-,θ^^Ι H₂0_?: 0, 45,07; H, 3,57; N, 5,84. Encontrado:

0, 45,08; H, 3,62; B, 5,87.

5,44 (dd, 1, 3’-K, Jg_M, = 4’-H e 5’-H), 2,14, 2,02 (2 δ 169,84, 169,37, 169,09 (3

2,4~6-trlcloro~l~yá-B-ribofuranosilbenzitaidagol (composto 81)

A^itou-se uma mistura de 0,130 g (0,271 mmoles) do composto 80 em 5 ml de concentrado/dioxano (proporção

Isl em volume), num vaso de pressão ã temperatura ambiente, durante 1 dia. Removerata-se os materiais voláteis por evapora cão e coevaporação com MeOH (3 vezes, temperatura do banho inferior a 40°0). O sólido resultante foi absorvido em gel de sílica e cromatografado numa coluna de sílica (2 x 5 cm, eluí da sucessivamente com 1$, 2$, 3$ de KeOH/CHOlg)· A evaporação das fracçóes 23 a 39 (5 ml por fracção) deu um sólido branco.

<

referido sólido foi lavado com H_o0, e seco para pronorcionar 46 mg (43%) do composto 80, como um sólido branco. Ponto de fusãosl65~167°O. ^ΧΕ ίΤΤ'Έ (DMSO-dg): 5 8,36 (d, 1, 7-H, _g — P A 1 * -2 * ** 5 '6,5 Hz), 5,38 (t, 1, 5’-0j = 2,0 Hz), 7,52 (d, 1, 5-H), 5,90 (á, 1, l’-H, ,

Hz), 5,49 (d, 1, '2»-0H, J₉,

2»-2»0H ,5 Hz), 5,28 (d, 1, 3»-0H, = 4,5 Hz),

4,41 (ta, 1, 2»-H, ^₂»-3« = 5,5 Hz), 4,14 (ta, 1, 3’-H,

2,0 Hz), 4,02 (m, 1, 4*—H, <J₄,, ⁼ ^^ι_ςι» — a, 5 Hz), 3, /0 ^5’-5 »01

Í3.;⁵ (m, 2, 5^r-H e 5”-H, = 12,0 Hz). ' NíáR (DMSO-Sg): δ

141,64 (02), 137,50 (93a), 134,17 (07a), 128,02 (06), 123,22 (04), 122,77 (05), 112,56 (07), 89,35 (01»), 86,52 (04»), 71,71 (02»), 69,70 (03’), 61,02 (05‘). Anal. Calcd. para C_1£ Hf-jOl^EgO^: 0, 40,76; H, 3,14; D, 7,92. Encontrado5 0, 40,74 H, 3,37, U, 7,71.

2-icdo—5,6-dicloro-l-^0-D-ribof uranosilbenz im.idazol (oomposto

3a) nucleósido de 2-amino-5,6-dícloro~l~(2,3,5-tri-0-acetil-y5-D-ribofuranosil)-benzimidasol (composto 43) (50 mg, 0,1 mole) foi adicionado a 3 ml de diiodometano e nitrito de amilo (0,13 tal, 1 mmole) numa atmosfera inerte e aquecido até ã temperatura de 50°0 durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada numa coluni de gel de sílica, para se obter um. produto que foi tratado com amónia metanólica durante 18 horas. Isolou-se 0 produto, recristalizou-se e foi caracterizado como sendo 0 composto 83a. y NER (WSO-dgb δ 3,71 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,12 (m 1K), 4,40 (q, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,89 (s, 12), 8,52 (s, 1H). ¹³C HER (DESO-dg): δ 145,33 ppm, 132,51, 125,26, 125,18, 119,51, 114,22, 110,32, 92,11, 86,22 71,47, 69,93, 61,11. Ponto de fusão: 18O-182°O. UV λ_00ynQ (ex xlO⁴): (pH 7) 23O (490), 259 (.216), 292 (.277) 302X305);

(ρΞΙ) 230 (.342), 258 (.095), 294 (.301), 303 (.313); (pH II) 228 (.560), 258 (.198), '292 (.249), 302 (.267). Anal.Oalcd.

para OgghggOlglRgO^ contrado s 0, 33,32;

l,5OHgOHs 0, 32,88; H, 3,21; N, 5,80.

3,47; N,

2-cloro-4,5-dibroao-l-(2,3, S-tri-O-acetil-^-B-i^ibQfuy^n⁰sil)· -benzimidazol (composto 84)§

A uma solução agitada de 1,228 g (5,498 mmoles) de Cu3r₂ e de 0,654 ml (4,949 mmoles) de tiBuOHO a 90% em 10 ml de OHgOU adicionou-se cuidadosameh.te, gota a gota, uma solução de 1,170 g (2,748 mmoles) de 5-atnino-2-cloro-l~(2,3,5-trt -0-acetil-^-B-ribofuranosil)-bensimidasol em 3 ml de OH^CíT.

Terminada irosseguiu a agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 10ψ ml de EtOÁc. A solução de StOAc foi lavada com ϊί^Ο (100 ml), uma solução de NaHCOg saturada, (100 ml x 2), uma solução de NaOl saturada (100 ml), seca (com IiagSO^) e evaporada,» 0 resíduo foi crornatografado numa coluna de gel de sílica (4,1 x 3θ ca, aluída com 01101^). A evaporação das fracções 59-78 (20 ml por fracção) e a recristalização em ITeOH proporcionaram 0,600 g (38%) do composto 84, como um sólido branco. Ponto de fusão: 202-203°0. ns(El) m/e 565,9109 (4%, M⁺=565,9091). KKR (Πΐ 80-dg): 0 7,74 (2 x d, 2, 6-H e 7-H, = 8,5 Hz), 6,26 (d,

1, 1*-H, ^*„2* “ ^>5 5,53 (t, 1, 2’-H, = 7,0 Hz»

5,42 (dd, 1, 3’-H, = 4,5 Ez), 4,42.

2-cloro-4,5-dibrorao-l-/)-P-ribofuranosilbenzimidazol (oompostc

85) s

Agitou-se uma solução de 0,529 g (0,930 mmoles) do composto 84, em 25 ml de NH^/KeOH num vaso de pressão, à 'temperatura ambiente durante 5 horas. Kernoveram-se os materiais voláteis por evaporação e coevaporação com KeOH (3 vezes, tes.

peratura do banho inferior a 40°0). 0 sólido resultante foi recristalizado em EeOH/HgO para sé obterem 0,316 g (2 recolhas, 77/0 do composto 85, cora a forma de tris tais brancos. Ponto de fusão: 167~16S°C. MS: (01) m/e 440,8837 (20%, EH* = = 440,8852). -hí HMS (DESQ-dg): S 8,05 (d, 1, 7-H, Jy^g =8,5 Hz), 7,59 (d, 1, 6-K), 5,89 (d, 1, 1»-H, = 7,5 Hz),

5,51 (d, 1, 2*-0H, ^2’-2*0F = ⁶’^{5 Hz}), ⁵’²⁸ ^^â’ ^1} 3*-0K, ^3’-3’O2! — Hz), 5,27 (t, 1, 5’-On, , __ Qq = 5,0 Hz),

4,40 (m,“ 1, 2«-H, J₂,„₃, = 5,5 Hz), 4,13 (m, 1,~3’-Η, ^_3Μ.γ = 2,0 Hz), q,00 (m, 1, 4‘-H, ⁼ q*„5” — 3,5 Hz), 3,68 (m, 2, 5’-H e 5-H, J_Kt~₅„ = 12,0 Hz). ¹³H 1IER (DESO-dg); ó 141,70 (02), 141,58 (03a), 132,21 (07a), 127,42 (06), 118,06 (05), 114,08 (04), 113,87 (07), 89,45 (01·), 86,34 (04*), 71,74 (02’), 69,62 (03'), 61,07 (05’). Anal. Oalcd. para 0₁₉ H-,-jBr.yOTUpO,: 0, 32,57; H, 2,51; U, 6,33. Encontrado: 0, 32, K,~2,33; Π, 6,33.

2-cloro-5,6-diiodo-benzimidazol (composto 41):

Dissolveu-se 0 composto 6-amino-2-cloro-5-iodo-benzimidazol (composto 26a) (0,190 g, 0,647 mmoles) numa mistur^ de HgSO^ concentrado/HgO em gelo (2 ral/3 ml) ã temperatura dc 00.1 referida mistura adicionou-se cuidacUeamente, gota a gota,‘uma solução de HaUOg/HgO (0,134 g, 1,942 mmoles, 5 ml) Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durant| hora. Adicionou-se gota a gotá uma solução de El/HgO (0,53' g/5 ml) e continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas e depois nt temperatura de 100°C durante 15 aiinutés. Extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc (50 al x 2)_β A sol^. ção de EtOAc foi lavada com No^SpO^I^O (l g/50 ml), solução de NaH0G₃ saturada (50 ml), solução de HaOl saturada (50 ml), foi seca (com Hs^SO^) e evaporada, 0 resíduo foi recristalizado em EeOH, para produzir 0,169 g de um composto cristalinó

amarelado. Evaporou-se o líquido-mãe e cromatografou-se o re. síduo numa coluna de sílica, (2 x 4 cm, eluída sucessivamente com 1$, 2$ de KeOH/CHClf). A evaporação das fracções 4 a 6 (20 ml por fracção) e a recristalização era MeOH proporcionaram a quantidade adicional de 0,040 g do produto. 0 renditaen to total foi de 0,209 g (80%). Ponto de fusão: 228-229°0 (deo.)· MS: (EI) m/e 403,8064 (100$, M⁺ = 403,8074). ΒΈ (DASQ-dg): ê 13,50 (br s, 1, 1-EH), 8,11 (s, 2, 4-H e 7-H). Anal. Calcd, para ΟγΗ^ΟΙΙ.-,ΐ^: θ» 20,79, Η, 0,75; R, ),93· Encontrado: 0, 20,73; Η, 0,83; R, 6,74.

2-cloro-5,6-diiodo-l^-D-ribofuranosil-benzia.idgÍgQÍ (composto

107):

A uma suspensão de 0,230 g (0,569 mmoles) de 2-clo ro-5,6-diiodo-benzimidazol (composto 41) em 5 ml de IfeOR adicionou-se 0,140 ml (0,569 mmoles) de 3SA. Agitou-se a misturo, reaccional à temperatura de 80 °C durante 15 minutos, para se obter uma solução límipida. A referida solução foi tratada c<b 0,199 g (0,626 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofu nose e 0,132 ml (0,683 mmoles) de SBSOIf à temperatura de 80^φ durante 45 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e di luída cora EtQAc (50 ml), Lavou-se a solução de StOAo com uma solução de RaHCOf saturada (50 ml >< 2), uma solução de RaOl saturada (50 ml), secou-se (com Ra^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (2,4 x 15 cm, lavada com ΟΗΟΙ^). A evaporação das fracções 18-25 (20 ml po: fracção) e a recristalização em IfeOK deram 0,157 g (42$) do nucleósido bloqueado, na forma de cristais brancos. Ponto de o: 120-123°0. MS: (El) m/e 661,8823 (14$, M* = 661,8814) •í HKR (DííSO-dg): δ 8,34 (s, 1, 7-H), 8,25 (s, 1, 4-H), 6,22 (d, 1, l‘-H, = 7,0 Hz), 5,54 (t, 1, 2»-H, ^₂»-3* ^{= 7}’^C

Es), 5,41 (dd, 1, 3*-H, = 4,5 Hz), 4,46, 4,36 (2 x m, fusã'

Ο-Ί’γ γ-ΓΤ i,

3, 4’~H e 5’-H), 2,16, 2,14, 2,01 (3 x s, 3, 3 x Ac)_e ¹³H EM (DKSO-dg): δ 169,94, 169,45, 169,15 (3 xOOOHf), 142,54 (03a) 140,67 (02), 134,08 (G7a), 128,88 (04), 121,48 (07), 101,98, 101,32 (05 e 06), 86,53 (01’), 79,48 (04*), 70,51 (02«), 68,|Zi (03’), 62,57 (05’), 20,90, 20,27, 19,98 (3 x OÔCHf}. Anal. Oalcd. para OfgH-j^CIIgHgO,^ 0, 32,63; H, 2,59; E, 4,23o Encontrado i 0, 32,81; H, 2,83; E, 4,25· Este composto foi desprotegido para proporcionar o composto 107.

2, 5,6-triolaro-l-(2-desoxi-3,5-di~Q-p-toluoil-7Ó-D-eritro-pen tofuranosil)-benziiíiidazol (composto 110):

A uma suspensão de 4,43 g (20 mmoles) de 2,5,6-tri clorobenzimidazol (composto 5) em 100 ml de KeOH seco adicionaram-se, às porções, 1,2 g (30 amoles) de EaH a 60$ em óleo à temperatura ambiente. Depois de a adição ter sido concluída, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente du rante 20 minutos, para se obter uma solução amarelada quase límpida. A referida solução adicionou-se o composto cloreto de 3,5-âi-O-p-toluil-^-D-eritro-pentofuranosil (9,332 g, 24 mmoles), às porções, durante 20 minutos e prosseguiu-se a ag tação à temperatura ambiente durante um período adicional de 2 horas. Piltrou-se a mistura reaccional e lavou-se o sólido com porções de EtOAc (*- 300 ml). Evaporou-se o filtrado e d is solveu-se o resíduo nas lavagens de EtOAc. A referida solução de EtOAc foi lavada com uma solução de EaOl semi-saturada (150 ml x 2), foi seca (com EagSO^) e evaporada. 0 resíduo foi adicionado a 100 ml 'de MeOH, a‘mistura foi aquecida até ã temperatura de refluxo durante 5 minutos e, em seguida, de xou-se arrefecer até ã temperatura ambiente. A filtração da suspensão resultante e a lavagem do sólido com porções de MeOH deram 10,21 g (89$, 2 recolhas) do composto 110, sob a forma, de cristais brancos. Ponto de ' fusãos lo8-163°3_e KS: (Et) ia/e 572,0664 (0,5%, If¹ = 572,0673). HIAR (MBO-dg)s 7,94 (2 x s, 2, 7-H e H)_s 7,97, '7,86, 7,37, 7,29 (4

8,04

Li

Ph, J = 8,0

HZ ), 6,56 (dd

1’·

1*^2’ = 6,0 Hz), 5,75 (a, 1, 3’-H, J , ' ' ° ^J3»_4* = 3,5 Hz), 4,72 (dd, 1, 5’-H, J.,

F<7

Lz £ A>lZj | , — o,0 Hz, <3₃ »„2 l*-2”“

P. TJ, ¹ i— a íj.

2’ ~

3,5 Hz), 4,72 idd, 1, 5’—aj·, un,_/, — _),> λδλ.·, η

, —,

14,5 Ηζ), 2,72 (a, 1, 2-Η 0 EUR (DMSO-dg): δ 165,48, 165,34 (2 χ p-EePbOp), 144,05, 143,81 (2 χ p-EePhGO), 141,38 (02), 140,81 (03a), 132,43 (07a), 129,48, 129,24 (2 x p-HePh 00), 126,47, 126,39, 126,23 125,91 (2 x p-uePECO, 06, e 05), 120,29 (04), 113,43 (07), 85,19 (01*), 80,07 (04’), 73,52 (0 35,75 (02*), 21,14, 21,09 (2 xp^ePhOO). Anal.

58,60s H, 4,04; E, 4,880 Encon 4,83.

ι_5<ι^:= = 12,0 Hz), 4,69 (dd, 1, 5”-H, ' = 5,0 Hz), 4,61 (m. 1

4*-H), 3,02 (m, 1, 2*-H, Jg,^,, =

2,40, 2,36 (2 x s, 6, 2 x TTe).

63,72 (05’)

Icd.

para, O^gíIg^QI^EgO^ ’ θ* trados 0, 58,35; Ή, 4,09

’)

2,5,6-1ricl0 rob enz i midaz o 1-1,2-d e s oxi-yá-D-er i tro -p en t o furano silo (co aipos to 111);

Agitou-se ã temperatura ambiente, durante 4 dias, uma suspensão de 7,30 g (12,721 mmoles) do composto 110 e 8,284 g (127,21 mmoles) de SOE em 255 ml de EtOE aquoso a, 50/ Filtrou-se a mistura reaccional e eva,porou-se 0 filtrado. 0 sólido resultante foi triturado sucessivamente com HgO (50 cl x 3), hexano (50 ml x 3), OHCl^ (50 ml) e foi depois recristalizado em AeOH para proporcionar 3,027 g (70%, 2 escolhas) do composto 111, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão s 178-lSO°C. KS; (Hl) m/e 335,9831 (12%, Ϊ.Ε = 335,9835) bi HER (BHSO-dg): ô 8,44 (s, 1, 7-H), 7,94 (s, 1, 4-H), 6,35 (dd, 1, 1*-1I, Ίηΐ_ο, = 9,0 Hz, ,_g„ = 6,0 Hz), 5,42 (d, 1, 3*-GH, = 4,5 Hz), 5,24 (t, 1, 5*-0H, = 5,0

Hz), 4,43 (a, 1, 3’-H, ^J3»~2* ^{= 7,0 HZs J}3»-2 ^{= 2,0 Ez}» ^J3*—A* — 8,0 A* ~ ²*^ Hz), 3,90 (m, 1, 4*-H, 5* ⁼ 8í

Hz), 3,70 (dd,. 2, 5*-H), 2,51 (m, 1, 2’-H, J₂,„₂„ = 13,5 Hz)

2,19 (bi, 1, 2”“H). ¹³C EHR (DHSO-dg): S 141,21 (02), 140,95 (03a), 132,27 (07a), 125,67 (05 e 06), 120,02 (04), 114,77 (07), 87,68 (04*), 85,70 (Cl’), 69,99 (03’), 60,86 (05*), 38,96 (02’), Anal. Oalcd. parã ^12^11^3^2^3^s 42,69; E, 3,28} H, 8,30. Verificado: 0, 42,40; H, 3,36; E, 8,07o

2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-i6-D-eritro-pentofuranosil)-ben‘ zimidazol (composto 112);

A uma suspensão de 1,55 g (5,829 amoles) de 2-bromo-5,6-dicloro-benzimidazol (composto 7), em 30 ml de EeON seco, adicionaram-se, doseamente, 0,35 g (8,750 mmoles) de EaH a 60/ em óleo, à temperatura ambiente· Depois de a adição estar concluída, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos, para se obter uma solução amarelada, quase, límpida, A referida solução adicionou-se, às por ções, durante 20 minutos, um hidrato de carbono apropriado (2,72 g, 6,995 mmoles) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente por um período adicional de 2,5 horas. Dilui-se a mistura reaccional com EtOAc (100 ml), filtrou-se a levou-^e 0 sólido com porções de EtOAc (20 ml). À referida solução de EtOAc foi lavada com uma solução de NaOl semi-saturada (100 ml x 2), foi seca (com Ea^SO^) e evaporada, O resíduo foi crcb matografado numa coluna de sílica (4 x 16 cm, lavada com clorofórmio puro). A evaporação das fracções 18 a 91 e a recris lização do resíduo em EtOH deram 2,927 g (81/, 2 recolhas) dó nucleósido protegido, sob a forma de fusão: 157-159°C, MS: (EI) m/e ^ΧΗ DER (DESO-dg): Ô 8,02, 7,95 (2 7,86, 7,37, 7,29 (4 x d, 8, Ph, J de cristais brancos. Ponto 616,0153 (0,2/, ΪΓ = 616,0167). x s, 2, 7-H e 4-H), 7,96, = 8,0 Hz), 6,52 (dd, 1, 1’4-H, ^l’-2’ “ “ 9>θ Ηζ, ^ι»η-2 ⁼ Ηζ), 5,76 (a,

1, 3 * —Η, J g, q , — 8,0 fiz, J , 2 — 2,0 .fiz, 4’ — 3,5 fiz),

4,71 (m, 2, 5*—H θ 5”—H, — 4,0 Hz, ~ 4,5 Hz,

J_5M„ = 12,0 Hz), 4,63 (m, 1, 4*-H), 3,00’(m,’l, 2’-H, Jg,_ _₂„ = 14,5 Hz), 2,70 (a, 1, 2<<-H), 2,40, 2,36 (2 x s, 6, 2 x x Me). ¹³0 W (BTSO-dg): ô 165,45, 165,27 (2 X p-MePhOQ), 144,00, 143,75 (2 x p-MePhCO), 142,44 (03a), 132,49 (C7a), 131,46 (02), 129,40, 129,19 (2 xp-MePhOO), 126,43, 126,36, 126,03, 125,77 (2 x p-MePhOO, 06 e 05), 120,12 (04), 113,29 (07), 86,27 (01’), 80,97 (04*), 73,50 (03*), 63,71 (05*),

35,81 (02’), 21,08, 21,03 (2 x p-MePbOO)« Anal. Oalcd. para 0_2gH₂₃3r01₂n₂0₅: 0, 54,39; H, 3,75; H, 4,53. Verificados 0, 54,54; H, 3,59; E, 4,44.

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 5 dias, uma suspensão de 0,618 g (1,0 mmole) no nucleosido protegido e 0,330 g (5,0 mmoles) d® EOH em 20 ml de EtOH aquoso a 90%.

Evaporou-se a mistura reaccional. 0 sólido produzido foi tri turado sucessivamente com H₉0 (10 ml x 3), 0301^ (10 ml x 3) e, a seguir, foi recristalizado em EtOH, para, proporcionar

0,300 g (79%, 3 recolhas) do composto 112, sob a forma de cr tais brancos. Ponto de fusão: l87-l88°0. MS: (EI) m/e 379,93 (6%, tf’' « 379,9330). NMR (DKSO-d_g): δ 8,48 (s, 1, 7~H), 7,93 (s, 1, 4-K), 6,33 (dá, 1, 1»-H, = 9,0 Hz, = 5,5 Hz), 5,48 (d, 1, 3*-0Ξ, ^₃,„₃,_ΟΠ = 4,0 Ez), 5,31 (t, 1 5*“-Oií, diqu ⁼ 4,5 Rz), 4,43 (m, 1, 3*”E, ^3i_2* “ 8,5 Rz ^J3»„₂>_t = ¹’^{5 3}’⁹¹ (^Qi» ¹’ ³’^{71 (ía}» ²’ 5’~H), 2,50 (m, 1, 2*-E, J₂,~₂„ = 13,5 Ha), 2,15 (m, 1, 2’’-H). ¹³0 ΜΈ (PMSO-dg): δ 142,56 (03a), 132,49 (07a), 131,39 (02), 125,75 125,56 (05 e 06), 119,83 (04), 114,66 (07), 87,68 (04*), 86, (01»), 70,02 (03*), 60,86 (05*), 39,00 (02»), Anal. Oalcd. p ,s ,2 ra 0_ΊMIL-jBrOlpEgO-,: 0, 37,73; H, 2,90; H, 7,33· Verificado: 0, 38,18; E, 2,80; H, 7,30.

5~bromo~2,6-dlcloro-l-/-D-ribofuranosil-bsnzimidazol (composto 95):

?4

A uma suspensão de 0,319 g (1,0 mmoles) de 2,6-dioloro-l-^-D-ribofuranosil-benzimidazoI (composto 67) em 10 ml de B^Q adioionou-se, gota a gota, uma solução saturada dç g/HgO, à temperatura ambiente. Após a adição ter sido con3r cluída prosseguiu a agitação durante 3 horas. Piltrou-se a mistura reaccional e lavou-se o sólido oom porções de H a seguir recristalizou-se em KeOH, para se obter 0,335 g (78; como h iteOH) do composto 95, sob a forma de agulhas brancas cristalinas. Ponto de fusão8 140-142°0. T..S: (SX) m/e 395,927

J. < 1

8,08 (s, 1, 4-H), 5,89 (d, 1, 1»-H, = 8,0 Hz), 5,49 (o., 1, z_ ’ —0-.i, 21 — 2fQ“T — 6,5 iíz), >,40 (t, 5^—On, Jp ’θ” ~

- 4,0 Hz), 5,28 (d, 1? 3*-QH, J₃»_₃,_oíi = 4,5 Hz), 432^(^ 1 2*— ií, J21 __₃j ⁼ 5,5 Hz), 4,13 (m, 1, 3**“H, *—zb ⁼ ij5 hz),

4,01 (m, 1, 4M-I, d₄,_₅, = = 2,5 Hz), 3,70 (κι, 2, 5’-i e 5-H, Jpj, p.,, - 12,0 Hz). Anal. Oalcd. para C^HqqBrClgHgO^ LTeOH: 0, 36,30; H, 3,51; lí, 6,51. Verificado:

3,60; H, 6,39.

(2$, tf = 395,9279). ^ΧΗ ΪΕΈ (DLZSO-dg): δ 8,88 (s, 1, 7-E),

0, 35,98;

6-broino-2,5-dioloro-l-#-D-ribofuranosil-bengimidazol (oompos to 99):

A uma suspensão ds 0,110 g (0,313 mmoles, como H-^OlgHgô^LíqOH) de 2,5“dicloro-l-/-D-ribofuranosil-beaziaida zol (composto 73) ®m 3 ml de HgO, gota a gota, adioionaram-se 10 ml de uma solução saturada de Br_n/H_o0, à temperatura ambiente. Depois de a adição ter sido concluída, a agitação prosseguiu durante 6 horas. Piltrou-se a mistura reaccional rt

-1 f-x s

e lavou-se 0 sólido com porções de HgO, e em seguida recristalizou-se eu T.eOH, para se obter 0,091 g (73$, 2 recolhas) do eoúipGsto 99, sob a forma de agulhas brancas cristalinas. Ponto de fusãos 158-159°0. I2S: (Ei) m/e 395,9274 (5$ Á = = 395,9279). M (DUSO-dJ: δ 8,69 (s, 1, 7-H), 7,96 (s,

1, 4-Κ), 5,38 (d, 1, Ι’-Η, , ₉, = 8,0 Ηζ) «L *·“χί.

(d, 1, *—2*0η ^kíZ)* 5,41 (t, 5’-0Η, ^5’“5*0’d ^), 5,3t (d, 1, 3*-0ϊί, ί₃ι_3*-Ο- ^{= 4}’⁵ Ηζ), ⁴’⁴² ^»·¹» ²*“^Η> ο5,5 Ηζ), 5,30 (d, 1, 3‘-0H, J3 Μ * ^{= ls}^ Η2), 4,01 ^^η:* ¹’ J₄,~₅, = J4’-5’ = 2,5 Hs), 371 (in, 2, 5e 5-H,

Λ * —Η

H.

.5·*

1,20 Hs). 'Anal. Oalcd. para Ο^Η-^ΒγΟ^Α^Ο^ j 0, 36,21

2,79; H, 7,04. Verificado: 0, 36,14; H, 2,90; B, 5,90

4,5-âifluor-l, 2-f enil enodianiina (composto 10) s

A uma solução de 5,55 g (31,876 mmoles) de 4,5-difluor-2-nitro-anilina em 50 tal de TleOH adicionaram-se 100 ml de H01 2 normal e 8,90 g (159,380 mmoles) de pó de ferro. Ag tou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e depois filtrou-se. 0'filtrado foi neutralizado oom concentrado, para se ajustar 0 pH para 8, aproximadamente. Piltrou-se novaaente a suspensão resultante e a massa do filtro foi bem. lavada com FeOJ-J. Combinaram—se o filtrado as soluções de lavagem, concentraram-se até se obter cerca dè

100 ml e extrairam-se com C3C1-, (100 ml x 3). Lavoulução de 0101-, com uma solução de HaCl saturada (100 ml ?·: 2) secou-se (coa lfegSO_A) e evaporou-se. 0 resíduo foi coevapora do com OnOl-j para se obterem 3,515 g (77%) do composto 10.

«X

Este material foi utilizado na reacção seguinte, sem ulterio^ purificação. Obteve-se uma amostra castanha cristalina po2 reeristalização em OCl^. 1111 (DABQ-cL·)s d 6,44 (t, 2,

3^r~ ⁿ' J~, ,, = 10,5 H), 4,59 (br. s, 4,2 Z\ j

2-aaino-5_>6-difluor-benzimidazol (composto 11):

A uma solução agitada de 4,9 ml. de 5 Π BrOR/leOn e ml de K₉0 adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução de 3,515 g (24,389 mmoles) do composto 10 em 50 ml d ileOA, durante 20 minutos. Após a adição, a agitação continuof.

à temperatura ambiente, durante tura reaceional até se obter cerca d

horas. Concentrou-se a mis e 50 tal e extraiu-se com

Ac (50 ml x 3). A solução ds EtOAo combinada

101 novamente lavada cora 100 rnl de HgO e depois removida. A binada foi basifioada com uma solução de íTaKCO^ saturada (oí b reu uma precipitação) e foi extraída novamente com EtOAc (70 rnl x 3). Secou-se a solução de EtOAc (com ría^SO^) e evaporou£ase &->u cot £.

cor

-se até à secura. 0 resíduo foi suspenso em. 50 ml de CHC1 filtrado. 0 sólido amarelado foi lavado com porções de 0301 para se obter 3,40 g do composto 11. 0 filtrado e as soluçõeíf de lavagem foram evaporados até à secagem e repetiu-se 0 pro cesso para se obter uma quantidade adicional de 0,355 g do composto 11. 0 rendimento total do composto 11 fei de 3,755 •’ΐίΓΟ («TSO-aJ d 10,79 (br. s, 1, l-NIí), 7,06 (dd

4-H e 7-3,

311,0 Hz, = 7,5 Bz), 6,30 (br. s.

B-H

2, 2-3¾).

2-cloro-5,í-difluor-benzimidasol (composto 12):

A uma mistura agitada de 40 ml duma solução de CuOl aquosa (60$ em peso) e 20 tal ds H^O, adicionou-se .uma solueãç de KaUOg/HgO (2,08 g/10 al). Em seguida adicionou-se 0 compot to 11 (1,69 g, 10 mmoles) às porções, durante 5 minutos. Agi· tou-se a mistura reaceional à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se Uma solução suplementar de 30 ml de Oud aquosa (60$ em peso) e aqueceu-se a mistura reaceional num banho de vapor, durante 10 minutos (adicionou-se uma pequena quantidade de UeOH para suprimir a formação de espuma). A mi^ tura foi extraída com EtOAc (150 ml x 2). A solução de EtOAc foi lavada com uma solução saturada de TTaOl (100 ml x 2), sec& (com Ha^SO,) e evaporada. 0 resíduo foi croma to grafado numa coluna de sílica (3 x 15 cm), oorn a utilização de 2$ e 3$ de EeOH/OHOl^, como composição de lavagem. A evaporação das fraó

ções apropriadas proporcionou uai sólido acastanhado. O referido sólido foi lavado con EtgO θ seco para originar 0,962 g do composto 12, Evaporaram-se as composições de lavagem de EtgO e purificou-se novamente o resíduo através de uma coluna de sílica (2 x 10 cai, lavada sucessivamente cosi 1%, 2% de EeOH/CECl^)» A evaporação das fracções apropriadas e & lavagem do resíduo com EtgO proporcionaram uma quantidade adicio· nal de 0,152 g do composto 12, 0 rendimento total do composto 12. foi de 1,114 g (59%). MS m/e 187,9954 (100%, LT = = 187,9953). (DMSO-dg)i d 13,5 (br. s, 1, 1-IH), 7,62 (t, 2, 4-H e 7-B, J-n _v = 9,0 Hz.

2-aa,lno-5(6)-cloro-6(5)~fluorbenzimldazol(composto 12b);

Dissolveu-se 4-cloro-5-fluor-l,2-fenilenodiamina (composto 12a, 3,212 g, 20 mmoles) em 40 ml de LíeOA e depois adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, a uma solução agitada de 4,4 ml de 5 M BrOH/MeQI em 40 tal de EgO, durante 30 minutos. Após a adição prosseguiu a agitação á temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional. até cerca de 40 ml e depois lavou-se con EtOAc (100 ml), A fase de EtOAc foi extraída con H^O (60 ml), A fase de ^col; binada foi neutralizada com uma solução de BaHOG-, saturada até se obter um pH de cerca de 8 e a suspensão resultante fo: extraída com EtOAc (200 ml). A fase EtOAc foi lavada com uma mistura em solução saturada de IaHCO^/la.Cl saturado (20 ml/ /180 ml), foi seca (oom Na^SO^) e evaporada. 0 resíduo foi coevaporado com OHOl^ (20 al x 2) e depois foi suspenso em 50 ml de CHOl^. Eiltrou-se a suspensão para se obter 3,340 g do composto 12 b, como Um sólido cinzento. 0 filtrado foi evaporado e coevaporado cota C,HC1₇. 0 sólido resultante foi nova· mente suspenso numa pequena quantidade de 0HC1-, e a suspensã< foi filtrada para se obter uma quantidade adicional de 0,235 do composto 12b. 0 rendimento total do composto 12b foi de 3j575 g (96 /)· Este produto apresentou uma única mancha em TLO. Ponto de‘fusão: 194-196°C. MS: (SI) ta/e 185,0156 (10C/, E* = 185,0156). ·4ϊ ΪΟ (BASO-dg): d 10,85, (br s, 1, 1-íTH), 7,16 (d, 1, 5-H, = 7,0 Ez), 7,06 (d, 1, 7-E, = = 10,0 Hz), 6,43 (br s, 2, S-HEp. Anal. Calod. para CyE^CIP K'^5 0, 45,30; H, 2,72; E, 22,64. Verificados C, 45,14; H, 2,67; E, 22,44.

2,5(6)-dicloro-«6(5)~fluorbengimidazol (composto 12c);

Suspendeu-se o composto 12b (0,928 g, 5,0 mmoles) numa solução de GuClg/H^O (10 g/25 ml), na temperatura de 70 durante 30 minutos (adicionou-se ás porções 5 tal de t-BuOH, para suprimir a formação de espumã). Após a adição, prosseguiu a agitação à temperatura de 70°0, durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraiu-se com StOAc (75 ml x 2), Piltrou-se a solução de StOAc e lavou-se o filtrado com uma solução semi-saturada, de EaCl (100 ml), secou-se (coija HagSQ.) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa co luna de sílica (2,4 x 25 cm, lavada sucessivamente cota 1/,

2/ de MeOH/OHCip. A evaporação das fracções 23 a 35 (20 tal por fracção) proporcionou 0,744 g (73 /) do composto 12c, soj) a forma dum solido amarelado. Ponto de fusão: 197-19° 0. EB: (EI) ta/e 203,9657 (100%, K* = 203,9657). 4ί ΕΕΉ (nUSQ-dg): d

13,60 (br s, 1, 1-EH), 7,76 (d, 1, 4-H, = 7,0 Hz), 7,6 (d, 1, 7-H, ,₇ = 10,5 Hz). Anal. Calod. para G^H^OlgPHgS ry

13,66. Verificado: 0, 41,00;'H, 1,39;

41,01; H, 1,47; E,

E, 13,5 > ·

2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol (composto 13):

A uma mistura de CuOl^ (1,345 g, 10 mmoles) e 0,99 tal de t-BuOEO a 90/ (30 mmoles) eta 25 ml de acetona, adicionanam-se, às porções, 1,280 g (5 amoles) do composto 13b, du rante um péríodo de 3 mirutos. Depois de a adição ter sido complesitada, prosseguiu a agitação à temperatura de 60°C durante 2 horas (com a adição de 0,99'‘ml de mais t-DuORO a 90%, de 30 em 30 minutos). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, derramou-se para dentro de 50 ml de 2 B HCil e extraiu-se com 150 ml de EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com 2 B BOI (50 ml x 2), uma solução de HaOl saturada (100 ml x 2), secou-se (com NagSO^,) e evaporou-se. Croma to grafou-se o resíduo numa coluna de sílica (4 x 7 cm, lava da com OBOl^, 1% de IieOK/OBCl^). A evaporação das fracções 31 a 45 (15 al por fracção) e a recristalização em HeOE proporcionaram 0,631 g (2 recolhas, 49%) do composto 13, sob a forma de cristais ligeiramente acastanhados. Ponto de fusão 5 243-244°C. HSs (SI) ϊά/q 253,8952 (81%, = 253,8972). hi

ΙΓΜΗ (DKSO-d₍-)s d 14,09 (br s, 1, 1-NK), 7,83 (s, 1, 7(4)~h). Anal. Calcd.^X para O^Ol^í 0 32,85, B 0,78, B 10,95. Verificado: 0, 32,69; H, 0,84, B, 10,76«

2-aai.no—4,5,6-triolorobenzim.idazol (composto 13b) í

à uma solução agitada de 3,62 ml de 5 rQB/KeOB em 35 ml de H_o0 adicionou-se gota a gota uma solução de 3,4,

5-tricloro-l,2-fenilenodiamina (composto 13a) (3,478 g, 16,44-6 mmoles) em 35 ml de TTeOH. Depois de se ter completado a adição, prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas ioncentrou-se a mistura reaccional b( ss obter oeroa de 35 ml, e lavou-se com EtOAc (50 ml). Extraiu-se a fase EtOAc com H„0 (50 ml). A fase de ELO combinada foi neutraliá. c.

zada com uma solução de BaSOO-, saturada até se obter um valor de plí de cerca de 8, e extraiu-se a suspensão resultante com EtOAc (ISO ml). Lavou-se a fase EtOAc com uma mistura de Ba K00-, saturada e uma solução de BaOl saturada (20 ml/130 ml), para.

secou-se (com KagSO^,) e evaporou-se. 0 resíduo foi dissolvido em 1'eOl-i, desodorizado com. carvão vegetal e depois recris talizou-se en F.eON para se obter 3,098 g (2 recolhas, 80%) do conposto 13b, sob a forna de cristais ligeiranente ciúzen tos. Ponto de fusão: 255*-25S°C. ES: (EI) m/e 234,9473 (100%, 1* = 234,9471). >S (DESO-dg): d 11,25 (br s, 1, 1-NH), 7,29 |s, 1, 7(4)-h), 6,75 (br s, 2, 2-NH₂). Anal. Oalcd

C^Ol^s 0 35,55, H 1,70, N 17,77. Verificado: 0 35,72, : 1,78, N 17,89.

2-cloro-5,6-dibromobenzimidagol (composto 17):

A una suspensão de 0,763 g (5 mmoles) de 2-cloro benzimidazol en 50 ml da mistura UeOZi/H^O na proporção de 1:

£_ :1 adicionou-se cuidad.osam.ente, gota a gota, uma solução de 1 ml de Br^ em 10 ml de EeOIi, durante um período de 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrou-se. 0 sólido foi lava do com porções de HgO até que as composições de lavagem ficai sem neutras. 0 referido sólido foi seco ao ar e recrist CXrZL. J» h vU/ do em EeOu, para se obter 1,115 g (3 recolhas, 72%) do composto 17. Ponto de fusão: 228°G? NER (DESO-d_r) d 13-14 o

(br. s, 1, u-NH), 7,93 (s, 2, 4-H, 7-H).

2-oloro-5-nitrobenzimidazol (composto 19):

Á 210 ml de BHO^ em fumo adicionou-se às porções 2-cloro-benzimidazol (13,42 g, 87,95 mmoles) durante um período de 10 minutos, coei agitação e arrefecimento en de gelo. Terminada a adição, retirou-se o banho de arrefecimento e prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à cerca de 0°0, despejou-se em 300 ml de gelo cuidadcsamente con ΝΗ,ΟΙΣ concentrado até se temperatura de e neutralizou-se obter um valor de ρΚ de cerca de 8. Filtrou-se a suspensão resultante. Lavou-s3 0 produto sólido amarelado com porções de HgO e seoou-se ao ar. Combinaram-se 0 filtrado e as composições de lavagem e extraiu-se com EtOAc (200 ml x 2). Lavou-se a solução de EtOA com uma solução de NaCl saturada (200 ml x 2), secou-se (com NagSO^) e evaporou-se para originar 1,3 g de um sólido amare lado. 0 sólido foi combinado com a maior parte do produto e foi recristalizado em 94%) do composto 19, to dc fusão; 235-237° keQH para se obter 16,34 g (5 recolhas sob a forma de cristais amarelados» Pon

ES (EI) m/e 196,9984 = 196,9992). ^ΧΗ ΝΠΞ (BUSO-dg) d 14,06 (br. s (s, 1, 4-H), 8,14 (dd, 1, 6-H, Jg^ = 2,0 Hz 7,71 (d, 1, 7-H).

.. ,«

Zv//'· ,

1, 1-173), 8,41 dg Y — 9,0 iÀZ)

2-cloro-4,5,c-tribromobenzimidasol (composto 20);

k uma suspensão de 4,578 g (30 mmoles) de 2-clorobenzimidazol (composto 16) numa mistura de Ee0H/t-Su0H/H_o0 (20 ml/25 ail/100 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de 3r₂/MeO3 (7,728 ml/20 ml) durante 2 horas. Depois de a adição ter sido completada agitou-se a mistura reaccional à tempera tura ambiente, durante 1 dia. Adicionaram-se mais dissolventes (ϊίβΟΗ/ίΙ,Ο, 25 ml/lOO ml) prosseguiu-se a agitação à temperatura amoiente durante 2 dias. Adicionou-se novo Br.-AleOH (1,546 ml/10 ml), prosseguiu a agitação à temperatura ambien te durante 1 dia e depois na temperatura*de 50 °0 durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se. Lavou-se 0 bolo de filtro com porções de HgO, secou-se ao ar e recristalizou-se de forma fraccionada em keôH, para se obter 1,70 g (15%) do composto 20, sob a forma de agulhas cristali nas (principalmente uma mancha em 210) £a fracção principal (6,154 g) era uma mistura dos compostos 17, 20 e 2-cloro-4,

5,6,7-tetrabromobenzimidazol (composto 23)1. Ponto de fusão:

263-26β°0. ^ΧΗ BIS (BISO-dg): d 14,00 (br s, 1, 1-NH), 7,96 s, 1, 7(4)~H .

5(6)-amino-2-ploro-6(5j-nitrobenzimidazol (pomposto 25);

Agitou-se à temperatura ambiente, duraxite 4 horas, uma mistura de 1,213'g (5,0 mmoles) de 2-cloro-5,6-dinitro-benzimidazol (composto 22) e 1,398 g (25 mmoles) de pó de ferro em 50 ml de ÂcOH. A mistura reaccional foi diluíd :Ql

100 ml de EtOAc, foi filtrada e o sólido foi lavado coai porções de EtOAc (quantidade total de EtOAc (quantidade total d¹ EtOAc utilizada, cerca de 100 ml). Combinaram-se o filtrado e as soluções de lavagem com HgO (100 ml x 3). Extraiu-se a camada de H₉0 de EtOAc. Combinaram-se as soluções de EtOAc, evaporaram-se, coevaporaram-se com tolueno (100 ml x 3), &e0) (10 ml x 2) para se obter um sólido castanho.

sólido castanho foi absorvido em 30 ml de gel de sílica e foi cromatografado numa coluna de sílica (3 x 25 cm lavada sucessivamente com 2%, 4%, 8% de tleOS/CHOl^). A evapo|· r&ç&o das fracções 30 a 58 (20 ml por fracção) e a recristal, zação a partir de LleOS proporcionaram 0,431 g (2 recolhas, 41%) do composto 25, sob a formo, de cristais vermelhos_o Ponto de fusãoi >250°0 (dec.). ES: (EI) m/e 212,0096 (100%, Λ = 212,0101). *4í BIS (WSO-dg) 5 d 13,07 (br s, 1, 1-KH), 8,15 (s, 1, 7-H), 7,06 (s, 2, 5-HK₂), 6,91 (s

4-H). Anal« Calca.

para Ο_γΗ₅ΟΙΚ₄Ο₂ϊ 0, 39,55; H, 2,37; N, 26,35.

2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol (composto 26) a par+ tir de 2-cloro-5,6-dinitrobenzimidazol posto 22)

Uma mistura de 1,213 g (5,0 mmoles) do composto 22 e 1,398 g (25 mmoles) de pó de ferro em 50 ml de AcOH foi ag_á tada à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura reaccional foi diluída com 100 ml de EtOAc, foi filtrada e 0 fil-

trado foi lavado com. porções de EtOAc (quantidade total de EtOAc utilizada: ceroa de 100 ml). Combinaram-se o filtrado e as soluções de lavagem e lavaram-se com H^O (50 ml x 3). Extraiu—se a camada de HgO com 100 ml de EtOAc. As soluções de EtOAc foram combinadas, evaporadas, co evaporadas com. tolueno (10 ml x 3), lieOE (10 ml x 2) para originar um sólido castanho.

sólido castanho foi dissolvido numa mistura de concentrado/KgO gelo (14 ml/20 ml) à temperatura de 0°0. A esta mistura adicionou-se cuidadosamente, gota a gota uma solução d© (0,994 g, 13»688 mmoles/5 ml). Agi· tou-se a mistura reaccional durante 1 hora ã temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução formada por ureia/Κ,-,Ο (0,411 êm /3 ml) e prosseguiu a agitação à temperatura de 0°C durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de Ul/H^O (2,272 g/5 mlj) e a agitação prosseguiu à temperatura ambiente durante 18 ho ras. Extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc (100 ml x 2). lavou-se a solução de EtOAc com H^O (100 ml), NaHOO^ saturado (100 ml), uma solução de NaCl saturada (100 ml), secou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi recrietalizado em AeOB para originar 0,593 g (3 recolhas, 40%) do composto 26, sob'a forma de cristais amarelados. Ponto de fusão; cerc« (com Ha_oS0.) 4 4

213°C (dec.). KS: (EI) m/e 322,

8968

C t V. «

1, = 322,8959).

NUS (SKSQ-dg): d 13,98 (br s, 1, 1-NH), 8,24, 8,16 (2 x s, 2 4-H e 7-H). Anal. Calcd. para C^CII^OgS 0, 25,99» H, 0,93 ÍI, 12,99. Verificados 0, 25,74; H, 0,73» h, 12,71.

(5)-amino-2-cloro-5 (6)-iodobenzitaidazol (c0;gos to 26a);

Uma mistura cie 0,339 g (1,048 mmoles) do composto 26 e 0,090 g (húmidos) de Ea-Ul em 50 ml de EtOH foi hidroge

XlS/Q.

L--peratura ambiente, com 50 psi de durante 7 horas. A mistura reaccional foi filtrada e 0 filtrado foi eva-

porado. 0 recíduo foi cromato grafado numa coluna de sílica (2 x 6 cia, lavada sucessivamente con 1%, 2$, 3$ de MeOr/OHOl.). A evaporação das fracçóes 11 a 17 (20 ol por fracção) propor cionou 0,120 g (62$) do composto 26a, na forma de espuma.

Cbteve-se ivna amostra analítica (um composto cristalino amarelado) por recristalização a partir de 1'eOA. Ponto de fusão:

> 200% (dec.). MS; (EI) tn/e 292,9202 (100$, M⁺ = 292, 9217).

% MLR (BMSO-dg); d 12,80 (br s, 1, u-NR), 7,75 (s, I, 4-H), 6,87 (s, 1, 7-H), 5,03 (s, 2, õ-EMj. Anal. Calcd, para C_? H^OTIN^s 0, 28,65, H, 1,72; N, 14,32. Verificado: 0, 28,84;

2$ 1,66; N, 14,17.

2,4,6-trioloro-benzimidazol (composto 32);

A uma solução de CuCl₂/K₉0 (45 g/lQO ml) adicionaram-se uma solução de NaNOg/HgO (4,14 g, 60 mmoles/20 ml) s depois uma solução de composto 29/MeOH (4,04 g, 20 mmoles/20 ml). Depois la adição continuou-se a agitar à temperatura am Mente, durante 1 hora. Sm seguida aqueceu-sé a mistura reac oional nua banho de vapor durante 1 hora. Durante este perío do de aquecimento, adicionou-se um nova solução de NaBOg/HgO (4,14 g, 60 mmoles/20 ml) cuidadosamente, gota a gota. A mis tura reaccional foi arrefecida e extraída com EtOAc (20C mlx x 2). A solução de EtOAc foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com uma solução de NaOl semi-saturada (200 ml x 2), foi seca (em Na^SO.) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado nuaa coluna de sílica (4 x 25 cm, lavada com. 2$ de MeOH/OHOl.,). A evaporação das fracçóes 46-68 (20 ml por fracção) originou 1,796 g (41$) do composto 8, sob a forma duma espuma branca. Obteve-se uma amostra analítica por recristalização em HeOM. Ponto de fusão: 233-234%. MS: (EI) rn/e 219,9357 (100$, M = = 219,9362). TRR (K 80-¾) 8 d 13,92 (br s, 1, 1-RH), 7,58 («s», 1, 5-H ou 7-H), 7,44 C^fd, 1, 5-H ou 7-H, = 1,5 Hz).

Anal, ealcd. para ί 0 37,96; H 1,37, K 12,65. Verificado: 0 38,13, Π 1,68, U 12,67. l-auiino—5 (6) —clcrpΗρηζίυίάηζοί (copposto34.) *

A U2L& solução 5 Π BrGU/GH^OV (10 ml eu. 100 til de HpO) adicionou-se gota a gota uma solução de 7,13 granias (50 foi feito reagir

tanol (100	Qll)
S Θ cb i C etV s.	0 0
te durante	®ai;
nal até se	_ ·)- «L. 001
ml/100 ml	TV /-> ^2^

nuas noras. nonoentrou-se a solução reacc cerca de 100 ml e extraiu-se com EtOAc (í

Extraiu-se a fase orgânica uma segunda vez, com. uma quantia attie suplementar de 100 tal de água destilada e depois retirou-se.

As fases aquosas combinadas foram, neutralizadas com 40 ml de bicarbonato de sódio saturado. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 bolo do filtro fci lavado cor por ções de KgO (100 ml) e seco ao ar. 0 filtrado e as soluções de lavagem foram combinadas e extraídos com EtOAc (100 x x 2). A solução de EtOAc foi seca (com ÍTa_oS0 _;) e evaporada gs ra originar um sólido. 0 referido sólido fci combinado com a maior parte do produto sólido e foi coevaporado com EtCE (2xç 0 sólido resultante foi suspenso em 100 ml de OHOl-, e s suspc são foi filtrada. 0 bolo de· filtro foi lavado com porções de e seco ao ar para originar 6,62 gramas do conposto 34, sob a forma de um sólido amarelado. 0 filtrado e as soluções de lavagem foram evaporados e o resíduo foi novamente euspen so numa pequena quantidade de 0101^. A filtração da suspensãc proporcionou uma quantidade suplementar de 0,88 gramas do coc posto 34, sob a forma de um sólido amarelado. Este material foi utilizado para reacções subsequentes sem mais purificação 0 rendimento total do composto 34 foi de 7,50 gramas (90/-·)· Ponto de fusãos 159-161°0. ES (ET) m/e 167,0243 (100% = 167,0250). •’-ΗΌ (ΠΕΟ-d.): d 10,81 (l

or . s,

Ί ' *7 Ϊ.Τ 7 «J- · ( **“11 ο υ

1, 1—ΕΖί), 7,( 8,5 Ηζ)

6'

2,0 Ηζ), 7,06 (d (d

6,84 (d, 1, 6-Η), 6,33 (br. s, 2, 2-11¾).

2,.5..(6)-diclQrohenzia.idazql.......(goiiposto 35) ί

Adicionou-se 2-aniino-5 (6 )-cloro'benzimidazol (cobiposto 34) (10,06 gramas, 60 mmolés), às porções, a uma solução aquosa'de cloreto cúprico (120 gràaas) e nitrito de sódio (12,42 gramas), enquanto se agitava. Agitou-se a mistura reac cional durante uma hora à temperatura ambiente. Nessa ocasião extraiu-se a mistura reaccional coo. EtOAc (200 ml x 3) para se obter uma descoloração acastanhada da fase orgânica. Lavou-se a fase EtOAc com uma solução de TTaOl saturada, secou-se coei e evaporou-se no vácuo, para originar um precipitado castanho, que foi adicionado a uma coluna de sílica A lavagem oon 2/ de xeOH/OHOlg enquanto se aumentava a polaridade gradualmente para 5/ de ífeOH/CHClg, e a evaporação da; fracções apropriadas proporcionaram um. precipitado branco-ac:

7-6 tanhado, que foi suspenso em StpO e filtrado, para 53,1/ (gramas) do composto 35. Ponto de fusão; 209-212°0 (EI) m/e 185,9751 (100/, H⁵ obter o „·Ο

13,5 (br. s, 1, u-NH), 7,59 (d, 1, 4-H, J

185,9752). íííbE (D?S0-d_g) d

7-6

4-6 '

8,5 Hz), 7,25 (m, 1, 6-H).

2,0 Hz), 7,52

2-cloro-5,6-diiodo-benzimidazol (composto 41.) ?

Dissolveu-se o composto 26 a (0,190 g, 0,647 mmole numa mistura de HgSO^ concentrado/HgO dé gelo (2 ml/3 ml) à temperatura de 0°0. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de NaEQ.g/B,/) (0, 134 g, 1,942 mmoles/5 ml)* A mi; tura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de El/H^Q (0,537 g/5 ifll), gota a gota, e a agitação prosseguiu durante 3 horas à temperai

fura ambiente, e depois à temperatura de 100°0 durante 15 mi nutos. traiu-se a mistura reaccional com EtOAc (50 ml x 2) Lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de Ka_oSr«0VSn0 (l g/50 ml), solução de íTaHOOg saturada (50 ml), solução de EaOl saturada (50 ml), foi seca (com ÍTa_nSO.·.) e 'evaporada. 0 foi recristalizado em LeOH para se obter 0,169 g do composto 42 íoq a forma de um composto cristalino amarelado líquido-mãe foi evaporado e o resíduo foi cronatografado numa coluna de sílica (2x4 cm, lavada sucessivamente com 1$, 2$ de FeOE/OAOlf. A evaporação das fracções 4 a 6 (20 ml por fracção) e a recristalização em TeOA proporcionaram uma tidade adicional de 0,040 g do composto 41. 0 rendimento total do composto 41 foi de 0,209 g (80$). Ponto de fusão: 228 -229°0 (dec.). KSs (Ei) m/e 403,8064 (100$, K* = 403,8074). ^ΣΗ SO (DESC-dg): d 13,50 (br s, 1, 1-Π), 8,11 (s, 2, 4-E e 7-H). Anal. Oalcd. para O^OII^s 0, 20,79? H, 0,75? E, 6,93· Verificados 0, 20,73, H, 0,83; N, 6,74.

2-am.ino-4 (7) -cloro-6 (5 )-trifluor-metil-b enz 1aidago1 (coagosto 41b) s

A uma solução agitada de 4,8 ml de 5 a BrOE/EeOl uan ml de ágO aa?a .onou-se, gota a gota, uma solução de 3~olo ro-5-trifluor-metil-l,2-fenilenodiamina (composto 41a) (4,210 g, 20 mmoles) em 40 ml de l.eOii, à temperatura ambiente duran te 30 minutos. Depois de a adição ter terminado prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 3 Doras. Ooncentrou-se a mistura reaccional até cerca de 40 ml e depois lavou-se com EtOAc (50 ml). Extraiu-se a fase de EtOAc com H_?0 (50 ml). A fas-e de HgO combinada foi neutralizada com uma so lução de EaH90₇ saturada até se obter um valor de pH de cerca de 8, e a suspensão resultante foi extraída coa. EtOAc (100 al x 2), A fase de EtOAc foi lavada com. uma solução de HaOl

saturada (150 tal), foi seca (com. Na^SO^ ) e evaporada para se obter 3,913 g (83%) do composto 41b, sob a forma de urna esi?u ma branca. O referido produto possuía uma única mancha em TPO Obteve-se uma amostra analítica por adição de OEOl^ à espuma aoima mencionada, para realizar a cristalização. Ponto de fu ao

Io0-l82°0. 13 s (EI) m/e 235,0121 (100% íf

235,0124)

1,.,

1TAR (srso-dg): d 11,77, 11,25 (2 x br s⁵*, 1, 1-HH), 7,35,

7,26 (2 x s, 2, Pb), 6,90, 6,53 (2 x br s*, 2, 2~HK₂)_Ô Anal. Oalcd. para ΟθΗ^ΙΡ^: 0, 40,79; H, 2,14; N, 17,84. Verificado: 0, 40,90; H, 2,34; R, 17,79.

5K indica a existência de dois tautdmeros.

2,4(7)-dÍclorQ-6(5)~trifluor-aetil-benzii)ÍÍdazQl (composto 41c)

À uma solução de OuGlg/H^O (20 g/50 ml) adicionou -se uma solução de HaH0_rt/K₉0 (3,45 g, 50 mmoles/20 ml) o 0 c oík (Z. tí. ** posto 41b foi então adicionado às porções durante 10 minutos (2 ml de t-'3uOH foram adicionados para ajudar na formação da mistura). Depois de a adição ter terminado, prosseguiu a agi tação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional 'foi depois aquecida à temperatura de 70°0, durante 30 minutos. Durante este período de aquecimento adicionou-se go ta a gota uma nova solução suplementar de HaRO^/u^O (3,45 g, 50 mmoles/20 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional é extrait -se com EtOAc (75 ml x 2). À solução de EtOAc foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com uma solução de NaOl saturada. (100 ml x 2), foi seca (com, Ra^SO^) e evaporada. 0 resíduo foi cro matografado numa coluna de sílica (3 x 25 cl), lavada com OHOlg, 1% de ZeOH/ClCLj). A evaporação das fracções 35 a 42 (20 ml por fracção) originou 1,369 g (54%) do composto mo um sólido amarelado. Obteve-se uma amostra recristalização a partir de LíeOH. Ponto de fusão: 1ο7-1θ9°0. tS: (EI) m/e 253,9629 (100%, b/ = 253,9625). O (DLS0-d<

analítica por d 14,22 (br s, 1, 1-IH), 7,86, para OgH^OlpP^Ig: 0, '37,68; H,

37,81 ⁰ h * li j

1,08; IT, 11,06

7,68 (2 x s, 2, Pb). Anal. Oal 1,19; N, 10,98. Verificados

1-(5-0-acefil-/i-S-ribQfura.nosil)-2, 5., 6-trlcloro-benzimidazol (composto 42a) s

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas uma mistura do composto 42 (0,48 g, 1,0 mmole) e EOAo (0,49 g, 5,0 mmoles) em. ííeOK/H^O (20 m.l/2 ml). Adicionou-se AcOH (P,286 ml, 5,0 mmoles) e prosseguiu a agitação ã temperatura ambiente durante-15 minutos. Á mistura reaccional foi evaporada e 0 resíduo foi dividido entre HgO/OHOl^ (50 ml/ 50 ml)

A camada de 0HQ1-, foi lavada com uma' solução de ITaCl saturada. (50 ml), seca (com HagSO^) e evaporada. 0 resíduo foi oroma· tcgrafado numa coluna de sílica (l,9 >< 20 cm., lavada oom 040:).-, 1%, 2%, 4% de LeOH/OHOl^). A evaporação das fracções 42 a 51 (15 ml por fracção) e a recristalização em MeOH proporcionaram 0,17o g (2 recolhas, 45%) do composto 42a, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos 82-87°0. 1ZSs (EI) m/e 393,9875 (20%, M*

1..,

393,9890). H RlíR (K’SO-dg)i d 8,00, 7,9f

4-H), 5,91 (d, 1, Ι’-Β, Jj »^2» “ >5 Hz),

5,59 (d, 1, 2’-0H, J₂’-2’0H ~ ^ύ\ι_3»οπ ⁼ Hz), ^Δ,'^}^ ¹’ 5’-H, =^12,5 Hz), 4,42 (m, 1, 2»-H, J₂u₃t = 5*’—n, j ~ 2,5 Hz), 4,17 (m, 1, 4’

4,11 (m ”-4* ~ ^liÚ/> Τ»·*·! V·'¹, -I-, T (â

3¹-0H.

α , τ > κ V., J. , d | | — 4,5 Hz,

6,0 Hz), 4,25 (dd, 1 T

2,14 (s, 3, 5*-0Ac). HIR (MG-dg): d 169,95 (000^), 142,03 (02), 140,92 (03a), 132,30 (07a), 125,96, 125,86 (05 e 06), 120,28 (04), 113,47 (07), 89,32 (01‘), 82,63 (34’), 71,41 (02·), 69,03 (03 ’), 63,35 (05*), 20,56 (000H.). Anal. Oalod. para C-, ^1^0₅: 0, 42,50; H

3,31; H, 7,5o. Verificados 0, 42,45; H, 3,20; ΪΤ, 6,97o

2-amlno-5, 6-dicloro-l-(2, 3,S-tri-O-aoetil-^-D-ribofnranosil) -benzimidazol (composto 43)S

Dissolveu-se 2-amino-5,β-diclorobenzimidazol (composto 4) (3 g, 16 amoles) em acetonitrilo seco (150 al) e agi tou-se numa atmosfera inerte ã temperatura cie 60°0. Adiciono -se 3Sã (4,37 al, 17 mmoles) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionaram-se 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofu ranose (5,09 g, 16 amoles) e SMSTf (3,29 ml, 17 mmoles) A so lução límipida e deixou-se agitar a mistura à temperatura de u60 durante 1 hora. Coneentrou-se a mistura sob pressão re dusida e seps,rou-se numa coluna de sílica para produzir 1,14 g (15%) de 2-amino-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil- -D-riboíuranosil)-ben3imidazol (composto 43)· “°0 EI.±fí (ODCl^): d 170,04 ppm, 169,56, 169,11, 154,57, 141,64, 132,53, 125,90, 1123,45, 117,72, 109,49, 85,78, 80,99, 70,95, 69,83, 62,91, 20,74, 20,54, 20,20. RER (ODOl^)s d 0,96 ppm (s, 3H), 1,0$ (s, 3b), 1,13 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 5,00 (dd

5,13 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 7,27 (s, 1E),

7,42 (s, 1H). ES (FÀ3)j m/e 758, 718, 676, 460, 426, 259, 2lf 139·

2-aaino~5, 6-dioloro-l-(^-D-ribof uranosil )-ben,zimidazol (oo&p to 44):

Dissolveu-se 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-â-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 42, 0,48 g; 1 muo le) em EeOH seco (10 ml). Adicionou-se RHf líquido (10 ml) e aqueceu-se a mistura numa bomba de aço à temperatura, de 100^υψ durante 2 horas. Agitou-se esta mistura à temperatura ambien durante 24 horas. Deixou-se evaporar o excesso de RH- e a so

u. <

lução evaporou-se até à secura, foi absorvida em gel de síli (2 g) e foi cromatografada numa coluna de gel de sílica empré

gando-se gel de sílioa (20 g; 60-200 mesh). A lavagem da coluna com. CHpOlpj OH^OH (96;4) originou o pretendido composto 44, como o nucleósido maior· A evaporação do dissolvente e a cristalização do resíduo era EtOH originaram o coarposto 44 (0,02 g; rendimento 6,06%). Ponto de fusão? 145°0. DVL (LleOH)i 255(7941) e 301(8348) nm; I

292(7520 na,

Kiax raax : 215(26000) e (pKLl): 257(7967) e 258(7107) na.

1,.„ πί’ρ iii· Au (DLSO-dg): d 8,70 (s,lH, 0^-H, 8,28 (s, 1H, 0,-H), 7,90 (bs, 2E, D₂0 troeável, 11¾), 6,75 (d, 01»H, J-, ₂ = ' ,5 S ) resto dos protões de açúcar l-(5g-ribofur^g&iI)-2^rQúio-5.i6-áioloro^enzinià dazol (coiapos to 52b);

Agitou-se uma mistura de composto 52a (1,048 g, 2, mmoles) e ICO Ao (0,98 g, 10 mmoles) em KeOH/H_?O (40 ml/4 ml) à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se AoOA (0,572 ml, 10,0 mmoles) e prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Evaporou-se a raistura reacci onal e dividiu-se o resíduo entre EtOAc/H._?O (75 ml/75 ml). Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução de HaOl saturada (75 ml), secou-se (com DagSO^) e evaporou-se. Sroma.togra.fou-se o resíduo numa coluna de sílica (1,9x24 om, lavada oom 0A01₇, 2%, 3%, 4% de EeQH/QADl-,)« A evaporação das fracções |5 a 27 (15 al por cada fracção) e a recristalização em EeOn pi poroionaram 0,50 g (2 recolhas, 57%) do composto 52b, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos 85-95°O (fundido lentamente durante um largo período). LIS? (EI) m/e 427,9393 (15%, r = 437,9385). ΝΪΈ (PASO-cL)s d 8,00, 7,95 (2 x s,

2, 7-H e 4-H), 5,30 (d, 1, 1»-H, = 7,5 Hz), 5,58 (d,

1, 2^-017, «T-₉,

Hz), 5,46 (d, 1, 3*~Ο3Ι,

Úu = 6,0 hz), 4,24 (dd, 1, 5”-H, , = 2,0 Hz), 4,16 (a, 1,

4*-H, , = 3,0 Hz), 4,11 (m, 1, 3*-H), 2,15 (s, 3, 5*-0Ac).

¹³0 402 (DESO-dg): d 169,36 (00¾), 142,57 (03a), 132,49,

132,42 (02 e Ç7a), 125,78, 125,74 (05 e 06), 120,14 (04), 113,28 (07), 90,32 (01*5, 82,56 (04Ό, 71,27 (02’)', 68,99 (03*),

83,34 (05’), 20,58 (000H<). Anal. Calod, O^s 0, 38,21; H, 2,98 N, 6,27.

para O^H^BrOlgl^ 6,37. Verificados 0, 3θ,37; K, 2,86

5, 6-dicloro-l-(^-D-ribofuranosil)-benzimidazol-2-tiona (composto 53):

Aqueceu-se uma mistura de 5,6-diolorobenzimidasol-2-tiona (composto 3, 2,19 g, 10 mmoles) seca, hexametil-di-silazano (4 ml) e (iTH^JgSO^ (0,1 g) atê à temperatura de re fluxo, co ui agitação, durante 15 horas, sob condições anidras A mistura reaceional, castanha clara, foi fracoj »ϋΧ2£λά.δι jJbtPíâ S(5 remover o HEDS não reagido, sob pressão reduzida (aspirador ds água) para se obter o composto dissilalado. 0 composto si· lalado foi misturado oorn l-bromo-2,3,5-tri-O-acetil-D-riboíu reinose (a partir de 3,5 g (ll mmoles) de açúcar tetraacetíli co) e iodeto de sódio (Q,05 g). A mistura foi depois derreti da a 110°0 (temperatura do banho de óleo) com agitação duran te 45 minutos, sob pressão reduzida. Depois de a mistura rea cional ter sido arrefecida atê à temperatura ambiente, ela foi dissolvida em QHCly A solução de 011(¾ foi lavada com uma solução fria aquosa e saturada de bicarbonato de sódio (100 ml x 4) e depois cor. água fria (100 ml x 4). a fase de 934¾ foi seca em e evaporada num banho de água (40°C até à secura, para se obter um xarope £5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-^-D«ribofuranosil)-benzimidazol-2-tionaJ. 0 xa rope foi dissolvido em amónia metanólica (metanol saturado com amónia à temperatura de 0°0, 100 ml) e deixado era repouso à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de a amónia metanólica ter sido removida à temperatura ambiente, per maneceu ua xarope, que foi triturado com água fria (30 ml).

material sólido (2,548 g) que se separou foi retomado por filtração e foi aplicado a 'uma coluna para cromatografia em gel de sílica com C^Clg-tíeOií (15:1), como solução de lavagei Reuniram-se as fracções (25 ial cada), e combinaram-se as fra ções contendo o composto pretendido e evaporaram-se para se obter o composto 53, que foi coistalizado a partir de EtOa aquoso. Rendimento global: 2,0 g, 57/j ponto de fusão; 241°0

2-benziltio-5,6-dicloro-l-(/-B-ribofuranosllj-benziaids (composto 54);

-nl

Bissolveu-se o composto 53 (0,5 g) em água fria (10 ml) contendo hidróxido de amónio concentrado (2,5 ml). Adicionou-se cloreto de benzilo (0,5 ml) à referida solução, com agitação, e a agitação prosseguiu ã temperatura ambiente durante 5 horas. 0 sólido branco (0,41 g), que se tinha sepa rado da solução foi retomado por filtração, e lavado eoxsgua fria. 0 sólido foi extraído com acetato de etilo (100 ml) e a fase de acetato de etilo foi seca sobre Ea^SO, anidro e de pois foi evaporada poi* meio de um aspirador, para origina: um xarope. 0 xarope foi colocado numa coluna de gel de- sílica com Of₂81-^eOK (15:l), como solução de lavagem. Recolherai -se as fracções (25 tal em cada fracção) e combinaram-se as ç8es que continham o composto pretendido, sendo evapors zsas para se obter o composto 54, que foi cristalizado em 0h_? Cl₂-EeOd (15:1); ponto de fusão: 149°0. Rendimento: 0,223 g ¢35,5/).

2-cloro-5,6-dibromo-l-(2,3,5-tri-O-aoetil-^-B-ribofuranosil) -benzimidazol (composto 56) e 2-cloro-5,6-dibromo-l-(2,3,5-tri-Q-acetil- oc-B-ribofuranosil)-bensimidazol:

Uma suspensão de 931 mg (3 mmoles) de 2-cloro-5,6

-dibromo-bensimidazol (composto 17) ou 15 ml de ΟΗ,-,ΟΗ seco £.

foi tratada cora 0,0 >21’(3 mmoles) de B,O-bis-(trimetilsilil)· -trifluor-^acetaroida (ESTEA) ã temperatura de 75°O, durante 10 minutos, para originar umã solução clara. À citada soluçã· adicionaram-se 955 mg (3 mnoles) de l,2,3,5-têtra-O-HÍ.cetil-yô-S-ribofuranose e 0,64 ml (3,3 mmoles) de triflato de trimetilsililo (TESTf), A agitação prosseguiu à temperatura de 75°O, pelo período de 1 hora. Arrefeceu-se ã mistura reaccional até à tenperatura ambiente e depois diluiu-se com. 100 ni d- EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada con uma solução saturada de Bar00(100 ml x 2), una solução saturada de BaOl (100 ml), foi seca (ccn ϊΐ&,-,ΟΟ^) e evaporada. 0 resíduo foi cromatj) grafado numa coluna de sílica (3 x 20 cm, lavada con 0Π01-,)

À evaporação das fracções 4 a 10 e a recristalização do duo en ..'eOH proporcionaram 946 mg (56%) do composto 56, a forma d; cristais brancos. Ponto de fusão: 140-142°3:

w>

rss r sob

565,9082 (0,3%, r = 565,9U-/,

1, 7-H), 8,11 (s, 1, 4-H), 6,25 (d, 1, 1*-K), 5,55 (t, 1, 2M2), 5,43 (dá, 1, 3MI), 4,47 (m, 2, 5MI, 4MI), 4,37 (m, aí í.íXl (PESO-dJ d 8,20 %

5-H), 2,15, 2,14, 2,02 (3 x s evapora ção das fracções 13-15 produziu 392 mg (23%) dum anéuero coqçespuma branca, ΒΕΉ (DESO-dg) d 3,07, 8,06 (2 x s, 2, 4-H 7-H), 6,70 (d, 1, 1*-H), 5,71 (t, 1, 2M), 5,50 (dd, 1, 3’· 4,81 (m, 1, 4’-B), 4,36 (dd, 1, 5*-H), 4,27 (dd, 1, 5-H).

2-oloro-5.,.6-dibromo-l-^-S-ribofuranosil)-b9nzimiãazol (002nosto 57):

),

Processo A (composto 57):

— - — Λ _T,._ f-TT· — —

Agitou-se uma solução de 569 mg (1 mr.ole) do conpos to 56 en 20 nl de BHyneQE, dentro dum vaso fechado, à tenpe ratura ambiente, durante 5 horas. Removeram-se os materiais voláteis por evaporação. 0 resíduo foi recristalizado a ό&γ uir o.ao com;ara se obter 337 mg (2 recolha;

1, posto 57. 0 seu espectro H Ni,2R era idêntico ao do 'composto 57 preparado por broroação directa; ver o Processo ’S.

Propesso 5 (c oripos to_ 57) s

A uma suspensão de 570 mg (2 mmoles) de 2-cloro-l~(^-D~ribofuranosil)-benziiaidazol em 50 sil de tEO adicionara; -se, gota a gota, 50 ml de 13r₉/H₉0 por um período de 30 minu tos. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente d rante um período adicional de 3 horas (embora a mistura reae cional permanecesse coric uma suspensão, o formato dos cristã alterou-se e o 210 indicava uma reacção limpa). Peixou-ae re pousar a mistura reaccional num banho de gelo por 30 minutos e depois filtrou-se. lavou-se o sólido coe porções de F₉0 at pue os líquidos das lavagens ficassem neutros. 0 referido só lido foi seco ao ar e recristalizado en ; eOH para proporcion; 757 mg do produto 57 (8G%), sob a fornia de agulhas orancas cristalinas. Ponto de fusão? 126~12S°0. ES (PA3) a/e 440,88o (3%, EH* = 440,8852); FER (DUSO-dg) d '8,68 (s, 1, 7-H), 8,09 (s, 1, 4-H), 5,88 (d, 1, 1*-H), 5,51 (d, 1, 2*«0K), 5,4' 1, 5*-0u), 5,30 (d,l, 3’-€H), 4,42 (m, 1, 2M-I), 4,14 (m, 1, 3’-H), 4,01 (t-i, I, 4*~B), 3,70 (m, 2, 5*-£).

-Ο i ,( ( oro-5,6-difluor-1-(2,3, 5-tri-Q-ac eiil-y?-B-ribofuranosll)

-bensimidazol (composto 64) e 2-cloro-5,6-difluor-l-(2,3>5-tri-O-acetil-ω-D-ribofuranosil)-benzinidazol;

uspensão de 0,943 g (5 mmoles) do composto adicionou-se 1,25 ml (5 mmoles) ct &

“i y em 25 ml de 310E„0^

3SA, à temperatura de 75 0. Agitou-se o. mistura reaccional à r\ „ temperatura de 75 0 por um período de 30 minutos. A citada solução adicionou-se 1,75 g (5,5 Euoles) de 1,2,3,5-tetra-O-

-acetil-yá-D-ribofuranose e 1,07 ml (5,5 emoles) de !''SOTf.

agitação prosseguiu à temperatura de 75°0, durante 30 minuto

Arrefsoeu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente diluiu-se con 100 ®1 de 0X01-, e extraiu-se coo. una solução 3 saturada de HaHOQ-, (100 tal x 2) e com una solução saturada de HaOl (100 ml). Secou-se a fase 0H01-, (coa Ha_oS0,) e evapo rou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (3 '< 25 ctii, lavada sucessivamente com 0,5%, 1% d® MeOH/OHOl^ A evaporação das fracções apropriadas e a recristalização d< resíduo eci KeQH proporcionara®. 1,257 g (3 recolhas, 56%) do composto 64 sob a forma de agulhas cristalinas. Ponto de fusão j 9O-91°O. MS m/e 446-,0694 (5%, Π⁺ = 446,0692); ^{1τ w} (DUSO-dg) d 7,93 (dd, 1, 7-K, ’P-H = 10,5 Hz,

ELI?

7,

7,82 (dd, 1, 4-H,

1, 1*-B, ^p»_2» ⁼

5,44 (a, 1, 3’-H, = 4,5 Hz), 4,45 (a, 3, 4*-H e 5^S--}

2,13, 2,10, 2,02 (3 x\, 9, 3 x Ao); ¹³0 HMR (SMSO-dg) d 169,95, 169,50, 169,18 (3 x 0000^), 148,76, 148,62, 146,10, 145,93 (05 e 06, = 242 Hz), 140,16 (02), 137,01 (Cga, % „ = 12 Hz), 128,54 (07a, ³ú_p__n = 12 Hz), 107,31, 107,09

1?» _r_; = 10,5 Hz, =7,5 Hz), 6,23 (d,

7,0 Hz), 5,55 (t, 1, 2’-H,

Hz (04,

P-0

Hz), 100,93, 100,66 (07,

Hz), 86,89 (01’), 79,41 (04’), 70,40 (02»), 68,62 (03’), 62,67 (05‘), 20,43, 20,28, 20,00 (3 x 0000^).

Uma posterior diluição e evaporação das fracções adequadas originara® 0,456 g (20%) do anómero a, sob a forna dum xarope.

4?

m/e 446,0680 (12%, H⁺ = 446,0692); Η O (EZSO -dg): d 7,75 (®, 2, 7-H e 4-H), 6,69 (d, 1, l’-H, =

- 4,0 Hz), 5,69 (t, 1, 2’-H, J₂,_-jt - 5,0 Hz), 5,49 (dd, 1, 3’-H, <T₃,_₄, = 7,0 Hz), 4,90 (®, í, 4’-H), 4,37 (dd, 1, 5’-:

* „4 * ~ 8,5 az, d pj, ,|

12,0 Hz), 4,26 (dd, 1, 5‘'-H,

Õ”-ZL

, 9, 3 x Ac); ¹³0 (3E

OQOOH-j), 148,54, 148,3(7 = 5,5 Hz), 2,09, 2,03, 1,54 (3 x s S0~dg): d 170,05, 169,27, 168,34 (3 148,19, 145,88, 145,71, 145,54 (05 e

Hz), 139,68 (02), 136,71, 136,58~(03a,

V (5 j U -ç ·“· ilí2 j ^>dP-C - ¹³' íz), 129,45, 129,32 (07a, ^úJ_?__a = 12 Hz), 106,66, 106,44 (04 = 20 Hz), 101,79, 101,52^(07, = 24 Hz), 86,43 (0:

78,16 (04»), 70,97 (02’), 70,39 (C3‘), 62,69 (05’), 20,49, 20,09, 19,43 (3 X OOQOHp.

2-oloro-5, 6-difluor-l-Çg-D-ribof uranosil )-benzlniidg..zol (conposto 65) s composto 64 (0,894 g, 2 amoles) foi tratado com 20 ml de TTHA/lHeOH numa garrafa de pressão, ã temperatura aabiente, durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada e coevaporada com EeOH, para originar um sólido. 0 citado só lido foi recristalizado em HeOH para proporcionar 0,573 S (3 recolhas, 89%) do composto 65, sob a forma de um composto cri. talino. Ponto d® fusão: cerca de 215°C (decomposição). Κφ m/e 320,0385 (20%, = 320,0375); O (DESO-cL·): d 8,34 (dd, 1, 7-H, 4-H, ³J.

r_M = 11,5 Hz, ⁴J_m = 7,5 Hz), 7,77 (dd, 1,

7,5 Hz), 5,88 (d, 1, l’-H, J-, = 8,0 Hz), 5,50 (d, 1, 2«-0H, ^₂„₂-0Η ^{= β}’^{5 Kz}^’ M5 (Vl·

B-H

5’-0H, J_5M,_oh= 4,5 Hz), 5,30 (d, 1, 3’~0H, J,,.

Hz), 4,40 (;··, 1, 2‘-rí, J₂,_y - 5,5 Hz), 4,14 (m, 1, 3’-H, ^J3M» = 3.,5 Hz), 4,01 (a, 1, 4’-H), 3,72 (a, 2, 5’-H, d, = 2,5 Hz, 1_₅», = 3-2,0 Hz); ¹³0 m (DESO-dg): d 148,53,

148,42, 148$7, 148,26, 145,88, 145,76, 145,72, 145,60 (05 e

06, = 241 Hz, ²J_p_₀ = 16 Hz), 140,84 (02), 137,16, 137 (03a, .-x = 11 Hz), 128,55, 128,42 (07a, ³a~ ₍ = 12 Hz), —o ó J? —v A

106,77, 106,54 (04, = 20 Hz), 102,12, 101,84 (07, = 25 Hz), 89,10 (01*),86,39 (04»), 71,55 (02’), 69,31 (03~’) 6,12 (05’).

•3 ΌΒ = 4.5

2,5-dicloro-6-fluor-l-(2,3,5-tri-O-acetil-^í-D-ribofuranosil) -benzimidazol (2,5-^-anóaero) e 2,6-dicloro-5“flucr-l-(2,3,5 -tri-O-acetil-^ff-D-ribofuranosil)-benzimidazol (2,6^-anómero) e 2,5-dicloro-6-fluor-l-(2,3, 5-tri-O-acetil- cc-D-ribofuranosil)-bsnziti.idazol(2,5-OQ-anóinero) e 2,6-dicloro-5-fluor-l-(2, 3,5-tri-O-acetil- oc-D-ribofuranosil)-bensiniidasol(2,6- oc-anónero).

A utaa suspensão de 0,410 g (2,0 moles) do composto 12c em 10 ml de AeOií adicionaram-se 0,5 ml (2,0 amoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 75^u0 durante 10 minutos, para se obter uma solução clara. A sencij) nada solução foi tratada com. 0,70 g (2,2 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-yí-D-ribofuranose e 0,464 ml (2,4 mmoles) de SaSOTf, à temperatura de 75°O, por ura período de 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se coui BtOAc (50 al). A solução de EtOAo foi lavada com. uma solução de HalOO-, saturada (50 ml x 2), uma solução de EaOl saturada (50 ml), foi seca (com ITagSOp e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (24 x 20 cm, lavada cora 0Ή01-, e 0,5% de ríeOl/OHOlg). A evaporação dás fracções 21 a 32 (2C ci era cada fraeção) e a recristalização em Ο'θΟΗ proporcionaram 0,438 g (47%) dos yô-anótaeros (2,5-4-anóm.ero e 2,6-^-anómero) sob a forma de cristais brancos. Ponto cie fusão: 117-119°0. riSí (Τ5Ϊ) m/e 462,0414 (7%, ÍA = 462,0397). F-R (OtSO-dg): d 8,03 [d, 0,4 7-H (2,6^-anómero), p- = 6,5 Hz], 7,96 [d 0,6, 4-H (2,5-y-anóraero), = 7,0 Hz], (2, 5-^-anÓmero), τ_Τ x 9,5 Hz], 7,80 [cl,

7,92 [d, 0,6, 7-H 0,4, 4—B (2,6-j^— = 9,5 Hz}, 6,25 [d, 0,4, l’-H (2, õ-^-anóme

Ai

P-H _ ·~7 ~~ f 5

-anoniero), ’ ^ul*-2»

Hz}, 6,24 [d, 0,6, l’-H (2,5-^-anómero) ^1^-2^{1 =} 7’θ Hz} , 5,55 [t, 0,4, 2 ¹ -H (2,6-^-anoraero), = 7,0 Hz], 5,54 [t, 0,6, 2’-H (2,5-/-anómero), dg,= 7,0 Hz], 5,45 [π, 1, 3*-H (2, õ-^-anótaerõ], 4,45 [m, 3, 4’-E (2,5

-^-anómero + 2, β-yd-anóaero)], 2,14, 2,11, 2,02 [3 lo (2, 5^-anóinero + 2,6-^-anótnero)] . Anal. Oalcd. 1

U₁₇01_?W_?0„: 0 46,67, H 3,70, H 6,05. Verificadoj 0 46,76, '3 3,66, 1T 5,97.

A evaporação das fraccões 35 e 36 (20 ml por cada f-racção) proporcionou 0,153 g (17$) dos anóneros oc (2,5— oc— -anómero e 2,6-oc-anótaero), sob a forma de uma espuma. -íS; (El) m/e 462 x s. 8, 3 /j.

(9$

52,0337).

- , VÍ Γ*·

O η Λύ~Λ (DHSO-dg)

7,38, 7,37 [/ x duas camadas d, 2, 4-H e 7-H (2,5-oc-anómerc 6-oc-anó:aero), = 9,5 Kz, „ = 7,0 Hz] , 6,70 [2 :

vz ι-Ί 1 a, J.,

1*-ÍI (2, 5- oc-anómero + 2,6-cc-anónero)

4,0 ] , 5,70 Qu, 1, 2*-H (2, 5— õe— anónero ·:· 2,6- cc— anómero)j Qa, 1, 3’-H (2,5-ffi-anómero + 2,6-a3-anóraero)], 4,88 [m, 1, 4¹-H (2, 5- ce-anónero + 2,6- Gs-anómsro)] , 4,37 1, 5’-H (2,5-cc-anór?ero + 2,6- cc-anóiaero)] , 4,27 [η, 1, 5-H (2,

Í1Z

-anõmero 2,e>~ ©-anóaero)] , 2.090, 2.086, 2,043, 2,028, 1,5^Z1,533 [δ x 8, 9, 3 x Ac (2,5- cc-anómero + 2,6- oo-anómero)] .

2,5-diclor 0-6-f luor-l-^p. -13~r ib 0 furanos il-b ena i&id as ol (ooatpos

-8, to 65a), (2,5) e2₃ 6rdioloro-5-fiUQ.y.~í^.dpTy.4?-o.^U.V^&no^ll.^,,j^:)efi siaidasol (composto 65a (2,6).

Agitou-se dentro duna garrafa de pressão, à tengeri tura ambiente, por um período de 5 horas, una solução de 0,31 g (0,50 naoles) dos anómeros ^(2,5 t 2,6) em 10 ml de TT„i₉/ /KeOH. He_t;overaa-se os materiais voláteis por evaporação e ooevaporação oom EeOH (3 vezes, temperatura do banho inferio a 40^υ0). 0 solido resultante foi recristalizado em neOE, par originar 0,141 g (2 recolhas, 84$) de cristais brancos (composto 65a, (2,5 t 2,6). Ponto de fusãoí 170~172°0. 1.B m/e 336,0082 (14?

[d, 0,4, 7-H (65a-2,6),

S ir =

336,0080). ^XH ΪΗΗ (.OHSO-dJ: d 8,4:

Hz], 8,31 [d, 0,6, 7-H

5) _,_T = 10,0 KzJ, 7,91 R, °₉6_S 4-H (65a-2,5)

= 7,0 ίίζ], 7,74 [d, 0,4, 4-H (65a-2,6), ³J,_t

- q 5 'P-H

8<ή>,

1, l‘-H (65a (2,5 4 2,6)'), = 7,0 HsJ

1, 2»-0H (65a (2,5 4 2,6)), ^₂^₂»₀π ^{= S}’⁵ madas t, 1, 5*-0H (65a (2,5 4 2,6)), 3$ ,__{c lr}._w [d, 1, 3*-OH (65a (2,5 4 2,;6)), ' 4?5 Hz],

1, 2’~H (65a (2,5 4 2,6))3 , 4,14 [m, 1, 3*-H (65a (2,5 4 2,6 4,02 [ta, 1, 4*»H (65a (2/5 4 2,6))J , 3,70 [a, 2, 5»-H (65a (2,5 4 2,6))J . ^An-^a3- Oalcd. para ; 0, 42,75; H

3,29; l'T, 8,31. Verificado: 0, 42,81; H, 3^43^ 'i

5,5 5,43 [2 x Hz] u

ca

U [m.

)]

2,6-dicloro-l-(2,8.,...5.-tri-Q-acetil-^-D-ri’bofu:canosil)-'ben2Ímldazol (composto 66):

Processo A (66)

Suspender ata-se 6,24 gramas (33,4 Qu.oles) do compos to 35 em 150 ml de 1,2-dicloroetano, enquanto se agitava» A este material à temperatura de 80 0 adicionaram-se 8,5 ml (33,4 niL.oles) de BSA por intermédio de uma seringa, para se obter uma solução clara. A esta solução adicionaram-se 10,62 gramas (33,4 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofurano se e 7,0 ml (36,7 mmoles) de THdOTf. Deixou-se agitar a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 80°0. Adicio· nou-se EtOAc (100 ml) à mistura reaccional. Extraiu-se a solução de EtOAc com uma'solução de LaKOO^ saturada (300 tal x x 2), uma solução de ílaCl saturada (50 ml), secou-se (cota «a₉SO_á) e evaporou-se in vacuo. 0 xarope castanho-amarelado resultante foi dissolvido num volume mínimo de cloroférmió e transferido para uma coluna de sílica (30 x 3 cm). A colun^ foi lavada cosi 0H01_n enquanto se aumentava essencialmente a polaridade do dissolvente para 1% de HeOH/OHOl^. Recolheu-se a primeira quantidade pequena lavada da coluna e evaporou-se no vácuo para se obter um resíduo amarelo oleoso. 0 xarope «3

foi coevaporado com StO3 (25 ml x 2) para produzir um preci· pitado branco. A recristalização 'em BeOH originou 4,47 grama$ (30,0%) de uma mistura de isómeros 2,5-dicloro e 2,6-dicloro sob a forma de cristais incolores. A recristalização fraccionada proporcionou 2,815 gramas (19%) do composto cristalino incolor 66. Ponto de fusãos 154-155°O. ES (EI) _a/_e 444,0452 (6%, Π' = 444,0491). ¹ -7-5 “ ²,0 7,68 (d,

5-K), 6,25 (1

H HLR (DASO-dg): d 7,89 (d, 1, 7-H, _eT -8 4-5 ~ ^{u ?}

Hz), 7,37 (dd, 1 , .L, 1*—H, ~ Hz), 5,57 (t, J-, 2^X

7,0 Hz), 5,44 (dd, 1, 3*-K, «Γ-,, . , = 4,5 Hz)

4,39 (2 x m, 3, 4’-H e 5’-H), 2,15, 2,14, 2,02 (3 x s, 9, 3 vim (K..so-d<-) ' O ' d 169,94, 169,48, 169,15 (3 ··< 0000' 140,06 (03a e 02), 133,48 (07a), 128,34 (06), 123,78 (05), 120,52 (04), 111,71 (07), 86,65 (01’), 79,40 (O4’)_} 70,35 (02’), 68,64 (03’), 62,58 (05*), 20,55, 20,26, 19,97 (3 >' x 00001\).

Processo 3 (composto 66)5

A uma mistura agitada de 0,419 g (3,116 mmoles) de 0u01₂ e 0,371 ml (2,807 mmoles) de 90% de t-BuOUO em 5 ml de OK^OíT, adicionou-se gota a gota uma solução-de 0,633 g (1,48 amoles) 'de 2-amino-“6-cloro-l-(/-D-ribcfuranosil)-benzimidaso' em 3 ml de Após a adição, prosseguiu a agitação à tem peratura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reacoional coe 60 ml de EtOAc. Lavou-se a solução de EtOAc com H₂0 (50 ml),uma solução de ITaHOO-, saturada (50 ml x 2), uaa solução de UaOl (50 ml), seoou-se (com Na₉SG^) e evaporou-se 0 resíduo foi cròmatografado numa coluna de sílica (1,9 x 35

Ac).

cm, lavada com 0301^)· A evaporação das fracçóes adequadas e a recristalização em AíeOH proporcionaram 0,330 g (57%) do co®. posto 66, sob a forma de um composto cristalino branco. Ponto de fusão; 155-157°O. IS (31) m/e 444,0487 (7%, íA = 444,0491).

-¾ EER (HESO-dg): d 7,89 (d, 1, 7-H, = 2,0 Kz), 7,68 (d

1, 4-H, = 8,5 Hz), 7,37 (dd, 1, 5-H), 6,25 (d, 1, 1»-H, = '7,0 Es), 5,57 (t, 1, ~2MI, ^₂ .__₃, = 7,0 Ea), 5,45 (dd, 1, 3*-H, J_{nl zl} = 4,5 Hz), 4,47, 4,39 (2 x m, 3, 4’-H e * 1 }

5‘-H), 2,15, 2,14, 2,02 (3 x s, 9, 3 x Ac). EíiR (D- SO-d d 169,91, 169,46, 169, 12 (3 x OÇOOHp, 140,06, 140,02 (03a e 02), 133,49 (07a), 128,34 (06), 123,78 (05), HO,51 (04), 111,69 (07), 86,65 (Cl¹), 79,39 (C4‘), 70,35 (02»), 68,64 (03’), 62,56 (C5*), 20,54, 20,25, 19,96 (3 xOCOCI^b 2«6-dioloro-l-(4-D-ribofuranosil)-benzimidazpl (composto 67)

Eiosolveu-se 2,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil- -ribofuranosil)-benzimidazol (composto 66) (1,8 graaas) ea amónia netanólica (35 ml). Agitou-se a mistura reaccional de» tro duaa garrafa de pressão, por um período de 5 horas à temperatura ailoiente. Os materiais voláteis forcam evaporados em vácuo, para proporcionar um precipitado eu pó branco. 0 mencionado resíduo foi recristalizado em LêOH, para originar 561 mg (2 recolhas, 85%) do composto 67, soo a forma de agulhas incolores. Ponto de fusão; 162-163°C. HER (DESO-dg) d 8,30 (d, 1, 7-H, = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1, 4-H, J₄_₅ = 8,5 Hz), 7,31 (dd, 1, 5-H), 5,89 (d, 1, 1»-E, J_lt_₂t = 8,0 Hz), 5,49 (d, 1, 2*-0H, <Γ₂,_₂ι = ⁶>5 ⁵»35 (t, 1, 5*-OH, ^9t_9*Q-r ⁼ 5,0 nz), 5,28 ^0., 1, 3’—0-^jà, ₃ *—₃ * Q..- ^— 4,5 .'.iZ),

4,46 (u7 1, 2’-H, d₂,_₃, - 5,5 Hz), 4,14 (g, í,’ 3’-H, = 2,0 hz), 4,00 (a, 1, 4*-B, ^41^9* “ 5” ~ 3,0 nz), 3,70 (n, 2, 5MI e 5-H, ' = 12,0 Hz). ^í30 EER (DESO-dg) d 1x0,72 (G2), 140,17 (33a), 133,56 (37a), 127,86 (36), 123,23 (05),

128,34 (06), 120,03 (34), 113,15 (37), 89,00 (31»), 86,26 (Cp) 71,37 (02»), 69,72 (C3’), 61,12 (05’).

2,5-dioloro-l-(2,3,_-5-.tri-O-acetilHS~P-ribofuranosil)-bengimi dazol (coi.:_a. : jto 72):

,ή r/Λ #/ ~ff

A uma aio-tura agitada de 0,252 g (2,172 mmoles) de 0u01₂ e 0,22 ml (1,960 mmoles) de 90$ de t-3u0N0 eu 4 ml de OIMOa adicicnou-se gota a gota uma solução de 0,463 g (l,087 mmoles) de 2-amino-5-cloro-l-Ç^-D-ribofuranosil)-benzimidazol em 2 ml de ΟΗ^Οΐϊ. Após a adição, prosseguiu a agitação à teu peratura ambiente por um período de 2 horas. Diluiu-se a ais tura reaccional com 50 ml de EtOAc. Lavou-se a solução de EtOAc com H_?0 (50 rd.), uma solução saturada de MaHOO-, (50 ml x 2), uma solução de HaOl (50 ml), secou-se (coo. Ma_pS3_Á) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (2 x 15 ca, lavada com. Ο'.ΊΟΙ^). A evaporação das fracçóe apropriadas e a recristalização em MeOH criminaram 0,265 g (55$) do composto 72, sob a forma de um composto cristalino branco. Ponto de fusão: S8°-100°3. MS (EI) m/e 444,048? (8$, = 444,0491). MIS (DMSO-dg): d 7,81 (d, 1, 7-H, = >,u

Hz), 7,77 (d, 1, 4' ^d4-6

2,0 Hz), 7,42 (du, 1, 6-Ii

6,25 (d, 1, 1»-H, J-, ,_₉, = 7,0 Hz), 5,57 (t, 1, 2»-H, — <—· £- _J

7,0 Es), 5,42 (dd, 1, 3’-E

4’~B e 5^f~s), 2,13, 2,11, 2,02 (3

U -'A<J j , “.·,^£3'0 k^lí-, -í

9, 3 x Ac)

ΛΊ O

Ai íd.:.rt (BASO-dg); d 170,01, 169,52, 169,20 (3 xOOOOHj, 142,17 ( 140,66 (02), 131,73 (C7a), 127,94 (05), 123,91 <06), 118,80 (04), 113,19 (07), 86,88 (01»), 79,26 (04’), 70,46 (02»),

63,73 (03‘), 62,65 (05’), 20,52, 20,29, 20,01 (3 xOGOCM).

““ c

2, 5-dicloro-l-(^-P-ribofuranosil)-bensimldazol (compo_sto 73)

Agitou-se uma solução de 0,226 g (0,508 mmoles) do coagosto 72 em 10 ml de IMí^/MeOA numa garrafa pressurizada, à teageratirra ambiente, durante 5 horas. Evaporou-se a ai&tvn reaccional e coevaporou-se com MeOH (3 vezes) pera, originar um. sólido. 0 mencionado sólido foi rocrií tndd-ado ? < MeMd ...

se obter 0,136 g (76%, com base em 0_Ί gH-, ^ClgHgO^FeOH) do com posto 73 sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos

102-150~O (fusão dentro dum largo intervalo de temperaturas), ns(oi) s/e 312,0242 (37% HH* = 319,0252). -4 TPfR (HBO-dg): d 8,06 (d, 1, 7-H, - 2,0 Hz), 7,73 (d, 1, 4-1, g = = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1, 6-H), 5,89 (d, 1, 1*-H, 1_Ί_₉ = 8,0 Hz), 5,51 (d, 1, 2»-CH, J₂,~₂»_o,_;· = 6,5 Hz), 5,29 ?d^ 1, 3’-0j· ^υ i*— 3*CH ^{= 4}’ ), 5,26 (t, 1, 5’- On, ,_3 = 5,0 *&),

4,45 (m“, 1, 2»-E, = 5,5 Hz), 4,12^-, l“,' 3’-H, ^_Μν= = 2,0 ns), 3,99 (li, 1, 4*—n, ⁼ 3,5 nz), 3,69 (o., 2, 5*-H θ 5-K, = 12,0 Kz). ^l30 PIR (BI-BO-dg) d

142,36 (03a), 141,40 (02), 131,88 (07a), 127,49 (05), 123,32 (06), 118,40 (04), 114,51 (07), 89,07 (Ol¹), 86,23 (04’), 71,49 (02‘), 69,75 (03‘), 61,23 (05’).

2-ο1οΓθ-5-ηϋΓθ-1-(2,3,5-tri-Q-acetil-^ -D-ribo fu r anos il) -b en-simidasol (composto 74) e 2-clcro-6-nitro-l-(2,3,d-tri-O-acetil^2%e7yiP^Ci2ppFlí9gil)^,-'6eriai;.ÍÍdaãol (composto_75):

A una suspensão da 3,952 g (20 mnoles) do composto 19 er~ 100 ml de 1,2-dioloroetano, adicionaram-se 5 ml (20 mvo les) de ASA, Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 75°0 durante 15 minutos, para se obter una solução clara. Arrefeceu-se a mencionada solução ate à temperatura de cerca de 20°0 e tratou-se com 7,0 g (22 ciuolés) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-b-H-ribofuranose e 4,633 ml (24 mmoles) de AL30TÍ, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 200 ml de OAOl^* A solução de 0101^ foi lavada coa una srlução de HaHOO^ saturada (200 ml x 2), una solução de AaOl saturada (200 ml), foi seca (com θ evaporada. 0 resíduo foi oromatografado numa coluna de sílica (5 x x 35 cm, lavada oom OvOl-j e 0,5% de MeOE/OAlip. A evaporação das fraceões apropriadas produziu 6,50 g (71 %, uma pequena

quantidade em 510) dos o'apostos 74 e 75, oomo uma espuma branca, A recristalização fraccionada da referida espume, (5 vezes.em. KeOH) proporcionou 1,59 g (17/) do isómero 6-nitro puro 75. Ponto de fusão: 127-129°C, MS (Hl) m/e 455,0750 (2/, = 455,0732). NMR (DLíSO-dg): d 8,68 (d, 1, 7-H, = = 2,0 Hz), 8,21 (dd, 1, 5-H, = 9,0 Hz), 7,88 (d, 1, 4-H),

6,41 (d, 1, l'-H, J_llw2, = 7,0 Hz), 5,58 (t, 1, 2’-H, J₂,__v== = 7,0 Hz), 5,45 (dd, 1, 3*-H, J₃»_₄> = 4,0 Hz), 4,50, i,4cf (2 x m, 3, 4*-H e 5’-H), 2,15, 2,12, 2,03 (3 x s, 9, 3 x Ac), ¹³0 IBAR (DÍBO-dg): d 170,12, 169,49, 169,25 (3 x OCOCIH),

145,60 (03a), 143,96 (02), 143,65 (06), 132,46 (07a), 119,65 (04), 118,92 (05), 108,47 (07), 86,96 (01»), 79,67 (04*),

71,12 (02*), 68,75 (03*), 82,56 (05‘), 20,39, 20,31, 20,03 (3 X 0000HJ.

5-amino-2-cloro-1- (2,3, 5-tr á.-O-ac e t il-/>-D-r ib of urano s il) -b en» ziraidazol (composto 76) e 6-arflinq-2-cloro-l-(2,3,5-tri-0-ace·til-_Jg-D-ribofura₎nosil)-benzimidazol (composto 77)?

Dissolveu-se uma amostra da espuma contendo os com. postos 74 e 75 (3,96 g, 8,688 mmoles, uma pequena quantidade em TIO) eia 90 ml de EtOH e hidrogenou-se à temperatura ambiente, 50 psi, por 1 dia, usando cerca de 0,30 g de níquel de Raney corao catalisador (a reacção foi orientada por 2L0). Dm seguida filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado.

resíduo foi cromatografado nuraa coluna de sílica (5 X 45 cm, lavada com 0,5/ de MeOH/OHOl^). A evaporação das fracçSes apro priadas proporcionou 1,54 g (42/) do composto 77, sob a forma de uma espuma branca. MS (SI) m/e 425,0987 (14/, = 425,0950).

VuiíR (DMSO-dg): d 7,29 (d, 1, 4-H, S= 8,5 Hz), 6,75 (d 1, 7-H, J_?_₅ =1,5 Hz), 6,61 (dd, 1, 5-H), 6,09 (d, 1, 1*-H, ^Jl’-2* ^{= 6}’^{5 Hz)}» ⁵’^{57 2}’“^{Hj J}2’-3* ^{= 7}’⁵ 5,37 (dd, 1, 3*-H, J_3M, = 5,5 Hz), 5,19 (s, 2, 6-HH₂), 4,43 (dd,

I

-z

5’-H, J_5M, = 2,5 Hz, J_5M„ = 11,0 Hz), 4,40 (ta, 1, 4’~

-H), 4,36 (dd, 1, 5-H, J_5M, = 6,0 Hz), 2,13, 2,09, 2,04 (3 x s, 9, 3 x Ac). ¹³0 HER (BIIS0-dg); d 170,10, 169,45,

169,19 (3 x OQOCEp, 146,03 (06), 134,83 (02), 134,06 (07a), 132,92 (03a), 119,35 (04), 112,17 (05), 94,72 (07), 86,67 (01’), 78,46 (04’), 69,75 (02’), 68,58 (03’), 62,51 (05*),

20,50, 20,21, 19,99 (3 x OOQCHp. A ulterior lavagem e evapo ração das fracções apropriadas proporcionaram 1,86 g (50%) do composto 76, como uma espuma branca. TIS (Ei) m/e 425,0976 (9%, E⁺ = 425,0990). HTffi (BESO-dg); d 7,40 (d, 1, = 8,5 Hz), 6,76 (d, 1, 4-H, J^g = 2,0 Hz), 6,66 (dd, 1,

6,10 (d, 1, 1»-H, = 6,5 Hz), 5,56 (t, 1, 2»-H, J.

= 7,0 Hz), 5,39 (dd, 1, 3’~H, J_3M, = 5,0 Hz), 5,10 (br. 0,

2, 5~HK₂), 4,40 (m, 3, 4’-H e 5M-1), 2,13, 2,10, 2,02 (3 X s,

9, 3 x Ac). ¹³0 HES (BKSO-dg): d 169,91, 169,52, 169,11 (3 x xOCOCHp, 145,31 (05), 142,74 (03a), 137,80 (02), 124,66 (0'^a),

112,60 (06), 111,62 (07), 102,23 (04), 86,57 (01»), 78,89 (0^) 70,05 (02’), 68,78 (03’), 62,69 (05*), 20,45, 20,26, 19,98 (3 x ocoosp.

O-fi

2*2»

5-amino-2-cloro-l-(^-B-ribofuranosilj-benzimfdazol (composto

78) í

Agitou-se uma solução de 0,363 g (0,852 amoles) do composto 76 em 10 ml de RH^/líeOH numa garrafa de pressão, ã temperatura ambiente, durante 5 horas. Evaporou-se a mistura reaccional e cosvaporou-se com KeOH (3 vezes; temperatura do banho inferior a 40°0). 0 resíduo foi recristalizado era KeOH/ /EtgO, para se obterem 0,203 g (2 recolhas, 78, sob a forma de cristais béges. Ponto de 154°0. (decomposição). MS (Ei) m/e 299,0675 -’-Η WR (BESO-âg): d 7,56 (d, 1, 7-H, J₇~g = 1, 4-H,-(Mg = 2,0 Hz), 6,57 (dd, 1, 6-H),

79%) do composto fusão; cerca de (10%, E* = 8,5 Hz), 5,77 (d, 1 = 299,0( 6,73 (d,

Ί $ «—Ή

73).

144,82 (05), 142,77 (03a), 138,25 (02), 125,13 (07a), 112,6? (07), 112,22 (06), 101,83 (04), 88,8l (01*), 85,48 (04*), 70,89 (02»), 69,61 (03’), 61,31 (05*).

6- amino-2-oloro-l-(4-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 79 )s

Agitou-se numa garrafa de pressão ã temperatura ambiente, durante 5 horas, uma solução de 0,283 g (0,665 mvúoles) do composto 77 em 10 ml de MylíeOH. Evaporou-se a mistura reaccional e coevaporou-se com. KeOH (3 vezes, temperatura do

ginar 0,170 g (2 recolhas, 85$) do composto 79, sob a forma

134,34 (07a), 133,18 (03a), 118,83 (04), 111,71 (05), 95,79 (07), 88,79 (01*), 85,24 (C4‘), 70,17 (02»), 69,70 (03’), 61,55 (05*).

4,6-âioloro-2-tribluormetil-I-(2,3,5-tri-0-acetil-l-Tg-I)-rib0“ *95

fux^ano sil)-benzimidazol (composto 8la):

Uma mistura de 4,6~dicloro-2~trifluormetirbenzimid zol (composto 28a, 0,99 g, 3,4 mmoles) e 1,2,3,5-tetra-O-ace til-^-D-ribofuranose (1,71 g, 5,36 mmoles) foi aquecida até à temperatura de 170°0 durante 1 hora e meia, sob pressão re duzida. Dissolveu-se a mistura resultante em 20 ml de OHOl^ e cromatografou-se numa coluna de SiOg (2 x 20 cm). A lavage da coluna com hexano: EtOAo (80:20, v/v) e a evaporação da fraoção apropriada originaram 0,67 g (34$) do composto 8la;

ponto de fusão: 116-12O°O. ¹H NMR (DISO-dg): d 8,00 (d, 1H,

J = 1,6 Hz, 7-H), 7,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz, 5H), 6,15 (d, 1H, ^1^2^{1 =} 6»θ l’H), 5,53 (t, IH, ⁼ 6,7 2*H),

5,49-5,45 (m, 1H, 3*H), 4,56-4,53 (m, 2H, 4*H e 5*H), 4,37-4,33 (m, 2H, 5H), 2,15, 2,12, 1,92 (3s, 9H, 3 x Ac).

4,6-dicloro-2-trifluorraetil-l-Çg-D-ribofuranosil)-benzÍRiidazol (composto 8lb):

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 10 horas, uma mistura do composto 8la (0,57 g, 1,1 mmoles) e MeOK-HH^ (20 ml). Removeu-se o excesso de MeOH e sob pressão reduzida. 0 produto assim obtido foi cromatografado numa coluna de SiOg (2 x 14 cm) (230-400 mesh). Procedeu-se à lavagem da coluna com CHCl^jIíeOH (98:2, v/v), o produto que foi cristal:, zado da mistura de KeOH-ELO, para originar 0,268 g (62,4$) do composto 8lb. Ponto de fusão: 162°C; Πϊ HLS (DMSO-dg): d 8,59 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 7H), 7,68 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 5'H), 5,82 (d, 1E, “ 7,62 Hz, 1Ή), 5,50-5,47 (m, 2H, trocas com

D₂0,2’0H e 5ΌΗ), 5,29 (d, 1H, trocas comDgO), 4,41 (q, IH, ^J2U3» = ⁶>°6 Hz, 2Ή), 4,16 (bs, 1H, 3*H), 4,04 (bs, 1H, 4*1(0, 3,75 (m, 2H, S*H e 5”H). Anal. Calcd. para (^qg^^UgO^F^Olg);

0, 40,33; H, 2,86; U, 7,23; Verificados 0, 40,02; H, 2,66; U, 6,74.

2,4-dioloro-l-(2,3,5-tri-Q -benz il-^-B-ribofuranosil)-6-trifluormetil-benzimidazol e 2,4-dioloro-l-(2,3,5-tri-O-benzil- ω-D-ribofuranosil)-6-trifluormetilbenzimidazol;

Para a preparação de l-Q-eloro-2,3,5-tri-Q-bensil-D-ribofuranose, deixou-se passar o gás H01 através de uma solução de l-0-p-nitrobenzoil-2,3,5-tri-O-benzil-^-B-ribofuranose (0,774 g, 1,36 mmoles) em 5 ml de GHgO^ seco, à temperatura de 0°0, por um período de 15 minutos. A suspensão resultante foi filtrada rapidamente e o filtrado foi evapora do. 0 resíduo foi coevaporado com MeOI e depois dissolvido sm 5 ml de MeOI seco, para uso imediato na subsequente reacção de glicosilação.

A uma mistura de 0,289 g (1,133 mmoles) do composto 41c esa 5 ml de KeOI adicionaram-se 0,283 ml (1,133 mmoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 80°0 , durante 25 minutos. Esta solução foi feita reagir oom a solu ção de MeOH, acima citada, do hidrato de- carbono e 0,285 ml (1,473 mmoles) de TMSOTf, ã temperatura de 8ô°0, durante 3θ minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com EtOAc (60 ml). Lavou-se a solução de EtOAc com uma solução do BaHOO^ saturada (50 ml x 2), uma solução de ITaCl saturada (50 ml), secou-se (com Ea^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (1,9 x 35 cm, lavada com 10%, 15%, 20% de EtOAc/hexano). A evaporação das fracçães 20 a 26 (20 ml por fracção) proporcionaram 0,31 g (42%) do anémo royS , sob a forma de xarope. MS; (01) m/e 657,1561 (l%, HH⁺ =fc = 657,1535). -hí IW (MS0-d₆)s d 8,05 (e, 1, 7-H), 7,69 (s,

1, 5-H), 7,35, 6,95 (2 x m, 15, 3 >< Bh), 6,08 (d, 1, 1*~H, ^Jl’-2’ ⁼ θ⁵° ~4,24 (m, 9, 2’-H, 3*-H, 4‘-H, e 3 x x PhOH₂), 3,75 (dd, 1, 5*-H, = 2,0 Hz, = 11,0

Hz), 3,58 (dd, 1, 5~H, Jp = 3,0 Hz).

A evaporação das íracções 34 a 41 (20 ml por cada fracção) proporcionou 0,262 g (35$) cio anómero a, como xarope. MS: (01) m/e 657,1517 (l$, MH* = 657,1535). ¹H HUR (Dl/SO-dg)s d 7,94 (s, 1, 7-H), 7,66 (s, 1, 5-H), 7,30, 7,08, 6,72 (3 x m, 15, 3 x Ph), 6,51 (cl, 1, l’H, _₂» ^{= 4}’^{5 Hz}^ 4,69~4,07 (m, 9, 2»-H, 3*-H, 4*-H, e 3 >< PhOHg), 3,73 (dd, 1, 5’-H, *7^.9> ⁼ 2,5 Hz, Jff,H = 11,0 Hz), 3,62 (dd, 1, 5¹¹—n, un^|= = 4,5 Hz).

2,4-dicloro-l- (3 -D-ribofuranosil)-6-trifluorme til-benzimidazol (composto 8lo):

A uma solução de 0,29 g (0,441 mmoles) do anómero (veja-se a preparação anterior) em 6 ml de CH^Clg, adicionaram-se cuidadosamente, gota, a gota, 4,41 ml de 1 17 BC1-, à temperatura de -78°0* Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°0 durante 2 horas, e depois à temperatura de 40°0 durante 2 horas. Adicionou-se MeOH (3 ml) e a agitação prosseguiu à temperatura cie -40°0 durante 10 minutos. Diluiu se a mistura reaccional com EtOAc (50 ml), A solução de EtOAc foi lavada com HgO (50 ml), uma solução de HaHOO^ saturada (50 al), uma solução de HaOl saturada (50 ml), secou-se (com

HagSO^) e evaporou-se» 0 resíduo foi suspenso em uma pequena quantidade de CHOl^ e depois foi filtrado. Lavou-se o produto sólido co¹· porções.de OHOlf e secou-se em vácuo, para se ohter 0,146 g (86$) do composto 8lc, sob a forma de sólido branco. MS: (SI) m/e 386,0038 (14$, K* = 386,0048). 11Έ (DMSO-dg): d 8,75 (s, 1, 7-H), 7,76 (s, 1, 5-H), 5,97 (d, 1, l‘-H, = 8,0 Hz), 5,55 (d, 1, 2»-0H, = 6,0 Hz;

5,43 (t, 1, 5*-0H, J₅,__5>OH= 4,5 Hz), 5,35 (d, 1, 3*-0H, ^J3*-3^í0H^{=: 4}’^{5 Hz)}’ ⁴’^{43 (bi}’ ²’~^H’ ^J2’-3’ ^{= 5}’^{5 Hz)}’ ⁴’¹⁵ (m, 1, 3Μϊ, = 1,5 Hz), 4,06 (m, 1, 4*-H, = 2,5

Hz), 3,69 (u, 2, 5'He 5-H).

2-cloro-4, 5-clibroEio-l-(2,3, 5-tri-O-aoetil-^-D-ribofuranosil) -benzimidazol (composto 84) e 2-oloro-5-bromo-l-(2,3,5-tri-0

-acetil-/-S-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 86):

À ama mistura agitada de 1,228 g (5,498 mmoles) de 0uBr₂ e 0,654 ml (4,949 mmoles) de 90% de t-IBuOHO em 10 ml d OH^OD, adicionou-se gota a gota unia solução de 1,170 g (2,74)3 mnoles) do oompos to 78 em 3 ml de OH^OÍT, Após a adição, pros seguiu a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Pi luiu-se a mistura, reaecional oom 100 ml de EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com HgO (100 ml), uma solução de NaHOO^ saturada (100 ml x 2), uaa solução de DaOl saturada (100 ml) foi seca (com HagSO^) e evaporada. Cromatografou-se 0 resíduo numa coluna ds sílica (4,1 x 30 cm, lavada com OECl^). A eva· poração das fracções 59-78 (20 ml por fracção) e a recristalização em TieOH proporcionaram 0,600 g (38%) do composto 84, sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão: 202-203°0.

ES (EI) m/e 565,9109 (4%, M⁺ = 565,9091). m (DIBO-dg)i d 7,74 (2 x d, 2, 6-H e 7-H, dg^ = 8,5 Hz), 6,26 (d, 1, l’Y J-, »_₂, = 6,5 Hz), 5,53 (t, 1, 2’-H, d₂,_^, - 7,0 Hz), 5,42 (dd, 1, 3’-H, ^2^-4^ “ 4»5 Hz), 4,42 (m, 9» 4*-H e 5*-H), 2,1 2,11 2,01 (3 x s, 9, 3 x Ac). ¹³0 DER (DESO-dg): d 169,92, 169,42, 169,14 (3 x OCOOI-Ç, 141,56 (03a), 140,91 (02), 132/ (07a), 128,03 (06), 118,58 (05), 114,56 (04), 112,60 (07), 87,12 (01»), 79,41 (04*), 70,60 (02'), 68,66 (03'), 62,55 (05’), 20,47, 20,22, 19,94 (3 xOOOOI^).

 evaporação das fracções 89-125 (20 ml por fracçã<j)) e a recristalização em EeOH proporcionaram 0,405 g (30%) do composto 86, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão 129-130°0. ES (EI) m/e 487,9973 (5%, K⁺ = 487,9986). DER (DESO-dg) d 7,91 (d, 1, 4-H, d^g = 2,0 Hz), 7,76 (d, 1, 7-HJ d =8,5 Hz), 7,53 (dd, 1, 6-H), 6,25 (d, 1, l’-H, df,^,

4.

fí ......

= 6,5 Hz), 5,56 (t, 1, 2MI, J₂,~₃, = 7,0 Hz), 5,42 (dd, 1,

3’-H, J_3M» = 5,0 Hz), 4,43 (m, 3, 4’~H e 5’-H), 2,14, 2,11,

2,02 (3 >< s, 9, 3 x Ac). ¹³0 RER (LESO-dg)s d 170,01, 169,52,

169,19 (3 xOOOOHf), 142,61 (03a), 140,50 (02), 132,05 (07a),

126,51 (06), 121,73 (04), 115,71 (05), 113,58 (07), 86,87 (01»), 79,26 (04¹), 70,44 (02»), 68,73 (03'), 62,64 (05*),

20,53, 20,29, 20,01 (3 x OOOOH,).

5-bromo~2~claro-l

87) s

-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto

Agitou-se uma solução de 0,304 g (0,621 mmoles) do composto 86 em 10 ml de RHf/MeOH, numa garrafa de pressão, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A mistura reaccional foi evaporada e coevaporada com MeOH (3 vezes, temperatura do banho inferior a 40°C). 0 resíduo foi recristalizado em MeOH, para originar 0,192 g (85$) do composto 87, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos 154-155°0. MS (Cl) m/e 362,9735 (40$, MH⁴ = 362,9747). ‘H NMR (DrSO-âg): d 8,01 (d, 1, 7-H, ⁼ 8,5 Hz), 7,87 (d, 1, 4—H, — 2,0 Hz),

7,41 (dd, 1, 6-H), 5,89 (d, 1, 1»-H, = 8,0 Hz), 5,51 (d, 1, 2^,-0H, ^2’-2’0H⁼ ®^s), ^^,2θ ³’ 3’*-ΟΗ, ^₃»_₃»ο' = 4,5 Hz), 5,25 (t, f, 5‘-OH, J₅,_₅,_OH = 5,0 Hz), 4,44 (m, lt 2»-H, J₂,„₃, = 5,5 Hz), 4,13 (mí 1, , ~₄, = 2,5 Hz),

3,98 (m, 1, 4M-I, = 3,5 Hz), 3,68 (m, 2, 5'-H e 5-H, = 12,0 Hz), ^Ϊ30 O (HESO-dg): d 142,81 (C3a), 141,23 (02), 132,20 (07a), 125,92 (06), 121,32 (04), 115,27 (05), 114,89 (07), 89,08 (01»), 86,21 (04*), 71,47 (02»), 69,73 (03*), 61,22 (05*).

2-oloro-6,7-dibromo-l-(2,3,5-tri-0-aoetil-Yg-D-ribofuranosil)·

-benzitaidazol (composto 88) e 2-cloro-6-bromo-l-(2,3,5'-tri-0·

-acetil-_j/8-S-ribofuranosil)-benzimido_Jzol (composto 89):

A mistura agitada de 0,564 g (2,525 mmoles) de Ou Br₂ e 0,300 ml (2,270 mmoles) de 90% de t-BuOHO em 5 ml de OH^ON, adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução de 0,538 g (1,263 mmoles) do composto 77 em 3 ml de ΟΗ-,ΟΝ. Ooncluída a adição, a agitação prosseguiu à temperatura ambi ente por um período de 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccio nal com 60 ml de EtOAc, A solução de EtOAc foi lavada com HgO (50 ml), uma solução saturada de EalíOO^ (50 ml x 2), uma solução de ITaOl saturada (50 ml), secou-se (com Ea^SO^) e evjs, porou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (1,9 x 45 cm, lavada com OHOl^). A evaporação das fracções 11 a 22 (20 ml por fracção) e a recristalização em íieOH por duas vezes originaram 0,198 g do composto 89, sob a forma de cristais brancos. A evaporação das fracções 23 a 26 e a recristalização em EeOH originaram 0,015 g do composto 88. Os quidos-mãe foram evaporados e 0 resíduo foi novamente caomattj) grafado numa coluna de sílica (1,9 x 45 cm, lavada com 0A01-,

A evaporação das fracções 24-34 e a recristalização em KeOH por duas vezes produziram uma quantidade adicional de 0,072 g do composto 89, sob a forma de cristais brancos. As fracções 37 a 56 foram evaporadas e 0 resíduo foi novamente purificado por repetição da cromatografia em coluna. A evaporação das fracções adequadas e a recristalização em íleOK proporcionaram uma quantidade adicional de 0,070 g do composto 88, sob a for ma de cristais brancos. 0 rendimento total do composto 88 ora ginou 0,085 g (12%). Ponto de fusãos 121-122°0. MS (EI) m/e 565,9092 (1%, H* = 565,9091). (DMSQ-dg): d 7,74 (d, 1,

5-H, J_5-4 = 8,5 Hz), 7,65 (d, 1, 4-H), 7,25 (”br. s, 1, 1»-K), 5,80 (dd, 1, 2’-H, = 5,0 Hz, J₂»_₃» = 7,5 Hz), 5,44 (u,

1, 3’—Η, 1₃|, = 7,5 Hz), 4,46 (dd, 1, 5*—H, ₄, — 3,0 Hz,

J₅,~₅„ = 12,0 Hz), 4,39 (ta, 1, 4’-H), 4,29 (dd, 1, 5“-H, _₄„ = 6,0 Hz), 2,13, 2,08, 2,05 (3 x s, 9, 3 x Ac). ¹³0 HLR (DM80-d₆)i d 169,97, 169,45, 169,33 (3 x 00001^), 141,51 (03a),

141,09 (02), 133,28 (07a), 128,37 (05), 121,92 (06), 120,07 (04), 105,20 (07), 86,58 (01‘), 78,06 (04’), 71,34 (02»), 68,24 (03’), 62,08 (05’), 20,43, 20,08, 20,01 (3x00001^).

rendimento total do composto·89 foi de 0,270g (44/)o Ponto de fusão; 159-170°3 MS (EI) m/e 487,9973 (9/, = 487,9986) ¹H m (DMSO-dg); d 8,01 (d, 1, 7-H, = 1,5 Hz), 7,63 (d

1, 4-H, J_4i>5 = 8,5 Hz), 7,49 (m, 1, 5-hT, 6,25 (d, 1, l’-H, ^Jl»-2» ^{= 7}’° ^Hz4 5,57 ²‘“^H» ^J2’-3’ ^{= 7s}° ^Hz4 5,44 (dd, 1, 3’-H, = 4,5 Hz), 4,47, 4,39 (2x a, 3, 4’-H e

5’-H), 2,16, 2,14, *2,02 (3 x s, 9, 3 >< Ao). ¹³0 ΝΪ.ΪΗ (MBO-dg d 169,99, 169,52, 169,19 (3 x OCOOH^), 140,38 (03a), 139,98 133,97 (07a), 126,52 (05), 120,91 (04), 116,33 (06), 114,50 (07), 86,61 (01»), 79,43 (04’), 70,39 (02«), 68,66 (03’), );

:o2),

62,61 (05’), 20,71, 20,31, 20,02 (3 xOOOOHj.

6-bromo-2-cloro-I-(^9-Ώ-ribofuranosil)-benz imidazol (composto

90);

Agitou-se num. repiciente de pressão, â temperatura ambiente, por um período de 5 horas, uma solução de 0,176 g (0,359 mmoles) do composto 89 em 10 ml de Evaporou·

-se a tais tura reaccional e coevaporou-se com MeOH (3 vezes, temperatura do banho inferior a 40°0). 0 sólido resultante foi recristalizado em FeOH para originar 0,097 g (2 recolhas 74/) do composto 90, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão; 152-153°0. MS (EI) m/e 361,9685 (10/, Tf = 361,966

4-1 EKR (WO-dg)s d 8,43 (d, 1, 7-H, = 2,0 Hz), 7,59 (d,

1, 4-H, ,T₄__F = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1, 5-H), 5,88 (d, 1, l’-H ^Jl’-2» ^{= δ}’° 5,49 ²*“0H, ^j2j_2’₀H ⁼ Hz), 5,3^Δ (t, x, 5*—O., ₃ iQp' ~ n, 5 .iZ), 5,27 (d, 1, 3’—OH, d₃i_·^ jqj = 4,5 Hz), 4,45 (m, 1, 2»-H, = 5,5 Hz), 4,14 (m,

3’-B, tF2,^41 — 2,0 Hz), 4,00 (m, 1, 4’—H, = =3,5 Hz), 3,70 (m, 2, 5’-H e 5-H, J₅,~₅„ = 12,0 Hz). ^Í30

-¾ lOff(SHSG-clg) s d 140,70 (02), 140,49 (03a), 134,02 (07a), 125,95 (05), 120,46 (04), 116,01 (07), 115,87 (06), 88,99 (01’), 86,32 (04*), 71,40 (02’), 69,79 (03’), 61,15 (05’).

-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol (composto 91a) e l-(2,3,5-tri-Ô-benzil- oc-D-ri. mil—MM—I III·! II......... »11 -ιΤ~ ·ι>·ι<·«· 11·,' iwi »1-11 in. Mu.-MW«.r Mi agmm-ua^gMyjÍia. I,. .11 r Tr· 1-jiaiT'· — iil.ii Hfniw itix-iyiMiw-wiifw-·! »Χ.·ΤΜΙΠΜ—Ιητη·..ιΐ—·—ι-,·»*Γ»ηιΐϋιη·ί>»ίΐ^ bofuranosil)-2,4,5, 6-tgtraclorobenzitiiidãzol;

Para a preparação de l-0-oloro-2,3,5-tri-0-benzil-S-ribofuranose, fez-se passar gás 101 através de uma soluçãQ de l-0-p-nitrobenzoil-2,3,5-tri-0-benzil-^-L-ribofuranose (1,479 moles) era 10 tal de OHgOlp seco à temperatura de 0°0, durante 15 minutos, k suspensão resultante foi filtra da rapidamente e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi coeya porado com FeON seco e depois -dissolvido em 5 ml de HeOiT seco, para utilização imediata na reacção de glicosilação subsè quente. A um mistura do composto 13 (0,512 g, 2 mmoles) em 10 ml de LeOíí seco, adicionaram-se 0,5 ml (2 mmoles) de ’8SÁ. Ag tou-se a mistura reaccional à tetaperatura de 75°C, durante 20 minutos. Tratou-se a referida solução com a solução de iieCSN ao ima citada do hidrato de carbono bloqueado e 0,464 ml (2,4 mmoles) de TESQTf, à temperatura de 70°0, durante 20 mi nutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com StOA (50 tal). Lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de NaHOO-, saturada (50 ml x 2), uma solução de NaCl saturada (50 ml), secou-se (com UagSO^) e evaporou-se. O resíduo foi croma fado numa coluna de síli (1

U v.· 9 > /'X

3o cm, lavada com hexano

10%, 15% de EtOAo/hexano). A evaporação das fracções 30 a 37 (15 ml por fraoção) originou 0,593 g (45%) do composto 91a, como um xarope incolor. ESj (EI) m/e 658,0780 (2%, E* =658,0^74) ’-Η RER (WSO-dg): d 7,93 (s, 1, 7-H), 7,35, 6,92 (2 x m, 15.

x PhOH₂), 5,99 (d, 1, l’-H, ₌ 8,0 Hz), 4,72, 4,58,

9, 2’-H, 3’-H, 4*-H, e 3 x PhCI-L·), 3,76 (dd, 1.

4,35 (3 til,

5'-Η, = 2,0 Ηζ, = 11,0 Ηζ), 3,65 (dd, 1, 5-Η, ΰ₄^₅„ = 2,5 Hz). ¹³0 BER (DESO-dg) j d 142,00 (02), 138,40 (03a), 137,81, 137,44, 136,74 (3 x PbCH₂), 131,34 (07a), 128,08, 128,03, 127,59, 127,40 127,32, 127,28, 126,97 (3 x x £h?H₂ e 04), 124,64, 122,52 (05 e 06), 112,65 (07), 87,46 (01·), 83,03, 77,08, 74,92 (02», 03», e 04’), 72,43, 71,44, 71,28 (3 x PhCH₂), 69,22 (05’).

A evaporação das fraoções 44 a 68 (15 ml por fracção) originou 0,69 g do anómero oo sob a forma de um xarope.

A referida amostra possuía uma pequena quantidade de material de partida (composto 13) e foi ainda purificada numa coluna de sílica (1,9 x 16 cm, lavada com CHOl^, 0,5% de IleOH/OHOl^). A evaporação das fracções 5 a 10 (15 ml por fracção) proporcionou 0,619 g (47%) do anómero cc, sob a forma de um xarope, HSi (EI) m/e 658,0781 (l%, M* = 658,0774). ELffi (DESO-dg): d 7,82 (s, 1, 7-H), 7,32, 7,15, 6,77 (3 x m, 15, 3 x PhCHg),

6,42 (d, 1, I’-H, “ 4>5 Ha), 4,58, 4,34, 4,13 (m, t, d, 9, 2Mí, 3’-B, 4’-H, e 3 x PhOHg), 3,68 (m, 2, 5*-H e 5 ,~₅„ = 11,0 Hz). ¹³0 m (DESO-dg)s d 141,18 (02), 138,16 137,89, 137,43, 136,81 (03a e 3 x PhOH₂), 133,19 (07a), 127 oc

-pn,

127,93, 127,56, 127,49, 127,38, 127,22, 126,98, 126,38 (3 x x Pbpiig e 04), 123,91, 121,91 (05 e 06), 113,95 (07), 87,56 (01’), 80,77, 77,60, 77,61 (02·, 03’ e 04’), 72,77, 71,36,

71,82 (3 xPhOSE,), 69,50 (05’).

l-Ç4-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraolorobenzinidazol (composto 92);

A uma solução de 0,565 g (Ο,85θ mmoles) do composto 91a em 8 ml de CHgClg adicionaram-se, gota a gota, 8,58 ml do 1 E BOl^/OHgOlg, â temperatura de -7θ°0. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78 0 durante 2 horas e depois à temperatura de -40°C durante 2 horas. Adicionou-se IZeOH (2,5 ml) gota a gota e a agitação prosseguiu à temperatura de -40' durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (75 ml)· A solução de EtOAc foi lavada com HgO (50 ml), com uma solução de HaHOO^ saturada (50 ml), uma. solução de NaOl saturada (50 ml), secou-se (com Ea^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi suspenso numa pequena quantidade de OHOl^ e depois foi filtrado, lavou-se o produto sólido com porções de CH01-, e foi recristalizado em líeOH, para originar 0,271 g (81%) do composto 92, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão 172-175°C (dec.). (BUSO-dg): d 8,62 (s, 1, 7-H), 5,89

1. 1*-Ii, = 8,0 Hz), 5,52 (d, 1, 2*-0H, J₂,_₂,_0K = = 6,5 >,46 (t, 1, 5’-0íí, Jpj õ'-3*0B

4,14 (m, 1, 3’-H, J4,5 Hz), 5,31 (d, 1 4,5 Hz), 4,39 (m, 1, 2’-H, =5,5 Hz

2,0 Hz), 4,04 (m, 1, 4’-H, ,

3>_4’ “ iiziy, -i-,w-í- ν,ΐχΐ, j_, t — ϋ, = ^J4i-5» = ²»^{5 Ha}b 3,72 (m, 2, 5’-B e 5-H, J₅,^„ = 12, Hz). -¹¾ 1M

-5»

-dg)s d 142,44 (02), 138,56 (03a), 131,95 126,91 (04), 124,52, 122,39 (05 e 06), 113,55 (07), 89,58 (C: 86,44 (04‘), 71,95 (02’), 69,53 <03’), 60,82 (05*). Anal. Oalcd. para O^H^Ol^UgO^: 0, 37,14; H 2,60; E, 7,22. Verifi cado: 0, 37,01; H, 2,60; M, 7,01.

2-oloro-l-(2,3,5-tri-O-ac etil-^-D-ribofuranosil)-4,5,6-tribro mobenzimidazol (composto 102)

A uma suspensão de 0,779 g (2 mmoles) do composto 20 em 10 ml de líeOE seco adicionaram-se 0,5 ml (2 mmoles) de 3SÁ. Agitou-se a mistura reaccional á temperatura de 75°0, durante 15 minutos. A referida solução foi tratada com 0,700 g (2,2 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofuranose e 0,43 ml (2,2 amoles) de TllSOTf, à temperatura de 75°0, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com EtOAc (50 ml), lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de KaHOOT saturada (50 ml x 2), uma solução de HaOl saturada (50 ml), seeou-se (com Na^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi reoristaligado em HeOH, para produzir 1,1 g do nucleósido em blocos, sob a forma de cristais brancos. 0 mencionado produto continha alguma impureza por 210 e foi ainda purificado

lizaçao em EeOH proporcionaram 0,974 g (2 recolhas, 75%) do composto 102, sob a forma de agulhas cristalinas brancas. Pon

132,58 (07a), 121,30 (05), 119,07 (06), 115,93 (04), 115,72 (07), 86,94 (01»), 79,74 (04*), 70,73 (02’), 68,62 (03*),

0, 33,30; H, 2,33; N, 4,31.

2-cloro-l-Cá -D-ribofuranosil)-4,5,6-tribromo-benzimidazol (composto 103);

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 6 horas, uma mistura, de 0,430 g (0,664 mmoles) do nucleósido bloqueado (composto 102) e 0,216 g (3,317 mmoles) de EON, em 13 ml de 70% de EtOH. Diluiu-se a mistura reaccional com 75 ml de EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com E^O (50 ml), com uma, •solução de KaOl saturada (50 ml), foi seca (com l'Ta_?SO.) e eva porada. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna, de sílica (l,9 x 15 cm, lavada suoessivamente com 0HG1-,, 1%, 2%, 3% de UeOH/OHOl.). A evaporação das fracções 43 a 60 (10 ml por ca

ί da fracção) e a recristalização era MeOH/MeOE originaram O,15|7 g (2 recolhas, 44%) do composto 103, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão: 168-170°0. MS: (PAB) m/e 518,7947 (28%, Í'.B⁺ = 518,7957). ¹H M (DKSO-cV): d 8,76 (s, 1, 7-H), 5,87 (d, 1, 1»-H, ~ 8,0 Hz), 5,51 (d, 1, 2’-0H, 2’ = 6,0 , 5,42 (t, 1, 5»-0H, J

3*-Ou, ^₃ϊ_3»οΒ -4,5 ^{ls U}5’-5‘OH = 4,5 Hz), 5,30 (d, 1

Hz), 4,37 (m, 1, 2«-H, '-3

Hz)

4,14 (m, 1, 3’““H, d31 j — 2,0 Hz), 4,02 (m, 1, 4’—H, 3^ , = J₄,-_§„ = 2,5 Hz), 3,71 (m, 2, 5»-H e 5”-H, = 12,0^

Kzb ^lo0 EAE ('.DtlSO-dg); â 142,32 (02), 140,94 (03a), 132,50 (07a), 120,62 (05), 118,44 (06), 117,10 (07), 115,34 (04), 89,58 (01»), 86,50 (04»), 71,93 (02’), 69,63 (03’), 60,89 (05*). Anal. Oalcd. para C^&jQBr^CINgO^ 0,3 MeCN: 0, 28,36; H, 3O6; N, 6,04. Verificados 0, 28,25; H, 1,84; H, 5,90. (0 teor de 0,3 MeCN foi também indicado por

2-azldo-5,6-dicloro-l-( 2-des oxi-3„, ,5-di-Q-p-toluo il-^-D-erltr 3 -p entofurano sil)-benzimidas ol (c 0 mposto ~110a)

Agitou-se 0 composto 110(5,74 g, 10 mmoles) com

4,90 g (100 mmoles) de LiN, em 50 ml de DAR seca, à temperaO tura de 70 C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada e coevaporada com tolueno. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaCl semi-saturada (250 ml/200 ml). k camada de EtOAc foi lavada com uma solução de NaCl semi-sa turada, foi seca (com Na₂S0_A) e evaporada. 0 resíduo foi seco em vácuo de bomba de óleo, à temperatura ambiente, durante 2 horas, para originar 0 composto 110a, sob a forma de um5, espuma amarelada (6,0 g, cerca de 103%). A referida amostra xxiu e bsequentes, sem mais purificação. Obteve-se uma amostra analí tica por meio de recristalização em EtOH . Ponto de fusão 5 82·η

-85°0.

MSs (EI) m/e 579,1065 (2,5%, = 57b, 1076).

NMR

H), 7,96, 7,88

7,36, 7,30 (4 x d,-8, Rh, J = 8,0 Hz), 6,36 (dd, 1, l’-H, ^Jl’-2* ^{= 3}*5 ^Jl’-2’' ⁼ 6>° 5,72 (m, 1, 3’-H, = 2,0 Ez, J_3M,r = 3,5 Hz), 4,71 (dd, 1, 5* 5*-5

5'M (m, 1. , (2 x s, 6, 2 x Ke). ¹³C EME (jlSO-dg): d 165,46, 165,31 (2 x x p-MePhOO), 149,07 (02), 144,04, 143,78 (2 x p-LCePhOO), 140 (03a), 132,63 (07a), 129,49, 129,24, 129,20 (2 x p47ePh00), 126,55, 126,43, 125,35, 124,57 (2 x p-EePhOO, 06 e 05), 118, (04), 112,78 (07), 83,78 (01*), 81,19 (04*), 73,90 (03’), 63,72 (05*), 35,31 (02»), 21,15, 21,10 (2 xp-ffiePhOO). Anal. Oalcd. para O^H^OI^O^s 0, 57,94; H, 3,99; N, 12,07. Veri ficados 0, 53,07, H, 4,12; N, 11,94.

(DHSO-âg)s d 7,97, 7,81 (2

O s, 2, 7-H e — 7,0 Hz, ^₃t_₂it ηϊ,

3,5 Hz, - 12,0 Hz), 4,63 (dd, 1, 5-H, ,, = 5,0 Hz), 4,53 (lí, 1, 4*-H), 3,05 (m, 1, 4’-H), 3,05 2»-H. J = 15,0 Hz), 2,60 (m, 1, 2»-H), 2,40, 2,35 ,52

2-azido-5,6-dicloro-l—(2-desoxi-/j -benzimidazol (composto 110b)s

Ό-pentoíuranosil)Tratou-se o composto 110a (6,0 g, preparado a partir de 10 mmoles do composto 110) com 150 tal de NH₃/í’eOH, à temperatura ambiente, durante 2 dias. A mistura reaccional foi evaporada.e coevaporada com MeOtí. Triturou-se o sólido resultante com 0H01, (50 ml). A suspensão de 0H11, foi manti da à temperatura de 0 0 durante 1 hora e depois foi filtrada Lavou-se o sólido cou porções de OHOl^ e depois recris talizo' -se em MeQH, para originar 2,462 g (2 recolhas) do composto

Λ—

110b, sob a forma, de agulhas branoas, Ooncentrou-se o filtra do de 0fiOl₃ até 20 ml e manteve-se num congelador (cerca de -15°0) durante a noite. Retomou-se o composto precipitado e recristalizou-se em ITeOH, para produzir uma quantidade adicib nal de 0,569 g (2 recolhas) do composto 110 h. 0 rendimento total foi de 3,031 g (88/ do composto 110). Ronto de fusão;

159-161°0 (decomposição). ES; (Έ5Χ) m/e 343,0232 (30%, = 343,0239). HE® (DESO-dg); d 8,26 (s, 1, 7-H), 7,81 (s, 1, 4-H), 6,09 (dd, 1, 1*-H, ~ 2,0 Hs, ^ιι_2* ~ ^Jl*-2 “ 6>° Bz), 5,36 (d, 1, 3’-0H, = 4,5 Hz), 5,15 (t, 1, 5’-0J, = 5,0 Hz), 4,39 (m, 1, 3’“H, , — = 6,5 Hz, ^{= 2}»5 Kz, ^^,„4, = 3,0 Hz), 3,84 (ta, 1, 4’-®,

E)_₅i = 3,5 Hz), 3,65 (m, 2, 5’-H), 2,50 (m, 1, 2»-H, J₂,_₂,= = 13,0 Hz), 2,09 (m, 1, 2-H). ¹³0 HE® (DESO-dg); d 149,00 (02), 140,90 (03a), 132,11 (07a), 125,13, 124,25 (05 e 06), 118,79 (04), 114,11 (07), 87,52 (04*), 84,08 (01»), 70,15 (03'), 60,10 (05’), 38,54 (02’). Anal. Oalcd. para C₁₂H₁₁0I₂ H₅O₃: 0, 41,88; H, 3,22; H, 20,35. Verificado; 0, 42,01; H, 3,13; H, 19,98.

2-ο.Κίίηο-5,6-dicloro-l-(2-desoxi-/-D-eritro-pentofura,nosll) —benzimidazol (composto 113) s

Uma mistura do corrposto 110b (1,032 g, 3 mínoles) e ®a-Hi (0,24 g, húmido) em 30 ml de EtO3 foi hidrogenada (50 psi de Hg), ã temperatura ambiente, durante 6 horas, Viltrou-se a mistura reaccional e evaporou-se 0 filtrado. Suspendeu--se 0 resíduo em, 20 ml de EeO® e filtrou-se a suspensão para produzir 0,856 g (90%, 2 recolhas) do composto 113, sob a for ma de um sólido branco. Obteve-se uma amostra analítica (sob a forma de agulhas brancas) por recristalização em. Me0E/Ee0H< Ponto de fusão; 216-221°0 (dec.). MS; (Sl) m/e 317,0340 (37%. í.C = 317,0334). “'H HE® (BíSO-dg); d 7,71 (s, 1, 7-H), 7,29 (s, 1, 4-H), 6,93 (br s, 2, 2-NHg), 6,23 (dd, 1, l’-H,

- 8,5 Hz, = 6,0 Hz), 5,40 (t, 1, 5’-0H, J₅,_₅,_OE = 4,5

Hz), 5,34 (d, 1, 3*-0H, J₃i_₃»_O7í = 4,0 Hz), 4,40 (m, 1, 3’-H.

^J3’~2’ ⁼ Bz, ^3»u-2 ~ ^2,θ ^J3'-4 ’ “ ²j5 3,82 (m,

1, 4*-H, = 2,5 Hz), 3,68 (m, 2, 5*-H), 2,40 (m, 1, 2’J₂, o_tl = 13,0 Hz), 2,05 (ta, 1, 2-H). ¹³0 HE® (DMSO-dg): d

155,35 (02), 143,16 (03a), 132,40 (07a), 122,94, 119,77 (05 e 06), 115,35 (04), 110,69 (07), 86,91 (04»), 83,87 (01*), ' 70,20 (03»), 60,74 (05»), 38,05 (02’). Anal. Oalcd. para 0₁₂ ^H13⁰¹2^T3°3^{? 45}’³⁰’ ^H» ⁴’¹²’ ⁿ’ ¹³>²¹· Verificado; 0, 45,41·;

H, 4,10; R, 13,28.

2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-Q-benzil-^-D-arabinofuranosil)-benzimidazol (composto 133);

Dissolveu-se o composto 5 (59θ mg, 2,7 mmoles) em 0H-, CR seco (60 ml) e 97% de RaH (80 mg, 3 mmoles). Agitou-se a mistura sob R^ durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se lentamente,'gota a gota, cloreto de 2,

3.5- tri-0-benzil-B-arabinofuranosilo (preparado a partir de

2.3.5- tri-O-benzil-l-O-p-nitrobenzoil-D-arabinofuranose) (ΐ,θ3 g, 3 mmoles) dissolvido em OH^OR seco (20 ml). Agitou-se a mistura sob R_₂ durante a noite, à temperatura ambiente. Piltrou-se a solução reaccional através de Celite. 0 filtrado foi evaporado para se obter um xarope, e o referido xarope foi submetido a uma cromatografia em coluna, sobre gel de sílica. (Zieselgel 60, 230-400 mesto) e lavado com OHgOlg. Com binaram-se as fracções que continham 0 composto 133 e evaporaram-se para se obter 1,6 g (95%) do composto 133. (Ifi E3r cm*¹ í 1140-1060 (0-0-0).

2,5,, S-tricloro-l-Çg-D-arabinofuran osil)-benzimidazol (compos· to 134);

Dissolveu-se 0 composto 133 (1,25 g, 2 mmoles) em OHgOlg seco (20 ml) e arrefeceu-se a mencionada solução num banho de gelo seco com acetona. Adicionou-se uma solução de 1 K de BOI-, em ORgOlp ^{e a}giIoR““®^e a mistura à temperatura de -70 , durante 4 horas e meia. Reste ponto, a análise TBC não revelou nenhum material de partida. Adicionou-se

CH.OH (10 ml) e a solução foi tornada neutra com ΕΗ,,ΟΗ. TÍvaporou-se a solução ern. vácuo até à secura. Adicionou-se HgO (20 ml) e extraiu-se a solução com BtOAc. lavou-se a camada de RtOAc com. H.-.O, secou-se (com Ha^SO,) e evaporou-se eia vácuo, para se obter um xarope. 0 referido xarope foi submetidf) a uma cromatografia ern coluna sobre gel de sílica (Kieselgel 60, 230-400 mesh) com CHgCl-líeOSÍ (20 íl) como dissolvente de lavagem, para produzir o composto 134. Rendimento? 0,551

77,9%.

2,4,5,6,7-pentacloro-l-[(l,3-dibenziloxl-2-propoxi)-taeti] -benzimidazol (composto 154):

Preparou-se o composto do título a partir de 2,4,

5.6.7- pentacloro-benziriidazol (composto 14) (0,29 g, 1,0 mmoles), (35 ml), NaH (97%, dispersão em óleo, 0,033 g,

1,4 mmoles) e cloreto de (l,3-bis-(benziloxi)-2-propoxi -metilo (0,49 g, 1,5 mmoles) em OH^ON (10 ml), para proporciona? um óleo. 0 óleo formado foi purificado por meio de cromatogra fia em coluna (2 x 20 cm) (230-400 mesh), preparado com SiOg húmido em hexano. A lavagem com hexanos BtOAc (8?-2, v/v) proporcionou 0,32 g do produto bloqueado, 0 composto 154, sob a forma de um óleo, Embora os espectros de “1 RlR revelassem Ur,a pequena quantidade de impureza, utilizou-se o composto, sem mais nenhuma purificação, na fase processual seguinte.

2.4.5.6.7- pGntacloro-l-» [(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)*— metil} -benzimidazol (composto 155):

Preparou-se 0 composto 155 (0,52 g, 51%) a partir do composto 154 (1,5 g, 2,6 mmoles), BOl^ (solução de 5 14 em ORgOlg, 14 ml), OHgOlg (30 ml) e AeOH (20 ml) de acordo com 0 processo descrito a. respeito do composto 166, 0 qual, após uma recristalização em HtOAc, produziu 0 composto 155s ponto ¹H F:3 (Brso-<V) d 5,76 (s ( υ, 2

3,43-3,25 (a, 4 H, C-4’ e 5’H)

C>v 0, 33,46; H, 2,28; IT, 7,09. Verificado ϊζ 6,91.

trocas coa D^O, 2 í / S -> S Anal

3,54-3,

Ο tt ? “^,J>

σ-1·), 4,63 (m, 1 H, 0-3’),

Oalcd. para 0-, _Ί H,JR01 ^x 11 y 2 5 O, 33,60; H, 2,1

2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-f (1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-me mr-1. -r-n ..· ·ιγ· ·ι j i. jg- ;;gs-iOTnr»-r -«si^airif;· i.r,·.nninmii · itt íuuiui^yjiWM^^ÍMMÍMauacaficica^niaHct-juniaxts „.r^aeBW5^«ac“*'Mi!ii«wiejCSwi«*«uatfhar3iiarsír*aexm«!i.-ua*ÍSi!t(Wí.

til] -bgnziraidaz ol (composto_157a) e 2-amino-4, Jg_L6,7-tetraglo ro-1- f(l, 3-di-hiúroxi-2-propoxi)-metil |-benaitaidazol (compos

...... I . ·Γ. I .Γ.·ΙΊΙ·» «,r,iM...iiiir».«i n-.b, —ι·.·ιι—iimwi ta .il iiw=riMiiwiiMim>uiH'iww».a—mwiirwa««goJLra',wri— iur.·-^MUat-arangJiWr WWWI, ntiWini.y.>r~WHWia^WMH· WM*»¹ to 156):

Agitou-se uma mistura do composto 155 (0,28 g, 0,71 mmoles) e amónia metanólica (metanol saturado com amónia, á temperatura lo 0°C, 60 ml), à temperatura ambiente durante 36 horas hw a garrafa de pressão. A mistura resultante foi evaporada até à secura e foi purificada por meio de cromato5 cm) (230-400 mesh). A lavagem da co eOH (97:3 v/v) e a evaporação das fracçóes apropriadas, seguida pela recristalização em MeOH proporcionaram 0,06 g (20$) do composto 157a; ponto de fusão: 192°0;

BTR (ZDMSO-dg): d 5,71 (s, 2 H, 0-1«), 4,59 (t, 2 H, trocafe com B₂0, 2 x 0H), 4,19 (s, 3 H, 00¾), 3,75-3,21 (m, 5 Η, 0-β 0-4’ e 0-S’). Anal. Oalcd. para O-^H-,gBgOl^O^ : 0, 36,92; H, 3,07; B, 7,17. Verificado: 0, 37,20; H, 2,99; B, 6,93= A ulterior lavagem de 03₂01₂:íieOK (90:1 v/v) e a evaporação das fracçóes apropriadas, seguindo-se a recristalização a partir da mistura BMSG-B^O originaram 0,2 g (69$) do composto 156; ponto de fusão: 268^Or** grafia eu. coluna (3 x lu luna ooa O-igOlg

H BR (TFSO-dJ: d 7,40 (bs, 2 H, ti —o

1, trocas cas com. D₂0, B.A->), 5,75 (s, 2 H, 01’), 4,77 (bs, 1 com D₂O, 2 x 0H), 3,58-3,34 (m, 5 H, 0-3’, 0-4’ e 0-S’). Ana?-* Oalcd. para O-jUL,-J^Ol^O₃s 0, 35,

ϋ.

2,93; B, 11,20. Veri licado; 0, 35,37; H, 3,02; B. 10,86» , 7-p entacloro -1- (2-ac e toxi e toxime t il) -b en. z i mi d az o 1 posto 165):

(cora

Adicionou-se DaK (0,12 g, 3,0 eimoles, 60% ãe úispe: são oleosa) a uma suspensão“agitada de 2,4,5,6,7-pentaclorobenzimidazol (composto 14) (1,0 g, 3,4 mmoles) en OH-.OR seco (120 ml) sob uma atmosfera de 3¾. Agitou-se a solução até qu tivesse terminado a evolução de Hg e se obtivesse uaa soluçã límpida (20 minutos). A seguir adicionou-se lentanente, gota a gota, brometo de (2-acetoxi-etoxi)-metilo (0,68 10,66 amoles) em CHybiT (34 al). Agitou-se a mistura reaecional por um período adicional de 3 horas. Oonoentrou-se a misturo- resultante sob pressão reduzida, diluiu-se com H₂0 (50 ml), extra -se com EtOAc (100 ml), lavou-se com HgO (100 ml), secou-se (oom DagSO^ anidro) e removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida para originar um óleo (composto 165). 0 óleo resultante foi purificado mediante cromatografia. em coluna (2 x x 24 cm) (230-400 mesh). A lavagem da coluna com hexano: 12 tO. (6:4 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas proporoion ram um sói

LU ic .ido, que foi recristalizado em F'eOH

1,39 g (72,. ) do composto 165; ponto de fusão s 119°0* para se obter NFB (31)0¾) S d 5,93 (s, 2 H, 0-1»), 4.143,92 (m, i

0-3*

1,83 (s, 3 H, Ac). Anal. Oalcd. para 0^gH^NgCl^O^í 0, 35,45;

il,

2,23; D, 6,89. Verificados 0, 35,57? K, 2,17; D, 16,91·

2,4,5,6,7-pentacloro-l- (2-benziloxie toxitae til)-benzimidazol:

Aclicionou-se DaH (0,033 â, 1,52 mmoles, 90% de dis persão oleosa) a uma suspensão agitada de 2,4,5, 6,7-pentaelo ro-benzimidazol (composto 14) (0,3 g, 1,03 mmoles) em OH^ON seco (35 ml) numa atmosfera de Agitou-se a solução até ter terminado a evolução de H₂ e se ter obtido utaa solução límpida (20 minutos). Oloreto de 2-benziloximetoxi-metilo (0,31 g, 1,54 mmoles) em OH^OE (10 ml) foi então adicionado lenta-mente, gota a gota,. Agitou-se a mistura reaccional por um período adicional de 15 horas. Concentrou-se a mistura obtida, sob pressão reduzida, diluiu-se com íígC (50 ml), ex traiu-se com EtOAc (100 ml), lavou-se com SAO (100 ml), secou-se (com Ea^SO^ anidro) e removeu-se o dissolvente sob pres são reduzida para produzir um óleo. 0 referido óleo foi purí4fioado por cromatografia em coluna (2 x 24 cm) (230-400 mesh|). A lavagem da coluna com hexano: EtOAc (6:4 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas, seguindo-se a recristalização a partir de hexano:Et0Ac originaram 0,18 g (38,4%) de um pro duto bloqueado; ponto de fusão: 95°C; hl EUR (COCl-,) d 7,22H, CE„ ·

-7,34 (m, 5 H, 0₆H₅), 5,93 (s, 2 H, 0-1*), 4,47 (s, 2 G₅H₅), 3,70-3,73 (m, 2 H, 0-3’), 3,45-3,57 (®, 2 H, 0-4‘ 1,θ3 (s, 3 H, Ac). Anal. Oalcd. para Ο^Η-^ΗΟΙ,Μ^! 0, 44,(

88:

H, 2,86; E, 6,16. Verificado: 0, 44,95, H,

2,59; E, 6,05.

2,4,5,6,7-pentaoloro-1-(2-hidroxi-etoxi-metilj-benzimidazol (composto 166):

2,63 mmo °C, numa atmd>

A uma solução do produto 'bloqueado (1,2 les) em OHgOlg seco (25 ml) à temperatura de -78 fera de Eg, adicionou-se BOl^ (solução 5 M em. OHgOlg, 18 ml) lentamente gota a gota, enquanto se manteve a temperatura do banho a 78°C. Agitou-se a mistura reaccional durante um perí^ do adicional de 4 horas, adicionou-se A.eOH (l8 ml) à tempera tura de Q°C, e a solução fria foi imediatamente neutralizada (pH de 7) com EE^OH. Deixou-se aquecer a solução até à tenipef ratura ambiente e depois concentrou-se à temperatura de 40°0 para se produzir um óleo. Diluiu-se a mistura resultante coai H_?0 (100 ml), extraiu-se com EtOAc (250 ml), lavou-se oorn (100 ml), secou-se (com EagSO^ anidro) e concentrou-se em vácuo. 0 produto assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (2 x 24 cm) (230-400 mesh), À lavagem da coluna cojii hexano;EtOAc (6:4 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas produziram um sólido que, após a recristalização eta hexa nosEtOAc originou 0,45 g (45%) do composto 166; ponto de fusão; 168-170% ³-H NKR (MSO-dg); d 5,83 (s, 2 H, 0-1»), 4,62 (t,

H, trocas com D₂0, OH), 3,54-3,50 (ta, 2 Η, G-3’), 3,44-3,3β (m, 2 H, 0-4*). Anal. Oalcd. para Ο-^θΗγϊ^ΟΙρΛ^ ϊ θ’ 82,92; H, 1,92; 17, 7,68. Verificado: 0, 32,58; H, 1,82; 17, 7,33. 2-aetoxi-4,5,6,7-tetraoloro-1-(2-hidroxie toximetil)-h enzimidazol (composto 166a) e 2-amino-4,5?6,7-tetracloro-l-(2-hid xietoximetil)-benzimidazol (composto 167):

Agitou-se uma mistura do composto 165 (0,2 g mmoles) e amónia metanólica (metanol saturado com. amónia, à temperatura de 0°C, 30 ml), à temperatura ambiente, durante 12 horas, nume, garrafa de pressão. A mistura resultante foi evaporada até à. secura e purificada por cromatografia de coluna (2 x 25 cm) (230-400 mesh), A lavagem, da coluna com 05E ClgíMeOH (9753 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas, seguindo-se a recristalização a partir da mistura de hexano:

:EtOAc proporcionaram 0,02 g (13,24%) do composto 166a; ponto de fusão; 139% ΠΕΗ (DESO-dg): d 5,44 (s, 2 H, 0-1’), 4,69 (t, 1 H, trocas coml^O, OH), 3,86 (s, 3 H, OQH-,), 3,46 -3,41 (m, 4 H, 0-3’ e 0-4’). Anal. Oalcd. para θ_Ί1 ^Η10^Ν2^αΐ4⁰2 0, 34,81; H, 3,62; 57, 12,16. Verificado: 0, 34,59; H, 2,55;

17, 11,79· Uma ulterior lavagem de CHgClgíEeOB (90;l v/v) e a evaporação das fracções apropriadas, seguindo-se a recristalisa ção a partir da mistura de DES0-tí₂0 produziram 0,06 g (39,5% do composto 167;. ponto de fusão; 268°0;

7,42 (s, 2 H, trocas com D₂0, ITH₂), 5,66 (s, (hs, 1 H, trocas com P₂°? OB), 3,47 (m, 4 H,

Anal. Oalcd. para C^qHJECI^: 0, 36,62; H,

4Q ^,Ori- •’έ NLS (DESO-d_r): d —o

ΙΊ, 0-1»), 4,69

0-3’ e 0-4’)

2,79; H, 7,78

Verificado·. 0, 36,61; K, 2,16; N, 7,65 l-benail-2, 5,6-triQlo~ro-bengiQidazol (composto 181) g

Dissolveu-se 2,5,6-tricloro-bengiiniã.aaol (composto

5, 50 mg, 0,0002 moles) em 15 ol de OH^OR e adicionou-se E 'Έ

002 (33 mg, 0,0002 raoles). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, e então adicionou-se brometo de ben zilo (0,024 ml, 0,0002 raoles). Era seguida agitou-se a mistur· durante dois dias. Â análise TIO revelou a formação de um no vo composto, cora, ura Rf mais elevado do ^ue o do material de partida. A mistura foi então concentrada e efectuou-se uraa :tracção líquido/líquido utilizando

Ϊ-anteve-se a camada de ΟΠΟΙ-,, secou-se com MgSO_/(, filtrou-se e depois concentrou-se. Realizou-se então uraa cromatografia era coluna usando 2% de EeOH/OHOl^, para lavar os compostos. Recolheu-se as fracçÕes e concentrar ara-se aquelas que continham o coja posto. 0 composto foi reoristalizado era MeOH, originando 60 mg de l-benzil-2,5,β-tricloro-benziraidazol (composto 181) (96,2$). ^ΧΗ ΑΪΈ (0D01₃)s d 3,49 ppm (s, 33), 7,13 (m, 2H),

7,32 (m, 43), 7,78 (s, IH). ¹³0 OiR (CDCI^)í d 43,20 ppm, 106,25, 115,78, 121,62, 122,24, 122,66, 123,50, 124,15, 129,$5 129,16, 135,97, 137,68. G-O-MSs m/e 310, 273, 239, 221, 197, 170, 158, 133, 120, 100, 91, 77, 65, 51, 39. Mí 175-176°O Análise elementar: (O^H^Ol^Ng) s Calculados 0, 53,85; H

2,8S

3, 8,97. Verificados 0,'53,92; 3, 2,85; 3, 8,89. DV I_r (e x 104): (pH 7) 263 (0,080), 290 (0,102), 299 (0,15^ 1) 224 (0,412), 258 (0,157), 290 (0,155), 299 (0,166),

2-araino-l-benzil~5, õ-dicloro-benzimidazol (qpapogto_^l82}: Processo A (c0raposto_182) 5

Dissolveu-se 2-araino-5,6-diclorobenzimidazol (cota-

posto 4) (l g, 4,95 mmoles) em acetonitrilo (200 ml) e adiei) xiou-se ITaOíi (Ι9θ mg, 4,95 mmoles). Depois de se agitar duran te 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se brometo cie be; zilo (0,589 ml, 4,35 mmoles) e deixou-se agitar a mistura du rante a noite. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se numa coluna de sílica (3,5 x 5 cm) utilizando 5$ de meOH/OOClf, para originar 1,23 g (85$) de 2-amino-l-benzil-5,6-dicloro-benzimidazol (composto 182). 0 composto foi depois recristalizado em EtOH/HgO, para se obter um pó branco,

T, 'Ή (DMSO-dg)? d 5,28 ppm (s, 2B), 6,95 (í

2H)

7,16 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,31 (m, 4'H). ¹³C NTT (DMSO-dg): d 44,74 ppm, 109,15, 115,37, 119,62, 122,66, 126,82, 127,37, 128,55, 134,10, 136,46, 143,13, 156,91. ES (impacto de electrões) mentai· m/e 291, 200, 158, 91, 65, Pf: 245-246°9. Análise eis (Of^HffOlr/íf,); Calculados 0, 57,55; H, 3,79; IT, 14, Verificados 0, 57,66; Η, 3,θ3; D, 13,98. UV Irnax nn (e x 10⁴ (pH 7), 230 (0,761), 260 (0,324), 302 (0,452); (pH 1) 238 (0,306), 294 (0,383), 299 (0,359); (pH 11) 229 (0,863), 257 (0,316), 301 (0,443).

Processo B (composto 182);

Tratou-se 0 composto 118 com amónia metanólica durante 18 horas, numa temperatura elevada, para se obter 0 co Xjosto 182, após um processo convencional de isolamento e purp. ficação.

D·“ Actividade anti-vírus dos coi^gstogs

Adoptaram-se os seguintes processos de ensaio, par se obterem os dados apresentados nas Figuras 3 a 9.

<3 <

Processos

(1) τ ropasacáEo de células e vírusi

J------,-1-τ—111- --J---n·,-1-iir---1-------~-i-----(a) Células;

crescimento e passagem de rotina, das células U3, uma linha de células neoplãsticas epidermóides humanas foram realizados em. culturas de mono camadas usando um meio essenoial mínimo (O1M), quer coo sais de Hanksjj,CU'-(u)^ ou com sais de Earle [j.'IETT(E)J com um suplemento de 10% de soro de vitela ou 5 a 10% de soro de feto bovino. Variou-se s. concentração de bicarbonato de sódio para satisfazer a capacidade de tamponamento exigida. Células BSC-1 (rim do macaco verde africano) foram desenvolvidas e passadas em DuTbecco modificado íU3D(U) con o suplemento de 5% dum caldo de fosfato-triptose e 5% de soro de cavalo. Desenvolveram-se culturas de fibroblastos de epiderme humana (HF3?) num meio constituído por FSK(E) coei 10% de soro de feto bovino.

As células foram passadas em diluições de ls2 a Is slO de acordo com processos convencionais, oom utilização d<=» 0,05% de tripsina mais 0,02% de BDTA numa solução de sal tam ponada oom. ÚEF3S. As células HED passaram sémente em diluições de Ií2.

(b) Vírus

Ha maior parte dos ensaios usou-se a estirpe S-148 m \.-r do vírus HSV-1, que foi fornecido pelo Dr.

Schering Corporation. A estirpe UB do vírus HSV-1 foi utilizada em ensaios seleccionados e foi obtida do Dr. G,H₀ Oohen Universidade de Pensilvânia. A estirpe Towne, uni isolado P , purificado era placa, do HOí.rV foi uma dádiva do Dr. Mark Stin: ki, Universidade de lowa.

Conjuntos de HSV-1, de elevada titulação, foram prè

Schafer, da da

parados da seguinte maneira: Efectuarara-se culturas de célullas E3, era. monocamadas quase confluentes, era vasos de vidro de 32 oz. contendo KSI/(E) tamponado com 25 aK de HEPfiS e cora 0 suplemento de 5$ de soro fetal bovino e 0,127 g/litro de 1-arginina (VGíT, meio do crescimento do vírus). As culturas foram infectadas numa multiplicidade de baixo acesso, para reduzir a formação de vírus defeituosos. Depois de a citopatologia das células ter chegado a três até quatro mais, re colheram-se as células mediante uma agitação vigorosa e concentraram-se por centrifugação (800 x g por 5 minutos). As bolsas dí vírus resultantes foram armazenadas à temperatura de -76°C até serem retomadas para utilização em ensaios.

Preparou-se um conjunto de HCMV mediante miecça de células liFF, cora uma infecção múltipla (ra.o.i) inferior a 0,01 unidades formadoras de placas (p.f.u) por célula» Kudou -se 0 meio de desenvolvimento das células de quatro era quatro dias, atê que a citopatologia estava evidente era todas as células (cerca de 21 dias). Retiveram-se os fluídos sobrenadan·· tes como produto de vírus. Quatro dias depois, as células rema nescentes foram rasgadas por três ciclos de congelaraento-des congelaraento e as células corri 0 seu meio foram conservadas cd> mo uma fonte adicional de vírus. Fez-se a armazenagem era. azoto líquido.

vírus HSV-1 foi titulado usando-se culturas em monocamadas de células de BSO-1. Plantaran-se as células era 3 X 10^ células por recipiente usando placas aglomeradas era 6 por recipiente» Como meio utilizou-se OK(E), complementado cora 10$ de soro de feto bovino. Decorridas 22 a 24 horas, as células eram confluentes era 90$ e estavam inoculadas em triplicado empregando-se pelo menos três diluições com 0,2 ml da suspensão do vírus a ser ensaiada e incubada- numa atmosfe ra de ar húmido a 4$ de 00₂ θ S0$ de ar, durante 1 hora, pars permitir a adsorção do vírus. Após a adsorção do vírus, a camada de células foi recoberta com 5 ml de KiEíi(E) con 5% de soro mais 0,5% de metocel (4000 OPS) e incubada por mais dois ou três dias. As células foram fixadas e tingidas com 0,1% de violeta da cristal em 20% de metanol e enumeradas em placas macroscópicas.

de 24 x 10⁴ vírus KOMV foi titulado em placas de aglomerados por recipiente, que foram plantadas para conterem 5 x de células KPR/recipiente, desenvolvidas conforme descrito anteriormente. Quando as células estavam confluentes em 70 a, 80%, adicionou-se 0,2 ml d< suspensão do vírus por recipiente, e aâsorveu-se conforme já se descreveu acima. Utilizaram-se pelo menos três diluições de cada preparação₀ Após a adsorção do vírus, as camadas de células foram. recobertas com 0,5% de metocel (4000 OPS) no meio de manutenção Q'W(E) com. 1,1 g/litro de UaHOO^ 100 unidaâes/ml de penicilina. G,

100 yíg/ml de estreptomicina e 5% de coro de feto bovinoj. As culturas foram incubadas numa atmosfera humidificada de 4% de OOg e 96/ de ar. Os focos dos vírus eram visíveis 5 a 7 dias após a infeeção usando-se pelo menos uma ampliação de 10 vezes. As células foram fixadas e manchadas por uma expôs.L ção de 0,1% de violeta cristal em 20% de metanol, 7 a 12 dias depois da infeeção. Os focos microscópicos foram contados numa ampliação de 20 vezes utilizando-se um projector de perfil

Nikon.

(2) Ensaios sobre a actividade anti-vírus:

(a) HSV-1

Realizaram-se ensaios de redução das placas com HSV-1, usando culturas de células BSO-1 em monocataad&s. 0 en saio foi efectuado exactamente conforiae se descreveu acima,

V-

excepto pelo facto de a suspensão de 0,2 ml de vírus conter cerca de 100 p.f.u. de HSV-1. Os compostos a serem ensaiados foram dissolvidos no meio de recobertura, em. concentrações que variavam, geralmente, entre 0,1 e 100 ern diluições de meio ou um logaritmo^. Efectuaram-se os ensaios sobre a redução do título mediante a plantação de células K3 em frasco de cultura de tecido plástico de 25 cm², num período compreendido entre 10 e 24 antes da infecção. Ho início dos ensaio as culturas em monocamadas de réplicas desenvolvidas de forma logarítmica eram confluentes em 60 a 80% e continham 2,5 a 4,5 x 10° de células por frasco. Decantou-se o meio e infectaram-se as culturas com 2 a 10 p.f.u. de HSV-1 por célula. 0 vírus estava contido em. 1,0 ml de VGÍ4, complementado com 5% de soro de feto bovino. Após um período de adsorção durante 1 hora â temperatura de 37°O, a camada de células fo lavada por duas vezes com 2 ml de VG?.'í sem soro, para remover o vírus não adsorvido e 5 ml de VGE contendo drogas em. três a cinco concentrações escolhidas adicionadas e». duplicado. Após uma incubação durante 18 a 20 horas à temperatura de 37°0, trataram-se as monocamadas infectadas com tripsina-EDT. para suspender as células; removeram-se aliquotas submeteram -se a três ciclos d^c congelamento e descongelamento e arôiaze naram-se à temperatura de -76°0, para um ensaio com vírus su sequente.

foi ac i ma d escrito.

^?írus foi titulado nas células 3S0-1, conforme

Empregaram-se também técnicas de análise E1ISA de acordo com processos convencionais, para determinar a activi dade contra o vírus HSV-1, Os efeitos do medicamento foram calculados como percentagem da redução nos títulos dos vírus na presença de cada concentração da droga, em comparação com o título obtido na ausência da droga. Empregou-se aciloviro como controlo positivo em. todos os ensaios.

(b) \?Πΐ· 'Π-T íivi 7

efeito dos compostos da réplica de HOEV foi medi do usando-se tanto um ensaio de redução da placa (foco), como um ensaio de redução do título (rendimento). Quanto ao prg. me iro ensaio, infectaram-se células IIP? em 24 discos de cultura, tendo cerca de 50 p.f.u. de HOEV por recipiente, usando os processos anteriormente descritos cou. pormenores. Adioionaram-se compostos dissolvidos no meio de desenvolvimento em três a seis concentrações escolhidas, para triplicar os receptores a seguir ã adsorção dos vírus. Após a incubação à temperatura de 37°0 durante 7 a 10 dias, as camadas de céluforam fixad?

e manchadas, e as placas tnicroscóuicas fo/ «*· u.

rata enumeradas conforme já se descreveu anteriormente. Calou laram-se os efeitos da droga como percentagem da redução do número de focos na presença de cada concentração da droga, e comparação oom o número verificado na ausência do medicamento. Utilizou-se DHPG (ganciclovir) como controlo positivo em todos os ensaios.

Para os ensaios sobre a redução dos taram-se células HPd conforme acima descrito.

títulos, planem discos aglo nerados em 24 receiítores, ou em frascos de 25 emS Quando as nonocamanas itavam confluentes em cerca de 70$, adicionou-se 'ICHF num m.o.i. de 0,5 p.f.u. por célula e adsorveu-se conforme foi anteriormente descrito cou pormenores. Adiciona ram-se compostos dissolvidos num meio de desenvolvimento, em diluições de um ou um e meio lagorítmo^, e a incubação pros seguiu à temperatura de 37 C. Depois de 10 dias de incubação os discos de cultura nos frascos foram congelados

Ζ*0.Ά ra ra a determinação do título, descongelaram-se as células e depois submeteram-se a mais dois ciclos de congelamento e de congelamento à temperatura de 37°0. Prepararam-se diluições ;m série, d~ um logaritmo

10^: da suspensão final e inocularam-se em novas culturas de células WP. A determinação do títu foi realizada conforme se descreveu acima, com pormenores, na parte (b).

(3) Ensaios de oitotoxioidade (a) Protocolo para, determinar os efeitos dos compostos nas sínteses de ATM, Aí® e d<

;ínas

Plantaram-se células K3 ou células APP usando-se uu transplante Gostar 96 (Gostar, Oambridge, Hassachusetts) em discos aglomerados Gostar de 96 reentrâncias, numa conoen tração compreendida entre 10.000 e 12.000 células por cada reentração. As células foram suspensas em 200 de meio

NErí(N) mais 0,7 g/litro de líaHCO^, com o suplemento de 10% de soro de vitelo por reentrância. Após a incubação de 16 a 24 horas à temperatura de 37°G numa atmosfera humidificada com 4/ de 00? no ar, removeram-se 150 do meio era oada reentrância. Adicionaram-se cem ^1 do meio, cora ou sem. compostos, oom duas vezes a sua concentração final, a cada reentrâii cia, utilizando-se uma pipeta de múltiplos canais Sitertek. Adicionou-se também a cada reentrância um meio de cultura em concentrações finais do composto compreendidas entre 0,1 e 320 2*1, contendo precursores radioactivos, para originar uma concentração final entre 1 e 3 de Gl/ml de precursor rotulado. pKpíhd foi diluído oom dThd não rotulado, para se obte 'uma concentração final entre 3 © 6 ytM.

Depois da adição das drogas e dos precursores rotu4 lados, as plncas foram incubadas como se descreveu anterior mente, por um período adicional entre 18 e 24 horas. Um deser. volvimento logarítmico cie células ocorreu durante o citado pç ríodo, com una tomada contínua de percursores rotulados. No

L.

fim do período de incubação, colheram-se células individual~ nente de cada reentrância usando-se um retirador de células Skatron (Skatron, Inc., Sterling, Virgínia). Culturas para reentrâncias individuais foram recolhidas no papel de filtro e lavadas de qualquer rétulo incorporado corn nove lavagens sequenciais com 5% de ácido tricloroacético, nove lavagens com água e nove lavagens oom etanol, utilizando-se o disposi tivo Skatron. Secaram-se os filtros, cortaram-se círculos da· culturas individuais no filtro e colocaram-se em frasquinbos Adicionou-se uma solução de cintilação líquida e determinou-se a radioactividade num espectrómetro de cintilação em líquido, modelo Beclman LS 8 100. Todas as amostras foram contadas, por 2 minutos cada amostra, co-a três voltas de contagem. As contagens por minuto foram determinadas consoante a aplicação de processos estatísticos para eliminar os índices de contagem que não se enquadravam nos limites de distribuição definidos pelo critério de rejeição de Chauvenetys.

Todas as análises foram realizadas era triplicado. Isto significa que se utilizaram três reentrâncias de cultu ras por cada precursor radioactivo e concentração de droga em todos os ensaios. Os resultados obtidos nos ensaios em tr plicado foram convertidos em percentagens do controlo e regi tados como curvas das respostas ãs dosagens, nas quais se in polaran 50% de concentrações do agente inibidor (l^_Q). Em to das as placas incluiram-se três concentrações de vidarabine, como controlo positivo.

(b) Avaliação visual;

A citotoxioidade produzida nas células OP e 3S0-1 foi calculada por avaliação visual das células não afectadas pela infecção do vírus nos ensaios de redução das placas cor HOLÍV e HSV-1. Calculou-se a citopatologia numa ampliação de

- 124 i;

e de 60 vezes e avaliou-se na base de uma escala de zero a quatro. As reentrâncias foram avaliadas no dia do manchamento.

(4) índioesde desenvolvimento das células;

Mediram-se os tempos da duplicação da população e a viabilidade das células, em células HEP e/o; Z3 não infectadas, As células foram plantadas eni discos de réplicas de culturas de tecido plástico com 6 reentrâncias ou em. recipientes de 25 cm², conforme já se descreveu acima na Parte 1, Após um período de incubação, durante o qual as células se ligaram ao substrato, o meio foi decantado, a oamada de célu las foi lavada uma vez com H3S e adicionou-se um meio novo.

meio era formado por KEK(E) oom 1,1 g de ITaKCOg/litro e 10% de soro de feto bovino ou soro de vitela, mais as adequadas concentrações de dose ou meia-dose da droga. Após os período^ adicionais cie incubação compreendidos entre 1 e 72 horas á ternqeratura de 37 0, recolheram-se as células por meio de 0,05% de tripsina mais 0,02% de EDTÀ numa solução salina com um tampão de HEPES. As células foram enumeradas usando-se um tador de Ooulter ou um homocitómetro e determinou-se a viabi· lidade usando-se uma exclusão com tinta azul de tripsano.

(5) Eficiência no plaqueamento;

con

Empregou-se um ensaio sobre a eficiência de plaque mento para confirmar e ampliar os resultados acima descritos Em resumo, suspenderam-se células O num meio de desenvolvimento e adicionou-se uma aliquota contendo 1000 células a um$, placa de Petri com. as dimensões de 140 x 25 mm. Adicionou-sc um meio de desenvolvimento (40 ml) com concentrações escolhidas dos compostos de ensaio, e as culturas foram incubadas ηφ ma atmosfera humedecida, con 4% de 00o e 96% de ar, ã temperá

tura de 37 3, durante 14 dias. Em seguida decantou-se o meio e as colónias foram fixadas cou metanol e manchadas com 0,1/ de cristal violeta ern 20/ de metanol. Contaram-se as colónia, macroscópicas, tendo um diâmetro superior a 1 mm. Calcularam· -se os efeitos da droga oomo percentagem de redução do námerf> de Cvlónias fornadas na presença de cada concentração da dro em comparação com o número de colónias formadas na ausên para a inibição ds cia de drogas. Realizaram-se as curvas de respostas às dosagens e calcularam-se as concentrações 1 formação de plaqueamento por colónia.

(6) Análise de dadoss

Usaram-se as relações entre respostas e dosagens, para comparar os efeitos do medicamento. Os citados efeitos foram processados mediante a regressão linear da percentagem de inibição dos parâmetros derivados nas secções precedentes em relação às concentrações da droga. As concentrações inibildoras 50 (I^q) foram calculadas a partir das linhas de regregs são, sendo usados os métodos descritos por Goldstein. Oonsul tar Goldstein, A, Biostatistiqs; An Introductory Text. Mac Killan, Nova Iorque, páginas 156-161 (1964). Oalcularam-se a$s médias das três concentrações Ι™ para inibição das síntes?

ADR, ARE e proteína e registaram-se nas tabelas. Oompararam-se, com as concentrações Ι^θ, as concentrações Ι^θ para a inibição da formação de réplicas do HOW ou HSV-1. Oonsidera}· ram-se, para um estudo posterior, os compostos para os quais a pronorcão de concentrações l_r~ com oitotoxioidade para as concentrações anti-vírus (índice terapêutico in vitro) era, superior a 10.

RESULTADOS:

(l) Actividade antivírus e citotoxicids.de dos benzimidazóis:

V-i.«_/

-.12% ΑΙΑ Pigura 3 mostra um sumário dos resultados dos ensaios, a partir da avaliação dos benzimidazóis quanto à acção anti-vírus e à oitotoxicidade· Por exemplo, os compostos 45 s 52 eram activos contra ο Η3ΪΎ no intervalo micromolar inferi ou reduzido e não produziram uma citotoxicidade nas células não infectadas em concentrações até 100 ^m. Esta actividade anti-vírus potente e selectiva contra o vírus HCT.-V forma um contraste nítido com a actividade reduzida e aparente contra o mencionado vírus exercida pelo composto de dicloro designa do por DE3, composto esse que foi inicialmente descrito por Taram (T. Saiam, Science, 120; 847-848, 1954). No mencionado composto, as posições EA e SA são substituídas por cloro, ma a posição Rg não é substituída. Embora o referido composto ρ reça ter uma actividade fraca contra o HOMV e o RSV-1 (Pigura 3)j a citada actividade foi observada sómente nas concentrações que produziram uma citotoxicidade nas células não in íectadas (Piguras 3 e 8). Assim, em contraste com os compostos revelados na presente neciória Descritiva, a actividade d DEB contra o vírus Α01Ύ não é uma autêntica actividade anti-vírus, mas antes uma manifestação de citotoxicidade.

Cutros compostos que revelara urna boa ou melhor act|i vidade do que o composto 45 contra o vírus HCr.V e provocam uma cittoxicidade reduzida são os compostos 52, 85, 95, 99 e o composto 111 (o análogo de desoxiribosil do composto 45). Outros compostos com a referida actividade compreendem os conpostos 61, 8l, 83a e 107. Todos os compostos tinham tamb acção contra 0 vírus nSV-1, excepto os compostos 81, 95 e 98

A Pigura 9 apresenta um sumário dos resultados do ensaios a partir õa avaliação dos'benzimidazóis e compostos correlatos quax-to à actividade de combate aos vírus e à cito toxicidade. Os mencionados compostos são activos contra 0 ví rus 'ílClrV, e alguns desses compostos são também activos conti

os vírus aSV-l. Por exemplo, os compostos 57, 65, 65a, 87, 103, 113, 134, 155, 156, 182, 92, 8lc e 54 foram aotivos ÍOEV na gama inferior dos micromoles, tanto nos en90, conrra o safos de placas, como nos ensaios sobre a redução do rendiaeh bO

Ainda cue alguns compostos revelassem também efeitos ci totúxicos ea alguns ensaios, a actividade contra o Z3FV foi separada da citotoxicidade. Todos os outros compostos apresei tados na Figura 9 eram também aotivos contra o HOW, mas com uma menor intensidade.

Além da actividade contra o vírus HCEV, os compostos 44, 65a, 113, 134, 182, 54, 19, 12c, 13 e 26 são também aotivos contra o vírus HSV-1.

(2) Estudos pormenorizados cosa o composto 45 s

Devido à potente actividade do composto 45 contra o vírus ‘HCEV, e à sua muito baixa citotoxicidade, o referido composto teu sido estudado mais longamente. Os dados airressn tados na Figura 3 são a evidência do facto de que o composto 45 é altamente específico para o citomegalovírus humano. Os dados mostram que o composto é altamente activo contra o ref£ rido vírus, mas é menos activo contra a doença herpes simple tipo 1, herpes simples tipo 2, citomegalovírus do rato.

vírus da varicela-soster e o

Por causa da citada actividade potente única contra.

o vírus HOEV, o composto 45 foi comparado ao conhecido agente contra o HOW, ganoielovir, assim como o DR'3. A Figura 5 mostra que o composto 45 ó pelo menos tão eficaz como o ganciclo vir, na produção de múltiplas reduções eai dez duplicados no título do vírus. Assim, com uma concentração de 32 o composto 45 produziu uma redução de ICO.000 duplicados nas répli aas do HOEV. A falta de citotoxicidade do composto 45 nesta

gama de actividade contra o vírus está ilustrada n&, Figura 6 Os dados na referida Figura estabelecem que, coa 32 a 100 o composto 45 teve pouco ou nenhum efeito sobre o crescimento das células H3 não infectadas. A Figura 7 mostra que os efei tos inibidores produzidos por una concentração tão elevada quanto 320 yzii poderiam ser revertidos pela simples retirada da droga para fora das células não infectadas. Em contraste, a Figura 8 mostra que os efeitos do conhecido composto DE3 foram totalnente inibidores para as células não infectadas numa concentração de DH3 de 100 e os mencionados efeitos não puderam ser revertidos pela retirada da droga para fora da cultura respeotiva, determinando assim a citotoxicidade do citado composto.

A falta de citotoxicidade do composto 45 foi ainda estabelecida por ensaios sobre a eficácia no explacamento.

Nos referidos ensaios, que medem tanto a capacidade das cela para se desenvolverem, como de se ligarem a um substrato, o composto 45 não teve nenhum efeito a 100 /úí.

(3) Estudos adicionais com os compostos 45. e 52 5

Devido à potente actividade dos compostos 45 e 52 contra o vírus BOliV, e à sua citotoxicidade muito reduzida, os mencionados compostos foram ainda mais estudados. 0 compo^ to 52 foi também comparado com o conhecido agente anti-ΗΟϊΎ o ganciclovir, nos ensaios sobre a redução do rendimento. 0 composto 52 é mais eficaz do que o ganciclovir na produção d^ múltiplas reduções em 10 duplicados no título do vírus₀ Assir com uma concentração de 32 /£!, o composto 5 produziu quase uma redução de 100.000 duplicados nas réplicas de Η0ΓΎ. Sm contraste, foi necessária uma concentração de 32 /d.l de ganciclovir para se obter uma redução semelhante no título de HOJ-l Ensaios separados (Figura 3) constataram uma falta de citoto-

xioidade do composto 52 na gama de actividade antivírus. Os dados apresentados na citada Figura 3 mostram que, até 100 jA o composto 52 tinha pouco ou nenhum efeito sobre o creseimen to das células K3 não infectadas.

A falta cie toxicidade dos compostos 45 e 52, no se intervalo de dosagens antivírus, foi ainda verificada atravéb do exame do efeito doa dois compostos sobre as células humanas da medula óssea do progenitor. Ambos os compostos são pe lo menos seis vezes menos tóxicos para as células granulócito/mecrófagas do progenitor, do que o ganciclovir. 0 composto 45 é peio menos menos quatro vezes menos tóxico para as oélulas de progenitor eritróides do que o ganciclovir; o com· posto 52 é quase três vezes menos tóxico. Assim, ambos os co. postos são mais activo contra o vírus HOhV, do que o gancicl vir, e ambos são menos tóxicos para as oélulas humanas.

(4) Combinação de drogas e sinergia:

Os compostos de acordo com a presente invenção, taji como os compostos 45 e 52, proporcionam vantagens adicionais quando são utilizados em combinação com outros medicamentos antivírus. Por exemplo, a combinação do composto 45 com o co nhecido medicamento antivírus, o ganciclovir, resulta numa maior actividade (isto é, sinergia) contra o citomegalovírus humano (HCMV), do que o uso de cada agente isoladamente, qua: do utilizados em certas concentrações (cerca de 0,1 a 10 yuJi) mais provavelmente conseguida in vivo pela administração de quantidades terapêuticas de cada droga, Em concentrações ciais elevadas (cerca de 3 a 10 y«M), o composto 45 também é sinérgico contra o vírus HCL/V quando é utilizado com uma outra droga antivírus conhecida, o acilovir. De forna semelhan te, a comoinação do composto 52 com o ganciclovir ou o acilo2È0

vir resulta numa actividade sinérgica contra ο Η3ΤΎ.

Os compostos da invenção tais como os compostos 45 e 52, poderiam assim ser utilizados no tratamento das infecç provocadas pelo AOEJ em pacientes oom SIDA que já receber&E droga antivírus zidovudine (AZT). A combinação de um dos com postos 45 ou 52 com a AZT oferece a vantagem de uma menor to. cidade do que no caso da combinação do ganciclovir com a AZT A combinação do oomposto 45 ou 52 com 0 AZT produz menos tox cidade (isto é, antagonismo) em células humanas cultivadas, do que ura dos agentes sózinho. Em oontraste, a combinação do ganciclovir com a AZT produz maior citotoxicidade nas célula aes •11 numansn, damente.

Lo jue 0 uso de qualquer das referidas drogas isola.

(5) Actiyidade das prodrogas de éster

Prodrogas de benzimidazóis polissubstituídos podem ser úteis para a administração oral» Por exemplo, as prodrogas de ésteres dos compostos 45 (compostos 42 e 42a) e 52 (compostos 52a e 52b) têm sido preparadas, respectivamente, e sao aotivas contra o xiOtZV·

A descrição anterior revela e descreve simplesmente formas de realização exemplificativas da presente invençã Um técnico especialista reconhecerá prontamente de tal descrj ção e dos desenhos e reivindicações anexadas, que se podem e varian conforme s fazer na citada invenção alterações, modificações e variantes •9 t ύ sem afastamento do espirido e âmbito da invenção, encontram definidos nas reivindicações que se seguem. Qualqufer discrepância na nomenclatura dos compostos na Memória Descritiva e nas reivindicações deve ser resolvida consultando as estruturas e os substituintes mencionados nas Tabelas repre sentadas nas Figura 1 e 2.

Composto Ns

Ri

_íIABELA__ 1

R2

Ra

R4

Rs

11	H	* F	F	H '	nh2
12	H	F	F	H	a
12b	H	Cl	F	H	nh2
12C	H	CJ	F	H	Cl
13	Cl	Cl	Cl	H	Cl
13b	Cl	Cl	Cl	H	nh2
17	H	Br	Br	H	Cl
19	H	no2	H	H	Cl
20	Br	Br	Br	H	Cl
25	H	nh2	no2	H	Cl
26	H	I	no2	H	α
26a	H	I	nh2	H	α
34	H	Cl	H	H	NHj
35	H	Cl	H	H	Cl
41	H	1	1	H	Cl
41b	Cl	H	CF3	H	NHj
41c	Cl	H	cf3	H	Cl

-132TABELA 1a

-133-

RO.. _OR

CcniDOsto. ^i-	R	Ri	R2	Rs	FU	Rs
42	Ac	H	Cl	Cl	H	α
42a	Ac(5’)	H	α	Cl	H	α
43	Ac	H	α	Cl	H	NHZ
44	H	H	Cl	α	H	nh2
52a	Ac	H	Cl	Cl	, H	Br
52b	Ac(5')	H	α	o	H	Br
53	H	H	d	Cl	H	SH
54	H	H	ο	α	H	SCHzCçHç
56	Ac	H	Br	Br	H	Cl
57	H	H	Br	Br .	H	Cl
54	Ac	H	F	' F	H	Cl
55	H	H	F	F	H	Cl
65a	H	H	CI(F)	F(CI,	H	Cl
56	Ac	H	H	α	H	o
67	H	H	H	α	H	Cl
72	Ac	H	Cl	H	H	Cl
73	H	H	Cl	H	H	Cl
74	Ac	H	NOz	H	H	Cl
75	AC	H	H	NOz	H	Cl
76	Ac	H	NHa	H	H	Cl
77	Ac	H	H	NHz	H	α
76	H	H	NH2	H	H	α
79	H	H	H	nh2	H	Cf
61a	Ac	α	H	α	H	cf3
61b	H	α	H	α	H	cf3
61C	H	α	H	CF,	H	Cl
66	Ac	Η	Br	H	H	Cl
67	H	Η	Br	H	H	α
89	Ac	Η	H	Br	H	α
SO	H	Η	H	Br	H	Cl
S1a	Bn	α	Cl	α	H	Cl
82	H	α	Cl	Cl	H	Cl
102	Ac	Br	Br	Br	H	α
103	H	Br	Br	Br	H	α

-134TABELA 2

OR

Composto N2 R

R,

R₂ Ri

R, Rj

110 p-toluciloU

111 Η H

112 K H

Cl	Cl	H	Cl
Cl	Cl	H	Cl
Cl	Cl	H	Br

-135

TABELA 2a

Composto Ns	R	R1	R2
110a	p-toluojlo	H .	0
110b	H	K	Cl
113	H	H	Cl

r3_Rj α h n₃

Cl Η N3

Cl Η NH2

5ab ela 3

Actividade antivirulenta e citotoxicidade iMÍM>1TnW—w

Activ idade ant ivirulen-

Composto Número	ta contra:	Oitotoxicidade na
nco	HSV-1 Placa.
linta de células
Placa	Rendi- mento
HBBC 3S0	0 zoo
45	2,8e	l,4e	151e	23Se >100	175e
52	2,5e	0,3e	99 e	100 e	>100
61	19e	-	27e	32e	9
81	11	2,0	>100	32	>100
83a	30 e	26e	21 e	>10 Oe	23
85	5,7e	2,5s	55	75e	10 9 e
95	6,0e	1, 5e	>100 e	100 e	156e
99	7,0e	2,8e	>100e	lOOe	139©
107	1, 7θ	2,0	50	10 e	19
11.1	20 e	12	41	>320e	53
112	35e	6	-	32e	171e
	42e	19e	30 e	24e	36e
a Número da	estrutura	química	indicada	no texto.
b Apresenta	-se a conc	entraçao	inibitóri	a iíOp (Iqq) ·
o Oitotoxicida.de visual avalia	,da era células de EBP ou BSC-1
ΘΠΐ V ΘΖ· Cl <3-	contagem	em placa.,	de EOtV	em HSV—1.
d Inibição	percentual	média de	A3>, AW	e síntese de	s proteí-

nas ou desenvolvimento de células determinada em células

X3 como se descreve no texto.

e Média de dois a oito ensaios repetidos.

Inioialraente descrito por I

Tamm:

Science 120:847-848, 1Q

Tabela 4.

Efeito do Oo tipos to 45 sobre a replioação de vírus de bernes inibitória 50 litotoxicidad

Oonoeutração

Vírus

Vírus

Vinha de células

VSV-1	Eibroblastos do pre-	>57	-14C
	púcio humano
ESV-1	Eira de coelho	>284	>284
3SV-1	Eibroblastos do embrião
	de rato	28	-140
HSV-2	Eibroblastos do pre-
	púcio humano	>57	-140
doV-2	Eira de coelho	>284	>284
ESV-2	Pibroblastos do embrião
	de rato	14	-140
vzv	Pibroblastos do pre-
	púcio humano	94	—
TDLV	Pibroblastos do embrião
	de rato	57	140
HOVV	Eibroblastos do pre-
	púcio humanos	19 4	»28
a Oito‘1	toxicidade visual na linha de	c élulas	usada para px

pagar vírus.

Tabela 5.

Actividade antivirulenta e citotoxicidad?

o no entrarão inlb itór ia_ 50$ )

Oitotoxicidad

Ac tividacle antivirulenta

Placa Rendij b mento

na linha de c lulas;

<P XDÍ

J 007308 tO Núnero πτίΆθ ή ση ©

3ii’ /' .ODv

7	4	10
12c	111 e	>100 θ	42e	77s	45
13	18		79	32
19	6e	0,01	21e	20 e
26	o o u j O	7,0	25	10
32	5,le		>100 e	32e	>100
41	20			32
41c	25			32
44	40		50	' 32
54	22	7,0	25	100 100	>100
57	30 e	0,03	>100	44 e	81
65	>100 e	8,0		>100 e
65a	32e	3,8e	149e	111 e	>100
67	127e	50 e	>100	>100 e
81b			>100	161e	100
3lc	30	1,0		100
87	127e	17s	>100	161e
so	>10 Oe	10 e	>100	161	>100
92	0,3e	0,01		32 e
103	0,5©	0,4		3e
113	30	0,5	19	32	19
134	60 e	19	28	>10 Oe	ι- o □o

Tabela 5,. (Cont.)

Activíc	ade antiv	irulenta e	c i totoxic idade
		Cone	sntração inibi	UUX ia	1!
				C itotoxicidade
	Ac tividade antivirulenta	na linha	de cé
			HSV-1	lulas 5
Composto	Plac	a Rendi-	Placa		n vrr} U
Número		, b iiienuo			A.l*)
155	11	0,06	100	32	70
156	10 D	6,0	100	100
166	69e	Ι49θ	100	97θ	62
166a	24		100	100 100	100
16?	16 e	168 e	100 e	100e 100	100 s
182	127e	1, le	152e	99	14 2 e
a)Número de	estrutura	química i	ndiçada no teix	:to.

b)Ooncentração inibitória 90% (Iqq) indicada.

o )Citotoxioidade visual avaliada em células HW ou 3SC-1 em vez da contagem da placa de HCKV ou IxSV-l.

d)Pereentaget.i média de inibição d teínas ou desenvolvimento de oé e ÂDB, APJT e síntese de prolulas determinado en células

KB como se descreve no t<

e)Eédia de dois a _Uuatro ensaios repetidos.

ΡΡίνίΡΒΤΟΑΡΏΒΡ:

lê, - Processo para, a preparação d3 benzimidazóis polissubstituídos de fórmula I

R, na qual os vários símbolos significam

01; H; R^, 01; e Rg, y#-D-ribofuranosilb

Ί “1 . T) ±; ri

Pq, Η; IE, Br; e Rg, />-D-ribofi iranosx ^Ll^! .η, TE, 2θ2’ ^3^J K0₂; R silo ?

4’ ns r ^L5^; e Rg,

-D-ribof urano

rl3	01	, Kg, aí.		01;		ri0 'S	T> •^s	01;	0 v_>	P ALg j
	1	0 5
L) ls	H;	ΪΕ, 01; ώ7 7	R3,	01;	Κ.Λ J ‘r	Hs	r5,	I;	e '	Rg, .
Ί5	Br	; Rg, Br	; Rg	, H;	fi4’	iij	Hg,	01;	e	•o -L63
T5 '1’	H;	Rg, 3r;	R-,,	rt-j , D—	P AA^ ,	H;	r5,	01;	Ô	Hg,
	H;	P 01 · •u2’ -»		Br;	Ώ Ep	H;	b5,	01;	e	»6-
31’	li;	R T · t2,	R^,	1; R	ΪΪ 4’ J“ 1	; R,	-, 01; e	R(	5’ /
' Ί 9	H;	Rg, 01;	Rg,	01;	P Λρ	M;	-••ρς S	Γ<Ί » VJL 9	e	P -V
	n	OSilo;
D 9	H·	p 01 0	%	Cl;	R4,	V ” ir;	R^,	Br;	e	‘0 ·%’
	·►*»	anosilo;
'2 ~L1S	K«	Τ) ΗΊ fi 9 $	P Kg,	«Ί A	Pq ,	H;	T)	Br;	e	*0 iL6}

-D-rib 0 furanos i

2’-desoxi-ribofura e Rg, 2*-desoxi-ribofu-

R 1’	Η-	R2, 01; R3, E; R	4 j h- 3	R5, 01; e R	TT g 3 Ώ S
T> 1’		, τ> , ό rt-i „ 2 2 j L 2	T) -ri· n4, d	5 E5, 01; e	Rg, rí;
R 1’	H;	•p ρ·) 0 Ώ σ. J. j-g f ~ 7 Q S D } J	h.4, H;	R^, 01; e	Rg, H;
P TL ’		Rg, I; R3, ÍTO2;	R Bl· i.L^ 9 ΛΑ j	R^, 01; e	Rg, K;
Sl’	01	» *p ή a t? m 2 ***** v-i- ;	p R· iu4’ u?	R^, 015 e	Rg, H;
p Kls	‘ί;	Rg, T; R3, I; R4	, H; R	01; e Rg	ϊΐ ® J xi5
Rl’	01	; Rg, H; R3, 0^;	r4, h	; R5, 01; e	Rg, H;
pl5	H;	Rg, 01; R3, 01;	12^ j xí 2	Rpj, NHg ; e	Rg, β-Ώ-ribofurano

silo;

K-J f	TJ*. Ό Hl e ϋ 2 *^2 J V/ *L 2	1l , Cl; Ryj 3	H * R il 5 9	S0H20gK5;	e Rg, ^-D-ribofu
	ranosilo;
Ώ	H ° T? 87* · ix9 -a2> D“ 5	R-,, Br; E,, 3 4	1J á 775 5 ^PJ $	01; e Rg,	^-D-ribofuranosi

P . L-] ,	ή; Rg, E;	K3, Ef	3x .·, n; 4		01; e 3	Ig, ^-D-ribofuranosilo
Ώ Ll’	ii; Rg, 01; lo;	R3, E;	R4, ii;	P -5,	01; e	Rg, yg-D-ribofuranosi-
-,Li»	i-ϊ α p j T s, 11 ? il29 J3?	R3, 01;	P B· fp -j·?	p ~l<2 }	01; e	Rg, β-B-rib0 furanosi-
	lo;
Ό xvl’	01; Rg, n; silo;	r3, 01	0 ρ 3 3 J	I . P . 5	•Λ(·ρ ®	e Rg, y^-D-ribofurano-
T> Λ1’	01; Rg, íí; silo;	r3, 0?	35 ,-íyp	H; R	ΗΊ ® J ? vx ?	e Rg, ^-D-ribofurano-
Ό XL1?	H; Rg, Br;	R3, R;	R4, H;	R^ j	01; e	Rg, y^-B-ribofuranosi-

lo;

R

R,

Br; R,

R e Rg, -D-ribof uranos i·

--s

1’

5’

Rl»	ΠΊ ® P 'Ή o P ΗΊ o vA j 5 $ »«“5	R,,	B;	r5>	01;	e R65	fi
	silo;
Ή’	Br; Rg, 3r; Rg, Br;	Ό	A a n.	p j?tg,	n-s » v -L j	e Rg,
	Silo;
R -L-] j	H; Rg, 01; Rg, 01;	L4J	I;	Rg,	HH2;	e Rg,	C\ ck
	-ribofuranosilo;
RP	H; Rg, 01; Rg, 01;	, j	I;	R -Ag ,	Cl;	θ e6> )	4~
	nosilo;
RP	01; Rg, 01; Rg, Cl;	R4 ’	01	ο τ>	J XaZ .A,	i e Hg	f
	xi-2-prúpoxj)-aetil	o;
p -‘η »	01; Rg, 01; Rg, 01;	p	fll vi	• P Kg	, In	2 ? e R	6’
	xi-2-pr opoxi)-me ti	lo;
P - ‘η ,	01; R2, 01; Rg, 01;	R45	01	Rg	, 01	’ e Rg	?

metilo;

Kj, 01; Rg, 31; Rg, 01; R^, 01; Rg, OOH^; e Rg, 2-hidroxieto ximetilo:

Rp 01; Rg, 01; Rg, 01; R^, 01; Rg, RH₂; e Rg 2-hidroxietoxi metilo;

Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, 01; e Rg, 5-0-acetil-^-D-ribofuranosilo;

Rp H; Rg, 31; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 5-O-acetil-^-B-ribo furanosilo;

Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, 01; e Rg, 2,3,5-tri-O-aoetil-^-B-ribofuranos ilo;

Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 2,3,5-tri-0-acetil-^-B-ribofuranosilo;

oaraoterisado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II

Claims (3)

1. acima, co.. uri composto protegido âe fórmula na qual g

   Rg representa uci hidrato de carbono protegido ou um grupo seraelhante a hidrato de carbnno; e

   X representa um grupo de fácil eliminação e posteriormente se elimina o grupo de protecção para formar o composto pretendido sendo o composto de fórmula Rg^Cj Σ representa do por unia das fórmulas

   RO na qual Σ representa um grupo de fácil eliminação e R representa um grpo de protecção do hidroxi,

   28. - Processo para a preparação de benzimidazóis polissubstituídos de fórmula geral representa 3;

   Eg e E^ representam 01;

   E_r representa Cl ou e

   Sg representa benzilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir utn composto de fórmula cou um composto de fórmula R*** X, na qual R* significa aralquilo .

   3^â» - Processo de acordo cota a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto, como produto final, se obter um dos seguintes compostos

   a) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol

   o) 2-cloro-5,o-dinitro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol

   Λ ^!ϊ~

   d) 2,4,6~tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol5

   e) 5?o-dicloro-2-iodo-l-(b eta-D-ribofuranos il)-benzimidazol;

   f) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-S-ribofuranosil)-benzimidazol

   g) 5-bromo-2,6-dioloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol

   h) 6-bromo-2,5-dioloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol

   i) 2-cloro-5,β-di-iodo-l-(be ta-D-ribofuranos il)-benzinidazol

   j) 2,5,6-trioloro-l-(2 *-ά68θχί*43βΐα-Ώ-ΓίΒοίνΐΓ&ηο8ί1)-Ββηζί»ιιί·|dazol;

   k) 5,6-diolj>ro-2-bromo-l-(2’-desoxi-beta-D-ribofuranosil)«ben zimidazol;

   l) 2-bromo—5,6-diclorobenzinidazol;

   s i) 2-cloro-5-nitrobenzimidazol;

   n) 2-oloro-5(6)-ioao-6(5)-nitrobenzimidazol;

   0) 2,4,6-triolorobenzimidazol;

   p) 2-benziluio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   q) 2-oloro-5,6-dibromo-l-(beta-L-ribofuranosil)-benzimiáazol

   r) 2-cloro-5,6-diflúor-l-(beta-D-ribofuranosil/benzi

   s) múâs 0

   2, 5-dioloro-6-flúor-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol (2,5) e 2,6-dicloro-5”flúor-l=beta-D-ribofuranosil-benzimidacol (2,6);

   t) 2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   u) 4,6-dioloro-2-trifluormetil-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   v) 2,4-dio10r0 —1-(beta-D-rib0íuran0sil)-6-trif1ú0r-metiloenzimidazol;

   w) 5-brono-2-oloro-l-(be ta -Ό-r ibofuranosil)-benzic.idazol;

   x) 6-bromo-2-oloro-l-(beta-B-riboíuranosil)-beiizimidasol;

   y) l-(beta-B-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraolorobenziaiidasol;

   z) 2-oloro-l-(beta-B-ribofuranosil)-4, 5, 6-tribronobenzirj.idazol;

   3.9,

   i) 2—amino-5,6-u:

   , v-dioloro-l-(2-desoxi-beta-D-eritro~jjentafuranosil)-bonzimidazol;

   ab) 2,5, β-tricloro-1-(b e ta-B-arab ino furano s il) -b enz ir -idas o 1; ao) 2,4,5, S, 7“peiitaoioro-l-[/l, 3-ãi-hidroxi~2-proqoxi)-Eietil •Den.

   ad) nino-4,5,6,7-tetracloro-l-Ql,3-di-hidroxi-2-propoxi) -metil] -benziciidazol;

   ae) 2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoxie_e til )-benzir-idazol;

   aí) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-bidroxietoximetil)-benzi cxciasoi;

   ag) 2-amino-l-benzil-5,β-dicloro-benzimidazol;

   ab) l-(5-0-aoetil-beta-B-riboíuranosil)-2,5,6-trielorobenzimidazol;

   ai) 1—(5-R-aoetil-beta-B-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclcrobensimidazol;

   aj) 2,5,6-trioloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-B-ribofuranosi -benzimidazol;

   ak) 2-brotao-5,6-die'loro-l-(2,3,5-tri-O-aoetil-oeta-B-ribofuranoeil)-benzicidazol.

   4a. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de como produto final se obter um dos seguintes compostos:

   a) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   b) 5,6-dicloro-2-bromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ;

   c) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   d) 2,5,6-tricloro-l-(2-desoxi-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   e) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   f) 2-cloro-5,6-difluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   g) 2,5-dicloro-6-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol, e 2,6-dicloro-5-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   h) 2,4,-dicloro-1-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetil-benzimidazol;

   i) 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   j) 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   k) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol;

   l) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;

   152

   m) 2-amino-l-benzil-5,6-dicloro-benzimidazol;

   η) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2<5,6-triclorobenzimidazol;

   o) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclorobenz imidazol;

   p) 2,5,6-tricloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol; e q 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol .

   5a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirjalentas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um benzimidazol polissubstituído de fórmula geral (I) ou um dos seus sais de adiçao de ácido, na qual os símbolos significam:

   R H; R₂ Cl; R₃; Cl

   R. H; R_c Cl; e R, beta-D-ribofu4 O 0 ranosilo;

   H; R₂ Cl; R^; Cl; R^ H; R^ Br; e R^ beta-D-ribófuranosilo

   153

   Rg H; R₂ N0₂; Rg; R₄ H; Rg Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo Rg Cl; R₂ H; Rg Cl,R₄ H; Rg e Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;

   Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; H; Rg 1; e Rg beta-D-ribofurano silo;

   Rg Br; R₂ Br; Rg H; R₄ H; Rg? Cl; e R_g beta-D-ribofurano silo;

   Rg H; R₂ Br; Rg Cl; R₄ H; Rg? Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo; ,

   Rg H; R₂ Cl; Rg Br; R^ H; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;

   Rg H; R₂ 1; Rg 1; R^ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;

   Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; R^ H; Rg,· Cl; e Rg 2'-disoxi-ribofura nosilo;

   Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; R₄ H; Rg,· Br; e Rg 2'-disoxi-ribofura nosilo;

   Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; R₄ H; R_g; Br; e Rg H;

   R₁ H; R₂ Cl; Rg F; R₄ H; Rgj Cl; e Rg H;

   Rg 'Cl; R₂ Cl; Rg Cl? R₄ H; Rg? Cl; e Rg H;

   Rg H; R₂ NO₂; Rg H; R₄ H; Rg; Cl; e Rg Ή;

   Rg H; R₂ 1; Rg NO₂? R₄ H; Rg? Cl; e Rg H;

   Rg Cl; R₂ H? Rg Cl; R₄ H? Rg; Cl? e R_g H;

   Rg H; R₂ 1; Rg 1; R₄ H; Rg? Cl; e R_g H;

   Rg Cl; R₂ H; Rg CFg? R₄ H? Rg? Cl? e Rg H;

   154 // // ^G li 7 «

   ... , // /,-9 .•-v-r-T» ^χ /í ER-j· H; R₂ Cl; silo;

   R_x H; R₂ Cl; furanosilo;

   H; R₂ Br;

   R₃ Cl; R₄ H;

   R₃ Cl; R₄ H;

   R₃; Br; R₄

   Rg; NH₂; e Rg beta-D-ribofuranoRg,· SCH₂Cg Hg; e Rg beta-D-riboH; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo;

   R-L H; R₂ F; Rg; F; R₄ H; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo;

   R^ H; R₂ Cl; Rg; F; R₄ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo;

   R^ H; R₂ H; Rg,· Cl; R₄ H; Rgj Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;

   R^ Cl; r₂ H; r^ Cl; R₄ H; Rg,· CFgj e Rg beta-D-ribofura nosilo;

   R₁ Cl; R₂ H; Rg,· CFg; R₄ H; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofura nosilo;

   R^ H; R₂ Br; Rg,· H; R₄ H; Rg,· Cl; e R_g beta-D-ribofura nosilo;

   R^ H; R₂ H; Rg,· Br; R₄ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofura nos'ilo;

   R^ Cl; R₂ Cl; Rg; Cl; R₄ H; Rg,· Cl; e -Rg beta-D-ribofura nosilo;

   Br; R₂ Br; Rg; Br; R₄ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofura nosilo;

   R^ H; R₂ Cl; Rg? Cl; R₄ H; Rg,· NH₂; e Rg 2'-desoxi-beta-D

   -ribofuranosilo;

   R^ H; R2 Cl; R3? Cl; R^ H; Rg? Cl; e Rg beta-D-arabinofuranosilo;

   Cl; R₂ Cl; R₃; Cl; R₄ H; Rgj Cl; e Rg (1,3-di-hidroxi- —2-propoxi )-metilo; R_T Cl; R₂ Cl; R₃; Cl; ^R4 H; R₅; CNH₂; e Rg (1,3-di-hidro- xi-2-propoxi)- -metilo; R_T Cl; R₂ Cl; R₃? Cl; ^R4 Cl; Rg? Cl; e Rg 2-h'idroxietoxi- metilo; - R_T Cl; R₂ Cl; R₃; Cl; ^R4 Cl; Rg? OCHg? e Rg 2-hidroxieto- ximetilo; R_T Cl; R₂ Cl; R₃; Cl; ^R4 Cl; Rg? NHg? e Rg 2-hidroxietoxi-

   metilo;

   Rjl H; R₂ Cl; R₃ Cl; R₄ H; Rgj NH₂; e Rg benzilo;

   R₁ H? R₂ Cl; R₃ Cl; R₄ H; Rg,· Cl; e R_g 5-0-acetil-beta-D_ribofuranosilo;

   H; R₂ Cl; R₃; Cl; R₄ H; Rg,· Br; e Rg 5-O-acetil-beta-D—ribofuranosilo;

   R^ H; R₂ Cl; R₃; Cl; R₄ H; Rg; Cl; e Rg 2,3,5,-tri-O-acetil-Beta-D-ribofuranosilo; e

   R^ Ή; R₂'C1; R₃; Cl; R₄ H; Rg? Br; e Rg 2,3,5,-tri-O-acetil-Beta-D-ribofuranosilo;

   ou as suas combinações, com as substancias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, de tal modo' que as composições farmacêuticas assim preparadas

   156

   1) contêm preferivelmente entre cerca de 0,75% e cerca de 25% em peso/peso de ingrediente activo, no caso de se destinarem a administração tópica;
2. 2) têm a forma de doses unitárias contendo preferivelmente entre cerca de 10 mg e cerca de 1000 mg de ingrediente activo por dose unitária, no caso de se destinarem a administração por via oral; ou
3. 3) têm a forma de solução e contêm preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 5% em peso/volume de ingrediente activo, no caso de se destinarem a administração intravenosa.

   6a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I), escolhido do grupo que consiste em

   a) 2,5,6-tricloro-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   c) '2-cloro-5, β-dinitro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   d) 2,4,6-tricloro-l-beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   e) 2-iodo-5,6-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   f) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   g) 5-bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   h) 6-bromo-2,5-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   i) 2,5,6-triclorobenzimidazol-1-(2-desoxi-beta-D-eritropentafu-ranosilo;

   j) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil)-benzimidazol;

   k) 2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;

   l) 2-cloro-5-nitrobenzimidazol;

   m) 2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol;

   n) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   o) 2-cloro-5,6-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   p) 2-cloro-5,6-difluoro-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol; e

   q) 2,5-dicloro-6-flúor-1-(beta-D-furanosil)-benzimidazol ou 2,6- dicloro-5-flúor-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   r) 4,6-dicloro-2-trifluormetil-1-(beta-D-ribofuranosil)benzimidazol;

   s) 5-bromo-2-cloro-l-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   t) 6-bromo-2-cloro-l-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   u) 1-betã-D-r ibofuranosil)-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol;

   v) 2-cloro-l-(beta-D-furanosil)-4,5,6-tribromobenzimidazol;

   w) 2-amino-5,6-dicloro-l-(2-desoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil)-benzimidazol;

   x) 2,5,6-tricloro-l-(beta-arabinofuranosil)-benzimidazol;

   158

   y) 2,4,5,6,7-pentacloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;

   z) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(l,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;

   aa) 2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)—benzimidazol?

   ab) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)-benzimidazol;

   ac) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;

   ad) l-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol;

   ae) 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-Q-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   af) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-fura-

   nosil)-benzimidazol ou as suas misturas farmacologicamente aceitáveis. 7a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, carácterizado pelo facto de o ingrediente activo ser

   escolhido do grupo de compostos de fórmula geral (I) que consiste em

   a) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   159

   c) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   d) 2,5,6-tricloro-benzimidazol-l-(2-desoxi-beta-D-eritro pentofuranosil);

   e) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzi midazol;

   f) 2-cloro-5,6-diflúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   g) 2,5-dicloro-6-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol ou 2,6-dicloro-5-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzi midazol;

   h) 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetil -benzimidazol;

   i) 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   j) 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   k) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetracloro-benzimida zol;

   l) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propo xi)-metil]-benzimidazol;

   m) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;

   η) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)—2,5,6-tricloroben zimidazol;

   o) 1-(5-0-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclo robenzimidazol;

   p) 2,5,6-tricloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofura nosil)-benzimidazol;

   q) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   e as suas misturas farmacologicamente aceitáveis.

   8a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se adicionar um agente com actividade antivirulenta que não pertence ao grupo dos compostos de fórmula geral (I) mencionados.

   9a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,5,6 tricloro-1-(beta-Dribofuranosil)-benzimidazol.

   10a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I)', se empregar 2-bromo-5,6-dicloro-l- (beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   11a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral

   161 (I), se empregar 2-cloro-4,5-dibromo-l-(be-ta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   12a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,5,6-tri-cloro-benzimidazol-l-(2-desoxi-(beta-D-eritropentofuranosilo).

   13a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-benziltio-5,6-dicloro-l—(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   14a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-cloro-5,6-difluor-l-(beta-D-ribófuranosil)-benzimidazol.

   15a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,5-dicloro-6-fluor-l-(be162 ϋ

   ta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-di-cloro-5-fluor—1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   16a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,4-dicloro-l-(beta-furanosil)-6-trifluormetil-benzimidazol.

   17a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo 'de fórmula geral (I), se empregar 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol.

   18a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 6-bromo-2-cloro-l-(beta-Dfuranosil)-benzimidazol.

   19a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de

   163 fórmula geral (I), se empregar 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol.

   20a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-amino-4,5,6,7-tetracloro1-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol.

   21a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol.

   22a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente antivirulento não pertencente ao grupo de compostos de fórmula geral (I), adicionado como ingrediente activo compreender zidovudine (AZT).

   23a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente antivirulento não

   164

   J «/' -i íl^'·' -·* tí pertencente ao grupo de compostos de fórmula geral (I), adicionado como ingrediente activo compreender ganciclovir.

   24a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de como composto de fórmula geral (I), se empregar 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)benzimidazol e/ou 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   25a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de o agente antivirulento que não pertence ao grupo dos compostos de fórmula geral (I), adicionado como ingrediente activo, compreender zidovudine (AZT).

   26a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com

   2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   165

   Μ ·

   27a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas_f de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   28a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 2—cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   29a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma' substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 5bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   30a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a

   166 reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 2—amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   31a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceutica-mente aceitável com

   2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   32a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 1-(5-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   33a. Processo para o tratamento de infecções provocadas em seres humanos por vírus, especialmente, escolhidos do grupo que consiste em citomegalovírus e virus da familia da herpes (particularmente, vírus de herpes simplex) < 167 ,Ζ.''

   t -.....‘ ! 4 humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes humanos que são hospedeiros ^r dos vírus que provocam as infecções, uma quantidade terapeuticamente

   efectiva que, de preferência, origina uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e 10 micromolar, de um composto escolhido do grupo de compostos que tem a seguinte fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formulações

   R_x é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, R₅ é Cl e Rg é beta-D-ribofuranosilo;

   R₁ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Br e Rg é beta-D—ribofuranosilo;

   R_T é H, R₂ é N0₂, R₃ é N0₂, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D-ribofuranosilo;

   R_x é Cl; R₂ é H, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D-ribofuranosilo;

   R₁ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é I e Rg é beta-D—ribofuranosilo;

   é Br, R₂ é Br, R₃ θ H, R₄ é H, Rg é Cl e Rg é beta-D-ribofuranosilo;

   168

   R_x é H, R₂ é Br, Rj é Cl, R^ -ribofuranosilo;

   é H, R₂ é Cl, R₃ é Br, R_z —r ibofuranosilo;

   Rj^ é H, R₂ é I, R₃ é I, R₄ -ribofuranosilo;

   Rj. é H, R2 é Cl, R^ é Cl, R^ xi-ribofuranosilo;

   R-L é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ xi-ribofuranosilo;

   ^R1 z e H, r₂ é Cl, r₃ é Cl, : ^R1 z e H, R₂ é Cl, R₃ é F, R ^R1 z e Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, ^R1 z e h, r₂ é no₂, r₃ é h, : ^R1 z e H, R₂ é I, R₃ é NO₂, : ^R1 z e Cl, R₂ é H, R₃ é Cl, : ^R1 z e H, R₂ é I, R₃ é I, R₄ ^R1 z e Cl, R₂ é H, R₃ é CF₃, ^R1 é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, —ribofuranosilo; ^R1 z e H, R₂ é Cl, R₃ é Cl,

   -ribofur anos ilo;

   R_T é H, R₂ é Br, R₄ é ] -r ibofuranosilo;

   R_T é H, R₂ é F, R₃ é F, R₄ —ribofuranosilo;

   é H, R^ é Cl e Rg é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é 2'-desoé H, R₅ é Br e Rg é 2'-desoé H, Rg é Br e Rg é H;

   H, Rg é Cl e Rg é H; é H, Rg é Cl e Rg é H;

   é H, Rr é Cl e R, é H; 5 6 é H, Rg é Cl e Rg é H; é H, Rg é Cl e Rg é H; H, R₅ é Cl e Rg é H; é H, Rg é Cl e Rg é H; é H, R₅ é NH₂ e Rg é beta-D

   é H, Rg é '^SCH2 ^{e R}6 ® beta-D, R_c é Cl e R_r é beta-D5 .6 é H, Rg é Cl e Rg é beta-D169

   R₁ é H, R₂ é Cl, R₃ é F -ribofuranosilo;

   R^ é H, R₂ é H, R₃ é Cl —ribofuranosilo;

   é Cl, R₂ é H, R₃ é Cl, R₄ é H, Rj é CFj e Rg é beta-D«ribofuranosilo;

   R₁ é Cl, R₂ é H, R₃ é CF₃, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D«ribofuranosilo;

   R_x é H, R₂ é Br, R₃ é H, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D-ribofuranosilo;

   R₁ é H, R₂ é H, R₃ é Br, R₄ é H -ribofuranosilo;

   R_c é Cl e R_r 5 6 é beta-Dé Cl, R₂ é Cl, Rj é Cl, R₄ «ribofuranosilo;

   Rj é Br, R₂ é Br, Rg é Br, R₄ —ribofuranosilo;

   R_x é H, R₂ é Cl, R₄ é H, Rg é -D-ribofuranosilo;

   é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ -arábinofuranosilo;

   R_x é Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ «di-hidroxi-2-propoxi)-metilo; R_x é Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ -di-hidroxi-2-propoxi)-metilo; Rg^ é Cl, R₂ é Cl, R₄ é -hidroxietoximetilo;

   R, é H, R,. é Cl e R, é beta-DR, é H, R_K é Cl e R, é beta-Dé H, R_c é Cl e R, é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é beta-DNH₂, e Rg é 2'-desoxi-betaé H, Rg é Cl e Rg é beta-Dé Cl, R^ é Cl e Rg é (1,3é Cl, Rg é NH₂ e Rg é (1,3Cl, Rg é Cl e Rg é 2170

   R^ é Cl, R₂ é Cl, Rg é Cl, R₄ é Cl, Rg é OCH₃ e R_g é 2—hidroxietoximetilo;

   R₁ é Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é Cl, Rg é NH₂ e R_g é 2-hidroxietoximetilo;

   R₄ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é NH₂ e Rg é benzilo; R_T é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, é Cl e R_g é 5-0-acetil-beta-D-furanosilo;

   R^ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Br e Rg é 5-O-acetil-beta-D-ribofuranosilo;

   R^ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Cl e Rg é 2,3,5—tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosilo;

   R_T é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Br e R_g é 2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosilo; e as suas combinações apropriadas.

   34a. Processo de tratamento, especialmente, de infecções provocadas pelos vírus da herpes, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se administrar um dos compostos de fórmula geral (I) escolhidos do grupo formado por

   a) 2,5,6-tricloro-1-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;

   b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol?

   c) 2-cloro-5,6-dinitro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   171 $ β

   d) 2,4,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   e) 2-iodo-5,β-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   f) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   g) 5-bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   h) 6-bromo-2,5-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   i) 2-cloro-5,6-di-iodo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   j) 2,5,6-tricloro-benzimidazol-1-(2-desoxi-(beta-D-eri tropento-furanosil;

   k) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-beta-D-eritro-pentofura nosil)-benzimidazol;

   l) 2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;

   m) 2-cloro-5-nitrobenzimidazol;

   n) 2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol;

   o) 2,4,6-triclorobenzimidazol;

   p) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzi midazol;

   q) 2-cloro-5,6-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;

   r) 2-cloro-5,6-difluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol?

   172

   s) 2,5-dicloro-6-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-dicloro-5-flúor-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   t) 2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   u) 4,6-dicloro-2-trifluormetil-1-(beta-D-ribofuranosil)—benzimidazol;

   v) 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetil-benzimidazol?

   w) 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   x) 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   y) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,6,7-tetraclorobenzimidazol;

   z) 2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-4,5,6-tribromobenzimidazol;

   aa) 2-amino-5,6-dicloro-l-(2-desoxi-beta-D-eritro-pentafuranosil)-benzimidazol;

   ab) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-arabinosil)-benzimidazol;

   ac) 2,4,5,6,7-pentacloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil] -benzimidazol;

   ad) ' 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(l,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;

   ae) 2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)-benzimidazol;

   af) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)-benzimidazol;

   173 ag) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;

   ah) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol;

   ai) 1-(5-0-aceti1-beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;

   aj) 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   ak) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol, de acordo com a reivindicação 34, e a suas combinações apropriadas.

   35a. Processo de tratamento especialmente de infecções provocadas por vírus da familia da herpes, por exemplo, citormegalovírus humano e vírus de herpes simplex, de acordo com a reivindicação 34, caracterízado pelo facto de se administrar como ingrediente activo, se administrar um composto de fórmula geral (I) escolhidos do conjunto formado por

   a) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   c) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   d) 2,5,6-triclorobenzimidazol-1-(2-dexosi-beta-D-eritro-pentofuranosilo);

   174

   e) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   f) 2-cloro-5,6-diflúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   g) 2,5-dicloro-6-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-dicloro-5-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ;

   h) 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetilbenzimidazol;

   i) 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   j) 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   k) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6,-tetraclorobenzimidazol;

   l) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;

   m) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;

   η) 1-(5-0-acetil-beta-D-furanosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol;

   o) 1-(5-0-acetil-beta-D-furanosil)-2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;

   p) 2,5,6-tricloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;

   q) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol e as suas combinações operativas.

   175

   36a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-5,6-dinitro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   37a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,4,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   38a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-iodo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.

   39a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 5-bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.

   40a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 6-bromo-2,5-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.

   176 η . ^?

   Ζ,-j ^υ £-f

   41a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação

   34 caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-5,6-diiodo-i-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.

   42a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação

   34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-beta-Deritropentofuranosil)-benzi-midazol.

   43a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação

   35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   44a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   45a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação

   35 caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.

   177

   46a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5,β-triclorobenzimidazol-l-(2-desoxi-beta-D-eritropentofuranosilo.

   47a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   48a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-5,6-difluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   49a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5-dicloro-6-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-dicloro-5-flúor-1-(beta-D-ríbofúranosil)-benzimidazol.

   50a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetilbenzimidazol.

   178

   51a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol .

   52a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol .

   53a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher.como ingrediente activo l-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetra-clorobenzimidazol.

   54a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di—hidroxi-2-propoxi)-metil]- benzimidazol.

   55a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol.

   56a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher 'como ingre179 diente activo l-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosií)-2,5,6-triclorobenzimidazol.

   57a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 1-(5-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol.

   58a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzi-midazol.

   59a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.

   60a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de, em mistura com o composto de fórmula geral (I), se empregar · também um agente antivirulelento não pertencente a esta classe de composto.

   61a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado

   180 pelo facto de se administrar ao paciente hospedeiro dos vírus uma quantidade terapeutioamente efectiva de 2,5,6tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de uma sua formulação.

   /

   62a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 2-bromo-5,6-dicloro-l- (beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   63a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 2-cloro-4,5-dibromo-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   64a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírús, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 5-bromo-2,6-dicloro-l- (beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   65a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, Caracterizado

   181 pelo facto de se administrar aos pacientes 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.

   66a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 2,5,6-tricloro1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável ou uma sua formulação.

   67a. Processo de tratamento de infecções provocadas por virus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 1-(5-0-acetilbeta-D-ribofuranosil)-2,5,β-triclorobenzimidazol.