NO179445B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksysulfonylkarbamater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksysulfonylkarbamater Download PDF

Info

Publication number
NO179445B
NO179445B NO931572A NO931572A NO179445B NO 179445 B NO179445 B NO 179445B NO 931572 A NO931572 A NO 931572A NO 931572 A NO931572 A NO 931572A NO 179445 B NO179445 B NO 179445B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
bis
carbamate
sulfonyl
methylethyl
Prior art date
Application number
NO931572A
Other languages
English (en)
Other versions
NO931572D0 (no
NO931572L (no
NO179445C (no
Inventor
Joseph Armand Picard
Drago Robert Sliskovic
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO931572D0 publication Critical patent/NO931572D0/no
Publication of NO931572L publication Critical patent/NO931572L/no
Publication of NO179445B publication Critical patent/NO179445B/no
Publication of NO179445C publication Critical patent/NO179445C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/12—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to other hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av kjemiske forbindelser med farmakologisk aktivitet, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene.
Mer spesielt angår oppfinnelsen visse oksysulfonyl-karbamater som hemmer enzymet acyl-coenzym A:cholesterol acyltransferase (ACAT), farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelsene >
I de senere år har den rolle forhøyet blodplasma-nivå av cholesterol spiller ved patologiske lidelser hos mennesker fått meget oppmerksomhet. Avsetninger av cholesterol i det vaskulære system har vært angitt som årsak til en rekke patologiske lidelser, innbefattet koronar hjerte-lidelse.
Til å begynne med var studier av dette problem rettet mot å finne terapeutiske midler som var effektive til å nedsette totalt serum-cholesterol-nivå. Det er nu kjent at cholesterol transporteres i blodet i form av komplekse partikler som består av en kjerne av cholesteryl-estere pluss triglycerider og en rekke typer protein som gjenkjennes av spesifikke reseptorer. Cholesterol transporteres f.eks. til avsetnings-stedene i blodkar i form av lav-densitet lipoprotein-cholesterol (LDL cholesterol) og vekk fra slike avsetningssteder som høy-densitet lipoprotein-cholesterol (HDL-cholesterol).
Efter disse oppdagelser ble søkingen efter terapeutiske midler som kontrollerer serum-cholesterol rettet mot å finne forbindelser som var mer selektive i virkning; dvs. midler som er effektive til å forhøye blodserum-nivåene av HDL-cholesterol og/eller nedsette nivåene av LDL cholesterol. Selv om slike midler er effektive til å moderere nivåene av serum-cholesterol, har de liten eller ingen virkning når det gjelder å kontrollere kroppens opprinnelige absorpsjon av cholesterol fra kosten gjennom tarmveggen.
I "slimhinneceller i tarmen absorberes cholesterol fra kosten som fritt cholesterol som må forestres ved innvirkning av enzymet acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) før det kan pakkes i chylomikronene som så frigjøres i blodstrømmen. Terapeutiske midler som effektivt hemmer virkningen av ACAT forhindrer således absorpsjon gjennom tarmen av kost-cholesterol inn i blodstrømmen eller reabsorpsjon av cholesterol som tidligere er blitt frigjort i tarmen gjennom kroppens egen reguleringsmekanisme.
Redegjørelse for kjent teknikk
Tysk patent 940.292 av 15. mars 1956 til Farbewerke Hoechst, AG beskriver at de følgende forbindelser er nyttige som tekstil-tilsetningsstoffer, farmasøytiske midler og pesticider. Ingen spesifikk farmasøytisk anvendelse er angitt.
Chem. Ber. 96, 56-67 (1963) beskriver forbindelser med den følgende formel. Ingen anvendelse er beskrevet for disse forbindelsene.
Chem. Ber. 105, 2800-2804 (1972) beskriver forbindelsene med følgende formel. Ingen anvendelse er beskrevet for disse forbindelsene.
Tetrahedron Letters beskriver de følgende to forbindelser, men uten å angi noen anvendelse.
X = Cl eller Br
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med den følgende generelle formel I,
hvor X er oksygen eller svovel;
R-er- hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer;
hver av R1 og R2 er valgt fra
(a) fenyl som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3
substituenter valgt fra
fenyl,
en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
en lineær eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
fluor,
klor,
brom,
(b) en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede med fra
1 til 2 0 karbonatomer,
og farmasøytisk godtagbare salter derav,
med det forbehold at:
én av R1 og R2 er fenyl eller substituert fenyl.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utgjør en ny klasse oksysulfonyl-karbamater som er ACAT-inhibitorer, noe som gjør dem nyttige for behandling av hypercholesterolemi og aterosklerose.
I den generelle formel I ovenfor omfatter illustrative eksempler på lineære eller forgrenede, mettede hydrokarbonkjeder med fra 1 til 2 0 karbonatomer, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-heksadecyl, 2,2-di-metyldodecyl, 2-tetradecyl og n-oktadecyl.
Lineære eller forgrenede alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer omfatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, t-butoksy og pentyloksy.
Illustrative eksempler på lineære eller forgrenede alkyl-grupper med fra 1 til 6 karbonatomer som angitt i formel I, omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-butyl og tert-butyl.
Fremstilling av farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Basesaltene kan dannes fra forbindelser med formel I ved omsetning av sistnevnte med én ekvivalent av en egnet ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbar base, fulgt av avdampning av oppløsningsmidlet anvendt for omsetningen, og om nødvendig omkrystallisering av saltet. Forbindelsene med formel I kan gjenvinnes fra basesaltet ved omsetning av saltet med en vandig oppløsning av en egnet syre så som bromhydrogensyre, saltsyre eller eddiksyre.
Egnede baser for å danne basesalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter aminer så som trietylamin eller dibutylamin, eller alkalimetallbaser og jordalkalimetall-baser. Foretrukne alkalimetallhydroksyder og jordalkalimetall-hydroksyder for å danne salter, er hydroksydene av litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium. Den klasse av baser som er egnet for dannelse av ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare salter er velkjent for fagfolk innen farmasøytisk formulerings-teknikk.
Se f.eks. Stephen N. Berge et al, J. Pharm. Sei. 66/ 1-19 (1977).
Egnede syrer for å danne syresalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder en basisk gruppe, omfatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, eddiksyre, benzoesyre, benzensulfonsyre, vinsyre, bromhydrogensyre, saltsyre, sitronsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, melkesyre, eplesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, pamoinsyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, svovelsyre og vinsyre. Syre-addisjonssaltene dannes ved metoder velkjent innen området.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i forskjellige stereoisomere former på grunn av tilstedeværelse av asymmetri-sentere i forbindelsen. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av alle stereoisomere former av forbindelsene så vel som blandinger derav, innbefattet racemiske blandinger.
Videre kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen foreligge i ikke-solvatert så vel som solvatert form, med farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler så som vann, etanol og lignende. Vanligvis betraktes de solvaterte former som ekviva-lente med de ikke-solvaterte former for formålet med oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de hvor én av R1 og R2 er fenyl, og mer foretrukket fenyl disubstituert i 2,6-stillingene. Mest foretrukket er R1 og R2 begge fenyl disubstituert i 2,6-stillingene.
Som vist ved de data som er angitt nedenfor i Tabell 1, er forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige inhibitorer av enzymet acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT), og er således effektive til å hemme forestring og tran-sport av cholesterol gjennom tarmcelleveggen. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er således nyttige i farmasøytiske preparater for behandling av hypercholesterolemi eller aterosklerose.
Evnen til representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme ACAT ble bestemt under anvendelse av en vitro test som er mer fullstendig beskrevet i F. J. Field og R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712:557-570 (1982). Forsøket bestemmer evnen til en testforbindelse til å hemme acylering av cholesterol med oleinsyre, ved å bestemme den mengde av radioaktivt merket cholesterol-oleat som er dannet fra radioaktivt merket oleinsyre i et vevpreparat inneholdende tarm-mikrosomer fra kanin.
Verdiene angitt i Tabell 1 er uttrykt som IC50-verdier, dvs. den konsentrasjon av test-forbindelsen som er nødvendig for å hemme aktiviteten til enzymet med 50%.
Ved en in vivo undersøkelse betegnet APCC ble Sprague-Dawley hannrotter (200 til 225 g) tilfeldig delt i behandlings-grupper og dosert kl. 16.00 med enten bærer (CMC/Tween) eller en suspensjon av forbindelsen i en bærer. Den vanlige maten ble derefter erstattet med en diett som var rik på fett og cholesterol (betegnet PCC) og som inneholdt 0,5% cholinsyre. Rottene fikk denne diett ad libitum natten over, og ble avlivet kl. 8.00 for å få blodprøver for cholesterol-analyse under anvendelse av standard prosedyrer. Statistiske forskjeller mellom gjennomsnittlige cholesterol-verdier for samme bærer ble bestemt under anvendelse av varians-analyse fulgt av Fishers minst signifikante test. Resultatene for dette forsøk for representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i Tabell 2.
For terapeutisk anvendelse som midler for behandling av hypercholesterolemi eller aterosklerose, administreres forbindelsene med formel I eller farmasøytisk godtagbare salter derav til pasienten i et dosenivå på fra 250 til 3000 mg pr. dag. For et normalt, voksent menneske med en kroppsvekt på ca. 7 0 kg, betyr dette en dose på fra ca. 5 til 4 0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den spesifikke dose som anvendes vil imidlertid variere avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles, og aktiviteten til forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den optimale dose for en spesiell situasjon gjøres av fagfolk på området.
For fremstilling av de farmasøytiske preparatene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler og pulverkapsler.
En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, solubiliserings-midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett-disintegreringsmidler, og den kan også være et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et findelt, fast stoff som er blandet med den findelte, aktive komponent. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige bindings-egenskaper i et egnet forhold, og presset i den ønskede form og størrelse.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis mellom ca. 5% og ca. 70% efter vekt av den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesiumdikarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende.
Betegnelsen "preparat" skal omfatte en formulering av den
aktive forbindelse med et innkapslende materiale som bærer som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer, som således er i forbindelsen med den. På tilsvarende måte omfattes også pulver-kapsler.
Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste enhetsformer som er egnet for oral administrering.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner som er egnet for oral administrering. Vandige opp-løsninger for oral administrering kan fremstilles ved å oppløse den aktive forbindelsen i vann og tilsette egnede smaksstoffer, farvestoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive bestanddel i vann sammen med et viskøst materiale så som naturlig eller syntetisk gummi, harpiks, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler kjent for anvendelse innen farmasøytisk formulerings-teknikk.
Fortrinnsvis er de farmasøytiske preparatene i enhetsdose-form. I en slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser som inneholder den passende mengde av den aktive bestanddel. Enhets-doseformen kan være et pakket preparat inneholdende adskilte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i flasker eller ampuller. Enhetsdose-formen kan også selv være en kapsel, pulverkapsel eller tablett, eller den kan være et passende antall av disse pakkede former.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen som angitt i det følgende Skjema I, hvor X, R, R1 og R2 har betydningene angitt i Formel I.
En alkohol eller tiol med formelen R.,XH omsettes med klorsulfonyl-isocyanat i et inert, organisk oppløsningsmiddel så som THF, Et20 eller CH2C12 ved romtemperatur eller fortrinnsvis kaldere (< 0°C). Det resulterende klorsulfonyl-karbamat eller karbamotioat kan utfelles fra oppløsningen, eller det kan utgnis med et ikke-polart oppløsningsmiddel så som heksaner. Klor-sulf onylkarbamatet eller -karbamotioatet kan isoleres, eller det kan anvendes som det er og omsettes med en hvilken som helst alkohol med formelen R2OH i et inert, organisk oppløsningsmiddel så som THF, Et20 eller CH2Cl2 ved omgivelsestemperatur i nærvær av en syrefjerner så som trietylamin. Det således dannede oksy-sulfonylkarbamat kan omdannes til basesaltet derav ved omsetning med en passende metall- eller amin-base. Basesaltet kan derefter omsettes med et passende alkyleringsmiddel så som R-I hvor R er som angitt ovenfor, bortsett fra at R er forskjellig fra hydrogen, og I er jod.
Tiolene og alkoholene, R.,XH og R2OH anvendt for fremstilling av forbindelsene med formel I er kjent innen teknikken eller kan fremstilles ved metoder som er vanlig kjent innen teknikken.
De spesielle eksempler angitt nedenfor illustrerer frem-stillingen av forbindelsene med den generelle formel I.
EKSEMPEL 1
Syntese av 2. 6- bis( 1- metyletyl) fenyl\\ 2 . 6- bis( 1- metvletyl)-fenoksylsulfony11karbamat
En oppløsning av 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-(klorsulfonyl)-karbamat (16,0 g, 50 mmol) i 150 ml THF ble satt dråpevis til en opløsning av 2,6-diisopropylfenol (8,92 g, 50 mmol) og trietylamin (7,0 ml, 50 mmol) i 200 ml THF ved romtemperatur under en atmos fære av N2. Blandingen ble omrørt i 16 timer, konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom H20 og CH2C12. Det organiske lag ble tørret med MgS04, filtrert og inndampet for å gi et oljeaktig, gyldenbrunt, fast stoff. Det oljeaktige, faste stoff ble tatt opp i 10% EtOAc/heksaner, og oppløsningsmidlet ble avdekantert fra de oljeaktige urenhetene, og ble derefter inndampet for å gi et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble utgnidd med heksaner for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 124-128°C.
EKSEMPEL 2
Syntese av 2. 6- bis( 1, 1- dimetyletvl)- 4- metvlfenyl( fenoksy-sulfonyl) karbamat
En oppløsning av 2 , 6-bis (1,1-dinietyletyl) -4-metylfenyl-(klorsulfonyl)karbamat (10,0 g, 27,6 mmol) i 120 ml THF ble satt dråpevis til en oppløsning av fenol (2,60 g, 27,6 mmol) og trietylamin (3,85 ml, 27,6 mmol) i 200 ml THF ved romtemperatur under en atmosfære av N2. Blandingen ble omrørt i 16 timer, konsentrert og fordelt mellom H20 og EtOAc. Det organiske lag ble tørret "med MgS04, filtrert og inndampet for å gi en gul olje som ble utgnidd med heksaner for å gi et gråhvitt, fast stoff. Kromatografi av dette faste stoff (Si02, 5% EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen (5,64 g), sm.p. 122-125°C.
EKSEMPEL 3
Syntese av 2 , 6- bis ( 1, 1- dimetyletyl) - 4- metylfenyl f ( heksyloksy) - sulfonyl1karbamat
En oppløsning av 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-metylfenyl-(klorsulfonyl)karbamat (5,0 g, 13,8 mmol) i 80 ml THF ble satt dråpevis til en oppløsning av n-heksanol (1,41 g, 13,8 mmol) og overskudd av trietylamin (~ 3 ml) i 80 ml THF ved romtemperatur under en atmosfære av N2. Blandingen ble omrørt i 16 timer og ble derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom IN HC1 og EtOAc, og EtOAc-laget ble tørret med MgS04, filtrert og inndampet for å gi en klar olje som ble utgnidd med heksaner for å gi 2,97 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff,
sm.p. 118-121°C.
EKSEMPEL 4
2, 6- bis( 1, 1- dimetyletyl)- 4- metylfenyl- r( dodecyloksysulfonyl]-karbamat
Ved å erstatte n-heksanol i den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 3 med en passende mengde n-dodecylalkohol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 85-87°C.
EKSEMPEL 5
Syntese av dodecyl- f f 2, 6- bis( 1- metyletyl) fenoksvlsulfonyl1karbamat
En oppløsning av n-dodecyl(klorsulfonyl)karbamat (5,0 g, 15,2 mmol) i 80 ml THF ble satt dråpevis til en oppløsning av 2,6-diisopropylfenol (2,72 g, 15,2 mmol) og overskudd av trietylamin i 100 ml THF ved romtemperatur under en atmosfære av N2. Blandingen ble omrørt i 16 timer og ble derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom IN HCl og EtOAc. Det organiske lag ble tørret med MgS04, filtrert og inndampet for å gi en klar olje. Kromatografi (Si02, 5% EtOAc/heksaner) ga 4,26 g av tittelforbindelsen som et voksaktig, fast stoff, sm.p. 32-35°C.
EKSEMPEL 6
Metyl- r r2. 6- bis( 1- metyletyl) fenoksylsulfonyl1karbamat
Ved å erstatte n-dodecyl(klorsulfonyl)karbamat i den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 5 med en passende mengde av metyl(klorsulfonyl)karbamat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 92-95°C.
EKSEMPEL 7
2, 6- bis( 1- metyletyl) fenylr( heksyloksy) sulfonyl] karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av n-heksanol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 110-111°C.
EKSEMPEL 8
2, 6- bis( 1- metyletvl) fenyl1( dodecvloksy) sulfonyl1karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av n-dodekanol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 69-72°C.
EKSEMPEL 9
2, 6- bis fl. 1- dimetvletyl) fenyl\\ 2 . 6- bis( 1- metvletyl) fenoksyl-sulfonyl1karbamat
Ved å erstatte 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl(klorsulfonyl)-karbamat i fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl(klorsulfonyl)karbamat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 109-114°C.
EKSEMPEL 10
fl. 1' ;3'. l"- terfenyll- 2'- vi\( dodecyloksv) sulfonyl1karbamat
En oppløsning av [ 1,11 : 3 ' ., l"-terf enyl ] -2 1 -yl-(klorsulf onyl) - karbamat (5,0 g, 12,9 mmol) i 75 ml THF ble satt dråpevis til en oppløsning av n-dodecylalkohol (2,4 g, 12,9 mmol) og trietylamin (1,3 g, 12,9 mmol) i 100 ml THF ved -15°C under en atmosfære av N2. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 16 timer, og ble derefter konsentrert i vakuum og fordelt mellom H20 og EtOAc. EtOAc-laget ble tørret med MgS04 og inndampet for å gi et hvitt, fast stoff. Kromatografi (Si02, 10% EtOAc/heksaner) ga 2,95 g av tittelforbindelsen, sm.p. 124-126°C.
De følgende Eksempler 11 til 16 beskriver syntese av karbamatene som er nyttige for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 11
Syntese av metyl( klorsulfonyl) karbamat
(Ref. Org. Syn. 56, 40 (1977)
En oppløsning av metanol (10,2 ml, 2 52 mmol) i 15 ml toluen ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonyl-isocyanat (22,0 ml, 252 mmol) i 75 ml toluen ved 0°C. Blandingen ble fjernet fra kjølebadet og omrørt i en halv time ved romtemperatur, ble derefter avkjølt til 0°C, og 65 ml iskalde heksaner ble tilsatt. Det hvite, utfelte sotffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket to ganger med en liten mengde av kalde heksaner og tørret i vakuum for å gi 33,0 g av et hvitt, fast stoff,
sm.p. 72-74°C.
EKSEMPEL 12
Syntese av dodecyl( klorsulfonyl) karbamat
(R.Graf, Chem. Ber., 96, 56 (1963)
En oppløsning av n-dodecylalkohol (10,7 g, 57,4 mmol) i
100 ml Et20 ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonyl-isocyanat (5,0 ml, 57,4 mmol) i 100 ml Et20 ved ~15°C under en atmosfære av N2. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med kalde heksaner for å gi et hvitt, fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering for å gi 19,12 g av et hvitt, fast stoff, sm.p. 62-63°C.
EKSEMPEL 13
Syntese av 2, 6- bis( 1- metyletyl) fenyl( klorsulfonyl) karbamat
(Ref: Phosphorus and Sulfur, 19, 167 (1984))
En oppløsning av 2,6-diisopropylfenol (37,1 ml, 0,2 mol) i 200 ml Et20 ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonyl-isocyanat (17,4 ml, 0,2 mol) i 2 00 ml Et20 ved -15°C, og ble derefter lagret ved -15°C under en atmosfære av N2 i 16 timer, og derefter konsentrert for å gi en oransje olje og utgnidd med heksaner og raskt oppsamlet ved filtrering for å gi 55,64 g (87%) av produktet som et hvitt, fast stoff.
EKSEMPEL 14
Syntese av 2, 6- bis( 1, 1- dimetyletyl) fenyl( klorsulfonyl) karbamat (Ref: Phosphorus and Sulfur, 19 167 (1984))
En oppløsning av 2,6-di-t-butylfenol (20,63 g, 0,1 mol) i 100 ml Et20 ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonyl-isocyanat (8,7 ml, 0,1 mol) i 100 ml Et20 ved -15°C (aceton/isbad) under en atmosfære av N2, omrørt i 1 time og derefter konsentrert i vakuum for å gi en tykk gel. Denne ble derefter utgnidd med heksaner og filtrert for å gi 28,60 g (82%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 135-137°C.
EKSEMPEL 15
Syntese av 2, 6- bis( 1, 1- dimetyletyl)- 4- metylfenyl( klor-sulf onyl) karbamat
(Ref: Phosphorus and Sulfur, 19, 167 (1984))
En oppløsning av 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (22,04 g,
0,1 mol) i 100 ml Et20 ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonylisocyanat (8,7 ml, 0,1 mol) i 100 ml Et20 ved -15°C under en atmosfære av N2. Den resulterende gel ble omrørt i 2 timer, konsentrert og utgnidd med heksaner for å gi 26,82 g (74%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
EKSEMPEL 16
Syntese av r 1, 1] :3' l"- terfenyl]- 2'- yl( klorsulfonyl) karbamat
En oppløsning av 2,6-difenylfenol (25,0 g, 0,101 mol) i 250 ml Et20 ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonyl-isocyanat (9,7 ml, 0,112 mmol) i 100 ml heksaner ved -15 °C under en atmosfære av N2. Den resulterende hvite suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer og ble derefter konsentrert i vakuum og utgnidd med iskalde heksaner. Vakuum-filtrering ga 41,28 g av et hvitt, fast stoff, sm.p. 159-162°C.
De følgende forbindelser kan fremstilles ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 3 og anvende passende karbamat og alkohol: 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-[[2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-fenoksy]sulfonyl]karbamat,
2,6-dimetylfenyl-[(2,6-dimetylfenoksy)-sulfonyl]karbamat,
2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-[(2,6-dimetylfenoksy)sulfonyl]-karbamat,
2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-[(2,6-dimetylfenoksy)sulfonyl]-karbamat,
2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-(dodecyloksysulfonyl)karbamat,
2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-[(1-metyl-tridecyloksy)-sulfonyl]karbamat,
2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-[(1-metyltridecyloksy)-sulfonyl]karbamat,
2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-[(1-metylundecyloksy)sulfonyl]-karbamat,
2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-[(1-metylundecyloksy)-sulfonyl]karbamat,
2,4,6-trimetoksyfenyl-[[2,6-bis(1-metyletyl)fenoksy]-sulfonyl]karbamat,
2,4,6-trimetoksyfenyl-(dodecyloksysulfonyl)karbamat,
2,4,6-trimetoksyfenyl-[(1-metyltridecyloksy)sulfonyl]-karbamat,
2,4,6-trimetoksyfenyl-[(1-metyl(undecyloksy)sulfonyl]-karbamat,
2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-[(2,4,6-trimetoksyfenoksy)-sulfonyl]karbamat og
2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl-[(2,4,6-trimetoksyfenoksy)-sulf onyl]karbamat.
EKSEMPEL 17
2, 6- bis( 1- metyletyl) fenvl( fenoksysulfonvl)- karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 1 med en passende mengde fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 100-104°C.
EKSEMPEL 18
2, 6- bis( 1- metyletyl) fenyl 1 ( 2 . 6- dimetylfenoksy) sulfonvl] karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av 2,6-dimetyl-fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 134-137°C.
EKSEMPEL 19
2, 6- bis( 1- metyletyl) fenylf( 2 , 6- dimetoksvfenoksy) sulfonyl1karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 1 med en passende mengde 2,6-dimetoksyfenol, ble tittelforbindelsen oppnådd,
sm.p. 132-133°C.
EKSEMPEL 20
2, 6- bis f1- metvletvl) fenyl\[ 2 . 4- difluorfenoksy) sulfonyl] karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde 2,4-difluor-fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 78-81°C.
EKSEMPEL 21
2, 6- bis( 1- metyletyl) fenylr( 2, 4. 6- trimetoksyfenoksy) sulfonvl1-karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde 2,4,6-trimetoksyfenol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 130-132°C.
EKSEMPEL 22
2, 6- bis( 1- metyletylfenyl[( 2 , 6- difluorfenoksy) sulfonyl1karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av 2,6-di-fluorfenol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 137-142°C.
EKSEMPEL 2 3
2. 6- bis( 1- metyletyl) fenyl[( heksadecyloksy) sulfonyl] karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av heksa-dekanol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 69-72°C.
EKSEMPEL 24
2, 6- bis-( 1- metyletyl) fenyl\\ 2 . 6- bis( 1, 1- dimetyletyl) fenoksy]-sulfonyl] karbamat
Ved å erstatte 2,6-diisopropylfenol i den generelle fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 med en passende mengde av natrium-saltet av 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 173-176°C.
EKSEMPEL 2 5
Syntese av 2, 6- dimetoksyfenylr f 2, 6- dimetoksyfenoksy) sulfonyl]-karbamat
En oppløsning av trietylamin (4,97 ml, 36 mmol) og 2,6-dimetoksyfenol (10,0 g, 65 mmol) i 100 ml THF ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonylisocyanat (2,96 ml, 34 mmol) i 100 ml THF ved 0°C. Den resulterende blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer, konsentrert i vakuum og fordelt mellom IN HC1 og etylacetat. Det organiske lag ble tørret med MgS0A, filtrert og inndampet for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra heksaner ga tittelforbindelsen, sm.p. 167-170°C.
EKSEMPEL 2 6
2, 6- bis( 1 , 1- dimetyletyl) fenyl\( 2 . 6- bis( 1, 1- dimetvletvl)-fenoksy) sulfonvl1karbamat
Ved å erstatte 2,6-dimetoksyfenol i den generelle fremgangsmåten ifølge Eksempel 25 med en passende mengde av 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol ble tittelforbindelsen oppnådd,
sm.p. 195-197°C.
EKSEMPEL 27
Syntese av 2. 6- bis( 1- metyletyl) fenylf f 2. 6- bis( 1- metvletvl)-fenoksy] sulfonyl1karbamat- 2- hvdroksv- N. N, N- trimetyl-etanammoniumsalt
En oppløsning av 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl[[2,6-bis(1-metyletyl) f enoksy] sul f onyl] karbamat (5,0 g, 10,8 mmol) i 75 ml THF ble satt dråpevis til en vandig oppløsning (3,98 g, 4 5% oppløsning, 10,8 mmol) cholinbikarbonat. Efter fullstendig tilsetning ble reaksjonen oppvarmet til tilbakeløp i 1/2 time, avkjølt til romtemperatur og inndampet for å gi en tykk olje. Utgnidning med Et20 ga tittelforbindelsen, sm.p. 139-141°C.
EKSEMPEL 2 8
Syntese av 2, 6- bis( 1- metyletyl) fenvlr f 2, 6- bisf1- metvletvl)-fenoksy] sulfonvl] karbamat- mononatriumsalt
En oppløsning av 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-[[2,6-bis(1-metyletyl)fenoksy]sulfonyl]karbamat (20,0 g, 43,3 mmol) i 200 ml THF ble satt dråpevis til en suspensjon av heksanvasket natrium-hydrid (1,73 g, 60% dispersjon i mineralolje, 43,3 mmol) i 100 ml THF ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, filtrert, konsentrert og oppløst påny i 300 ml vann. Den vandige blandingen ble filtrert og konsentrert til ca. halvparten av opprinnelig volum. Lyofili-sering ga tittelforbindelsen, sm.p. 247-250°C.
EKSEMPEL 29
Syntese av S- 2. 6- bis f1- metyletyl) fenyl-( klorsulfonyl) karbamotioat
En oppløsning av 2,6-diisopropyltiofenol i 125 ml heksan ble satt dråpevis til en oppløsning av klorsulfonylisocyanat i 100 ml heksan ved -15°C under en atmosfære av nitrogen. Omrøring i 4 timer og filtrering ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 119-121°C.
EKSEMPEL 3 0
Syntese av S- f 2, 6- bis( 1- metyletyl) fenyl1 - r( dodecyloksy)-sulfonvl1karbamotioat
En oppløsning av S-2,6-bis(1-metyletyl)fenyl-(klorsulfonyl)karbamotioat (3,0 g, 9,0 mmol) i 50 ml THF ble satt dråpevis til en oppløsning av dodecylalkohol (1,66 g, 9,0 mmol) og trietylamin (0,9 g, 9,0 mmol) i 100 ml THF ved -15°C under en atmosfære av nitrogen. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer, konsentrert i vakuum og fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble tørret (MgS04) , filtrert og inndampet for å gi en klar olje. Kromatografi ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff,
sm.p. 83-84°C.
EKSEMPEL 31
Syntese av 2. 6- bis( 1- metyletyl) fenylf r2. 6- bis( 1- metyletyl)-fenoksy] sulfonylImetylkarbamat
En oppløsning av 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl[[2,6-bis(1-metyletyl) fenoksy] sulf onyl] karbamat (5,0 g, 10,8 mmol) og metyljodid
(1,69 g, 11,9 mmol) i 100 ml acetonitril ble omrørt ved -15°C
under en atmosfære av nitrogen. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1,78 ml, 11,9 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer, konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom IN HC1 og
etylacetat. Det organiske lag ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet for å gi en oransje olje. Utgnindning med heksan ga et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/heksaner (1:9) ga tittelforbindelsen, sm.p. 95-101°C.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvor X er oksygen eller svovel; R er hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer; hver av R1 og R2 er valgt fra (a) fenyl som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra fenyl, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en lineær eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, fluor, klor, brom, (b) en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede med fra 1 til 2 0 karbonatomer; og farmasøytisk godtagbare salter derav, med det forbehold at én av R1 og R2 er fenyl eller substituert fenyl, karakterisert ved omsetning av en alkohol eller tiol med formelen R.,XH hvor R1 og X har de ovenfor angitte betydninger, med klorsulfonylisocyanat i et inert organisk opp-løsningsmiddel for å gi et mellomprodukt med formelen som omsettes med en alkohol med formelen R2OH hvor R2 har de ovenfor angitte betydninger, i et inert, organisk oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur i nærvær av en syrefjerner, og når et farmasøytisk godtagbart salt er ønsket, omsetning av den resulterende forbindelsen med en farmasøytisk godtagbar base eller syre, og når en forbindelse med formel I hvor R er forskjellig fra hydrogen er ønsket, omsetning av et farmasøytisk godtagbart base-salt med et passende alkyleringsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R1 er fenyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor R1 er fenyl disubstituert i 2,6-stillingene, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er fenyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er fenyl disubstituert i 2,6-stillingene, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R1 og R2 er fenyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av en forbindelse hvor hver fenylgruppe er disubstituert i 2,6-stillingene, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl[[2,6-bis(1-metyletyl)fenoksy]-sulfonyl]karbamat, 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-metylfenyl(fenoksysulfonyl)-karbamat, 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-metylfenyl[(heksyloksy)-sulfonyl]karbamat, 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-metylfenyl[(dodecyloksy-sulf onyl ]karbamat, dodecyl-[[2,6-bis(1-metyletyl)fenoksy]sulfonyl]karbamat, metyl[[2,6-bis(1-metyletyl)fenoksy]sulfonyl]karbamat, 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl[(heksyloksy)sulfonyl]karbamat, 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl](dodecyloksy)sulfonyl]karbamat, 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenyl[[2,6-bis(1-metyletyl)-fenoksy]sulfonyl]karbamat eller [1,1':3<1>,l"-terfenyl]-2'-yl[(dodecyloksy)sulfonyl]karbamat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
9. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R1 og X har betydningene angitt i krav 1.
NO931572A 1990-10-30 1993-04-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksysulfonylkarbamater NO179445C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60600690A 1990-10-30 1990-10-30
US73877291A 1991-08-01 1991-08-01
PCT/US1991/007252 WO1992007826A1 (en) 1990-10-30 1991-10-02 Oxysulfonyl carbamates

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO931572D0 NO931572D0 (no) 1993-04-29
NO931572L NO931572L (no) 1993-04-29
NO179445B true NO179445B (no) 1996-07-01
NO179445C NO179445C (no) 1996-10-09

Family

ID=27085111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO931572A NO179445C (no) 1990-10-30 1993-04-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksysulfonylkarbamater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0555351B1 (no)
JP (1) JP3541384B2 (no)
KR (1) KR100193743B1 (no)
AT (1) ATE116291T1 (no)
AU (1) AU654688B2 (no)
CA (1) CA2093510C (no)
DE (1) DE69106386T2 (no)
DK (1) DK0555351T3 (no)
ES (1) ES2067254T3 (no)
FI (1) FI112358B (no)
GR (1) GR3014992T3 (no)
IE (1) IE65912B1 (no)
NO (1) NO179445C (no)
NZ (1) NZ240404A (no)
PT (1) PT99360B (no)
WO (1) WO1992007826A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
ES2191762T3 (es) * 1995-08-04 2003-09-16 Warner Lambert Co Uso de derivados del acido sulfamico, de acil sulfonamidas o de sulfonil carbamatos para la preparacion de un medicamento para reducir los niveles de lipoproteinas.
US6093744A (en) * 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
JP2003513909A (ja) * 1999-11-05 2003-04-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ａｃａｔ阻害剤によるプラーク破裂の予防
KR100522446B1 (ko) * 2003-01-07 2005-10-18 한국생명공학연구원 아실 코에이:콜레스테롤 아실 트란스퍼라제의 저해활성을갖는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 하는 살충제
DE102014226666B3 (de) 2014-12-19 2015-12-24 Voith Patent Gmbh Stellantrieb für ein Regelventil, insbesondere Dampfturbinenregelventil und Verfahren zum Betreiben desselben

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE940292C (de) * 1952-07-01 1956-03-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Stickstoff und Schwefel enthaltenden Kondensationsprodukten
US3853953A (en) * 1970-02-11 1974-12-10 Hoffmann La Roche Alkyl (n-phenylsulfonyloxy) carbamates
AR222442A1 (es) * 1975-10-02 1981-05-29 Stauffer Chemical Co Compuestos de n-(bencenosulfonil)tiocarbamatos utiles como antidotos para herbicidas y composiciones que los contienen
GB1576314A (en) * 1976-02-27 1980-10-08 Ici Ltd Process for the crosslinking or chainextension of polymers

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06502415A (ja) 1994-03-17
GR3014992T3 (en) 1995-05-31
ES2067254T3 (es) 1995-03-16
AU8937091A (en) 1992-05-26
JP3541384B2 (ja) 2004-07-07
DK0555351T3 (da) 1995-06-06
IE65912B1 (en) 1995-11-29
CA2093510A1 (en) 1992-05-01
FI112358B (fi) 2003-11-28
FI931838A (fi) 1993-04-23
DE69106386T2 (de) 1995-05-04
NO931572D0 (no) 1993-04-29
FI931838A0 (fi) 1993-04-23
NZ240404A (en) 1994-02-25
AU654688B2 (en) 1994-11-17
WO1992007826A1 (en) 1992-05-14
IE913774A1 (en) 1992-05-22
PT99360B (pt) 1999-03-31
CA2093510C (en) 2003-06-10
NO931572L (no) 1993-04-29
PT99360A (pt) 1992-09-30
KR930702285A (ko) 1993-09-08
EP0555351B1 (en) 1994-12-28
KR100193743B1 (ko) 1999-06-15
NO179445C (no) 1996-10-09
ATE116291T1 (de) 1995-01-15
DE69106386D1 (en) 1995-02-09
EP0555351A1 (en) 1993-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0592439B1 (en) Aminosulfonyl carbamates
EP0698010B1 (en) N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
KR100329940B1 (ko) 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르)
US5510379A (en) Sulfonate ACAT inhibitors
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
EP0293880B1 (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
WO2006011466A1 (ja) Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類
PL204281B1 (pl) Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna
NO165192B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater.
US4460607A (en) Lipid absorption-inhibiting agents and their use
AU663441B2 (en) Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
NO179445B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksysulfonylkarbamater
CN1101815C (zh) 3－酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲，其制备方法和用途及含其的药物制剂
NO791334L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidiner og -2-imino-hexahydro-pyrimidiner
US5384328A (en) Oxysulfonyl carbamates
DE60117096T2 (de) Dihydroindol- und tetrahydrochinolinderivate
EP0180190A2 (en) 3,4-Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
JPS6338026B2 (no)
US20020040037A1 (en) Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol
EP0181100B1 (en) 3-(indan-5-yloxy (or thio)) cyclopentanecarboxylic acid analogues and treating agent comprising the same
AU747173B2 (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
NO772750L (no) Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater
NO157319B (no) Stavvikling med tvunnede delledere for en elektrisk maskin med merkespenning &gt; 3,3 kv og fremgangsmaate for fremstilling av stavviklingen.
CZ31297A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting leukotrien biosynthesis and the use of urea derivative for preparing such pharmaceutical composition