PT98107A

PT98107A - Processo para a preparacao de 2-(aminoalquil)-pirrol-aldeidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98107A
Application number: PT98107A
Authority: PT
Inventors: Gerhard Zoller; Ursula Schindler
Original assignee: Cassella Ag
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1993-06-30
Also published as: EP0464430A1; KR920000727A; CA2045925A1; IL98663A0; ZA915011B; HUT58051A; IE912277A1; JPH04230361A; US5192795A; DE4020851A1; HU912187D0

Description

Descrição referente à patente de invenção de CASSELLA AKTIEN GESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Ha nauer Landstrasse 526, D-6000 Frankfurt am Main 61, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Gerhard Zoller e Dr. Ursu-la Schindler, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 2-(AMINOALQUIL)-PIRROL-ALDEÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM".

DESCRIÇÃO

Estudos efectuados revelaram que tanto a estabilidade química, como as actividades farmacológicas dos derivados do 2-(aminoalquil)-pirrol descritos na Patente Eu ropeia EP 0 124 067, podem ser notoriamente potenciadas através da introdução de grupos aldeído.

A presente invenção refere-se a 2-(ami noalquil)-pirrol-aldeídos da fórmula geral I

AD - 1 -

na qual R representa hidrogénio ou alquilo com C1-C3; 1

R representa hidrogénio, alquilo com C1-C5, ciano-alquilo com C1-C4, alcóxi-carbonilo com C1-C4 no radical alcóxi, hidróxicar-bonil-alquilo com -C1-C4 no radical alquilo, alc6xi-carbonil-al-quilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, R (R )N-carbonil--alquilo com C1-C4 no radical alquilo, alquil-carbonilamino-al-quilo com respectivamente C1-C6 e C1-C4 nos radicais alquilo, fenil-carbonilamino-alquilo com C1-C4 no radical alquilo, fenó-xi-alquil-carbonilamino-alquilo com respectivamente C1-C3 e Cl--C4 nos radicais alquilo, fenilo, fenil-alquilo com C1-C4 no radical alquilo; R e R representam independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com C1-C6, alcanoilo com C1-C6, fenil-alquil-carbonilo com C1-C4 no radical alquilo, fenóxi-alquil-carbonilo com C1-C3, no radical alquilo, benzoilo, piridil-carbonilo, ou representam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel com 5 átomos, 2

e representam independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com C1-C4, ou representam em conjunto cora o atomo de azoto ao qual estão ligados, um anel com 5 átomos, podendo os substituintes fenilo, fenóxi ou benzoilo também ser uma ou mais vezes substituídos com halogénio, alquilo com C1-C4, hidroxi,

A C alcóxi com C1-C4, R (R )N, mercapto, alquil-mercapto com C1-C4, nitro, ciano, hidróxi-carbonil, aleóxi-carbonilo com C1-C4, al-cóxi-carbonilalquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi ou alquilo, formilo, ou alcanoilo com C1-C4;

n representa 1, 2 ou 3; bem como aos seus saiiS de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis quando os compostos apresentem um grupo básico. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos I, bem como â sua utilização como medicamentos.

Os radicais alquilo, alcóxi, alcanoilo, alcaloilóxi, alquileno e alcóxi-earbonilo podem, mesmo quan do se apresentem ligados a outros radicais, ser de cadeia linear ou ramificada. Para fenil-alquilo considera-se sobretudo fe-netilo, de preferência benzilo. Nos radicais fenil-carbonilamiro -alquilo com C1-C4 no radical alquilo, fenilo, fenil-alquilo com Cl—C4 no radical alquilo, fenóxi—alquil—carbonilamino—alquilo* com respectivamente C1-C3 e C1-C4 nos radicais alquilo, fe-nil—alquil—carbonilo com Cl—C4 no radical alquilo, fenóxi-alquH -carbonilo com C1-C3 no radical alquilo, e benzoilo, os radicais fenilo, fenóxi ou benzoilo também ser uma ou mais vezes, por exemplo uma, duas ou tres vezes, substituídos com os substituin tes acima referidos.

Como substituintes halogénio dos radi câis fenilo, fenóxi ou benzoilo podem citar-se, p.e., flúor, iodo, sobretudo bromo e de preferência cloro.

Os radicais alquilo indicados para R podem ser metilo, etilo, propilo e isopropilo. Para o substi-tuinte R dá-se preferência a metilo. 3

Exemplos de substituintes para R são: hidrogénio, metilo, etilo, propilo,isopropilo, butilo(l), butilo (2), isobutilo, tert,-butilo, isopentilo, cianometilo, 2-ciano-etilo, 3-cianopropilo, metóxi-carbonilo, n-propóxi-carbonilo, i--propóxi-carbonilo, n-butôxi-carbonilo, t-butóxi-carbonilo, ben-zilóxi-carbonilo, metóxi-carbonil-metilo, n-propóxi-carbonil-me-tilo, ibutoxi-carbonil-metilo, 2-(metoxicarbonil)-etilo, 2-(etó-xi-carbonil)-etilo, 2-(i-propóxicarbonil)-etilo, 2-(metoxicarbonil ) -propilo , 2-(etoxicarbonil)-propilo, aminocarbonil-metilo, 2- (aminocarbonil)-etil, N,N-dimetilamino-carbonilmetilo, etil-a-mino-carboniletilo, pirrolidino-carbonil-metilo, N,N-dimetil-ami-no-carbonil-etilo, fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-me-til-fenilo, 2-metóxi-fenilo, 3-metóxi-fenilo, 4-metóxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, o , m”, p-cloro-fenilo, 4-dimetilamino-fe-nilo, 4-mercapto-fenilo, benzilo, 4-metóxi-benzilo, 4-metóxi-ben-zilo, 1-(metoxicarbonil)-2-mercapto-fenilo, 2-(acetamino)-etilo, 3- (acetamino)-propilo, 2-,3- ou 4-(etilcarbonilamino)-butilo, 2-, 3- ou 4-(propilcarbonilamino)-butilo, metoxicarbonil-metilo, 1-ou 2-metoxicarbonil-etilo, 1- ou 2-etoxicarbonil-etilo, 1- ou 2-propoxicarbon-il-etilo. 2

Como subst.ituintes R dá-se preferência a: hidrogénio, alquil-carbonilamino-alquilo com respectiva-mente C1-C6 e C1-C4 nos radicais alquilo, em especial 2-acetami-no-etilo, alcóxi—carbonilalquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, em especial metóxi-carbonil-metilo. 2 3

Como R e R podem utilizar-se, independentemente uns dos outros: hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo(l), butilo(2), isobutilo, isopentilo, pen-tilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, vale-rilo, iso.valerilo, pivalolilo, benzoilo, o , m , p-metil-benzoi-lo, 2,4-dimetil-benzoilo, o , m , p-metóxi-benzoilo, 2,4-dimeto-xi-benzoilo, 3,4-dimetoxi-benzoilo, o , m , p-cloro-benzoilo, o , m , p-bromo-benzoilo, o , m ^ p-amino-benzoilo, o,m,p--hidróxi-benzoilo, 4-hidróxi-3-metóxi-benzoilo, 2-fenil-acetilo, 2-, 3-, 4-piridil-carbonilo, 2-, 3- ou 4-nitro-benzoilo, 2-, 3- • ou 4-ciano-benzoilo, 2-, 3- ou 4-alcóxi-carbonil-benzoilo com . C1-C4 no radical alcóxi, 2-, 3- ou 4-etóxi-carbonil-benzoilo, 4

2-, 3- ou 4-propóxi-carbonil-benzoilo, 2-,3- ou 4-sec-butóxi-car bonil-benzoilo.

Exemplos de anéis com 5 elementos que constituem e R^, bem como R^ e R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são: pirrolidina-2-ona-l-ilo e fta-limidilo. 2

Substituintes preferidos para R são: alcanoilo com C1-C6, em especial acetilo, benzoilo, fenilalquil--carbonilo com C1-C4 no radical alquilo, em especial benzil-car-bonilo, fenóxi-alquil-carbonilo com C1-C3 no radical alquilo, em especial fenóxi-metil-carbonilo, podendo o grupo fenilo do benzoilo ou fenalquil-carbonilo, em especial do benzil-carbonilo,ou o grupo fenóxi do fenóxi-alquil-carbonilo com C1-C3 no radical alquilo, em especial do fenóxi-metil-carbonilo, apresentar de preferência também um ou dois substituintes, em especial halogé- nio, nitro e/ou aleóxi com C1-C4. Como tais substituintes podem 2 considerar-se em especial cloro, metóxi e/ou nitro. Para R dá--se preferência aos grupos acetilo, cloro-fenóxi-acetilo, em especial 4-cloro-fanóxi-acetilo, nitrobenzoilo, em especial 4-ni-trobenzoilo, e dimetóxi-benzoilo, em especial 3,4-dimetóxi-ben-zoilo. 3

Para R dá-se preferencia a hidrogénio

e para n a 1.

Em muitos casos, os compostos a que se refere a presente invenção, nos quais o grupo aldeído se apresen ta na posição 4 do anel pirrolo, uma maior eficácia farmacológica do que quando se apresenta na posição 3 do anel pirrolo.

Compostos da fórmula geral I preferi-12 3 dos são aqueles para os quais R, R , R , R e n têm uma ou em especial mais definições. São compostos especialmente preferidos os seguintes: acet-N-((l-(2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil--lH-pirrol-2-il)metil-amida, ΙΗ-pirrol-l-acetato de 2-(acetila-minoetil)-4-formil-5-metilo, e 4-clorofenóxi-acet-N-((l-(2-aceti laminoetil-3-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida.

Os 2-(aminoalquil)-pirrol-aldeídos da * fórmula geral I a que se refere a presente invenção são prepara-. dos através da formulação de um 2-(aminoalquil)-pirrol da fórmu- 5 ϊ

la II

1 2 3 Λ

na qual R, R , R , R e n têm as definições já indicadas, por processos em si já conhecidos de reacção com um reagente de for-milação. Para a formilação são adequados muitos métodos descritos na literatura, ver p.e. Houben-Weyl, "Methoden der organicher. Chemie", 4a ed., E3, pág. 16 e seguintes (1983). Em casos especiais é adequada a variante segundo Reimer-Tiemann, através da transformação dos pirróis com clorofórmio em meio alcalino, mas no entanto obtêm-se muitas vezes melhores rendimentos através da transformação dos pirrois com 1,1-dihalogeno-éterese catalizado-res de Fridel-Crafts (J. Med. Chem. 1_5, 97 (1972)) ou com trial-côxi-metanos e ácidos trifluor-acético (J. Org. Chem. 43, 283 (1978)). Os compostos a que se refere a presente invenção são mais facilmente obtidos através da síntese de Vilsmeier, também denominada reacção de Vilmeier-Haack, fazendo reagir os pirróis da fórmula geral II com uma formamida e um agente complexante ou um catalizador de Friedel-crafts (Methodicum Chimicum 5, pág.234 (1975), J. Org. Chem. 28, 3052 (1963)), que portanto é preferida para a preparação dos compostos a que se refere a presente inven-

I ção. • Formamidas adequadas são p.e. N-metil- . -formanilida, .formamidas N,N-dissubstituídas, tais como N-formil- 6

-morfolina e N-formil-piperidina, mas em especial N,N-dimetil--formamida. Como agente complexante utiliza-se sobretudo oxiclo-reto de fósforo. 0 oxicloreto de fósforo pode ser substituído por outros compostos, tais como p.e. cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, forgénio, di- ou trifosgé-nio, cloreto de cianuro ou cloretos de acilo, tais como cloreto de acetilo ou de benzoilo. Em lugar de uma formamida e de um a-gente complexante, tal como oxicloreto de fósforo, pode também ser utilizado um halogeneto de halogeno-metilenodimetilamónia, também designado por reagente de Vilsmeier. De preferência, a reacção é realizada num solvente, p.e. numa amida, tal como di-metil-formamida, num hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, num hidrocarboneto halogenado, tal como, 2-dieloro-etano, cloreto de metileno, cloro-benzenos, num éter, tal como tetrahidro-fu rano ou éter etilenoglicol-dimetílico, num éster tal como acetato de etilo ou acetato de butilo, nitrobenzeno, ou numa mistura de diferentes solventes. Também os isonitrilos em solução ácida são adequados como reagentes de formilação para a preparação dos compostos a que se refere a presente invenção (Chem- Ber. 94, 298 (19619). Uma outra possibilidade para a formilação dos derivados do 2-(aminoalquil)-pirrol da fórmula II reside na transformação com s-triazina na presença de hidrocloreto (Arch. Pharm.302, 828), Os compostos da fórmula II necessários como compostos de partida são conhecidos a partir da EP-Al-0124067 ou USP 4 785 010, e podem ser preparados de acordo com os processos ali descritos. Quando da formilação dos derivados do 2-(aminoalquil)-pirrol da fórmula II formam-se em geral misturas de isómeros com o grupo formilo nas posições 3 e 4 do anel pirrólico, que podem ser separadas através dos métodos de separação conhecidos, tais como cristalização fraccionada ou cromatografia em coluna.

Sempre que os compostos da fórmula geral II a que se refere a presente invenção possuam radicais básicos, formam sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos Ácidos adequados são por exemplo: ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácidos naftalidina-dissulfónicos, em especial ácido nafta lidina-1,5-dissulfónico, ácidos fosfórico, nítrico, sulfúrico, oxálico, láctico, tartárieo, acético, salicílico, benzóico, fór- Τ'

mico, propiónico, pivalinínico, dietil-aeético, malónico, succí-nico, pimalínico, fumárico, maleínico, málico, sulfamínico, fe-nilpropiónico, glucónico, asqórbico, nicotínico, isonicotínico, metano-sulfónico, p-tolueno-sulfônico, cítrico ou adipínico. Dá--se preferência aos sais de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis. Os sais de adição a ácidos são preparados como habitualmente, através da adição dos componentes, de preferência num solvente ou diluente adequados.

Quando da síntese dos compostos da fórmula geral I podem obter sais de adição a ácidos devido aos processos de tratamento. Os compostos da fórmula I livres podem, se desejado, ser obtidos a partir dos sais de adição a ácidos pelos processos já conhecidos, p.e. através da dissolução ou suspensão em água e alcalinização p.e. com hidróxido de sódio, e posterior extracção.

Os compostos da fórmula geral II a que se refere a presente invenção e os seus sais de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis possuem importantes propriedades farmacológicas. Apresentam uma acção central, p.e. apresentam um efeito encefalotrófico e nootrófico, e servem para o tratamento de doenças condicionadas pela limitação das funções cerebrais, tais como a insuficiência cerebral, os processos de envelhecimen to cerebral, falta de memória, tal como surgem na doença de Al-zheimer ou na demência por multi-enfarte. Apresentam uma excelen te eficácia em diversos testes farmacológicos, como p.e. no prolongamento do tempo de sobrevivência sob hipóxia com nitrito de sódio segundo Gibson e Blass (J. Neurochemistry 27_, 37 (1976)) ou nas alterações de comportamento induzidas por nitrito de sódio segundo Peterson e Gibson (J. Pharmacol. exp. Ther.222, 576 (1982)).

Também em ensaios dirigidos directamen te à avaliação das capacidades de aprendizagem e memorização os compostos a que se refere a presente invenção são bastante eficazes. Em ensaios de aprendizagem e memorização, nos quais a amnésia ou isquémia são induzidas experimentalmente, como p.e. na • amnésia por escopolamina ou numa isquémia cerebral, os compostos , revelam uma boa eficácia. 8 e os

Os compostos da fórmula geral I seus sais farmacologicamente toleráveis constituem, pois, um enriquecimento para a indústria farmacêutica.

Os compostos da fórmula geral I e os seus sais de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis a que se refere a presente invenção podem, portanto, ser utilizados no ser humano como medicamentos, p.e. para tratamento ou profilaxia de doenças caracterizadas por uma limitação das funções cerebrais e no tratamento ou profilaxia de processos de envelhecimento cerebral.

Os compostos da fórmula geral I e os seus sais de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis podem ser administrados como medicamentos por si só, como misturas entre si ou sob a forma de composições farmacêuticas, que permitem uma aplicação entérica ou parentérica e que contêm como ingrediente activo uma dose eficaz de pelo menos um dos compostos da fórmula geral I ou de um dos seus sais de adição, a ácidos, para além dos excipientes e adjuvantes farmacêuticos usuais, farma-ceuticamente toleráveis. As composições contêm normalmente cerca de 0,5 a 90% em peso do composto terapeuticamente eficaz.

As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, p.e. sob a forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, granulados, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou misturas de aerossóis, A administração pode no entanto ser também por via rectal, p.e. sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, p.e. sob a forma de soluções injectáveis, ou por via percutânea, p.e. sob a forma de pomadas ou tinturas. A preparação das composições farmacêuticas faz-se através de processos em si conhecidos, sendo utilizados excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente i-nertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem ser utilizadas p.e. lactose, ami do de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. Os excipientes para cápsulas de gelatina mole e supositórios são p.e. gorduras, ceras, polióis semi-sólidos ou líqui dos, óleos naturais ou hidrogenados, etc. Como excipientes para

Tk τ

a preparação de soluções e xaropes são adequados' p.e. agua, sacarose, fructose, glucose, polióis, etc. Como excipientes para a preparação de soluções injectáveis são adequados p.e. água, alcoóis, glicerina, polióis, óleos vegetais, etc..

As composições farmacêuticas podem con ter, para além dos ingredientes activos e dos excipientes, ainda aditivos, tais como p.e. agentes de enchimento, diluentes, agentes de aspersão, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes surfactantes, agentes estabilizantes, agentes eçumsionan

J tes, agentes conservantes, edulcorantes, corantes, agentes cor-rectores do sabor ou aromatizantes, agentes espessantes, diluentes, substâncias tampão, e ainda solventes ou agentes de dissolu ção, ou agentes para obtenção de um efeito depot, bem como sais para modificação da pressão osmótica, agentes de revestimento, ou anti-oxidantes. Podem também conter dois ou mais compostos da fórmula I ou os seus sais de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis, e ainda um ou mais outros compostos terapeuticamente eficazes.

Tais outros compostos terapeuticamente eficazes são por exemplo agentes que favorecem a circulação sanguínea, tais como dihidro-ergocristina, nicergolina, bufenina, ácido nicotínico e seus ésteres, piridilcarbinol, benciclano, ci narizina, naftidrofurilo, raubasina e vincamina; compostos com acção inotrófica positiva, como digoxina, caetil-digoxina, metil--digoxina e lanato-glicosídeos; dilatadores coronários, tais como carbocromeno, dipiridamol, nifedipina e perhexilina, compostos anti-anginosos, tais como dinitrato de isossorbido, mononi-trato de isossorbido, nitrato de glicerol, molsidomina e verapa-mil, B-bloqueadores, tais como propranolol, oxprenolol, atenolol metroprolol e penbutolol. Para além disso, os compostos podem ser combinados com outros compostos com acção nootrófica, como p.e. piracetam, ou compostos com acção sobre o SNC, como pirlin— dol, sulpirido, etc..

As dosagens podem variar dentro de vas tos limites e devem ser em todos os casos adaptadas ao estado in • dividual. Em geral em caso de administração oral, ê adequada uma . dose diária de aprox. 0,1 a 1 mg/kg, de preferência 0,3 a 0,5 mg' 10 τ

/kg de peso corporal, para obter resultados eficazes. Em caso de administração intravenosa a dose diária é em geral aprox. 0,01 ε 0,3 mg/kg, de preferência 0,05 a 0,1 mg/kg de peso corporal. A dose diária é normalmente, sobretudo quando se trata da aplicação de grandes quantidades, distribuída por várias tomas, p.e. 2,3 ou 4. De acordo com o comportamento individual, pode eventualmente ser necessário aumentar ou reduzir a dose diária indicada. As composições farmacêuticas contêm normalmente 0,1 a 0,5 mg, de. preferência 0,5 a 10 mg de ingrediente activo da fórmula geral I ou de um dos seus sais farmacologicamente toleráveis por dose.

Os seguintes exemplos 1 a 8 referem--se à preparação de compostos da fórmula I, e os exemplos A a H dizem respeito à preparação de composições contendo os compostos da: fórmula I. EXEMPLO 1

4-Me tóxibenz-N- ( (1- ( 2-aeetilamino.etil) - ( 3 ) 4-f ormil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida A 1,2 ml (15,5 mmol) de dimetilforma-mida anidra juntar gota a gota 15-202 C e ao longo de 10 minutos 1,4 ml (15 mmol) de oxicloreto de fósforo em 5 ml de 1,2-diclo-ro-etano. Agitar durante mais 10 minutos e juntar depois gota a gota 4,7 g de 4-metóxibenz-N-(1-(2-acetilamino)etil)-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida em 40 ml de 1,2-dicloro-etano a 15-202 C. Agitar durante 3 h à temperatura ambiente, hidrolizar com 2,7 g de hidróxido de sódio dissolvidos em 50 ml de água, juntar # cloreto de metileno e separar as fases. Extrair a fase aquosa * com cloreto de metileno, secar as fases orgânicas reunidas e e- 11

vaporar. Purificar o resíduo sobre uma coluna de silicagel com cloreto de metileno como eluente. ls Composto: 4-Metóxibenz-N-((1-(2-acetilaminoetil)-3-formil-5-metil-lH-pir- rol-2-il)metil)-amida P.f.: 155-160^ C; 1H-RMN (DMSO, TMS) f(ppm): 1,85 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,3(m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 2H) 4,75 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,15 (m, 1H); 8,8 (m, 1H); 9,85 (s, 1H); 2- Composto: 4-Metóxibenz-N-( (l-(2’-acetilaminoetil)-4-formil-S-metil-lH-pir-rol^-ilJmeti^-amida P.f.: 164-1652 C; 1H-RMN (DMSO, TMS) f (ppm): 1,85 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,5 (d, 2H) ; 6,3 (s, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,2 >(m, 1H) ; 8,75 (m, 1H); 9,75 (s, 1H). EXEMPLO 2 3,4-Dimetóxibenz-M-(l-((2-acetilaminoetil)-(3)4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida A 0,8 g (11 mmol) de dimetilformamida em 20 ml de 1,2-dicloro-etano juntar gota a gota a 102 C 1,69 g (11 mmol) de oxicloreto de fósforo. Agitar durante mais 15 minutos, juntar gota a gota 3,7 g (10 mmol) de 3,4-dimetóxibenz-N-((1-(2-acetilamino)etil)-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida em - 12 -

20 ml de 1,2-dicloro-etano e agitar durante a noite à temperatura ambiente. Hidrolizar a mistura adicionando gota a gota, a 102 C, 4,5 g (33mmol) de carbonato de potássio dissolvidos em 30 ml de água. Após tratamento como no exemplo 1, podem isolar-se os dois isómeros. I2 Composto: 3,4-Dimetóxibenz-N-((1-(2-aeetilaminoetil)-3-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida P.f.: 165-1672 C; (acetato de etilo/éter) 1H-RMN (CDC1, TMS)f(ppm): 1,9 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,9 (s, 6H); 4,2 (t, 2H); 4,75 (d, 2H); 6,3 (s, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 8,35 (m, 1H); 9,75 (s, 1H); 22 Composto: 3,4-Dimetóxibenz-N-((l-(2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida P.f.: 154-1562 C; (acetato de etilo/êter) 1H-RMN ( DMSO , TMS ) <T(ppm): 2,0 (s, 3H) ; 2 5 (s , 3H); 3,4 (m, 2H) ; 3,9 (s, 6H); 4,05 (m, 2H). 4,6 (d, 2H) ; 6 5 (s , 1H); 6,6 (m, 1H) ; 6,9 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H) ; 9 75 (s 1H).

EXEMPLO 3: 4-Nitrobenz-M-((l-(2-acetilaminoetil)-(3)4_formii_5_metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida

Em analogia com o exemplo 1, fazer re- - 13 -

agir 2,5 g (7,26 mmol) de 4-nitrobenz-N-((1-(2-acetilaminoetil)--5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida, 1,2 g (7,8 mmol) de oxicb-reto de fósforo, 0,57 g (7,8 mmol) de dimetilformamida em 40 ml de cloreto de metileno.

Ia Composto: 4-Nitrobenz-N-((l-(2-acetilaminoetil)-3-formil-5-metil-lH-pirrol -2-il)metil)-amida P.f.: 207-2102 C; (acetato de etilo/êter) 1H-RMN (polisol, TMS) í(ppm): 1,9 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,4 (m, 2H); 4,1 (t, 2H), 4,8 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,25 (d, 2H); 9,2 (t, 1H); 9,95 (s, 1H); 2a Composto: 4-Nitrobenz-N-((1-(2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil-lH-pirrol -2-il)metil)-amida P.F.: 175-1772 C; (acetato de etilo/êter) 1H-RMN (polisol, TMS) í“(ppm):

1,9 (s,· 3H); 2,55 (s, 3H); 3,4 (m, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,55 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 8,0 (t, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,25 (d, 2H); 9,1 (t, 1H); 9,8 (s, 1H). EXEMPLO 4

Acet-N-((l-(2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)--amida * A 3,0 g (21 mmol) de cloreto de cloro- . metilenodimetilamónia em 30 ml de 1,2-dicloro-etano juntar gota - 14 - a gota a 10- C 4,9 g de acet-N-((l-(2-acetilaminoetil)-5-metil--lH-pirrol-2-il)metil)-amida em 70 ml de 1,2-dicloro-etano. Agitar durante 90 minutos, hidrolizar com solução de carbonato de potássio e tratar como descrito no exemplo 1. P.f:: 162-1641 2 3 C; (isopropanol/ligroina) 1H-RMN (CDC1, TMS) f(ppm): 1,9 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,9 (t,2H); 4,2 (d, 2H); 6,3 (s, 1H); 8,1 (t, 1H); 8,2 (t,lH); 9,7 (s, 1H). EXEMPLO 5 lH-Pirrol-l-acetato de ( ( 2—acetilaminoetil) - ( 3 ) 4-f ormil-5-metil)--metilo - 15 - 1

Em analogia com o exemplo 4, fazer reagir 6,2 g (27 mmol) de lH-pirrol-l-acetato de ((2-acetilaminoetil )-5-metil)-metilo e 3,9 g (30 mmol) de cloreto de clorometi-leno-dimetilamónia em 100 ml de 1,2-dicloro-etano. 2 3 Composto: ÍH-Pirro1-1-acetato de ((2-acetilaminoetil)-3-formil-5-metil)--metilo P.f.: 145-1473 G; (acetato de etilo) 1H-RMN (CDC1, TMS) f(ppm): 1,95 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 4,95 (s,2H); 6,35 (s, 1H); 7,0 (m, 1H); 9,75 (s, 1H); 3 3 Composto: IH-Pirrol-l-acetato de ((2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil)-metilo

P.f.j 135-1372 C; (acetato de etilo/éter) 1H-RMN (CDC1, TMS)f(ppm): 2,0 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,45 (s, ÍH); 6,5 (m, 1H); 9,75 (s, 1H). EXEMPLO 6 4-Clorofenóxiacet-N-((l-(2-acetilaminoetil)-(3)4-formil-5-metil- -lH-pirrol-2-il)metil)-amida

Numa mistura de 3,9 ml (50 mmol) de dimetilformamida e 70 ml de cloreto de metileno introduzir a O2 C, sob arrefecimento e em ambiente anidro e com atmosfera de azo to, 4,9 g (49 mmol) de fosgénio ao longo de 30 minutos. Agitar durante 45 minutos a 0^ C e adicionar gota a gota durante 30 minutos 13,6 g (37 mmol) de 4-clorofenóxiacet-N-((l-(2-acetilami-noetil)-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida em 30 ml de cloreto de metileno. Agitar durante 20 minutos a O2 C e durante 1 hora a 10-152 C, hidrolizar após total reacção com solução de carboneto de potássio e tratar como descrito no exemplo 2. I2 Composto: 4-Clorofenóxiacet-N-((l-(2-acetilaminoetil)-3-formil-5-metil-lH- -pirrol-2-il)metil)-amida

P.f.: 177-179 2 C 1H-RMN (DMSO , TMS) $'(ppm): 1,8 (s, 3H) ; 2,2 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,95 (t, 2H) ; 4,5 (s, 2H); 4,6 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 2H) ; 7,3 (dd, 2H); 8ml (t, 1H); 9,85 (s, 1H); - 16 -

2a Composto: 4-Clorofenóxiacet-N-((l-(2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil-lH--pirrol-2-il)metil)-amida

P.f.: 150-152S C 1H-RMN (DMSO, TMS) S (ppm): 1,8 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H); 3,25 (m, 2H) ; 3,95 (t, 2H) ; 4,3 (d, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,0 (dd, 2H); 7,35 (dd, 2H); 8,1 (t, 1H); 9,75 (s, 1H).

EXEMPLO 7 4-Clorofenôxiacet-N-(((3)4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)--amida

Em analogia com o exemplo 4, fazer reagir 11 g (39 mmol) de 4-clorofenóxiacet-N-((5-metil-lH-pirrol —2—il)metil)-amida e 5,7 g (45 mmol) de cloreto de clorometile— no-dimetilamónia em 380 ml de 1,2-dicloro-etano.

Ia Composto: 4-Clorofenóxiacet-N-((3-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)--amida

P.f·: 171-1742 C 1H-RMN (CDC1, TMS) $ (ppm): 2,3 (s, 3H) ; 4,35 (d, 2H), 4,5 (s, 2H); 6,3 (s, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,25 (d, 2H); 9,3 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 2a Composto: • 4-C1orofenóxiacet-N-((4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-ii)metil) - 17 -

amida P.f.: 181-1832 C (acetato de etilo) 1H-RMN (DMSO, TMS) S (ppm): 2,4 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,5 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,95 (dd, 2H); 8,4 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 11,2 (s, 1H). EXEMPLO 8

Acet-N-(((3)4—formil—5—metil-lH—pirrol—2—il)metil)—amida

Em analogia com o exemplo 4, fazer reagir 5,3 g (35 mmol) de acet-N-((5-metil-lH-pirrol-2-il) metil)-amida e 5,0 g (39 mmol) de cloreto de clorometileno-dimetilamó-nia em 120 ml de 1,2-dicloro-etano. 12 Composto:

Acet-N-((3-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida

P.f.: 147-1502 C 1H-RMN (CDC1, TMS) 5 (ppm): 1.85 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 6,05 (s, 1H); 8,2 (b, 1H); 9,75 (s, 1H); 11,2 (s, 1H); 22 Composto:

Acet-N-((4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)-amida

P.f.: 178-1802 C 1H-RMN (CDC1, TMS) $ (ppm): 1.85 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 8,15 (b, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,25 (s, 1H). 18

Os exemplos A a H que se seguem descre vem as composições farmacêuticas.

EXEMPLO A

Emulsões com 3 mg de ingrediente activo em 5 ml podem ser preparadas de acordo com a seguinte formulação:

Ingrediente activo 0,06 g õleo neutro q. s. Carbóxi-metil-eelulose sódica 0,6 g Estearato de polioxi-etileno q. s . Glicerina pura 0,6 - 2 g Substâncias aromáticas q.s. Água (dest. e desmineralizada) ad 100 ml

EXEMPLO B

Comprimi dos podem ser preparadas de acordo com a seguinte formulação :

Ingrediente activo 2 mg Lactose 60 mg Amido de milho 30 mg Amido solúvel 4 mg Estearato de magnésio 4 mg

EXEMPLO C

Para a preparação de cápsulas de gelatina mole com 5 mg de ingrediente activo por cápsula é adequada a seguinte formulação:

Ingrediente activo 5 mg

Mistura de triglicêridos de óleo de coco 150 mg

Conteúdo da cápsula 155 mg

EXEMPLO D

Para a preparação de drageias ê adequada a seguinte formulação:

Ingrediente activo 3 mg Amido de milho 100 mg Lactose 55 mg Bifosfato de Cálcio 30 mg Amido solúvel 3 mg Estearato de magnésio 5 mg Acido silícico coloidal 4 mg 200 mg

EXEMPLO E

Drageias contendo um ingrediente activo de acordo com a presente 20

Ingrediente activo 6 mg Propanolol 40 mg Lactose 90 mg Amido de milho 90 mg Bifosfato de cálcio 34 mg Amido solúvel 3 mg Estearato de magnésio 3 mg Ácido silícico coloidal 4 mg 270 mg

EXEMPLO F

Drageias contendo um ingrediente activo de acordo com a presente invenção e um outro composto terapeuticamente eficaz:

J

Ingrediente activo 5 mg Pirlindol 5 mg Lactose 60 mg Amido de milho 90 mg Bifosfato de cálcio 30 mg Amido solúvel 3 mg Estearato de magnésio 3 mg Ácido silicíco coloidal 4 mg 200 mg - 21 - i.

EXEMPLO G Cápsulas contendo um ingrediente activo de acordo com a presente invenção e um outro composto terapeuticamente eficaz:

Ingrediente activo 5 mg Nicergolina 5 mg Amido de milho 185 mg 195 mg

EXEMPLO H

Soluções injectáveis com 1 mg de ingrediente activo por ml podem ser preparadas de acordo com a seguinte formulação:

Ingrediente activo 1,0 mg Polietileno-glicol 400 0,3 mg Cloreto de sódio 2,7 mg Agua para injecção ad 1,0 ml

Para os ensaios farmacológicos, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser testados por exemplo segundo os métodos I e II que se seguem: - 22 -

I. Hipóxia por nitritos no ratinho

Neste ensaio provoca-se segundo o método de Gibson e Blass (J. Neurochem. 27, 37 (1976), com NaNO (175 mg/Kg s.c.) uma hipóxia cerebral em ratinhos, o que provoca grandes alterações comportamentais. Determina-se se a capacidade de manutenção numa barra rotativa pode ser influenciada através da pré-medicação com o composto a testar. Os resultados são apre sentados na Tabela 1.

Tabela 1

Reversão percentual da perturbação da capacidade de manutenção da posição após administração de 175 mg/Kg s.c. de NaNO e pré-medicação com os compostos da fórmula geral I.

10 19 comparação conhecido)

Composto da fórmula geral I de acordo com o exemplo la lb 2a 2b 3a 3b 4 5b 6a • Piracetam . (Composto de

Dose Reversão percentual do mg/Kg efeito de hipóxia (p.o.) 3 36 3 63 3 71 3 68 3 58 3 55 0.03 77 0.3 34 0.03 69 23

Nos exemplos indicados, "a" significa respectivamente o primeiro composto, e "b" respectivamente o segundo composto do exemplo citado. II. "Passive avoidance-Test"

0 aparelho de ensaio ê uma caixa clara/ /escura com chão de rede electrifiçado na zona escura.

Ratinhos machos inexperientes são tratados com hidrobrometo de escopolamina (3 mg/Kg i.p.) 55 minutos após a administração das injecções de controle e das preparações. Cinco minutos mais tarde, os ratinhos são colocados na zona clara da caixa. Depois de passarem para a zona escura da caixa, recebem um desagradável choque eléctrico nas patas. Passadas 24 horas, cada ratinho ê colocado uma vez na zona clara do aparelho de ensaio, e determina-se o seu período de permanência ali (máx. 180 seg.). Os animais tratados com uma dose activa de preparação e escopolamina apresentam um maior período de permanência, enquanto que os tratados com a injecção de controle e escopolamina apresentam um período de permanência mais reduzido. Os resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Redução percentual da amnésia induzida por escopolamina, reconhecível através de um prolongamento do pe ríodo até à entrada na zona escura da aparelhagem do "passive avoidance-Test". 24

Claims

Composto da fórmula geral I Dose Atenuação de acordo com o exemplo mg/Kg (p.o.) la 10 34 lb 10 29 2b 3 33 3b 3 25 4 0.3 79 6a 0.3 41 Piracetam 30 18 (Composto de comparação conhecido) Nos exemplos indicados, "a" significa respectivamente o primeiro composto, e "b" respectivamente o segundo composto do exemplo citado. REIVINDICAÇÕES - lã - quil)-pirrol-aldeídos Processo para preparação de 2-(aminoal da fórmula geral I 25

na qual R representa hidrogénio ou alquilo com R representa hidrogénio, alquilo com CL-CL, ciano-alquilo com C^-C^, alcóxi-carbonilo com C^-C^ no radical alcóxi, hidróxicar- bonil-alquilo com CL-C no radical alquilo, alcóxi-carbonil-al- 4/5

quilo com C^-C^ nos radicais alcóxi e alquilo, R (R )N-carbo-nil-alquilo com C^-C^ no radical alquilo, alquil-carbonilamino-alquilo com respectivamente CL-CL e.C-CL nos radicais alquilo, fenil-carbonilamino-alquilo com C^-C^ no radical alquilo, fenó-xi-alquil-carbonilamino-alquilo com respectivamente C^-Cg e C^--C^ nos radicais alquilo, fenilo , Lfenil-alquilo com C^-C^ no radical alquilo; 2 3 R e R representam independentemente um do outro, hidrogénio, com CL-C , alcanoilo com CL-CL , fenil-alquil-carbonilo com lo lo C^-C^ no radical alquilo, fenóxi-alquil-carbonilo com C^-Cg, no radical alquilo, benzoilo, piridil-carbonilo, ou representam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel com 5 átomos; • R e R representam independentemente um do outro, hidrogénio, 26

alquilo com C^-C^, ou representam em conjunto com o átomo de azo to ao qual estão ligados, um anel com 5 átomos; podendo os subs-tituintes fenilo, fenóxi ou benzoilo também ser uma ou mais vezes substituídos com halogénio, alquilo com C^-C^, hidróxi, al-cóxi com C^-C4, R (R )N, mercapto, alquil-mercapto com C^-C^, nitro, ciano, hidróxi-carbonil, alcóxi-carbonilo' com C^-C^, al-cóxi-carbonilalquilo com C^-C^ nos radicais alcóxi ou alquilo, formilo, ou alcanoilo com C^-C^; n representa 1, 2 ou 3; bem como dos seus sais de adição a ácidos farmacologicamente toleráveis quando os compostos apresentemlum grupo básico, caracte rizado por se formilar por processos em si já conhecidos um 2-(aminoalqui-lo)-pirrol da fórmula geral II

(II) 1 2 3 na qual R, R , R, R e n têm as definições anteriores, e se desejado, se separar uma mistura eventualmente obtida pela formi-lação nos seus componentes individuais por processos em si já 27 conhecidos, e, se o composto da fórmula geral I assim obtido a-presentar um grupo básico, se transformar esse composto pelos processos conhecidos num sal de adição a ácidos farmacologica-mente toleráveis, ou no caso de o composto preparado ser obtido sob a forma de um sal de adição a ácidos, se isolar desse sal de adição a ácidos o composto livre pelos processos em si já conhecidos .
- 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem 2-(aminoalquil)-pirrol-aldeídos da fórmula geral I, na qual R representa metilo. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obterem 2-(aminoalquil) -pirrol-· _ 1 -aldeídos da fórmula geral I, na qual R representa hidrogénio, alquil-carbonilaminoalquilo com respectivamente C,-C„ e C.-C, 16 14 nos radicais alquilo, em especial 2-acetamino-etilo, ou alcóxi--carbonil-alquilo com C^-C^ nos radicais alcóxi e alquilo, em especial metóxicarbonil-metilo. ções 1, 2 ou
3, Processo de acordo caracterizado por se obterem com as reivindica-2-(aminoalquil)-pir 28

rol-aldeídos da fórmula geral I, na qual R representa alcanoilo com C^-Cg, em especial acetilo, benzoilo, fenil-alquil-carbonilo com C^-C^ no radical alquilo, em especial benzi1-carbonilo, fe-nóxi-alquil-earbonilo com C -C no radical alquilo, em especial X <j fenóxi-metil-carbonilo, podendo o grupo fenilo do benzoilo ou do fenil-alquilcarbonilo, em especial benzil-carbonilo, ou o grupo fenóxi do fenóxi-alquil-carbonilo com C -C no radical alquilo, X o em especial fenóxi-metil-carbonilo, apresentar também um ou dois substituintes, em especial halogênio, nitro e/ou alcóxi com C1- 3 ^ -C^, e/ou R representa hidrogénio e/ou n=l. - 5ã - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caract.erizado por se obter nomeadamente acet-N--((l-(2-aeetilaminoetil)-4-formil-5-metil-lH-pirrol-2-il)metil)--amida. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente lH-pir-rol-acetato de (2-acetilaminoetil)-4-formil-5-metil)-metilo. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter nomeadamente 4-clo_ 29

ro-fenóxi-acetil-N-((l-(2-acetilaminoetil)-3-formil-5-metil-lH--pirrol-2-il)-metil)-amida.

Processo para preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um ou mais 2-(ami noalquil)-pirrolaldeídos da fórmula geral I

na qual R representa hidrogénio ou alquilo com C^-Cg? R representa hidrogénio, alquilo com C..-C_, ciano-alquilo com X o C1-C4, alcóxi-carbonilo com C^-C^ no radical alcóxi, hidróxicar- bonil-alquilo com C^-C^ no radical alquilo, alcóxi-carbonil-al- 4 5 quilo com C^-C^ nos radicais alcóxi e alquilo, R £R )N-carbonil- 30 -alquilo com C^-C^ no radical alquilo, alquil-carbonilamino-al-quilo com. respectivamente 0.^-Cg ® C^-C'^ nos radicais alquilo, fenil-carbonilamino-alquilõ com C^-C^ no radical alquilo, fenô-xi-al.quil-carbonilamino-alquilo com respectivamente C^-Cg e c-|_“ -C^ nos radicais alquilo, fenilo, fenil-alquilo com C^-C^ no ra-dical alquilo; R e R representam independentemente um do outro, hidrogénio alquilo com C -C , alcanoilo com C -C , fenil-alquil-carbonilo com C^-C^ no radical alquilo, fenóxi-alquil-carbonilo com 0.^-Cg, no radical alquilo, benzoilo, piridil-carbonilo, ou representam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel com 5 átomos; 4 5 R e R representam independentemente um do outro, hidrogénio alquilo com C^-C^, ou representam em conjunto com o átomo de azo to ao qual estão ligados, um anel com 5 átomos; podendo os subs-tituintes fenilo, fenóxi ou benzoilo também ser uma ou mais vezes substituídos com halogénio, alquilo com C -C , hidróxi, al- 4 5 14 cóxi com Cu__C4> R (R )N, mercapto, alquil-mercapto com C^-C^ nitro, ciano, hidróxi-carbonil, alcóxi-carbonilo com C^-C^, alcóxi-carbonilalquilo com C^-C^ nos radicais alcóxi ou alquilo, formilo, ou alcanoilo com C -C ; 1 4 n representa 1, 2 ou 3; ou um ou mais dos seus sais de adição a ácidos farmacologicamen-te toleráveis, caracterizado por se incorporarem pelos processos conhecidos, esses compostos ou sais em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente toleráveis e eventualmente com um ou mais adju vantes farmaceuticamente toleráveis, e eventualmente com um ou mais outros ingredientes farmacologicamente activos, numa formulação galênica adequada para administração ao ser humano. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 29 de Junho de 1990, 31 •ir * ϊ sob ο Ν2. Ρ 40 20 851.6. Lisboa, 27 de Junho de 1991 0 ΑΠΕΙΧΕ OFICIAL BA BEOPFJSBABE EBUSXEIAL

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