PT97592A

PT97592A - Processo para a preparacao de 1,5-(alquilimino)-1,5-didesoxi-d-glucitol e de seus derivados

Info

Publication number: PT97592A
Application number: PT97592A
Authority: PT
Inventors: Ish K Khanna; James R Behling; Payman Farid; John R Medich; Mike Scaros; Richard Weier
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1990-05-07
Filing date: 1991-05-07
Publication date: 1992-02-28
Also published as: WO1991017145A1; ZA913445B; IE911536A1; AU7984491A; US5151519A; US5281724A

Description

Fundamentes do Invento 1 nS-Didesoni-I jS-lmifiQ-D-gíucilDl ídesoKinoj irimicina) e seus derivados são agentes antihiperglicemia e compostos an ti virai s „ Estes compostos e métodos para a sua preparação e utilizações são apresentados nas Patentes dos E.U.A. Nos» 4..849.430 Fleet st al, Method of Inhihiting Virus? 4» 182..767 ~ Murai et al, Antihyperglycemic N-Alquil-3;!4 5 5~trihitíroxi-2-piperidine Metanol; 4,.639,,436 - Jungeet al» Antidiabetic 3,4,5-Trihidroxipiperidi~ nasj 4.22Θ.782 - Stoltefuss, Preparations of 1-DesoKinojirimicina s de Derivados Substituídos em Ng e 4.429.. 117 ·- Koehernick et al, Process for the Production of Known and New Derivativos 6-ftmino-™6-desoKÍ-~293~0~isDpropii idens-a-L-sorbof uranose, and Intermediate Products of the Process. 0 sindroma de imunodeficifncia adquiridas (SIDA), é uma doença grave» Cansequsntemente, têm sido feitos cirandes esforços piara produzir drogas e vacinas para combater a SIDA» 0 vírus da SIDA, primeiro identificado em 1983 tem sido descrito com vários nomes e refere-se correntemente ao vírus da imunodeficitncia humana (HIV) . Foram descritos dois vírus distintos da SIDA., HIV-1 e HIV-2,, HIV-1 ê o vírus originalmente identificado em 1983 por Montagnier e colaboradores no Instituto Pssteu.r em paris CAnn. Vi rol ,, In st,, Pasteur 135 E, 119-134 (1934> 3 , enquanto que o HIV-2 foi isolado mais recentemente por Montagnier e os seus colaboradores em 1986 1'Nature 326« 662-669 <1987)1. Tal como ê aqui usado, HIV ‘pretende referir-se a estes vírus num sentido genérico. A produção de uma vacina contra a SIDA é dificultada pela falta de compreensão dos mecanismos da imunidade protectora contra o HIV, pela grande variação genética do vírus, e pela falta de modelas animais eficaces para a infecção par HIV, Ver,, por exemplo, Koff and Hoth, Science 241, 426-432 Í19S8)» A primeira droga a ser aprovada par U.S. Food and Drug Administration (F'OA) para o tratamento da SI BA foi cidovudine, melhor conhecido pelo seu nome anterior, azidotimidina <AZT)« vírus xn •acido— 3deso;< i timid i na. E w 13. d r og a . coma Ll ff- ízi pO tl0DC X -31 arma con tra í3C X Q 0.0 e de inibir a repl icaç ão do i. n v itro sSo útei s e cons tit uem préti co para esco 1 her 0 tes tar Uma grave desvan t.SySíH da A ΣΤ ;i ,Ó K i c os sec undá r i os„ ftgS Í iTí bu scâ :on ti nu a. r í' 0 O O HlV de i,5—di desox i-i» 5—i mi— :ina> e do seu derivada N- meti 1 ic O ê jpln. 8 ' / /03903 3 pu. b 1 içado em 2 de :i~~HIv substsncia1men te maxs ef i Cà2 isoxino Uirimicina é -.prés da na

Patente dos E.U.A, No. 4.849.43$ A Patente 4.220.782 descreve um processo para a produção de í-desoMi-nojirimicina e dos seus derivados substituídos am W, usando dois materiais de partida diferentes» um dos quais é 0 ó-ami.na—2 , 3—0—isoprapi 1 idene-ò—desox I-or-L—sor bof urarsose. material de partida é desbloqueado por tratamento com um ácido mineral forte que proporciona um sal de amónia. 0 sal s isolada e em seguida hidrogenado.

Resumo do Invenfca

UsTs processo para a preparação -glucital s de seus derivados um protocolo de adsorção de 0 invento é dirigido a. 1? 5-(n-bu ti1imino)-1, 5-d idesoxi-D particularmente à utilização de hidrogenação„

Hgvr r .i. l. -Sc to

Ci Θ. sríRula

OH

I R átomos de carbono, de 2 a 6 átomos ds* ou substituído com , halo, alcoxi infe-lo inferior de la 4 em que R é hidrogénio,, alquilo de 1 a 13 aralquilo em que alquilo é alquilo inferior carbonoj e arilo é fenilo, não substituído alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono rior da 1 a 4 átomos da carbono ou tio alqui átomos de carbono» scrito em termos de 1,5—(n—buti1imino>— 0 invento serás específicamente de uma apresentação preferida, a preparação de ---1 ?5~didssoxi-D-glucitol. 0 processo preferido ê resumido ilustrativamente no esquema de rsacçSo que se segue e descrito específicamente nos Exemplos 1-3. Ò

Ò I

SQUENA

1 n 2 s 4 f é-d i~&~ {1 -tneti 1 st i 1 í d ins) —a-L~· sarbo f ursnase 0.25% H2SO4/ Metanol ,r

6-(n—butilamino)—6—descx i— i Ρ2~0~( ;i~-snetiletilidene}--α-L sDrbofuranose 152-0--( í~metileyil idine)-L-~so 5'· bo f u r an o se *

1) Dowex® H+resin 2) H2/Pd/C 3) MeOH/NH4OH f ΙΞ—-tcÃ ;L— 5' a.; i 5 f Ο ί' ϊ ϊ; w. Ç cl O e

realizada enquanto o material de partida, e produto são adsorvidos em resina permutadora de iões.

OH

OH n-Bu 1,5“< n-buti 1imino)-1,5-d idesoxi-D~g1uci to1

Numa apresentação mais especifica, o processo é conduzido como se segues 1. L-Borhose ê tratada com 2,2-dimetoKÍpropano proporcionando 1,2?. 4, és—di.-Q- (l~metiletilidine>~«~L”sarbofuranose. Este derivado da sorbofuranose tem dois grupos bloqueadores do isopropilideno. 2r. 0 derivado da sorbofuranose é tratado com ácido sulfúrico em metanol que remove o grupo bloqueador isopropilideno em C4 e Cé,

cíeiKando a grupo blaqueador era Cl a --meti 1 eti 1 idine) —oc—L-sorbof ursnose » prop! onando 1,2--Li-- (1™ 3, 0 derivado da sorbofuranose parcialmenta bloqueado é reagir com cloreto de tosilo, substituindo o grupo hidroK grupo to-silo;·; i era C6- fei to por

4« A sorbofuranose tosilada amina, substituindo ura grupo c i on an do 6— < n—buti1ami ηo)—6 sorbcrruranose» é tratada com ura excesso de n—butil— tosilato por n-butilamina, e propor™ desoKi—i,2—O—íl~metiletilidine>—cc—L—

DoweK 5€íWXtí são ação de cerca de 5_ Pérolas de resina reacçSo aquosa numa rei -adicionadas à mistura da 191 a 1,5 moles de ácido por mole de amina. A resina Dokbk é uma espinha dorsal orgânica cora grupos de pasta » durante-ti 1 e t i 1 id ine) -. ácido sul fónico» A mistura è agitada, meia hora» A fc-n-butilamino-ò—desoK íS-L-sorbofuranose adere -k resinai formando uma Π·~ (1 -me-

J J

As pérolas de resina lavadas são de pas Í.3. 3. temperatura ambien te .*4 U urante 48 Λ t; O -ín-h utilimino)-: 1,5-riid BSD} li n _ t . . _ iJ Q i Ui :i ti afle rente às pérolas de res ina. [ 8» As pérolas de resina o prodt * to lav a d os com água, sendo em eguida 1 orgânico» è« As pérolas de resina e o derivado sorbofuranose aderido são filtrados, lavados cora água, sendo era sequ.ida lavados com um so1vente orgân ico« novo transformadas em 72 horas» 0 produto, produto aderido são filtrados, lavados com um solvente

0 produto á separado da resina usando uma mistura de metanol /amónia,

Com referência ao processo ilustrado no Esquema de Reacçao I, na reacçlo de L-sorbose com dimetanipropano para produzir o composto A,, tudo na presença de cloreto de estanho¥ utiliza-se um solvente substancialmente puro tal como acetona, tetrahidrofurano ou dimetoKietano» Md que se refere a um solvente substancialmente puro, pretende-se destilado ou de grau HPLC em vez de massa ou grau. comercial „ se o solvente não for substan- ciaimente puro, então a reacçSo será realizada de pr eferência na presença de ume. comfeir lação de c lorsto de estanho e de um sal de zinco» Ma passagem do compos to £5 para o composto D, o processo

J é de preferência condaside tratando consecutivamente α composto B com um cloreto de sulfonilo na presença de uma base e com uma amina da fórmula R'-NH0« R' pode ser um grupo benzi Io ou R, em que R έ hidrogénio» alquilo de 1 a 13 átomos de carbono.! aralqui— lo em que alquilo é alquilo inferior de 2 a è átomos de carbono.! e arilo é fen.ilo, n.So subst.it.uido ou substituída com alquilo inferior tis 3. a 6 átomos de carbono» halo, alco;d inferior ds 1 a 4 átomos ds carbono ou. tio alquilo inferior de 1 a 4 átomos da carbonos e alquilo á alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono.. No esquema I é indicada uma amina representativa, n-butilamina. Um cloreto de sulfonilo apropriado s cloreto de p-toluenessulfo-nilOj cloreto de 2,4jó--triisapropilbenzene sulfonilo, cloreto de p-bromobenzenessulfonilo ou cloreto de p-nitrobenzsnessulfonilo» Uma base apropriada έ piridina ou trietilamina» A estabilidade do produto (composto D) é prolongada pela sua adsorçáo em resina 10

& pwr i/WV» UMtSIIÍJ.UiSA wU!Ut./^í 1 y κ l C?3X< ΙΟ.» il ··.

IR-US» IR120J, IR122, IR124, IR13€>, IR140, XR169, IRN77, IRN-21S

R

J

Nes te processo. a hidi O C; Π 3. ão é reaIi matar ial de ρ a r t i d a \ c o m ρ o sto D) é «td S orv ido numa dor a de iões» São preferid resina • «-> i~ ermufadoí em pa rti cu lar , resinas de periílUt, a cati 6n i C.3 ãCldO como r&s ina Dowe x 5<0W X 8, fornecida por Dow Chí Outra s r esina s a p r ο ρ r x adas E-wrlU U t i po gel polisti 5 S0Í4-X4, 50W- XS, Ci~ ísmicai Compa ny, 3¾ >, IR 140 , IR1 69,

IRN-163 s ΪRN169 Amberlite ' fornecidas por Rohm & Haas Co„, P

Zeocarb 22b fornecido por Permut.it Uompanv (England / , U~20, resinas 0-225X10, e C-20X12 Duolite1^ fornecidas por Diamond Shamrock Co„ e resinas de permuta de iões de grau analítico Bio-RadK A650W-X2, AB5ÔW-X4, AB50W-X8, A85©W-X10, A650-X12, e AG50N-X16. Resinas semelhantes sSo fornecidas por outras companhias,, Resinas fortemente acidicas não palistireno tais como Zeocarb 215 fornecidas por Permut.it Company e resinas de permuta catiónica fortemente acídicas macroporosas tais como resina MSC-1 _ _ __

Ddwbx, C-2dD, C-25 e C-3 Duolite , s resinas Amberlite 200 e 252 são também apropriadas,,

J de hidrog ena Ç a O aj Dropr:i Lados são ' tt s^· si e s de ã poi D pari 1 os cata :tO < de bâr ÍO >! car bonato de c álcio no5 sílica, ou kieselçuhr. São preferidos paládio ou platina com paládio sobre carbono,, &,5 a 40% de paládio, de preferfncia í a 20%, sendo o mais preferido»

Um procssso alternativo é ilustrado no esquema de reacção II e é específicamente descrito nos exemplos 4 a 8« Este processo é substancialmente semelhante ao processo ilustrado no Esquema I com a excepção de na passagem do composto D para o produto final, d passo de hidrogenação não ser conduzido por li

prévia adsorçSo da material de partida iões mas em ves disso, o coai dos tG D numa resina ser tratado psrmutadora de com um ácido E que é subs-equen temente ador de hidrogenaçSo para Ácidos orgânicos aprapria-? ácido trifluoroacético, orgânico para preparar o composto hidrogenado na presença de um catai is proporcionar o produto final desejado,, dos sSo ácido térmico, ácido acético ácido p-to'J.uenessu.lfónicí ou iuas m i. s tu ras,

\

ESQUEMA II

OH

Sorbose

Numa apresentação esp ifiLitica, o processo alternativo é realizado do mesmo modo que nos passos 1 a 4? an ter i o r men te referidos? mas o passo 5 e os seguin fce-s são subs tituidos pelos passos que se seguems

J to do passo 5a, í CCS aposto E, ou o seu sal tri f 1 uo-ro ac Hl lie ionando-se 4% d 0 pa 1 ádi 6a» Uma solução do produto ao passo aa, composto L, b~in-—bu ti 1 a/nino > “6“deso>í i-L-sorbose ? dissolvido em tetrahidrofurano ac carbono. A hidroqenação é então realizada a 6Φ psig de hidrogénio? e à temperatura ambiente? durante 20 horas. 7a. Após purificação cromatográfica? é isolado N-n-butil DM J í Cl , 5-n - bu ti 1 imino )--1,, 5—d i d eso x i -D—q 1 uc i t o 1 > « 5a» 0 produto do passo 4 tratamento com um ácido orgânico? acético? e o produto crú obtido purificação» è submetido a hidrólise por de preferência ácido trifluoro™ é usado no passo seguinte sem sxemp1o A prática, do que ss seguem presente invento é ainda ilustrada que não pretendem ser limitativos. pelos

:XEMPLO í

O-isopropi 1 idene-a-L-sorbof u--isómero i , 3 ϊ 4,6 C2Θλ) (25 g, de metanol (175 ml) s Θ,25% solução homogénea, resultante

J

Uma mistura de i ,2í4,è-"di-· :H3%) (A) ε o correspondente foi dissolvida numa solução sulfú.rico aquoso (65 ml). A ranose (= Tw íThTíO l ) de ácido foi agitada à temperatura ambiente durante oito horas, sendo então arrefecida bruscamente pela adição de bicarbonato de sódio (©,49 g r, 5,8 fflínol) „ A mistura resultante foi agitada durante des minutos adicionais, sendo então concentrada por evaporação rotativa a 5©°C. 0 resíduo parcialmente aquoso resultante foi ainda concentrado por remoção azeotrópica de água com tolueno toluneo anidra. A mistura foi ml), e a pasta resultante foi ra foi filtrada a fim de remover trado resultante foi concentrado paira proporcionar uma mistura de diluída com acetato de etilo <2€>Θ agitada durante uma hora. A mistu sorbose e sulfato de sódio. 0 til

ml), até um volume de 15 ml par evaporaç ao ro ta t .1. va * A iTi X tura he ter cr· foi dissolvia acetato de eti lo quen te (75 di luida com tolu eno {1ΦΘ ml) * A so 1 u.ç ão foi C d ura.ote um perí odo d© duas horas .. A mi st ura tan te foi f 111 rada para proporc i on ar o pr Od u. to B i a forma de um '"•ιΌ ido cristalin .o pur o.

J EXEMPLO 2

íò

1 HOJ

n-BuNH

orbofuranoss < 3€ i .- τ £. L| ;j Á '« U iridina (22 ml) ® triet. foi arrefecida até 2' 1 ;ι2--·0—isopropilidene—a~i ÍB) foi dissolvida numa mistura de piridina na <50 ml>» A mistura resultante adicionou.-·ss? cloreto de p—toluenessulfonilo <27 l; e 137 mmol) A temperatura da. reacçSo foi mantida a 25-3®°C durante o decurso da adição- A reacção foi agitada durante 45 minutos adicionais após o que foi filtrada, para remover sais» A solução homogénea resul--· qs fraccionadamente durante um período de tempo de uma horf

J ro tativa até wS?r*C«S uQ ΙΓϊ & "L B. de n -bufeilamina (150 ml). A da até à temp erdtura ambien— :at iva= 0 resi duo resultan te 11 rado para r SmOVB Γ* H-5. X 3- κ H f.r evaporação rotativa até se 0 resíduo foi dissolvido em ,ta ção resina permu t adora de 2 fc? m i n u t o s s a resina f oi !~j n isolada por filtração passo seguinte sem ρα· e o produto contando resina foi usado . e r i o r pu r i í i c a ç ã o * 17

EXEMPLO

J N-n-Butil-desoxinoj irimicins

J

Paládio ¢4% sobre carbonos 6,8 g) foi carregado numa garrafa de Parr de quinhentos m 1 ;i seguindo-se 6- ín-butilamina)~è~ ~desoxi--i ?2-0-·(metileti 1 idine>-c-L-sorbcrf uranose (D) em resina, permutadora de iSes i36 g,, 13* mrao 1 >.. Adicionou-se água (15® ml)., ε o aparelho foi selado, A reaeção foi purificada com azoto <5 vezes) seguindo—sa purificação com hidrogénio (6Θ psig)« Deixou-~se a reacção realizai-—se durante um total de 72 horas à temperatura ambiente sob 6Θ psig de hidrogénio, A reacção foi ventilada para remover hidrogénio., e a resina contendo N-n-butil-desoxino-jirimicina foi isolada por filtração, A resina foi transformada em pasta duas vezes com uma solução de metanol (250 ml) e hidróxido de amónio (18 ml., 2 eq) e os produtos lavados foram isolados por filtração, Os filtrados combinados foram concentrados até á secura por evaporação rotativa e remoção azsotrópica de água com tolueno. 0 resídua foi dissolvido em metanol (25 ml) e filtrado através de uma camada da terra diatomácea- 0 solvente foi removido por evaporação rotativa para proporcionar um óleo castanho contendo o produto, 0 óleo foi crista.liz.ado a partir de álcool isopropílico (25 ml) para pjroporcionar 1,5-(n~buti 1 i.m.ino>~1,5~di--desoxi-D-glucitol (6,3 g., 21%),

12; 4 ,6-bis- "0— ϊ í —meti letilidine)1 —Q—L—sorbu furano SB (A) foi si nt etizad a tal como foi referido por C. C« Chen ? ! R„L„ H 2. st I 0 Γ' , Carb * Res. , 175» 265 -271 (1988) e -3. sua conver são em 1,2 -0- ( 1 -meti 1 e ti 1 idi? _ t -L-so r t) o *f u. f -S η o s b ÍB) foi apre 5ΒΠ tada 6—0— < 4-He; ti 1 benzenessu 1 f ona to) — i , 2—0— í 1 — meti let.i I i d ϊ n e} -a-L-sorbofuranose CC)s A uma solução fria. <-·2θο0) de composto B (Β5Θ mg, 3, Só mfflol) em piridina ( í © ml), foi infectado durante 5~10 m i n ia tos , cloreto de p— toluenessulfonilo (73 & mq, 3,66 mm o 15 em piridina (10 ml)„ Depois de agitar a mistura da reacção a <3°C durante 6 horas,, a reacção foi arrefecida bruscamente por adição de água arrefecida com gelo (2ΘΦ ml)» A mistura da reacção foi extraída com cloreto de metilenos lavada com solução salina, filtrada e concentrada para dar origem a um líquido amarelado espesso (1,17 > g)» bs te produto crú. foi c romatogr s “f seio sobre gel de sílica (acetato de etilo/acetona 100/2) par £1 d 3. i~ origem a U (630 mg, 44%) . lh RMW ÍCDCl^) í ,41 (s, 3H), 1 r £L~/ í c; , 3H), 2,45 (s, 3H), y 7 w* K U y J - 5 Hz, 1H>, 3,99 (d , J - i® Hz, ÍH), 4,04 (d, J = 1Θ Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H !), 4,27 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 μ \ ã "s:# 4. 1 w y *·? y wt.· > Cd, ã = 5 Hz, 1H), 4,37 C q , J = 5 h z, jt H) > 6— (n—Buti lamino) —ô~desox i— í , v—fj— < i —meti Is ti 1 idine) sorbofuranose (D)s

Uma solução de compost amima <7 ml) fai aquecida a 6Θ°C removido sob pressão reduzida sabre gel de sílica (cloreto de amónio 80/20/1) para dar origem o C (640 mg, &, 7 mmol) em n-butil-durante 18 horas, 0 solvente foi e o resíduo foi cromatografado meti leno/ isopropano 1 /hidróx ido de ao composto Ef puro sob a forma de um i x quido espessa (326 mg, 72λ 5» RH N CCDCL^} 0,91 C t -~ 'ϊ / Η ώ, Η), λ , 3 (ff! ss 2H >, 1,47 (m. 2H), 1,44 (s, 3H) r. •1 PT "7 X 5 Uw ; (s3 3Η> 3 2,57 ídt. J = 12, 7 Hz, í H) , 2 , 66 ídt, J = 12, 7 Hz, ÍH), 2,87 (dd, J = 13, h 4 , 1H) , — -7-) (dd, J * 13, 3 Hz, 1H> , 3,9 (d, õ = 3 Hz, í H) , 4 5 07 i d, J = 10 14 ·7 1 * s - 3 H), 4,14 (d, J = 1 0 Hz, 1H}, 4 326 (dd s J 3 f-l-r 1 i ! Λ- tf 1H), 4 .2 31 Cm, ÍH}„

iMPLO • < n-Buti. lamino) -6-desoxi-L-sorbose <E> s

Uma solução de com tr .1 f 1 uo roac é t i c o / ág ua < 4 /1, tura ambiente durante- 8 h pressão reduzida» Adicionou— foram removidos sob vácuo a usado no passo seguinte sem posto D (50© mg , 1,82 mmol) em ácido i€i ml) foi deixada agitar á tempera-oras. 0 solvente foi removido sob se tolusno e o ácido residual e água <40°C. 0 produto crú assim obtido foi posterior purificação, /

I ,5- (n-Buti lamina )--1 ,5--didesoκi-U-Q1 uci toI (N~n~ Bu. t i I d eso >; i η o j i r i m i c i n a >

Uma solu r '3 o ; de ccuTip-: 00- to E (t al como foi 0 bt ido ante- r .1 O rmen te) f „ · _» · _. Oi. Uib1 SO i V ida ero Ti HF / à O U -S \ 4/ i. 50 ml) e a d .l.C X ΟΠΟΙΑ ao frased da rea.ee ãO 4% de P d sobre C ( 5Θ 0 mg, 51.% húmido) . 0 fr a. sco da re arção foi 1igado a. um agita da Γ de Parr e U. 1 1 idroqwnadn (6£f psig H^, tesnpe ratu ra ambi en t e) dura nt 0 20 horas. 0 catai isa.— do |Γ* foi filt ratío e 0 filtrad O f oi conc en ir ado« Após p u rificacl0 Cr" oma toq rá f i ca íge 1 de silica 3 a cetata ue tilo/etano 1/ água/hidró XI d 0 de amén io 57/ 35/6 /2; det 0 cç ão mane ha -K il), isolou —cz. e N-n-bu- ti 1 desoxinoj irimic X π S. í 240 mg a r.“' 7'%), An al s calc» para wn C,.Hf21hu4 C, 54 , 77 ? H, 9,65 , N, 6,38 :t ' En contrad os L·, 54 , o>4 , H 3,6, N, 6? '-r 4, CaZiD ~ -19,1 0 (r 0,94, m et anol), ta 33 65 = --64,1 O (c , 0,94, ff‘0 t and , RMM t. D MSO - d.. ) Õ 0 ,8 7 í t, J - 7,5 Hz, 3H ), 1,22 ím, 2H :) , 15 35 (m , 2H) , í ,9 (ddd. J = 9, 3,5 ‘ s ·*£· 3 5 Hz, ÍH), 1 ,92 Cdd, 3 = 1 1, 1055 H z, 1H) 0 8 «£n q 35 C m 5 í H5 , 2,73 (íli ? 1H), 2,79 (d d jj u * j. 1, 5 H z, 1H> j 2 ,9 <td , J = 9, 4 Hz 5 1H), , 03 : ítd, 3 = , 5,5 Hz, 1H I) , 3519 (d ddd, J = 10,5, 9, 5 *=I U -r p «ui I 1 £. jt 1H 3,54 (ddd r, J = 11,5, 6 1. 5 , 3,5 Hz, 1H) , 3,72 (ddd, J = 11 R i ώ J ϋ J 4, -p :,5 Hz, 1H) 5 4,11 (dd, J = 6, 4 Hz, 1ΗΪ, 4,65 í d J = 4 rt O h il rí 1H ) ,i 4,67 <d, t O = 5,5 Hz, 1.H 1) , 4,69 (d , d - 4 Hz , 1H) i

OH

O potente inibidor da glucosidase 1,5-didesoxi-l,5~imi~ no-D-glucitol é é já conhecido há algum tempo e foi sintetizado usando uma série d© métodos, A maior parte destas sínteses é dificultada pela necessidade de uma transformação microbiológica, ou são sínteses químicas com múltiplos passos que não são apropriadas para uma síntese em grande escala. an teriormente é indicada na Esquema III uma síntese alternativa do composto 6« Foi referido que a. hidrólise se realizava bem na corresponder) te ó-desoxi—é-amino-2 ? 3—isopropi 1 idene-et-L-sorboiura-nose usando ácido clorídrico, Patente dos E..U.A. No. 4«220.732. 0 produto desprotegido foi isolado sob a forma do seu sal de ácido mineral. Quando este sal clorohidreto foi submetido às eondiçSes de aminaçSo reduiiva anteriormente referidas, isolou-se

i-despxinojirimicina com bom rendimento, Contudo,, a aminação redu-tiva da base livre correspondente nâo foi adaptável è. síntese em larga escala. íH„ Paulsen et al = 5 Chem* Ber«, 1ΘΘ8Θ2 (1967)) „

A fim de ... i feri i. minar “ -¾ í ifeL sbb idade -Ϊ ... Utef um ή solamen Í1Q BX CS' BB XV amen ite longo 1-1 Ϊ.Ι w composto Βΐ-íb rS ] orma d íj seu c :1 orohidr £*~ to s sub seqc lente produça o da ami na 1 i vre instá ve 1 ? invt digamos B. ad so rçSo da assina pr oteq ida r íUíTíS base ' de apoio SC X dica a propriada SSÇf U. indo —se a real is açSo das ira nsfor maç oss requer idas í hidróli BB e âfU inaç So r •edutiva) sem des?: Jrçã O do com posto inst ave 1 ?rr da ba .SB O B -¾ DO X U «

J EXhMHLO 9

Preparação de .1,5-DidesoKÍ-í ,5~iniínc~D“glucital é-Desox i-~â~az ido-1 » 2—0-isaprapi I id ine-a-L-sarbaf uranose (3) foi preparada a partir de L—sorbase tal como é indicado no Esquema III» A L-sorbos© foi convertida em 13 2^>-iscφropiIidene·---~α^_—sorbafuranose 2 tratando uma pasta de L-sorbo-se em tetrahi-drofu.rano sob refluxo com dois equivalente de Ξ,,Ξ-dimetox:ipropa.no e uma quantidade catalítica de cloreto de estanho seguindo—se a adição de ácido sulfúrico aquoso» Após 7 horas à temperatura ambiente, a resultante mono-acetonida foi isolada cristalizada com um rendimento de 4®%» Derivatização selectiva primária foi realizada tratando o composto 2 com um equivalente de cloreto de 2,4sér-triisapropilbenzenessulfoníla numa mistura líl de trietil— arnina e piridina» 0 produto crú resultante foi submetido a deslocamento de azida com azida de sódio a 1ΘΘ°0 durante 20 horas em dímeti 1 formamida» A ó~desoxi“-és~azido-“t ,2—0~ í-sopropilidene—ct—L— -sorbofuranose (3) foi isolada e purificada por cromatografia <rendimentos72% tendo como base o composto 2)= A conversão do foi realizada sem isolamento de composto i-UiiipCiíto Ο i iO CuisípwStu 4 ou 5»

3DUDSS A redução da azida 3 na arnina 4 foi realizada de acordo com o processo de rL Vaultier et al»5 Tetrahedron Lett», 24, 763 (1983)» 6-DesoMÍ-ó-azido-l,2-0-isopropi1idsne-s-L-sorbofuranose 3 em tetrahirfrofurano foi tratada com 1,5 equivalentes de trifenil-fo-sfina à temperatura ambiente durante 2® horas» 0 iminifosforano intermediário foi hidrolisado pela adição de água e então o tetrahidrofurano foi removido por evaporação rotativa» A mistura aquosa resultante foi filtrada para remover o óxido de trifenil-fosfina» A solução aquosa, contendo o composto amino-açucar protegido 4, foi adicionada a uma pasta aquosa ds resinai -/4

J /DOxex K 50 x8-200) e a pa sta um a hora .« A pasta e ra ac íd ica e a mass a f i 1trada foi 1 av ada e mais Á gua para remo ver os na foi n tã o trans for® a d a em sucessivamente com água, metanol produtos derivados neutros» A re pasta cora água e adicionou-se uma carga de 4% de paládio sobre carbono (tendo como base o composto 3)* A raacçlo foi submetida a hlé psig de hidrogénio durante 72 horas» A resina foi isolada de novo por filtração e lavada com água seguindo-se metanol» A resina (contendo 1-desojíinojirimicina ó) foi transformada em pasta em metanol anidro/amónia e filtrado de novo» A massa filtrada foi lavada com metanol/amónia adicional. 0 filtrada e as produtos lavados foram combinados s concentrados por evaporação rotativa para proporcionar um sólido cristalino que foi recrista-lixado a partir de metanol aquoso a 1Q% para proporcionar 1—deso— xinojirimicina 6 com um rendimento de éí% tendo como base o composto 3.

Para alargar ainda mais a utilidade desta metodologia de h i d r o g ernaç S o / a m i n s ç S o redutiva procurou-se definir a estabilidade do composto 5 no estdio adsorvido na resina acídica. A redução de é-desoxi-ó-asido-1 r, 2-0-isopropi 1 idene-a-L—sorbofurano-se 3 com trifenilfosfina foi repetida, s a resultante ó-desoxi-ó---amino-l,2-0-isoprapiIidene-s—L—sorbofuranose 4 foi adsorvida na resine, premutadora de iões acídica tal como foi descrito anteri— ormente» 0 -produto resultante foi dividido em porções. Uma porção foi submetida a protocolo de aminação redutiva, deserção imediatamente para proporcionar i-desoxinojirimicina 6 com um rendimento isolado {&&%) semelhante» A restante resina foi armazenada numa garrafa ambar selada a 5°C retirando—s© amostras com intervalos semanais durante seis semanas» A eminação redutiva foi realixada de um modo idêntico em cada amostra, e o produto ciclixado è foi isolado» NSo se observou qualquer redução

significativa no rendimento do produto durante este período de SB X 5 3 £? ίΠ·& Π -S '3 » hmbora tenham sido indicados vários aspectos do invento 5 deve ser tomado em consideração que a descrição detalhada anterior tem fins ilustrativos e que várias- alterações, assim como substituição de constituintes equivalentes para os indicados e descritos, podem ser feitas sem afastamento do espírito e âmbito do invento tal como é indicado nas reivindicações apensas»

J

Claims

REIVIWDICAÇSESs iâ» - Processo para a preparação de um composto da. fórmula Is OH

R

em que R é hidrogénio, alquilo de 1 a 13 átomos de carbono, e aralquilo em que alquilo é alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono, e arilo é fenilo, não substituído ou substituído com alquila inferior de 1 a 6 átomos de carbono, halo, a 1 cco-·;i inferior de 1 a 4 átomos de carbono ou tio-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; caracteriçado por compreendera 3,' reacção de um composto da fórmulas HO

,0H OH OH c1oreto estanoso contanto que se puro, então a uma combinação de para produzir um com 2,2-dimetoKipropano na presença de e ds um solvente substancialmente puro o solvente não for substancialmente reacção será real içada na presença de cloreto est.anoso e de sal de cinco, composta da fórmulas

)

h5 o tratamento do produto do passo a) com ácido sulfúrica na presença de um solvente para produzir um composto da fôrmu ías

c) o tratamento consecutivo do produto do passo b) com um cloreto de sulfonilo na presença de uma base e com uma amina da fórmula R' em que R' é R tal como foi definida anteriormente ou um grupo benzi.lo? para produzir um composto da fórmulas J

orno foi definido ante- em que R* é de novsaiente tal ríormentes d) a a.dsorção do composto produzido no passo c > numa resina de permuta .tónicaρ e

e> a hidrogenação do referido composto-enquanto adsorvida na resina de permuta iénica e na presença de um catalisador de hidrogenaçlo para proporcionar o composta desejado da fórmula I» 2-a ter i ϊado por platina» - Processo de acordo com a Reivindicação i, o catalisador de hidrogenação ser paládio arac- sobre

3§» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terisado por, no passo a), o referido solvente ser acetona, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetOKÍetano» 4â„ - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-terizado por o referido solvente ser tetra—hidrofurano ou 1,2— —d i me to ;·; i e tan o. 5-a, - Processo da reivindicação 1, caracterisado por base no passo c) ser piridina, trietilmaina ou suas misturas» « — Processo de acordo com a Reivindicação o, carac· terizado por a base ser piridina» J 7a. Processo para a preparação de um composto d; fórmula B;

caracterizado por compreenders a reacçSo de um composto da a) fórmula»

b) com dimstox.1 propano na presença de cloreto estanoso e de um solvente substancialmente puro, contanto que se o solvente não for substancialmente puro, então a reacção o tratamento do produto aquosa na presença de do passo a) com ácido su.lfúrico um solvente para produzir um será rs: ,·Λ 1 ·ϊ **» IS Ά Ui X Ji. A» ui Í.J u; na presença de uma combinação de cio estanos & 1 de zinco5 para produzir um composto fórmula A «

composto da fórmula B.

Si,. - Processo de acordo com a Reivindicação 75 carac-terizado por, no passo a), o referido solvente ser acetona, tetra-hidrofurano ou 1 s2-dimetoxiet.ana. 9i„ terizado por o Processo de acordo com a Reivindicação 8, carac-referido solvente ser tetra-bidrofurano ou 1,2- —d i me tο κietan o„ de acordo zinco ser de zinco l@i. - Processo caracterizado por o sal de grupo consistindo em brometo de zinco e triflato de zinco cu»! a Reivindicação 7,, seieccionado a partir do iodeto de zinco» cloreto i

1M„ - Proce caracterizado por o sal de 12-â Processo de acorda com a Reivindicação iõ;i inco ser brometo de zinco» para a preparação de um composto da fórmula Is

em que R é btidrogénio.. alquilo de la 13 átomos de carbono., s aralquilo em que alquilo é alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono., e arilo ê íenilo, não substituido ou substituído com alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, halo? alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono ou tio alquila inferior de 1 a 4 átomos de carbonos caracterizado por compreender; tratamento consecutivo de um composto da fórmu.l

com um cloreto de sulfonilo na com uma aaiina seleccionada da f presença de um. rmu 1 a base s p

em que Fr' έ R tal como foi definida ánteriormente au um grupo benzi Io¥ para proporcionar um composto correspondente da fórmula Ds I R’ H

em que R' é de novo tal como foi definido antsriormeer te s a adsorção do composto da fórmula D numa. resina de permuta iónica? e c) a hidrogsnação do referido composto enquanto adsorvido na resina de permuta iónica e na presença de um catalisador de hidrogenaçSo para proporcionar o composto desejado da fórmula I.

13ã« - Processo de caracterizado por o cloreto de cionado de entre o grupo consi fonilo, cloreto de 254,é~tri~i· acordo com a Reivindicação 12, sulfonilo no passo a) ser selec-stindo em cloreto de p-toluenossul-sopropiIbenzenossu1foniIo, cloreto de p-bromobenzenossuIfonilo e cloreto de p—nitrobenzenossulfo— n i l o* 14§« - Proce de acordo com a Reivindic ao caracterizado por o cloreto de sul nossulfonilo ou cloreto de 2,4,6-t onilo ser cloreto de p-toiue-i-isopropiIbenzenossu1foniIo. 151« - Processo de acordo com a- Reivindicação Í2? caracterizado por a amina selsccionada na passa a) ser uma aIquilamina* amoníaca ou henzilamina» 1 E% i. i 1él„ - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizatío por a amina selsccionada ser n-butilamina.
171. - Processo ufcf acordo com a Reiv caracterizado por a resina de permuta iórsica ser : permuta de catiSe Jl 181. - p f QCSíãSO de acordo com a Reiv 1 £. p de 17, csracterizado por a resina de permutadora de ioes ser uma resina de permuta de catiões de ácido sul fónico.
191. - Processo da reivindicação 12s caracterizado ραίο catalisador de hidrogenação ser paládio* platina* rádio ou níquel não suportados ou sobre um suporte adequado»
201. - Processo de acordo com a Reivindicação 19. caracterizado por o suporte adequado ser alumina. sulfato de bário,, carbonato de cálcio, carbono ou sílica. ‘ s ou
211. -- Processo de acordo com a Reivindicação carac ter izado por o catalisador de hidrogenação ser paládio ρ1atina» 221. “ Processo de acordo com a Reivindicação 2Θ, caracterizado por o suporte ser ser alumina ou carbono. Processo de acordo com a. Reivindicação 19, caracterizado por α catalisador da hidroqensção ser Pd saore carbono Processa para a preparação de um composta da fórmula Is OH

i R tomos da carbono,, e de 2 a è átomos de ou substituído com halo, alcoKi infe-o inferior da 1 a 4 em que R é hidrogénio,! alquilo de i a 13 á aralquilo em que alquilo é alquilo inferior carbono,, e arilo é fenilo5 não substituído alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, rior de 1 a 4 átomos da carbono ou tlo-alquil átomos de carbono: caracterisado por compreenderi

em que R'á tal como foi definido anteriormente,, ou. uma resina permutadora de iões; e b) a hidrogenação do referido composto enquanto adsorvido na resina permutadora da iões e na presença de um catalisador de hidrogenação para proporcionar o composto correspondente da fórmula Σ=

adequado, 251» -- Processa de acorda com 'a 'Reiv ind xc · ado por a resina de permuta iónica ser uma n ϊ catiSe s» 2&1. - PrOCSSSO de acordo com s. Reivindie :ado por a resina de permuta iónica ser uma r? > cafciõe s de ácido sul fón ico» 271, - Processa de acorda com a Reivindic ado por o catai isador de hidrogen ação ser "ódiu ou * tique! não suportados ou sobre um 281 „ — Processo rfe acordo com a Reivindie· :ado por o su.por t & a dequado ser al urnins, su •bonato de cálcio? i_ ci í* foon o ou s i1i ca, — Processo de acordo com a Reivindie 24, ládio· suporte sa de de caracterisado por o catalisador da hidrogenação platina» ser paládio 27 5 ou 2a, 3£·1„ - Processo de acordo com a Reivindicação caracterisado por o suporte ser alumina ou carbono» 311 „ ~ Processo de acordo com a Reivindicação 27? caracterisado por o catalisador da hidrogenaçSo ser Pd sobre carDono cerca 321» - Processo de acordo com a Reivindicação 31 caracterisado por a quantidade de catalisador variar de a cerca de 40% de Pd»

33ã. - Processo de acordo com 'a 'Reivindicação 32, caracterizado por a quantidade de catalisador variar de cerca de 1,0% a 2Φ% de Pd» 34â» Processo para a preparação de um composto d;

férmula li

1quilo de 1 a 13 átomos ... U&f carbono. ê a. 1 q i ii lo inferior de a 6 á tomos ds? , não subi stituído ou su bs tituido com átomos de carbono, halo, alcoxi infe-arbono ou tio-a1quilo inferior de i a 4 em que R é hidrogénio,: a araiquilo em que alquilo carbono, ar.ilo ê fenilo alquilo inferior de? 1 a é rior de 1 a 4 átomos da c átomos de carbono; raracterizario por compreenders

com um cloreto de sulfanilo na presença de um solvente para produzir um éster ò-su. 1 fanata do composto 8ϊ

t>) o aquecimento de uma solução do produto do passo a) numa amina seleccionada da fórmulas R' -WH,

em que R' é R tal como foi definido anteriormente ou. um grupo benzilo para proporcionar um composto correspondente da fórmula;

c> o tratamento de uma solução do produto do passo b) com uma mistura de um ácido orgânico s -água para se obter um produto tendo a fórmulas

d) a dissolução do produto do passo c) numa mistura de tetra—hidrofurano e água e subsequentemente a hidroge-nação do referida produto na presença de um catalisador de hidrogenação para proporcionar o composto desejado da fórmula I, 35ê. ·- Processa de caracterizado por o cloreto de acorda com a Reivindicação 34,, sulfonilo no passo a) ser seleccionada de entre o grupo consistindo em cloreto de p-toluenossul-foniloj, cloreto de 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfanilo, cloreto de p-bromabenzenossulfanila e cloreto de p-nitrobenzenossulfo-nilo. 36ã« - Processo ds reivindicação 35, caracterizado por o cloreto de sulfonilo ser cloreto de p-toluenossulfonila. 37§« - Processo da reivindicação 34, caracterizado por ® -amina seleccionada no passo b> ser uma alquilamina, amoníaco ou benzilamina. 38ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 37, caracterizado por a alquilamina ser n—butilamina. 39ã. - Processo da reivindicação 34, caracterizado por o ácida orgânico ser seleccionada de entre a grupo consistindo em ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico, e suas misturas. 4®ã. - Processo da reivindicação 39, caracterizado por o ácida orgânico ser seleccionada de entre a grupa consistindo em ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, e suas misturas. 4id, - Processo de acordo com a Reivindicação 4Φ, caractarizado por o ácido orgânico ser ácido trifluoroacético. 42â„ - Processo de acordo com a Reivindicação 34, ca-ractsrizada par a catalisador de hidrogenaçãa ser paládio, platina, rédio ou níquel não suportados ou sobre um suporte adequado.

431» Processo de acordo com a Reivindicação 42, caracterisado por o suporte adequado ser alumina, sulfato de bário, carbonato de cálcio, carbono ou sílica» 441„ ~ Processo de acordo com a Reivindic-ação 42, caracterizado por o catalisador ds hidrogenação ser paládio ou. platina.. 431.. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 43, caracterizado por o suporte ser alumina ou carbono»
461. - Processo tíe acordo com a Reivindicação 42, caracterizado par a catalisador de hidrogenação no passo d) ser Pd sobre carbono» 471» - Processo para a preparação do composto da f órmu. 1 a: nBUNH J

caractsrizado por compreenders a> a reecçSo da L-sorboss com dirnetoxipropano na presença de cloreto estanoso em dimetoxietana para produzir 1,2:4, 6-di-G- (1 -meti leti 1 idino > -a-L-sorbof uranose 5 b) o tratamento do produto do passo a) com ácido sulfúrico aquoso na presença de acetona para produzir 1,2-0-(1---meti leti 1 idino > -a-L-sorbof uranose: b) com cloreto de c) o tratamento do produto do passo b) com cloreto de toluenossulfonilo na presença de piridina para produzir 6-0- (4-mefci 1 bensenessu 1 fonato > i ,2-0- (1 ~meti 1 ©t i 1 idi-no > -«-L-sorbof uranose |í d) o aquecimento do produto do passo c) numa solução de n-but i 1 a. mi na para produz ir h— (n-buti1 amino) -6—desox i--1', 2-0" í 1-met.i leti 1 idino) •-•a-L-s-orbof uranose; > fórmula; 48§» - Processo para a preparação do composto da OH H(V ,*0H 1 n-Bu caractsr & ) izario por compreender s o aquecimento de é-0—(4—metilbenzenossulfonato)—i,2—0— --(i~mstil st ilidinol-cr-L-sorbof uranose numa solução de n—bui.il amina para produz ir ò~ i n—buti 1 amino) —6—desox i~ -1s 2-0-{1-meti1©tilidino >-α-L-sorhafuranose% b) o tratamento do produto do passo a) com ácido trifluo-roacético para produzir 6-ín~but.ilamino)-6-desoxi-L--sorbose? e c) hidrogenação do produto do passo h> na presença de Pd para produzir 15S-ín-butilimina)···! ,5-didesoxi—D-gluci-tol . 49ã = - Processo para a preparação de um composta da fórmula Es R em que R' ê tal como foi definido anteriormentc J / i

caracterizado por ’ compreender o tratamento de uma solução de um fórmula D; composto com

J em que R' é tal como foi definido anteriormente, com uma mistura de um ácido orgânico para se obter um produto tendo a fórmulas

RV em 50â. - Processo de acordo com a reivindicação 49, caracteriçado por o ácido orgânico no passo a> ser selsccionado de entre o grupo consistindo em ácido fórmico, ácido acético, 41 - ácido trif1uoroacético? ras n

eido p—toluenessulfónico, e sua mistu--· a r ac te r i z -ad u pu r q r u. po con s ist i n d o f 1 uqr'oacéticα, e i Processo de acordo com a Reivindicação 56, o ácido orgânico ser seleccionado de entre o sís ácido térmico, ácido acético., ácido tri— ;uas m i s tu ras.

caracteri 5zâ,. - Processo de acordo com a Reivindicação 51, ado por o ácido orgânico ser acido trifluoroacético. 'f Ο Γ'Πίϋ. 1 íl I " “ Processo para a preparação de um composto da OH

R em que R é hid ' rog énio, al quilo de 1 „ ·* *“lf £ i ô á tomos de carbono. ar alquil o em que 3. 1 quilo s a1qu i1 O X Π feriar de 2 a ô â tomos d e C 3. rfaono, ar i lo p f en i 1 o ·.: não su h-si .1 tu ido ou. sub sti tuido com ,cí 1 í·.; j. quilo X nf e rior de 1 a é átomos de o arbono, , h alo 5 alc okí infe i·'· X or de 1 a 4 át omo s de car hono ou ti. o -alquilo inf er ior de 1 a 4 át. ornas d 0 c a rbon op

caraeterisado por compreendera I a) o aquecimento de um composto da fórmula;;

42

numa amina sefaccionada da fórmula -NHn em que K' é R tal como foi definido anteriorroente ou um grupo benzilo para proporcionar um composto correspon— dente da fórmu1aí

em que R' é novamente tal coma foi definida anterior-men te, b) o tratamento de uma solução do produto do passo a) com uma mistura de um ácido orgânico e água. para se obter um produto tendo a fórmulas OH J Fr

ei a dissolução do produto do passo b) numa mistura de um solvente e água e subsequente hidrogenação do referido produto na presença de um catalisador de hidrogenaçSo para proporcionar o composto desejado da fórmula 1« 54§, Processo para. a. preparação de um composto da 1 Df iim X d i.) κ )

sm que R' é um grupa bencila ou R, em que R é hidrogénio, alquila de 1 a 13 átomos de carbono, aralquilo em que alquilo é alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono, a.riia é fenilo, não substituído ou substituído com alquilo inferior de í a 6 átomos de carbono, halo, alco>;i inferior de 1 a 4 átomos de carbono, ou tio-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono? caracterisado por compreender; o tratamento consecutivo de um composto da fórmula Bs

com um cloreto de sulfonilo na presença de uma base e em seguida cotn uma amina seleccionada da fórmula -MH, em que R' é tal como fai definido anteriormente para proporcionar um composto correspondente da fórmula D. 551, Processo para preparação de um composta da fórmula Es

em que R* é um g ru po ! benzi lo ou R, em que R é hidrogénio, de 1 a 4 "J· A O 1 st ! ί·) íti o »' de carbono, e araiquiio em que alquilo é inferi or de 2 a 6 átomos de carbono, e arilo É feni alquilo alquilo o, não ,i O L L./ ΓΠ tzí -i. --j .1.1 inferi o r de i l S 4· âtCOOS ds caracterizado por compreenders fórmulas o aquecimento de uma solução de um composto

substituído ou substitui de carbono, halo, alcoxi tio-alquilo inferior de inferior de 1 a & átomos a 4 átomos de carbono ou carbono?

45 - 45 - an ter i o rrsen em que R' é de novo tal como foi definido «5 t b> o tratamento de uma solução do produto do passo a) com uma mistura de um ácido orgânico e água para se obter um composto correspondente da fórmula E. 5òê, Processa para a preparação de um :om posto da TormuAá iàí

caracterz z adu por compreenders J a) a reacçSo de L-sorbose com dimetoKipropano na presença de cloreto estanoso e um solvente substancialmente puro5 contanto que se o solvente não for substancial™ mente pura5 então a reacção será. realizada na presença de uma combinação de cloreto estanoso e de brometo de zincor, para produzir um composto da. fórmulas

b) e, sem isolamento ou separação, o tratamento do produto do passo a) com ácido sulfúrico -aquoso na presença de um solvente para produzir um composto da fórmula B. 46

57ã. 1' ô Γ* í\VJ. 1 3. ò u cterizado por consp J

? snc a) o tratamento de um composto da fórmula:

solvente orgânico e submissão subsequente do produto bruto que é formado a deslocamento por azeto por tratamento cora az et o de sódio num solvente para produzir um composto da fórmulas J

b) o tratamento do produto num solvente orgânico do passo a) com trifenilfosfina para produzir um composto da fórmula: nh2·

OH

s sem isolamento e separação;; a adsorção do composto produzido no passo b) numa resina de permuta da Iónicas e d) a hidrogenação do referido composto enquanto adsorvido na resina de permuta iónica s na presença de um sador de hidrogenaçSo para proporcionar o campo- catai to é,

58ã« ~ Processo de acordo com a Reivindicação 57, csracterizado por o solvente orgânico no passo a) ser trietilamina ou piridina ou suas misturas5 o solvente orgânico no passo h> ser tetra-hidrofuranog a resina de permuta iónica no passo c) ser uma resina de ácido sulfónico e o catalisador da hidrogenação no passa d) ser paládio sobre carbono. L.i 'j*bu3 5 7 de Maio de 1991 J

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA