PT98446A - Processo para a preparacao de composicoes de libertacao controlada - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COM-PANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 labor Road, Morris Plains New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Nouman Mubammad, Wayner Boisvert Micbael Harris e jay Weiss, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIQÕES DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA".

DESCRIÇÃO Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e à sua libertação controlada. Em particular, a presente invenção refere-se à libertação controlada de um antibiótico, tal como, hiclato de daxieiclina durante um determinado período de tempo, depois de administração oral, de tal forma que, o fármaco é Gompletamente absorvido no sistema c do paciente. A composição farmacêutica inclui uma esfera ou gr|, nulo revestido inerte que inicialmente começa uma decomposição e absorção parcial do fármaco no estomago com libertação e absorção completas no intestino delgado.

Antecedentes da invenção • Muitos dos sistemas de libertação far- i macêutica que são conhecidos na especialidade foram concebidos

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para retardar a libertação do fármaco até o sistema atingir uma região particular do tracto digestivo ou foram concebidos para uma libertação gradual do fármaco imediatamente depois da administração oral. As formulações entéricas são concebidas pa ra evitar qualquer libertação do fármaco por biodisponibilida-de até o sistema de libertação atingir o intestino. Estas são geralmente concebidas para as formulações farmacêuticas que provocam irritação ou perigo no estômago.

Normalmente, os produtos farmacêuticos que são altamente soláveis, inâepenâentemente do pH do ambiente envolvente, podem ser formulados em sistema de libertação controlada de forma relativamente fácil. Podem obter-se as propriedades de libertação retardada por vários métodos. Por un lado, pode embeber-se o fármaco numa matriz de outro excipien-te que seja relativamente insolúvel em água e, assim, dissolver-se lentamente de tal forma que a libertação do fármaco no sistema digestivo é lenta. Um outro método é moldar o fármaco e excipientes em grânulos com um núcleo activo que são depois revestidos com uma substância que se dissolve lentamente. Normalmente, estes métodos proporcionam um sistema de libertação que se dissolve completamente no estômago ou no intestino mas nunca nos dois.

Um inconveniente com muitos dos sistemas de libertação controlada conhecidos na especialidade é o facto de que nem todo o fármaco se torna biodisponível durante a sua passagem através do tracto digestivo e é eventualmente perdido e expelido através das fezes. Têm sido feitas tentativas para solucionar este problema por mistura do fármaco com um excipiente e, depois, formação de um material de núcleo cons tituido por uma mistura do fármaco e excipiente ou, por revestimento de um núcleo inerte, tal como, uma semente não emparelhada com a mistura fármaco/excipiente seguido de um revestimento do grânulo completo com uma película de polímero fina. Uâi problema importante no revestimento dos grânulos do núcleo pelos métodos da técnica anterior é a necessidade de dissolver os materiais de revestimento em sol-) ventes orgânicos, antes da sua aplicação. Estes solventes não são, apenas, muito caros mas também perigosos porque são alta p (:-¾ πτ Kiyj-tóú·*'·' - ,ÍLitJA -u. £"imrvr**TPrf **«*...„ .r-i.B i:í^r ^“5 * .,* ·Ί·.ν5^

mente explosivos. Eles colocam problemas de saúde ambientais uma vez que são altamente tóxicos. A Patente Norte Americana N9· 4 138 475 da McAinish et al descreve uma formulação de libertação controlada para propanolol ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis em que o fármaco é misturado com celulose mioro-cris talina não dilatável em água e moldada em esferas. Estas são depois revestidas com uma película grossa de hidroxi-propil--metil-celulose (HPMC) e um plastificante que evita qualquer libertação do fármaco no estômago. Como é evidente nem todo o fármaco se torna biodisponível no intestino delgado. A Patente Norte Americana N9. 4 837 030 de Valorose et al descreve um sistema de libertação controlada para compostos de tetraciclina concebido para libertar uma quantidade pequena do fármaco lentamente no estômago humano e libertar, depois, rapidamente o remanescente no intestino delgado. Isto é efectuado por mistura do fármaco com um ou vários excipientes, tais como, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona (PVP), carboxi-metil-celulose, e outros e um ligante, tal como, gelatina, o qual é depois extrudido num grânulo esférico ou revestido à volta de uma semente não emparelhada. 0 grânulo de núcleo farmacêutico pode depois ser revestido com um polímero fino ou ficar sem revestimento; em qualquer caso apenas se libertam 6o a 90$ durante a sua passagem, depois de 90 minutos. A Patente Norte Americana N9· 4 832 958 de Baudier et al revela uma forma galénica de verapa mil de libertação prolongada e seus sais, por mistura do fárma co com um agente humectante, tal como, ésteres de ácidos gordos, lecitina, sacarose, manitol ou sorbitol e moldagem, depois, em esferas ou granulação da mistura em micro-grânulos. Estes são depois revestidos com uma membrana micro-porosa constituída por um polímero, tal como, EudragitR E30D, (Rohm Phar-ma GmbH, Weiterstadt, Alemanha), ftalato de HPMC e outros agentes humectantes, plastificantes e análogos. As formulações são concebidas para resistirem às condições ambientais adversas du-• rante a armazenagem, tais como, temperaturas elevadas. A formu- } .. *.··* lação é entérica por natureza e o fármaco não se torna biodegradável até o sistema atingir o intestino delgado.

As Patentes Norte Americanas N2s. 4 795 644 e 4 418 185 de zentner descrevem sistemas de libertação para a libertação controlada de fármacos que não são dependentes do pH, por modulação da libertação de um fármaco de núcleo através do revestimento de parede micro-poroso utilizan do resinas com carga, insolúveis que suportam uma carga elec-trotáctica que é idêntica à do fármaco. A resina carregada é insolúvel e não difundível através da parede micro-porosa ao mesmo tempo que 0 fármaco activo se difunde e é solúvel em água. As resinas carregadas podem ser aniónicas ou catiónicas e incluem poliestireno, estruturas epoxi-amina-fenólicas ou me tacrílioas e libertam 0 fármaco através da parede micro-porosa de acordo com a pressão osmótica e não com 0 pH do ambiente ex terno. Isto permite, alegadamente, a possibilidade de estabele cer uma gama completa de velocidades de libertação de acordo com 0 tipo de fármaco utilizado. A Patente Norte-Americana N2· 4 458 091 de G-ruber et al descreve uma composição para a liber tação retardada de bromexina constituída por uma mistura do bronco-dilatador com um ácido, tal como, 0 ácido fumárico ou tartárico que é comprimida numa pastilha esférica e revestida com laca que é insolúvel nos sucos gástricos e solúvel nos sucos intestinais. Esta mistura inclui copolímeros de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico. Embora o fármaco seja, geralmente, insolúvel para valores de pH elevados do intes tino e possa ser absorvido demasiado rápido às condições de pH baixo do estômago, a matriz ácida evita a dissolução rápida e proporciona ainda a biodisponibilidade do fármaco no fluxo des cendente do tracto digestivo. 0 Pedido de Patente Europeu N2. 0 035 780 de Sekigawa et al descreve um processo para a preparação de fármacos entero-solúveis por revestimento de uma forma de dosagem sólida do fármaco com ftalato de hidroxi-propil--metil-celulose ou ésteres acídicos succinilo e acetilo de HPMC. Adiciona-se citrato de trietilo como um plastificante que auxilia na ligação de material de revestimento ao grânulo

do núcleo. 0 revestimento resiste, assim, à dissolução no esto-mago mas dissolve-se oompletamente no intestino delgado. 0 Pedido de Patente Europeu Ifs. 0 273 005 de Ventouras descreve uma pastilha dispersível em água constituída por um material de núcleo farmaceuticamente activo, um desintegrante dependente do pH, tal como, crospovi-dona (u-vinil-2-pirrolidona) ou croscarmeloee e um agente que se dilata em água tal como goma guar, alginatos, dextrano a análogos. Uma vez contactada pela humidade da cavidade oral humana, o material dilatável ahsorve a água e torna-se semelhante a gel, auxiliando na passagem através da cavidade oral e garganta. Depois do sistema de libertação atingir o pH ácido do estômago, o agente desintegrante rompe-se imediatamente, libertando o fármaco para uma biodisponibilidade completa.

Contudo, nenhuma das formulações anteriores são verdadeiras formulações semi-entéricas uma vez que o produto farmacêutico activo se dispersa lenta e oontinua-mente a partir das primeiras fases do tracto digestivo através da sua passagem no estômago e intestino delgado de forma a tornar-se 100$ bio-disponível. Além disso, nenhuma das referências e formulações da técnica anterior proporcionam a libertação gradual e controlada de um produto farmacêutico activo com uma biodisponibilidade uniformemente distribuída ao longo do tempo. É objectivo da presente invenção proporcionar uma formulação controlada, semi-entérica, de um produto farmacêutico activo que é lenta e contínuamente dissolvido e absorvido na sua passagem através das porções gástricas e intestinais do sistema digestivo. Mais especifiGamente é um objectivo da presente invenção proporcionar uma formulação anti biótica que é quase entérica, isto é, que é parcialmente biodis ponível, no estômago e no intestino delgado de forma a assegurar 100$ de biodisponibilidade nos dois. Em particular, é um objectivo da presente invenção proporcionar uma formulação sem^ -entérica para um antibiótico que se torne biodisponível através da sua passagem no tracto digestivo. • Resumo da invenção * Composições farmacêuticas semi-enté- ricas de libertação controlada proporcionadas para a libertação controlada de um material biologicamente activo, tal como, um antibiótico, no estômago e no intestino delgado para biodispo-nibilidade aumentada. A libertação semi-entérica torna-se possível por mistura inicial do fármaco activo com um agente es-pessante solúvel em água. Esta mistura é uniformemente revestida à volta de um material de núcleo inerte, tal como, uma semente não emparelhada. Este é depois revestido com uma mistura de um copolímero de ácido metacrílico, um agente espessante solúvel em água e um ácido de qualidade alimentar cuja solubilidade é dependente do pH.

Uma vez que as condições de pH do es_ tômago e do intestino delgado são diferentes, os materiais de revestimento, tornam-se solúveis em diferentes pontos do trac-to digestivo. 0 agente espessante solúvel em água começa a rom per-se no ambiente hídrico do estômago originando a libertação parcial de parte do núcleo activo. 0 copolímero e o ácido alimentar dependento do pH não se dissolve até a composição farma cêutica entrar no ambiente mais alcalino do intestino delgado. Assim, obtem-se uma libertação controlada do material biologicamente activo através do estômago e do intestino originando assim uma biodisponibiládade aumentada do fármaco.

Descrição pormenorizada da invenção 0 sistema de libertação do fármaco da presente invenção utiliza uma combinação única de materiais de revestimento que proporciona uma formulação controlada, se-mi-entérioa do fármaco o qual se liberta através do sistema di gestivo para assegurar 100$ de biodisponibilidade do agente activo. A libertação controlada do fármaco é devida às diferen tes características de solubilidade dos materiais de revestimento que se dissolvem ou se decompõem em partes diferentes do tracto digestivo originando uma libertação gradual, parcial do fármaco ao longo do tempo.

Mistura-se, inicialmente, o fármaco com o agente espessante solúvel em água para formar uma matriz activa que é depois uniformemente revestida a volta de uma semente de açúcar inerte não emparelhada. Este núcleo é depois r £ . οΐϋ_'/νυ λ**—".·;. jacwarcaB**’ f: .· . 11 mjl· ir,-.Á> .^ιΗίί ***

revestido com uma mistura de materiais que finalmente controla a libertação do fármaco do sistema. 0 constituinte principal do revestimento I um copolímero de ácido metacrílieo, comercial mente conhecido como EudragitR L30D, um polímero formador de película, numa dispersão sólida aquosa feita por Rohm pharma

T G-mbh, Weiterstadt, Alemanha. No passado, utilizava-se Eudragit L30D para preparar formulações farmacêuticas entéricas. Os fármacos (pie são revestidos com este polímero não são libertados dos sistemas sob condições de pH que existem no estômago mas libertam-se quando o polímero se dissolve sob as condições de pH do intestino. Na presente invenção, as caracteristicas de libertação do polímero Eudragit 130D são modificadas de forma a desenvolver-se uma formulação semi-entlrica.

Para modificar as caracteristicas de p / dissolução do Eudragit , mistura-se um agente espessante solúvel em água, tal como, um álcool de açúcar com o polímero formador de película. Os alcóois de açúcar adequados na prática da presente invenção incluem manitol, sorbitol, lactitol e aná làgos. 0 manitol é o agente espessante preferido uma vez que se dissolve e decompõe em qualquer ambiente aquoso intependen-te do pH. Outro constituinte do revestimento é um ácido dependente do pH, tal como, ácido fumárico que apenas se dissolve e se decompõe em ambientes com pH superiores a 3,5. Outros ácidos de qualidade alimentar adequados incluem ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico e suas misturas. 0 ácido fumárico possui uma solubilidade muito baixa em água e, assim, a sua dissolução apenas se atinge para as condições básicas existentes no intestino. A incorporação do agente espessante solúvel em água e do ácido dependente do pH no revestimento de polímero Eudragit permite que se atinja uma libertação contro lada do fármaco em regiões de pH em que, normalmente, não havia qualquer libertação de fármaco. Isto é especialmente adequado para os fármacos que irritam o estômago uma vez que permite alguma libertação de forma a assegurar 100^ de biodisponi bilidade sem libertação de todo o fármaco de forma a causar pe rigo gástrico. Como o agente espessante se dissolve inicialmen te no ambiente ácido aquoso do estômago, aparecem pequenas Γ7

perfurações no revestimento de outra forma uniforme e intacto. 0 produto farmacêutico liberta-se gradualmente através destas perfurações até que o sistema de libertação atinja finalmente o intestino delgado onde as condições mais alcalinas dissolvem e decompõem o ácido de qualidade alimentar dependente do pH e o revestimento de copolímero de ácido metacrílico. Gom a entrada do sistema num ambiente mais alcalino do tracto gastro-in-testinal, isto é, pH superior a 3,5> a porção de ácido alimentar dependente de pH dissolve-se e aparecem mais perfurações e orifícios no revestimento de copolímero de ácido metacrilico e portanto mais fármaco do sistema a uma velocidade superior de absorção, linalmente, depois de vários minutos de exposição do revestimento de ácido metacrilico ao ambiente alcalino do intestino delgado, o revestimento de copolímero de ácido metacrílico deoompõe-se libertando todo o remanescente do fármaco ac-tivo no sistema para absorção. A porção de polímero do revestimento de matriz começa a dissolver-se a um pH de 6,0.

Adicionam-se outros excipientes ao revestimento de polímero em quantidades menores para estabilir-zar a composição e auxiliar na ligação ao sistema. Adicionam--se plastificantes, tais como, citrato de trietilo em quantidades até um máximo de aproximadamente 1,5$ para auxiliar na fluidez da mistura de revestimento de forma a assegurar uma uniformidade e integridade máximas do revestimento. Adiciona--se também um anti-aderente, tal como, caulino ou talco em quantidades até um máximo de aproximadamente como um au xiliar inerte da estabilidade do processo de revestimento. Adicionam-se também ligantes, tais como, hidroxipropilcelulose em quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 4,0$ para manter os vários constituintes em conjunto.

Embora o sistema de libertação da presente invenção possa ser estabelecido para proporcionar um veículo semi-entérico para aproximadamente qualquer produto farmacêutico activo, o sistema tem tendência a ser mais eficaz na libertação de antibióticos, tais como, doxiciclina hiclato, minociclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, demeclorcicli-• na, meticiclina e seus sais farmacêuticos e suas misturas. Nu-

^f.'í'=«SE«í«e^ ma forma de realização preferida da presente invenção, o produto farmacêutico utilizado é doxiciclina hiclato, um antibiótico com a estrutura seguinte;

Este composto bacterioestáctico é eficaz contra uma vasta gama de espécies gram-negativas e é adequado no tratamento da febre de Rocky Mountain, doenças venéreas, etc... 0 fármaco pode ser incorporado no sistema de libertação em quantidades compreendidas entre aproximadamente 20$ e aproximadamente 65$ P/P, de preferência, entre 55$ e 60$ P/P. proporciona-se os exemplos seguintes para uma descrição mais completa e para descrever o que é con- j siderado ser esta invenção. Embora seja de considerar que va- ' riações e/ou alterações menores nos materiais ou parâmetros de; processos possam ser praticadas, é contudo reconhecido que os exemplos referidos são apenas para ilustração e não podem ser considerados como limitantes do espírito e âmbito desta invenção como mais tarde apresentada nas reivindicações.

Exemplo 1

Preparam-se núcleos de doxiciclina hiclatohiclato por uma técnica de camadas em pó utilizando o granulador CP fabricado por Preund-Chemical Ltd, Tóquio, Japão. Passou-se 1 Kg do fármaco através de uma malha Pitzmill ϊΓΟΟΟ. Misturaram-se 110 g de manitol e 1 g de dióxido de silício (Si02) em conjunto e depois passaram-se através de um crivo n

Claims (1)

1. h

   de malha padrão Norte Americana EFS- 100* Misturou-se, depois, esta mistura com o fármaco moído. Dividiu-se, depois, a mistura em camadas de 500 gramas de esferas de açúcar (tamanho de malha 2o a 25) utilizando solução de hidroxipropil-celulose a 8$ P/P como um ligante. As condições do granulador de camadas eram: 1,0 bar de atomização, rotor a 160 rpm; uma velocidade de libertação de pó de 10 rpm; uma velocidade de aspersão de 8 ml/min. a 24° 0 ml/min; Temperatura do produto 24° 0. Secaram-se depois estes núoleos num forno a 45° C durante a noite. Revestiram-se os núcleos de antibiótico activo utilizando uma máquina G-latt &PCG3 Glatt Air Tec-hniqes, inc., New jersey. 0 sistema de revestimento utilizado consistia de : EudragitR L30D (30$ P/P) 41$ P/P; citrato de trietilo 1,3$ P/P; caulino 2,4$ P/P; manitol 1$ P/P; ácido fu-márico 0,25$ P/P água q.b. até 100$. Revestiram-se 500 g de do xiciclina hiclato até um nível de revestimento de 6$. Secaram--se os núcleos revestidos na máquina durante 45 minutos a uma temperatura de entrada de 45° C e uma temperatura de produto de 34° C. REIVINDICAÇÕES - lê - Processo para a preparação de um ma terial biologicamente activo como uma formulação semi-entérica de libertação controlada caracterizado por compreender: a) incorporar o referido material activo numa solução aquosa com um agente espessante solúvel em água e um agente de fluidez. b) secar a referida mistura com uma camada ou película à vol ta de um material de núcleo inerte. c) efectuar o revestimento do referido núcleo em camadas com uma segunda solução aquosa constituída por um polímero in 1 Λ _ ....."------ j£EETíí^u.í ...Ji4 -- ·.. .«w.tllft ---···* *" solúvel em água, um álcool de açúcar solúvel em água, um ácido de qualidade alimentar e um plastificante, d ) efectuar a cura dos referidos núcleos activos revestidos de forma a proporcionar uma camada essencialmente dura. - 2i - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o material biologicamente activo ser seleccionado do grupo constituído por hiclato de doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, demeclorcicli-na, metaciclina e suas misturas farmacêuticamente aceitáveis. - 3fi - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o referido polímero insolúvel em água ser seleccionado do grupo constituído por um copolímero de ácido metacrílico. - 4& _ Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o agente espessante ser um álcool de açúcar. - 5- - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o álcool de açúcar ser seleccionado do grupo constituído por manitol, sorbitol, lactitol, e suas mis-• turas. 6a Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por a solubilidade do ácido de qualidade alimentar ser dependente do pH. - 7& - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o ácido de qualidade alimentar ser solúvel em soluções com um pH de aproximadamente 3,5 e superiores. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o referido ácido de qualidade alimentar ser seleccionado no grupo constituído por ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido aseórbico e suas misturas. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 27 de Julho de 1990, sob o número de série 559,221. Lisboa, 25 de Julho de 1991

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