PT99360B

PT99360B - Processo para a preparacao de carbamatos de oxi-sulfonilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99360B
Application number: PT99360A
Authority: PT
Inventors: Drago Robert Sliskovic; Joseph Armand Picard
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-10-30
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1999-03-31
Also published as: JPH06502415A; NO179445B; GR3014992T3; ES2067254T3; AU8937091A; JP3541384B2; DK0555351T3; IE65912B1; CA2093510A1; FI112358B; FI931838A; DE69106386T2; NO931572D0; FI931838A0; NZ240404A; AU654688B2; WO1992007826A1; IE913774A1; CA2093510C; NO931572L

Description

A presente invenção refere-se a compostos químicos que possuem actividade farmacológica, às composiçoes farmacêuticas que incorporam esses compostos e a um método farmacêutico de tratamento. Mais particularmente a presente invenção refere-se a diversos carbamatos de oxi-sulfonilo que inibem a enzima acil-coenzima Asaci1-transferase do colesterol CACAT), às composiçoes farmacêuticas que incorporam esses compostos e a um método para o tratamento da hipercolesterolemia e de aterosclerose.

Nos anos mais recentes tem sido prestada bastante atenção à função desempenhada pelos elevados

F.P

níveis de colesterol no plasma sanguíneo em estados patológicos nos seres humanos. Os depósitos de colesterol no sistema vascular sâo considerados como uma causa de uma variedade de situações patológicas incluindo a doença cardíaca coronária.

Inicial mente os estudos deste problema -foram orientados no sentido da pesquisa de agentes terapêuticos que fossem eficazes para reduzir os níveis totais de colesterol transportado no no soro» sangue sob

Sabe-se agora que o colesterol é a forma de partículas complexas onstituídas por um núcleo de esteres de colerterilo mais triglicéridos e por uma diversidade ds tipos de proteínas que sâo reconhecidas por receptores específicos» F'or exemplo, o colesterol é transportado para os sítios de depósito nos vasos sanguíneos sob a forma de colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LBDÍ e removido desses sítios de depósito sob a forma de colesterol lipoproteico de alta densidade (colesterol LAD)»

Tendo em consideração estas descobertas, a pesquisa de agentes terapêuticos que controlem o colesterol do soro foi orientada no sentido de encontrar compostos que fossem mais selectivos na sua acção? isto ó, agentes que fossem eficazes para elevar os níveis de colesterol _AD no soro sanguíneo e/ou diminuir os níveis de colesterol Apesar desses agentes serem eficazes para moderarem os não possuem praticamente nenhum

LBD» níveis de colesterol do soro, efeito sobre controlo da absorção inicial do colesterol dietético efectuando pelo corpo através da parede do intestino.

Nas células da mucosa intestinal o colesterol dietético é absorvido sob forma de colesterol livre o qual deve ser esterificado pela acção da enzima acil-Cofts aci1-transferase do colesterol (ACAT) antes de ser envolvido pelas minúsculas partículas de quilo que são depois libertadas na corrente sanguínea» Deste modo, os agentes terapêuticos que inibem eficazmente a acção da ACAT evitam a absorção intestinal do colesterol dietético na corrente sanguínea ou a reabsorção do colesterol que tenha sido previamente libertado no intestino através da própria acção r egu 1 ad or- a do c or ρ o

BIBLIOGRAFIA RELEVANTE as

A patente alemã nS.940292 com a data 15 de Março de 1956 registada pela Farbwerke Hoechst, AS descreve os compostos que se seguem a-firmando que são úteis como auxiliares para a indústria têxtil, como produtos farmacêuticos e como produtos pesticidas» Mão descreve qualquer utilisação t ar mac 'ê'ut i c a espec ica»

ROCNHS-OR ii

R'	R/
Chh	ρ\|η
CHas	4-NOsPh
	4-N0_sPh
	4-NO^Ph
4-Cl-Ph	4-CI-Ph
H::;s	4-C1 --Ph

A publicação Chem. Ber, 96, 56--67 C1963) descreve compostos que possuem a -fórmula adiante apresentada. Não refere qualquer utilidade para esses compostos.

0 ÍI tl

ROCNHS-OR

RR

CHa,	4-Cl-Ph
CH.-S	4-NQsPh
C_sH_s;	4-NQ_:aPh
i CasH-,·»	4-C1-Ph
n-C^.Hc_?	4-N0_aPh

--2S04 (197 ’ap r esen t ad a. compostas.

descreve Não refere ft publicação compostos qualquer

Chem. Ber. 105 com a fórmula u t i 1 i d ad e p ar a

2800adiante esses

ROCNHS-OR

2,4,6-triCL-Ph

2,6-di-ci-4-Ph-Ph

3,5-di-Cl-4-Ph-Ph

R_

CH_S i -CasH·,» -CHaCHasOCHas ft publicação Tetrahedron Letters descreve os dois compostos adiante indicados e não refere qualquer utilidade para esses compostos.

OCNH

II — s —och₂ch₂x

X = Cl ou Br

Λ

SUMARIO DA IÍMVEIMÇSO

A presente invenção tem oomo objéctivo proporeionar compostos com a fórmula geral 1 adiante apresentada, métodos para a utilização desses compostos de -fórmula geral I, composições farmacêuticas que os incorporam e processos para a preparação desses compostos»

Ri XCN~-S-OR~,

Fórmula 1 em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio ou de enxofre; o radical R representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e S átomos de carbono ou o grupo benzilo; cada um dos radicais R± ® Rsa é seleccionado entre

Ca) fenilo o qual insubstituído ou substituido com 1 a 3 substituintes seleccionados entre fenilo, um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo 1 e 6 átomos de carbono e entre inear ou ramifiçada; fenoxi, hidroxi qual pode ser de cadeia ΐ 1 uor c 1 oro, bromo, t r i ΐ1uor-met i1 o,

-coou.

-COOalquil o em que o radical alquilo possui entre 1 a 4 átomos de carbono e pode iinear ou ami f i cada.

represenca zero ou um, ι - CCHss) _PNR:₃R*|. em que e cada um dos radicai?

ser de cadeia símbolo ρ seleccionado entre hidrogénio ou grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono;

Cb) í- ou 2-naftilo o qual é insubstituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo cadeia

entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual pode ser de linear ou ramif içada? -fenoxi , hidroxi, -Fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-meti lo, -COOH, “COOalquilo em que o radical alquilo possui entra 1 e 4 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, - <CH_ía>_pNR.-_,Rz,. em que os símbolos p, R-s e Rq. possuem as significações definidas antes § (c) o grupo

R» (CH_s5._t.™.c-CCH_s)_w-R-_r compreendido em que o simbolo t representa zero ou um inteiro entre 1 e 4§ o simbolo w representes seno ou um inteiro compreendida entre 1 se 4 com a condi ção de a soma de t e w não ser superior a ind epen d ent ement e i? os radicais R_{s e} R_& são entre hidrogénio ou grupas possuem errer-í e ò átomos de carbon ou no caso do seiecci onados alquilo que representar o átomo ds hidrogénio, o radical R^ seleccionado entre os grupos def inidos para o radical Ry, * a. d i c a 1 rs pode ser

-adical Ry representa um g rupo f en iI o ou um grupo fenilo substituído com í a 3 substituintes seleccionados entre grupos ndo entre 1 alquilo de cadeia linear ou ramificada possui átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou - (CHjBlpMR^R.,. em que os simbolos p, R-, e FRi. possuem as significações definidas antes.5 (d) -(CHsalffi-Q em que o simbolo s representa um número inteiro compreendido entre O e 3 e o símbolo 0 representa um heterocícl o monocíclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido possuindo pelo menos 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel? ou à

íe) ura hidrocarboneto de cadeia linear- ou ramificada possuindo entre í e 20 átomos de carbono e o qual pode ser saturada ou conter entre 1 e 3 ligações duplas?, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com a condição seguintes

Ci5 um dos radicais R_± ou Rs» representa o grupo fenilo ou o grupo fenilo substituído e (i i 5 consi deram-se exc 1 uí dos os compostos segui ntess

RJ_

CH_S

4-C1Ph i “ C»nsH-p·

CH-™

2,4,6-triCLPh

Ph

4-ClPh

4-C1Ph 4-C1Ph

CHss n-C^H-r , ó-di~Cl~4~Ph~Ph

A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica para regular o colesterol, constituída por uma quantidade eficaz de um composto que possui fórmula geral 11 seguinte e um método para tratar a ateroclerose o qual consiste em mipercolesterolemia e a administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto que possui a fórmula geral II seguinte, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável,

Ri XCN-S-OR;

I 11

R 0

Fórmula II em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio ou enxofre; o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 ε S átomos de carbono ou o grupo benzilo; cada um dos radicais Ri e i^:L é

sei ecci onado entre

Ca) fenilo o qual é insubstituído ou substituído oom 1 a 3 substituintes seleccionados entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre í e 6 átomos de carbono s o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e ά átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada? fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trif luor-meti 3. o, -“COOU, -COOal quilo em que o radical alquila possui entre i a 4 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, - CCH_a) ^MR^R»,. em que o símbolo p representa zero ou um e cada um dos radicais R-_¥ s R^,, é seleccionado entra hidrogénio ou grupas alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono?

Cb) 1- ou 2-naftilo o qual é insubstituído ou substituído com í a 3 substituintes seieccionados entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre i e 6 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo entre 1 3. i near nitro,

ε	6 átomos de carbono e	o qual	pode ser de	cadeia
ou	ramificada? fenoxi, hi	d S* Ο X i ,	fluor, cloro,	bromo,
tr	i f1uor o-me t ilo, -COOH,	-COOal	quilo em que o	r- a d i c a 1

possui entre 1 e 4 átomos de carbono e pode ser de a 3. q u ilo cadeia linear uu ramificada, — CCH_ra)_pNR.-»Rzi. em que os símbolos p, R-a: e R.q. possuem as significações definidas antes?

Cc) o grupo

R_s

I !

(LHsg) C LzHa) Rv em que o símbolo t representa zero ou um inteiro compreendi do entre 1 e 4? o símbolo w representa zero ou um inteiro compreendido entre 1 e 4 com a condição de a soma de t e w não

•uij €5 Γ’ super-1 or· a

r-adi cais

R«a

R,& são ss 1 ec o i on ad os independentemente entre hidrogénio ou grupos alquilo que possuem entr-e i e 6 átomos de carbono, ou no caso do r-adi cal R_s representar o átomo de hidrogénio.

r-adi cal S^: pode

Cq j-“· seleccionado entr-e os grupos de-finidos para o radical R?· radical R^ representa um grupo -fenilo ou um grupo -fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquiles de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre í e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, -flúor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, --COOH, COOalquilo em que o radical alquilo possui entre í e 4 átomos de carbono, ou - (CHcOpNRsyR.íi. em que os símbolos p, R_;;5 e Rzi. possuem as signi-ficações definidas antes?

(d5 - (CHsIto-Q em que o símbolo s representa um numero compreendido entre símbolo Q representa um heterociclo monocíclico pentagonal ou hexagonal ou bicícli :o fundido contendo pelo menos enl átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel? ou íe> um hidrocarboneto de cadeia linear ou rami f ι cacia :> ossu indo en t r e 1 átomos de carbono e o qual pode ;sr iaturado ou contém entre í e 3 ligações duplas?

seus sai s

-farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de um dos radicai·;

Ri ou R_e representar o substituído.

grupo fenilo ou o grupo -fenilo

DESCRIÇSO PORMENORIZADA DA INMENÇSO

Os compostas da presente invenção constituem uma nova classe de carbamatos de oxi-sulfoniIo que são inibidores de ACAT, fazendo com que sejam úteis para tratar a hipercolesterolemia e a aterosclerose.

Nas fórmulas gerais I e II, como exemplos ilustrativas de hidrocarbonetos de cadeia linear ou

* fj' ** **' *1 * ' r> , _Ia^‘

ramificada saturados possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono
refere-se os grupos metilo, etilo,	n-propilo,	isopropilo,	n-
-butilo, iso-butilo, terc-butilo,	n-pentilo,	isopenf.il o,	n-
-h ex i1 o, n-hep t i1 o, n-oc t i1 o, n-	undeciI o,	n-dodeciIo,	n-
-hex adec i1 o, 2,2-d i meti1dodec i1o	, 2-tetradec i1 o, e	n—
-octadecilo»
Como	ex emp1 os	ilustrativos	de

hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada possuem entre 1 e 20 átomos de carbono e possuem entre í e 3 ligações duplas refere-se os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 2-octenilo, 5-nonenilo, 4-undecenilo, 5-heptadeceni 1 o, 3-octadeceniI o, 9-octadeceni 1 o, 2,2-di meti1-11-icosenilo, 9,12-oetâdecadienilo, e hexadecenilo.

Como exemplos de grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono refere-se os grupas metoxi, etoxi, n-propoxi, t-butoxi e pentiloxi.

Como ex emp 1 os i 1 ust.r at i vos de gr upos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e ó átomos de carbono uti li?; ados nas fórmulas 1 e II refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo, n~ -butilo e terc-buti1 o.

Um heteroc i c1 o monocíc1i co pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido ó um anel aromático monocíclico bicíclico fundido contendo pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos em pelo menos um anel, tais como os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou qualquer sua combinação. Como exemplos desses grupos heterocíclicos refere-se os grupos tienilo, benzotienilo, furanilo, henzofuraniI o, piridilo, pirimidinilo, pi ri dazini1 o, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoli1 o, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou os N-óxidos dos heterociclos que contêm um átomo de azoto.

Mais especificamente esses heterociclos podem ser 2- ou 3-tienilo§ 2- ou 3-furani1αg 2- ou 3- ou 4-piridilo ou -piridil-N-ôxidor, 2-, 4- ou 5-pi r i mi di ni 1 o? 3- ou 4--piridazini lo?, 2-p:i.razini '1 o§ 2-pirazini 1 -IM-óxi do§ 2- ou ?-

3- pirrolilo; -3--, 4- ou 5-pirazolilo; 2-, 4- ou 3-oxazolilo; ,

4- ou 5-tiazolilo; 3-, 4-· ou 5~isoxazoli3.o; 3-, 4- ou 5-isotiazolilo; 5-tetrazolilo; 3- ou 5-(1,2,4,-5triazoli1 o; 4—ou 5“ C1 ,2,3-) traizoli 1 o; 2-, 4— ou 5-imidazoIi 1 o; 2-·, 3-, 4-,

5- , 6- ou 7-indolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo; 1 — , 3-, 4-, 5-, 6-·, 7- ou 8-isoquinolinilo; 2-, 4-, 5-, 6- ou 7~benzotiazoii 1 o; ou 2-,, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo»

Os sais farmaeeuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas 1 e II consideram-se também englobados no âmbito da presente invenção»

Os sais de bases podem ser produzidos a partir dos compostos de fórmula I fazendo reagir estes com o equivalente de uma base adequada não tóxica e farmaceuticamente aceitável seguindo-se depois a evaporação do solvente utilizado para a reacção e ainda a cristalização do sal sempre que necessário» é possível obter compostos de fórmula I. a partir do sal de uma base fazendo reagir esse sal com uma solução aquosa da um ácido adequado tal como o ácido b rom í dr i co, c1or í dr i co ou acéti co»

As bases adequadas pa'-a a preparação dos sais dos compostos da presente invenção englobam as aminas tais como a trietil-amina ou a dibuti1-amina, ou as bases de metais alcalinos e as bases de metais alcalino-terrosos» Os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos preferenciais para a formação de sais são os hidróxidsos de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio» A classe de bases adequadas para a preparação de sais não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis é bem conhecida pelos especialistas em formulações farmacâuticas» Veja-se, por exemplo, Stephen IM» Berge, et al , J» Pharm» 8ci» 66, 1-19 (1977)„

Os ácidos adequados para a preparação de sais de ácidos dos compostos da presente invenção contendo um grupo básico englobam, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os ácidos acéticos, benzóico, benzeno-sulfónico, tartárico, bromídrico, clorídrica, cítrico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutâmico, láctico, málico,

mal ei ca, met ano-sul f ón i co, pamó ico, sal i c ί 1 i co, esteár ico, succínico, sulfúrico e tartãrico» Os sais por adição de ãcido são formados recorrendo a procedimentos bem conhecidos na especialidade»

Os compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas esterioisomèricas devida à presença de centros assimétricos no composto» A presente invenção engloba todas as formas esterioisomèricas dos compostos e também as suas misturas, incluindo as misturas racémicas,

Além disso, os compostos da presente invenção podem existir sob formas não solvatadas e também sob formas solvatadas preparadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como a ág ua, o etanol ou semelhante» Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formasnão solvatadas para os efeitos da presente invenção»

Os compostos preferenciais da presente invenção são aqueles em que um dos radicais R_x e Rs» representa o grupo fenilo e mais preferencialmente um grupo fenilo di-substituído nas posições 2,6» Mais preferencialmente os dois radicais R_x e R_s representam um grupo fenilo di-substituído nas posições 2,6» * Conforme se conclui pelos dados representados no Quadro i seguinte, os compostos da presente i nvenç ão são poderosos i n i b i dores da enzi ma aci1-CoA s aci1transferase do colesterol (ACAT) e por isso são eficazes para inibir a esterificação e o transporte do colesterol através da parede das células do intestino» Em consequência os compostos da presente invenção são úteis para a preparação de formulações farmacêuticas para o tratamento de hipercolesterolemia ou de aterosclerose»

Medi u-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibir a ACAT recorrendo a um teste in vitro mais pormenorizadamente descrito em F» J» Field e R» G» Salone, Biochemica et Biophisi ca 712?557-570 (19S2)« De acordo com esse teste é possível avaliar a capacidade de um composto ensaiado para inibir a acilação do

colesterol pelo ácido olelco, medindo a quantidade de oleato de colesterol marcado radioctivamente formado a partir de ácido ole-íco marcada radioactivamente₅ numa preparação teci dual contendo microssomas do intestina da coelho.

□s resultados est?

Quadro 1, expressos sob a -forma de valores CT._So, isto é, a concentração do composto testado necessária para inibir a actividade da enzima em 50%_:,

Quadro i

ΪΑΙ

Exemplo CI«s* C.uM>

1
	90
3	95
η	ΚΓ·“?
	5. J 4«.
3	3.3
ò	>100
7	40
s	13
9	12
10	>10
1?	>50
18	>50
19	’>5C)


•p 1	>50

	•JO
23	10
24	50
“sKZ	4

26	30
27	3
28	5
30	48
31	63

No rastreio in vivo designado par APCC, dividiu-se aleatóriamente ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawley (200 a 225 g) por grupos de tratamento e administrou-se-lhes as doses âs 16.00 horas com veículo (CMC/Tween> ou com suspensões dos compostos em veiculo. A dieta animal normal foi depois substituída por· uma dieta rica em gorduras e em colesterol (designada por PCC) contendo 0.5% de ácido eólico» As ratazanas consumiram esta dieta ad libitu.ro durante a noite e foram sacrificadas às 8.00 horas para se 'obter as amostras sanguíneas para a análise do colesterol recorrendo a procedimentos normalizados. As diferenças estatísticas entre os valores médios do colesterol para o mesmo veículo foram determinados recorrendo â análise de variância seguindo-se o teste de significãncia mínima de Fisher. Qs resultados desta experiência para os compostos representativos da presente invenção encontram—se resumidos no Quadra 2»

Quadra 2

Composto d o ex emp1o o 2 % de variação ímg/dl)

1	-70

	ÕíJ
3	cr /
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19	-70
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o <7	-ί-9
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31	—64

Ao serem aplicados como agentes terapêuticas para o tratamento de hipercolesterolemia ou de aterosclerose, os compostos de -Fórmula I ου 11 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados aos pacientes em doses compreendidas entre 250 e 3000 mg por dia. Para o ser humano adulto normal com aproximadamente 70 Kg de peso corporal isto significa uma dose compreendida entre 5 e 40 mg/Kg de peso corporal por dia» Todavia., as doses especificas administradas podem variar- consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e com a actividade do composto que se vai administrar» A determinação das doses óptimas para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria»

Para a preparação de composiçoes farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis utilizados podem estar no estado sólido ou no estado líquido» As preparações no os pós, os comprimidos, os grânulos

estado sólido en g1ob am dispersíveis, as cápsulas e as pilúlas» Um veículo iôl ido pode »er constituído por uma ou por várias substâncias que desempenhem também a função de diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegradores dos comprimidos§ pode ser também um macerial para encapsuxar»

No caso dos pós, sólido finamente dividido que se mistura com o activo finamente dividido» Mo caso dos comprimidos, o veículo é um componente mi stura-se o componente activo com um veículo que possua as necessárias propriedades ligantes, em proporções adequadas, e depois procede-se à compactaçâo conferindo-lhe a forma e as dimensões desejadas»

Os pós e os comprimidos contêm preferencia'.Lmente entre 5% e 70% em peso de ingrediente activo» Os veículos adequados são o dicarbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco a lactose, o açúcar a peptina, a dextrina, o amido, a goma de alcantira, a meti1-celulose, a carboxi-meti1-celulose de sódio, a uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes» termo preparação pretende englobar a formulação do composto activo com o material para encapsular que constitui um veículo que proporciona uma cápsula na qual o componente activo (em presença ou na ausência de outros veículos) fica envolvido por um veículo, o qual fica assim em associação com aquele componente»

Do mesmo modo

consideram-se também englobadas as pílulas.

Os comprimidos, os pós, as pílulas e as cápsulas podem ser utilizados como forma de dosagem no estado sólido adequadas para administração oral.

no estado líquido emulsões adequadas

As preparações englobam as soluções, as suspensões ou as para a administração oral. As soluções aquosas para a administação oral podem ser preparadas dissolvendo o composto activo em áqua e adicionando aromatizantes agenves coranv.es „ ^Festabi1i zadores agentes espessantes adequados.

conforme necessário. As suspensões aquosas para administração orai podem ser preparadas dispersando o componente activo ^: i namsnte dividido igua em conjunto com uma substância viscosa tal naturais ou sintéticas to resi nsmet i1

-celulosa, carboxi-meti1-celulose de sódio e outros aqentes de susp ensão c on hec i d os f armacêuti ca.

na esp ec i a1i d ad e de formulação

De preferencia a farmacêutica apresentar-se-á na forma ds uma dosagem unitária. Nessa forma a preparação é dividida em doses unitárias que contêm quantidades adequadas de componente activo. A forma ds dosagem unitária pode ser uma preparação embalada que contenha unidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser a própria cápsula, a pílula ou o comprimido, ou pode ser um número adequado dessas formas embaladas.

Os compostas da presente invenção são preparados conforme adiante representado no Esquema I em Ri. e R_s possuem as significações preparação que cc símbolo?

definidas na fórmula I.

um

Faz-se reagir um álcool ou de fórmula RiXH com isocianato de cloro-sulfoni1 o num solvente orgânico inerte tal como THF, Et_aO ou CH-sCls* à temperatura ambiente ou de preferência sob arrefecimento (<0’C). Rode ocorrer a precipitação do carbamato ou do carbamotioato de cloro-sulfonilo resultantes a partir da solução ou é possível

triturá-los com um solvente não polar tal como os hexanos» 0 carbamato ou o carbamotioato de cloro-sulfonilo pode ser isolado ou poda ser utilizado tal qual e pode reagir com qualquer álcool de fórmula R₃OH num solvente orgânico inerte tal como THF, EtasQ ou CH_;aCl_s à temperatura ambiente em presença de um purificador de ácido tal como como trietil-amina. 0 carbamato de óx i-sul f oni 3. o assim formado pode ser convertido num seu sal ds base fazendo-o reagir com uma base de uma amina ou de um metal adequado» 0 sal de base pode reagir- depois com 'um agente de alquilação adequado tal como R-I em que o símbolo R possui as significações definidas antes ou R ê diferente de hidrogénio e o símbolo 1 representa o átomo de iodo»

Os tióis e os álcoois R_xXH e Rs»OH utilizadas para a preparação dos compostas da presente invenção são conhecidos na especial idade ou são preparados recorrendo a procedimentos geral mente conhecidos na especialidade.

Os exemplos específicos adiante descritos ilustram melhor a preparação dos compostos de fórmula geral I.

EXEMPLO 1 íntese do CC2,6-bisí 1-metil-etil Jfenoxi Isulfonil 3car-taamato d?

(í-meti1etil)f enilo

Preparou-se uma solução de Cclorc

-sulfonilo)carbamato de 2,6-bis(1-meti1-eti1)fenilo (16.0 g, 50 mmoles) sm 150 ml THF e adicionou-se gota a gota a uma solução de 2,6-di-isopropi1-fsnol (8»92 g, 50 mmoles) e de trietil-amina (7.0 ml, 50 mmoles) em 200 ml de THF á temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto» Agitou-se a mistura repartiu-se o orgãni ca sobre um sólido coruma mistura de solvente par-a durante 16 horas, concentrou-se no vácuo e resíduo entre água e CH_SC1_S» Secou—se a camada MgSOzj., filtrou-se s evaporou—se para proporcionar de bronze oleoso» Removeu-se o sólido oleoso com 10% de EtOAc/hexanos e depois decantou-se o . remoção das impurezas oleosas e a seguir evaporou-se para

proporcionar um sólido branco-sujo. Triturou-se esse sólido em hexanos para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 124-12S^CC.

EXEMPLO 2

Sintese_do (fenoxi-sulfoni1)carbamato de 2,6-bis(l-l-dimetil-eti 1) -4-meti P-feni lo

Preparou-se uma solução ds Ccloro-sulfonilo)carbamato ds 2,6-bisί1,i~di meti1-eti1)-4-meti1-fenilo (10.0 g, 27.6 mmoles) e de trieti1-amina (3.35 ml, 27.6 mmoles) em 200 ml de THF â temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 16 horas, concentrou-se e repartiu-se entre água e EtOAc. Secou-se a camada orgânica com MgSu_4? filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo amarelo gue foi triturado com hexanos para proporcionar um sólido branco sujo. A cromatográfia deste sólida (SiOss, 5% de EtOAc/hexanos) proporcionou-se o composto em epígrafe (5.64 g), p.f. 122-125°C»

EXEMPLO 3

Sintese de IZ (hexi loxi ) sulf oni 1 3carbamato de ST^ê-bis <1,1 —

-d i met i 1 -etil) -4-met i 1 -f en i l_o

Preparou-se uma solução de (cloro-sulf oni lo) carbamato de 2,6-bisd , 1-dimeti 1-eti1 )-4-metil-fenilo (5.0 g, 13.S mmoles) em S0 ml de THF e adicionou-se gota a gota a uma t r iet i1-am i na em ambiente sob uma durante 16 horas e resíduo entre HCl EtOAc sobre MgSOzi. um ό1so 1 £ mp i d o solução de n-hexanol (1.41 g, 13.S mmoles) e excesso ¢^3 ml) em 80 ml de THF à temperatura atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura depois concentrou-se no vácuo. Repartiu-se o IN e EtOAc e depois secou-se a camada de filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o qual foi triturado em hexanos para p r op or cionar 2.97 de cor branca, p.f g do composto em epígrafe no estado sólido e

118-121°C.

E (dodeci1-oxi-su 1-f onil Icarbamato

EXEMPLO 4

de 2,6-bi s C 1 , 1 -di met i 1 -et.i 1) -4-met 1 3. —f en 11 o

Guando no procedimento geral do Exemplo 3 se substitui o n_-hexanol por uma quantidade adequada de ãlcool n-dodecílico, obtém—se o composto em epígrafe, p.f, 85-87°C.

EXEMPLO 5

Síntese de C E2,6-bi s ( 1-meti 1 -eti 1) -fsnox:i. 3sulf oni 1 Icarbamato de dodeci1 o

Preparou-se uma solução de (cloro-su 1 f oni 1 o) carbamato de n-dod ec i 3. o C5«0 g, 15.2 mmol es) em 80 ml de THF e adicionou-se gota a gota a uma solução de 2,-6-di-isopropil-fenol (2.72 g, 15.2 mmoles) e de trieti1-amina em excesso em 100 ml de THF à temperatura ambiente sob uma atmosfera de asoto» Agitou-se a mistura durante 16 horas e depois concentrou-se no vácuo» Repartiu-se o resíduo entre HCl lN e EtOAc. Secou-se a camada orgâni ca sobre MgSO.·,., filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo límpido. A cromatografia (Si0;_a, 5% de EtOAc/hexanos) proporcionou 4.26 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido ceroso, p.f»

EXEMPLO 6

C(2,6-bis(1-metil~etl1)fenoxi3sulfoni1Icarbamato de metilo

Guando no procedimento geral o (cloro-sulf on i1)carbamato de

Exemplo 5 se substitui o (cloro-sulfoni1)carbamato de n-dodecilo por uma quantidade adequada de (cloro-sulfoni1)carbamato de metilo, obtém-se o composto em epígrafe, _rl x α··7_θ!ηορ

5«,' b l π i w '.»· n

E (ho:

•j. I“05·:;i) sul·f oni 1 3-carbamato de

EXEMPLO 7

2,ó-bi s(1-meti1-et i1)fen i1o

			Quando	no procedimento	geral	d 0
Exemplo 1	se subst	i tui	2,6-d i-	i sopropi1 —f enol	por	uma
quantidade	& d ££ Cj U. H □ s	de	n-hexanol	obtém-se 0 composto	em
epígrafe, p	»f. 110-111	°C„

EXEMPLO S

E (dodeci 1 ox i ) sul f oni 1 3carbamato de 2,6-bi s (1 -met i 1 -et i 1)f en i1 o

Quando no procedimento geral do Exemplo 1 se substitui 2,6-di-isopropi1—fenol por uma quantidade adequada de n—dodecanol obtém—se o composto em epígrafe, p.f. 69-72°C.

EXEMPLO 9

Ε E2,, 6-bi s (1 -met i 1 -ef i 1 ) f enox i 3sul f on:L 1 □ carbamato de 2,6-b i s (1,1 -d i met i 1 -et i 1) f en i 1 o

F--------—-Quando no procedimento geral do Exemplo 1 se substitui (cloro-sulfoni1)carbamato de 2,6-bisd-meti 1-eti 3.) fenil o por uma quantidade adequada de (cloro-sulf oni 1)carbamato de 2,6-tai s (4,1-di meti1-eti1)f eni1 o obtém-se o composto em epígrafe, p.f. 109-114°0»

EXEMPLO 10

E <dodeci loxi ) sulf oni 1 3-carbamato de Ε 1, l's3' ,1 -terfeni 3. 3-2'— i lo

Preparou-se uma solução de (cloro-sulfonilo)carbamato de Cí , Ί ' s3', Vterfenii 3—2'-ilo (5.0 g, 12.9 mmoles) em 75 ml de THF e adicionou-se gota a gota a uma . solução de álcool n-dodecílico (2.4 >3, 12.9 mmoles) e de

trietil-amina (1.3 g, 12.8 temperatura próximo de 15°C sob -se a mistura aqueoer até à horas, concentrou-se no vácuo e Secou-se a camada de EtOAc proporei ornar um sólida branco. A Et 0Ac/h ex an os) p r op or ci on ou 2» p.f. 124-126°0» mmoles) em 100 ml de THF a uma

Os uma atmosfera de azoto» Deixoutemperatura ambiente durante 16 repartiu-se entre água e EtOAc» sobre MgSCU e evaporou-se para cromatografia (SiO_s, 10% de 85 g do composto em epígrafe, exemplos 11 a 16 seguintes descrevem a síntese dos carbamatos úteis para a preparação dos produtos finais da presente invenção»

EXEMPLO 11

Síntese de (cloro-su1f oni1)carbamato de metilo (Ref„ Org. Svn» 56, 40(187?)

Preparou-se uma solução de metanol (10.2 ml, 252 mmoles) em 15 ml de tolueno e adicionou-se gota a gota a uma solução de isocianato de cloro-sulfonilo (22.0 ml,

2'o2 mmoles) em a mistura ml de tolueno à temperatura de 0°C» Removeudo banho de arrefecimento e agitou-se durante 0,5 il Ο Γ* <9. —· temperatura ambiente e depois arrefeceu-se para a temperatura ds )°C e adicionou-se-lhe 65 ml de hexanos arrefecidos com gelo» Recolheu-se por filtração o precipitado branco e lavou—se duas vezes com uma pequena quantidade de hexanos frios e depois secou-se no vácuo para proporcionar 33.0 g de um sólido branco, p.f» 72-74°C»

EXEMPLO 12

Síntese de (cloro-sulfoni1)carbamato de dodeci1 o (R. Graf , Chem» Ber», 86, 56 (1863)

Preparou-se uma solução de álcool n-dodecilo (10.7 g, 57.4 mmoles) em 100 ml de Et_K0 e adicionou-se gota a gota a uma solução de isocianato de cloro-sulfonilo

5?.4 mmoles)

(5.0 ml, 57,4 mmoles) em 100 ml de Et_aO a uma temperatura próximo de 15°C sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas e concentrou-se no vácuo» Triturou-se o resíduo com hexanos frios para proporcionar um sólido branco que foi recolhido por filtração para proporcionar 19=12 g de um sólido branco, p»f» 62-63°C,

EXEMPLO 13 ί í ntese de (c 1 or o-sul f on i 1) carbamato de 2,6-b i s í1 -met i 1 -et i 3.) •f enilo (Refs Phosphoru;

i sopropi 1 -f enol <37=1 ml , and Sul fur, 19, '3.67 (1984)3 Preparou-se uma solução de = Ó—Cil'

υ.

moles) em 200 ml de Et_sQ e adicionou-se gota a gota a uma solução de isocianato de cloro-sulfonilo (17=4 ml, 0=2 moles) em 200 ml de Et_sQ à temperatura de -15°C sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas e a seguir concentrou-se um óleo cor de laranja e triturou-se com hexanos e recolheu-se rapidamente por filtração para proporcionar 55,64 g (87%) de produtos no estado sólido de cor branca.

EXEMPLO 14

Síntese d·:

(c 1 oro-su 1 f oni 13 cas-bamato de 2,6-bi s í 1» l~dimeti 1 -

-et i 1	)f en i1 o	(Refs Phosphorus and Sulfur,	19, 167 (19843)
			Preparou-se uma	solução de 2,6-di-t¹
-buti	1-fenol	(20 = 63 g,	0=1 moles) em	100 ml de Et^O
ad i c i	onou-se	gota a gota	. a uma solução ds	isocianato de cloro

-sulfonilo (8=7 ml, 0=1 moles) em 100 ml de Et_aO à temperatura de -i5°C (banho de acetona/gelo) sob uma atmosfera de azoto e agitou-se durante 1 hora, depois concentrou-se no vácuo para proporcionar um gel espesso, A seguir triturou-se em hexanos e filtrou-se para proporcionar 28,60 g (82%) do composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p»f,135~137°C,

EXEMPLO 1?

bí. ntese de ( c 1 aro-sulfani 1) carbsmata de 2,6-tai s <1,i-di met i 1

-et 11) -4-meti 1 -feni la (Refg Phasphorus and Sulfur, 19, 16 (1984))

Preparou-se uma solução ds 2,6-di-t -buti1-4-metil-fenol ¢22.04 g, 0.1 moles) em '100 ml de Et_sQ adicionou-se gota a gota a uma solução de isocianato ds cloro —sulfoniio CS.7 ml, O.1 moles) sm ÍOU ml de Et^O á temperatu 'de -IS⁰C sob uma atmosfera ds azoto» Agitou-se o gel resultan durante 2 horas, concentrou-se e triturou-se com hexanos pa proporcionar 26.82 g (74%) do composta em epígrafe no estado sólido e de cor branca»

EXEMPLO 16

Sintese de (clorα-sulfoni1)carbamato de Ε1,13s3'i-terfeni13Preparou-se uma solução de 2,6-difeni1-fenol (25=0 g, 0.101 moles) em 250 ml ds Et_ffiO e adicionou-se gota a gota a uma solução ds isocianato de cloro'-sulfoniio (9.7 ml, 0.112 mmoles) em 100 ml de hexanos à temperatura de -15°C sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se a suspensão branca resultante aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrou-se no vácuo e triturou-se com hexanos arrefecidos com gelo» A filtração no vácuo proporcionou 41.28 g de um sólido branco, p.f» 159-162°C» é possível preparar os compostos seguintes em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 3 e substituindo adequadamente o carbamato e o álcoois

C L2,6-bi s (1,1 -di met i 3. -et :L 1) f enox i 3carbamato de 2,6-b:i. s ί 1,1 -d i met i1-et i1)f en i1 o,

C (2,6-dimeti 1-f enoxi ) -sulf oni 3. 3carbamato de 2,6-dimeti 1-f en i1 o,

C C 2,6-d i met i 1 -f eno;· eti1)fenilo, ) sul f oni 1 3carbamato de 2,6-b i s (1 -met i 3. rs/i

Ε(2,6-dimeti1 — f enox i 5 su1f on i13 carbamato de 2,6-bis(1,1“d i met i 1 -et i 15 f en i 3. o, ( d od so i 3. -ox i -su 1 f on i 3.3 c ar b amat o de 2, Δ-b i s (1,1 -d i met i 1 --etil3fenilo,

E C 1-meti 1 -tri deci 3. -ox i 3 sulf oni 1 3carbamato de 2,6-bis í 1-meti 1 -et i 3.3 f en i 1 o,

E (1-meti 1-tri dec i 1-oxi 3 sul-F oni 1 3carbamato de 2,6-b is (1,1-d i met i1-st i13 f en i1 o,

E <1-meti1-undeci1-oxi 3 sulfoni13carbamato de 2,6-bis C1'-met i 1 -et i 13 f en i 3. o,

E C1 -met i 1 -un d ec i 1 -ox i 3 su 3. f on i 1 3 c ar b amat o de 2,6-b i s (1,1 -d i met i 1 -et i 13 f en i 1 o,

Ε E2,6-bisí1-meti1-eti13 fenoxi 3sulfoni13carbamato de 2,4,6-tr i metox i-f en i1 o, (d od ec i1-ox i-su1f on i13 c ar bamat o de 2,4,6-tr i met ox i —Fenilo,

E <1-meti1-trideci1-oxi3-sulfoni1icarbamato de 2,4,6-tr i metox i-f en i1o,

E (1-meti 3.-undeci 3.-oxi 3 -sulf oni 1 Icarbamato ds 2,4,6—tr i metox i —F en i1 o,

E (2,4,6-trimetoxi-fenoxi 3sulfonilIcarbamato de 2,6-bisCl-met i 3. -et i 13 f eni 1 o, e

E(2,4,6-trimetoxi-fenoxi3sulfoni13carbamato de 2,6~bis(l,1*-d i met i 1 -et i 13 f en i 3. o,

EXEMPLO 17

Cfenoxi-sulfoni13-carbamato de 2,6-bis(l-metil-etil3fenilg

Quando no procedimento geral do Exempla 1 se substitui 2,6-di-isopropil-fenol por uma quantidade adequada de fenol obtém-se o composto em epígrafe, p.f. 100-104°C.

100-104°C.

C(2,6-dimeti1-fenoxi>-sulfoni1Icarbamato de 2,6-bis__C1 -meti 1 -et i1)fen i1 o

EXEMPLO 18

	Quando	no procedimento geral	do
Exemplo 1	se substitui	•jL ç O Lj	i-isopropi1 —f enol por	uma
quantidade	adequada de 2,6-	-di meti 1	-fenol obtém-se o compost	o em

epígrafe, p.f. 134-137°C«

EXEMPLO 19

ÍZ (2,6-d i met ox i -f enox i ) -su 1f on i13 carb amat o de

-eti 3.) f eni 1 o

2,6-b 1 s C 1-rneti 1

Quando no procedimento geral do Exemplo 1 se substitui 2,6-di-isopropil-fenol por uma quantidade adequada de 2,6—dimetoxi—fenol obtém—se o composta em epígrafe, p.f» 132-133°C.

EXEMPLO 20 lz (2,4-dif 1 uoro—f enoxi ) -sulf oni 1 Icarbamato_de___2,6-bis (1 -meti 1.-eti1)feni1 o

Quando no procedimento geral do Exempla 1 se substitui 2,6-di-isopropil-fenol por uma quantidade adequada de 2,4-difluoro—fenol obtém-se o composto em ep í grafe, ρ.f. 78-81 ° C.

EXEMPLO 21

SZ (2,4,6-t r i met ox i —f en ox i ) -su 1 f on i 1 3 car b amat o de__2,6-b is < 1-et i 1 --et i 3, ? f en i 1 o

Ex emp1o 1 se substi tui

Quando no procedimento geral do 2,6-di —isopropi1 —fenol par uma

quantidade adequada de 2,4,6-trimetoxi-fenol obtém-se o composto em epígrafe, p.f. 130-132°C.

EXEMPLO 22

ÍZ í 2,4-d i ΐ 1 uoro-f enox i 3 -su 1 f oni 11 car bamato de 2.6-bi s (1 -met i 1 -

-et i13fen i1 o
			Quando no procedi men to	geral	do
Exemplo 1		substitui 2,6-d i —isopropi1-fenol	por	uma
quantidade adequada de 2,6-	d if1uor o-fen o1 ob t é m-se o	compo	st o
em epígrafe,	p.f.	137-142° G.
			EXEMPLO 23
íZ (hexadeci 1 -	ox i 3 -	sulf onil Z!c	ar ta amato d e 2,6-b i	s(1—met	i 1 -
-et i 3.3 f en i 1 o
			Quando no procedimento	geral	do
Ex emplo 1	«2. ç»	substitui	2,6-d i-isoprop i1-fenol	por	uma
quanti dade	adequada de hexadecanol obtém-se o composto	em
epígrafe, p.	f. 69	/4 (1 i £3 L..· u
			EXEMPLO 24
ÍZ ÍZ 2,6-b i s C1,	1-d i met i1-et i13	fenoxi 3sulfoni1Icarbamato	de 2	s SJ O
-bi s-(1-met i	j -“£5'ί2 χ	13 fen i1 o
			Quando no procedimento	geral	do
exemplo 1		substi tui 2,6-di -i sopropi 3. -fenol	por	uma

quantidade adequada do sal sódico de 2,6-bis(1,1-dimeti1· -et i '13 f en o 1 ob t é m-se o c ompost o em epígrafe, p.f. 173-176 ° C.

4Í f

Sintese _C2,6—dimetoxi-fenóxi Zlsul-f oni 1 Icarbamato de 2,6—

-d i metani -f en i1 o

EXEMPLO 25

Preparou-se uma so1ução de tri et i1 -amina C4.97 mi, 36 mmol) e de 2,6-dimetoxi-fenol (10.0 g, 65 mmol) em 100 ml de THF” e adieionou-se gota a gota a uma solução de isocianato de cloro-sul-fonilo (2.96 ml, 34 mmol) em 100 ml de THF A. temperatura de 0°C. Deixou—se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Concentrou-se no vácuo e repartiu-se entre HCI IN e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCU,, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um sólido cor de bronze» A recristalização a partir de hexanos proporcionou o composto em epígrafe, p.f» 167-170°C»

EXEMPLO 26

C(2,6-bis ?1,j-dimeti1-eti1)f enoxilsulfonillcarbamato de 2,6-b 1 s- (ί , 1-meti 3. -et i 1) f en i 1 o ' Quando no procedimento geral do exemplo 25 se substitui 2,6—dimetoxi-fenol por uma quantidade adequada ds 2,6-bis(1,1-dimeti1-eti1)-fenol obtém-se o composto em epígrafe, p.f» 195-197°C»

EXEMPLO 27

Sintese do______sal 2-hidroxi-N,M,M-trimetil-etanamínico de CC2,6-b i s- (1 -met i 1 - eti 1) f enox i Is u3. f on 13.1 ca. r bama to de 2,6 - b i s C1 -met i1-et i1)-f eni1o

Preparou—se uma solução ds CC2,6-bis(1-meti1-eti1)fenóxiIsulfoni1Icarbamato de 2,6-bis(1-meti1-etiDfenilo (5.0 g, 10.8 mmol) em 75 ml de THF e adicionou-se gota a gota a uma solução aquosa C3.9S g, solução a 45%, 10.8

mmol) de bicarbonato de colina» Depois de se ter completado a adição aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 0,5 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e evaporou-se para proporcionar um óleo espesso» Triturou-se com ET_aO para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 139-141°C.

EXEMPLO 28

Síntese do sal mono-sódio de il 2,6-b is- Cl-metil '-eti1)f enox i3 sulfon i13 carbamato de 2,6-b i sC1-meti1-eti1? feni1 o

Preparou-se uma solução de FF2,6-bis( 1-meti1-etil5fenoxi 3sulfoni1Icarbamato de 2,6-b i s C1-met i1-etiDfenilo (20» 0 g, 43» 3 mmol) em 200 ml de THF e adicionou-se gota a gota a uma suspenção de hidreto de sódio lavado com hexano Cl»73 g, dispersão a 60% em óleo mineral, 43»3 mmol) em 100 ml de THE à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se aquecer até è temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas» Filtrou-se, concentrou-se a d:i.ssolveu-se novaraente em 300 ml de água» Filtrou-se a mistura aquosa e concentrou-se atê cerca de metade do volume original» A 1iofi1ização proporcionou o composto em epígrafe, p.f.247-250° C»

EXEMPLO 29

Síntese_ de__F(dodeci1-oxi)sulfoni1Icarbamotioato de S-2,6-bis~ (1 -met i 1 -et i 1) f en i 3. o

Preparou-se uma solução de 2,6-di-isopropi1-tiofenol em 125 ml de hexano e adicionou-se gota a gota a uma solução de isoei anato de cloro-sulfonilo em 100 ml de hexano à temperatura de -15°C sob uma atmosfera de azoto» Agitou-se durante 4 horas e filtrou-se para proporcionar o composta em epígrafe no estado sólido e de cor branca sujo, p.f. 119~121*C.

Sxntsse_de J. Cdodeci 1 -oxi ) sulfoni 1 Icarbamotioato de_____S-C2,,6-bis-(1-met11-ati1)feni X o 3

EXEMPLO 30

Preparou-se uma solução de (cloro-su1 f on i 13 c:arbamoti oato de S-2 , 6 tai s C1 -met i 1 -eti 1) f eni 1 o (3 „ 0 g, 9,. 0 mmol) em 50 ml da THF e adioionou-se gota a gota a uma solução de álcool dodecilico (1.66 g, 9«V mmol ) e de trietil-amina (0.9 ç, 9.0 mmol) em 100 ml de THF à temperatura de

-15°C sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se aquecer até á temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Concentrouse no vácuo e repartiu-se entre água e acetato de etilo. Secou™ -se a camada orgânica (MgSO^.) _? filtrou—se e evaporou-se para proporcionar um óleo límpido. A cromatografia proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 83-84° C.

EXEMPLO 31

Síntese_____de C í 26-bi s (1 -meti 1 -et i 1) f enox i 3sul f oni 1 3met i 1 -carbaiiiato de 2, 6-bi s(1-met i 3. - etil) -f en i 1. o

Preparou-se uma solução de CE2,6-bis (1-meti1-eti 1) f enoxi 3sulf oni 1 Icarbamato de 2,6-tais (-1-meti 1 -eti 1) f eni 3. o (5.0 g, 10.8 mmol e de iodeto de metilo (1.69 g, 11.9 mmol) em 100 ml de acetonitrilo e agitou-se à temperatura de -15°c sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se uma só porção ds 1,8-diazabiciclo C5.4.03undec-7-eno (1.78 ml, 11.9 mmol) e depois aqueceu-se a solução resultante â temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Concentrou-se no vácuo e repartiu™ -se o residuo entre HCl IN e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCU, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo cor de laranja. A trituração com hexano proporcionou um sólido branco sujo. A recristalização a partir de acetato de eti1o/hexanos (1 § 9) proporcionou o composto em epígrafe, p.f. 95-101°C.

R±—ΧΗ * OCiMSCl

ESQUEMA 1 solvente

-------------3» < o°c

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RiXOCNHSCl

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Base

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Base

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R —X ——0—N—3 —O ——R ~i-» ! H

R 0

Claims

Processo para a preparação de um composta de -fórmula I

0 0 I !

RiXCIM-S-OR_a ί I!

R 0 em que o símbolo X representa o átomo de ox igénio ou de enxofre? o radical R representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono ou um grupo benzilo?

cada um dos radicais R± e r_e ó seleccionado entre

Ca) fenilo o qual é insubstituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionadas entre f en i 1 o, ’ um grupo alquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi que possui entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual pode ser ds cadeia linear ou ramificada?

fenoxi, hidroxi, -Fluor, cloro, bromo, nitro trifluor-metilo, -COOH, -COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 a 4 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou rami fi cada,

- CCHsa) _pi\jR_::sRA,q. em que o símbolo p representa 0 ou 1 e cada um dos radicais R_s e R.q. é seleccionado entre hidrogénio ou apresenta um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono?

Cb) 1- ou 2-nafti lo o qual é insubsti tuído ou substi tuido com 1 a 3 substituintes seieccionados entre

O 4 f en i 1 o ₃ um grupo alquilo que possui 1 e 6 átomos de carbono e que pode ser ds cadeia linear ou ramificada, um. grupo alcoxi que possui entre 1 e 6 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada;

f e η o :···; i, h i d r o x i, f 1 u o r , -metilo, -COOH, --COOal quilo entre 1 e 4 átomos de carbono e γ * a m i f i ç... a d a, cio r o, b r o m ο, n i t r o, t r· i f 1 u o r o - em que o radical alquilo possui pode ser de cadeia linear ou ' -pjMRrjsRAzl· em que os símbolos p, R® e Rzi. possuem a<

significações definidas antes;

Cc) o grupo de fórmula

Γ\ ca*

- <CH_S)-c- C CH;a) „-R_r ι

!

Ri em que o símbolo t representa um inteiro compreendido entre 1 e 4; o símbolo w representa 0 ou um inteiro compreendido entre 1 e 4 com a condição de a soma de t e w não ser superior a 5; os τ-adicais R_s e R* são seleccionados independentemente entre hidrogénio ou grupos alquilo que possuem entre 1 e ώ átomos de carbono, ou no caso do radical R_s representar o átomo de hidrogénio, R*, pode ser seleccionado entre os grupos definidos para R-,·»; e R-,- representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre i e 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, COOalquila em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, ou -CCI-DpMR-isRz,. em que os símbolos p, R:_:3 e R^. possuem as si gn i f i cações defi n idas antes § (d) --<C-Hs)_s-q em que o símbolo s representa um número

inteiro compreendido entre 0 e 3 e o símbolo Q representa um heterociclo monocíclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido contendo pelo menos 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel § ou

Ce) um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e o qual é contem entre

1igações dup1 as § farmaceuticamente aceitáveis com a condição de um dos aturado ou radi cai s η,. o u Rsa r e p r e s e 111 a r grupo fenilo ou o grupo fenilo substituída, :aracterizada por se fazer reagir um álcool ou um tiol de fórmula R,.xh em que os símbolos R_x s X possuem as significações anteriormente definidas, com isocianato de cloro-sulfonilo num solvente orgânico inerte para proporcionar um intermediário de fórmula

0 0 li 11

FUXCNHSC1 qual se faz reagir com um álcool de fórmula RssQH em que radical R_s possui as significações anteriormente definidas, num solvente orgânico inerte à temperatura ambiente e em presença de um purificador de ácido e no caso de se desejar um sal farmaceuticamente aceitável, se fazer reagir o composto resultante com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e no caso de se desejar um composto de fórmula I em que o radical R é diferente do átomo de hidrogénio, se fazer reagir um sal de uma base farmaceuticamente aceitável com um agente ds alquilação adequado»

Processa de acordo com a reivindicação 1 caractericado pelo representar o grupo fenilo.

facto de o radical R₃

Processo dtí açoroo com reivindicação caracterizado pelo facto de o radical a

R_t representar o grupo fenilo di--substituída nas posições 2,6.

Processo de acordo com reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical representar o grupo fenilo.

de acordo com

Ή Γ* O C í- S iSO reivindicação 4 caracterizado pelo facto de o radical ’-epresentar o grupo fenilo di-substituído nas posições 2,6.

sã

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de cada um dos radical Pa. e R_s representar o grupo fenilo.

cs

Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelo facto de qualquer dos grupos fenilo representado ser di-substituída nas posições 2,6» oh

Processo de acordo com a rei vi ndicação í caracterízado pelo facto de se obter um composto seieccionaclo entres

EC2,6-bis(1-meti1-eti13fenoxiIsulfoni13carbamato de 2,6-ta i s C1-met i1-et i13 fen i1 o, (fenoxi-sulfoni 13 carbamato de 2,6-bis ('1,1-dimeti 1 -eti 13-4-met i1 —fenilo,

C(hexil-oxiIsulfonilIcarbamato de 2,6-bisd,1-dimetil-et i 3.3 -4-met i 1 -f en i 1 o,

E(dodeci1-oxi-sulfon i1Ίcarbamato de 2,6~ta i s(1,1-d i met i1-et i13-4-met i1-fenilo,

Ε E 2,6-bis-(1-met i1-et i13 fenox i3-su1fon i11car bamato de dodecilo₅

Ε E2,6™bi s (1-meti 1 -eti 13 f enox i 3-sul foni Zicarbamato ds meti 1 o, E (hexi1-ox i 3-sulfoni13carbamato de 2,6-bis(1-meti1-et i13 feni1 o,

E (d od ec i 3. -ox i 3 -su 1 f on i 13 c ar ta ama t o de 2,6-b i s (1 -met i 1 -etil)fenilo,

C E2,6-b i s(1-met i1-et i13 f enox i 3su1foni13 carbamato de 2,6-b i s (1,1-d i met i1-et i13 fen i1 ο,e

Γ. (dodeci 1 -ox i 3 -sul f oni 1 3 carbamato de Ε 1,1' s 3¹ ,1 -terf eni 1. 3-2‘—i1 o»

Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica para regular o colesterol caracterizado por se incorporar uma quantidade eficas de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica asprioridades dos pedidos norte-aiaericanos apresentados em 30 de

Outubro de 1990 e em 3. de Agosto de 3.991, sob os números de série 606,006 e 738,772, respectivamsnte.