PT97189A - Processo da producao de compostos de hidroxi-ureia, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

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Jerry Leroy Adams
Ravi Shanker Garigipati
Don Edgar Griswold
Stanley James Schmidt
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Smithkline Beecham Corp
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Description

72 396 SB CASE 14487/91
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo.....da Invenção 0 presente invento refere-se a novos compostos, composições farmacêuticas e processos para a inibição cio metabolismo dos ácidos gordos polí-insaturados oxigenados e estados de doença por ele causado» é especifícamente inibida a via da enzima lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidónico num animal,.
Aptecedentes.....da.....Invenção 0 metabolismo do ácido araquidónico ocorre por varias vias. Um percurso do metabolismo é através da via mediada pela ciclo-oxigenase (00) a qual produz Ρ6Η2 due é por sua vez metabolízado nos prostanóídes (PGE2» TxA29 e prostacíclína). Estes produtos são produzidos por várias células incluindo leucócitos polírnor-f©nucleares, mastõcitos e monõcitos. Outro percurso é pela via mediada pela lipoxigenase, a qual oxida o ácido araquidónico inicialmente no ácido 5-hidroperoxi-Icosatetraenóico (5-HPE'TE) o qual é ainda metabolízado em LTA^, o precursor para os peptido-leucotrienos (LTC^, LTO^ e LTE^), e LTB^» Adicionalmente o 5--HPETE é convertido no ácido 5-hidroxi-icosatetraenóico (5-HETE)
As lipoxigenases classifícam-se de acordo com a posição que é oxigenada no ácido araquidónico. As plaquetas metabolizam o ácido araquidónico no 12-HETE, enquanto que os leucócitos poli-morfonucleares (PMN) contêm 5 e 15 lipoxigenases» Sabe-se que o 12-HETE e o 5,12-diHETE são químiotácticos para os neutrófilos e os eosinófílos humanos, e podem aumentar o processo de inflamação» 0 5-HPETE é conhecido como sendo um precursos para os peptídi1-leucotrienos anteriormente conhecido como substancia de reacção lenta da anafilaxia (SRS-A) e do LTB^» Tem-se mostrado que a família de moléculas SR3, tais como os leucotrienos C4 e D^, são broncoconstritores potentes» Tem-se mostrado que o LTB4 é um potente quimíotáctíco para os PMN» Crê-se que os produtos da via da 5-1Ipoxígenasé têm um papel importante na inicializa-ção e manutenção da resposta inflamatória da asma, da alergia.
de doença ε que estes inibidores. 72 396 SB CASE 14487/91 da artrite,, da psoriase, e Crê-se que o bloqueio desta envolvidas nestes estados possam ser úteis na tratamento de varias doenças inflamatórias, tais como as enumeradas anteríormente„ A ausência de inibidores selectivos de 1ipoxigenase, como oposto à c í c 1 o - o x í o, e n ase, que são activos in vivo,, tem evitado a investigação adequada do papel dos leucotríerios na inflamação.
Os produtos oxigenados do ácido araquídónico» como descrito an ter fermente., têm sido identificados como mediadores do várias condições inflamatórias. Os vários estados de doença inflamatórios causados por estes mediadores e algumas outras condições, como discutido no presente invento, são todas condições em que seria indicado um inibidor do metabolito de um ácido gordo poli-insaturado oxigenado, tal como um inibidor da 5-L.Q,
Resta urna necessidade para o tratamento, neste campo, para compostos que sejam capazes de inibir a oxigenação do ácido araquídónico por inibição de enzimas tais como a lipoxigeriase, especificamente a 5~lipoxigenase (5-LO) evitando assim a formação de vários leucotrienos e prostaglandinas,
Tem-se verificado que os compostos de fórmula (I) são, não apenas inibidores de 5-1ipoxigenase selectivos mas também possuem, ínesperadamente, actividade analgésica, normalmente não associada com compostos possuindo inibição da 1ipoxigenase.
Sumário do Invento 0 presente invento refere-se a um composto de fórmula (I)
FÓRMULA..C.I,)
GB CASE 14487/91 na qual R,·, e R* são sL v-1
B*v C R3 é hidrogénio,, um catião farmaceuticamerite aceitável, aroí lo ou um alcoí 1 oC ^.·· B é oxigénio ou enxofre; R4 © ^^6^6" alquiloC^.,^ halo-substituído, aiquí- l°ci~6 hidroxi-cubstituido« alcernloC2_6·· arilo ou hetero-arilo opcinalmente substituído por halogeneo» alquiloc alquiloC^..^ halo-substituído, tndroxilo,, ou aicoxiC^„^ é H ou alquiloCj R6 é H„ alqui 1oCj__(Í;i„ arilo» arilalquíloC^-f,, heteroarilo» alquí-1 o s u b s t i t u i d o p o r haloge n e o o u h i d r o x i 1 o,, a r i lo ou h e t e r o -arilo opcionalmente substituído por um membro selaccionado entre o grupo consistindo em halo» nitro, ciano, alqui-loCi-12? alcoxíC·^^, alquiloC1_6 haio-substituido, alcoxi-earbonilo, amínocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquil™ aminocarbonilo, alquiltio, alquilsulforiilo, ou alquílsulfí-nílo; ou Rr, e R* „ em conjunto, podem formar um anel pos···· suirido de 5 a 7 membros, membros estes que podem estar opcionalmente substituídos por um heteroátomo seleccionado entre oxigénio, enxofre ou azoto; w é ch2(ch2)s, °(ch2)s, s(ch2)s, ou nr7(ch2)s; r7 é hidrogénio, alquiloC2„4, fenilo, alcoíloC1_,<i, ou aroilo; s é um número possuindo um valor de 0 a 3; desde que, quando 1 é 1 e W é 0(CH2)s, S(CH2)s!, então s seja de 1 a 3; e« quando W é HRy(CH2)s, então s seja de 1 a 3 e q seja 1; q é um número possuindo um valor de 0 a 1; 1 é um número possuindo um valor de 0 a 1; desde que, quando q é 0, então 1 seja 1 e R2 seja hidrogénio; e que quando q é 1, então 1 seja 0 e R3 seja hidrogénio;
Rj, é um membro seleccionado entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquí 1oCj_„1q, alcoxíC1„10, naftilo, (CH2)m~Ar-(X)v, (CH2)m(C-C)n(CH2)p-Ar-CX)v, 0(CH2)m-Ar-(X)v, S(CH2)m-Ar-~(X)V, ou N(CH2)m-Ar-(X)v; p é um número possuindo um valor de 0 a 3;
?2.'w ; : /.. . m ©ftSE -; -/ γ' - , - » ê ο» número possLfíndo. ura wstor. .de/tr® .¾ n’.é bp niôn»ra\pe&*uIndo u® telttr xto till?. ; ‘ ' ‘ ¥ é «a- «É»»·possuindo um %»l#r teCtarSg ·. '
Ar éiist membro eéléçeieeiaete entre © #rup© OMHrástihdò. ®a fenilo» / b tefiil#*, :tttlft»líÍ®*^.is©i»£rtelIl9e- p|rMil,©e ; fwrânfiei(-. l«ié«®ila-e\bsèzIaiáâZQilloV-WiMsit 1.9.5, 'bM&soille, Xeeetia-. . .»Illa9 tlazola» ou fclanllo; M"_:ê~.y®.: «eatero seleeeionad© entre ò-.§répd. ©onâtsttnde;-©e ftidr©f§.fife? haloâáneo* elquilaC^j^, q&elóalqul 1065.9, - •alè©M;l®e2„1|3, hidroxi s Cctt¥||,sár&©xie-.õ-õlouileC^·^» . • fCO}ral^ll©S^^j^»-.apIloM£a-;-«rtalquiloC^.^, fial»«syèsflt«iife#- àlituf loCj^ h&dtúMl^muhmíítuíáú^' ^^·ϊ;^íCMΫ}|ttí;CÃ5¾» 0« cienos desde que*,te,V’for u». núna-ro superior.® JU «tle um subatituint» d®w- tef tel®ocl©nte© . . entre alquilo* O-alqulloC^^Oi1 ou \ r é 0 a 2; Y S hidrogénio ou alquiloC^-^s lá 0 ou 1$ daed® que, quando q é 1* R4 ô,NR4Rjj, -t#; é CH^CC%lSs ·,© .u ΰ if, sntio r-l seja diferente de-M4r©#iei©·* ‘ . - ^. âleiSSiS^^jg... ; - . - & faMás^tltíssarat© ;oqoitfvoÍto« _· / -; "cr presente - intente tefers~te/ teíftfeip :a- uma ©õftpostpâo -'foroâ^Aiilios- empreendido im transportador 0« dl toante fara»? ©ewtl^Eete aoetMYõl © wraè quantidade*. «te tdKioá»':eflesz pare 9' ittSbffSe -d® via da 1 ipoxlgenasa* de u» composto d®" fórmula CI| onõ.definida ântertertente» mt.de--»® oeia'.«»*' f«ro®e«4tiea« 0 presente" intente >eferè«ae ·. também sujici preosgs# de "tratMaente te';»» émm^rn rnsdiadia por - a® áoldo gordo pet£~ia@e~ t»pa#e .oxigenada Cpesterforeente·;0-Py.Fftí:. .n»eanimal/ tea - wsoeteidate. deste fertesi^te^te %tal .eompriiiwte a âteiftlter®g€© a esse aniaal * de a&m «pantidade ef ieãa de - «a eeroposto d# fêrnwla Ctt eu: tite seus sais- fan^seutipãe^te . . - HoSe-'MpeoIfXeeffiaAt»«' te=pwwHMrt» ' levante tefere-e·.« pracess© de -trateaente'.^'; asa; doeoqa' mediada pela' via da ilpcMleeõâso- nua teleal os® necessiteis* desse tftegaeot©* & qpal ο 72:39* ' 86'CM' :M487/9l:
: fôDffippa^ri^fâ a ;ââBÍtó®fera^©· a ;èsi# animal * de wa» .qu»:t£cteds . «1®· 'pam: c& 'viá_τ&:Λ3$οκίάβη6β».- ée-air :«§«p©st@;.de';, firewla Cl) e« Λί',.ι»· 㮫 . sai: far»àGS«tlea»eftfea :ae®ftávat«. '/ . - ’* \
; O. -pp®'®e»te invento >®fir©^se-/SÍfttía s/»V,.pree©@s® 4b tratamento d® àtgesia num animal com ntaBassIitefia- dmss .tfatâ» '.·-manto* © : fpal .«mpraaride a administraste m *' «» ^anticíaáa..;ãnalgéâíôa? 'eficaz* de úm oOTppmte d®-fórmula Cl)» «í·; 4® sal f armaôauticamente aceitável-,. >
QmSirlJLl^ ' :0 presente Smwrt®'' -refére^s® -m compostos da féritila- (1)* \~èmm .i^©r|te-.âit®rÍ@iftiM»itos' a.©©mpo®i#tes farmaGiutleas::compre-end@Ma;a®! transportador .o.u idilieanta farmaceutioarêHt® eeeltável·: :'® um-composto de fórmulãíxl e seus sais farmfiásetleaãsnta âáÉÍfávei@>s a processos d© tratamento· d® uma doença mediada p@r um OPUPii*' esp-eoíalmíente* . uma dsenga mediada pela' vía da 5«' ^iifraMS03ftaa8. compreendendo a âdrainistrapie ' de um ©rapaiif© d® -.Mr«uto-.C.l) ©eifs-eafs* e ''& pr«^S«^á©--tif#tatteRita de àisesia. ©ompréei^ítodói· a artitolstra#lo de u»· ee«t»ste de férmtilgr -CU» a: . de seis sais«:.-; --.v: -/ .· ·
O . : Taor-se verificado que os çsompoetós de fórmula Cl) «lo itefé - na inifoigâe de encimas envolvldas na viã de áoidos pdjli-lRsa-' :. turades oxigenados, a qual inèlui o metabolismo â9 ácido araqu^idonicos num animal* incluindo o Homem», com necessidade desta iniáipão. Os pompostos de fórmula (I) possuem aetívidade oral e portanto são fiteis para o tratamento de vários estados de doenças Iwf lamatórias*' vfs compostos de fórmula ,C1)« pâr%!«lar“- mente os derivados de feidroxi^ureia,, possuem também» inesperada-mente» /uas :sirfeivSdsd© ãnalgêsica stíparlor * proporoionando assim; _ . 'dfe tratamento da âlgesla nua animal com necessidade . . desse tratamento* ' o género de ©om^pestos de- fórmula :|I) Mteis «tf ; tratam»to de. a1festa m. como. initídores da via ~φβ ôPFli:ií' iaelul.· ©@i®pi®tos nos quais q i7'ls é W é »'.é .1» a. . . fiidrogênlo* alquíilõC^^Q ou âlsoxiC^^Q, ·; ·'’
-72 1¾ ; SB CÊS! JMWitf/ét: ' ’ lim aancrá&liieçtõ prèfèridat' d© prsspte' invente--~é tmde' % é seleobiénéde entr® 0 (CHgJítn"fiir‘* í^íy* CQIli-ftr-iKly* 7e*i -âf-IH)v-. m ê um número possú-Irfête uié valor d® ©. fi; Si @.¥'é «ffl Râes» possuindo um valor d® 1 ®.2„. Qs· grupos 1-: preferido® ui® MdPOífênio* alooxl» halo © CF3*': 'prefaf ivelmente.. úm·' 'pm&çÊo 4*. fluendã X ê (CH¥)tHC%J2i* © drup© Rs i seleccxonai© Iftdppendfenit®·”. «ante., entre hidregs&nfer m& um alquilo'cç® 1-4 carbonos para dar ,om ©Mpofwrrfe iitiP -SMtetifeífdp,- ape©-* -«tf dl-feutoefctlfeuSde» ' % aspeolfieo©. d© lutaresa© efl3.'«£eQKÍ»' fonetlle*- b€Wifl«sI*. :arll®xt 9 e s#us derivados substi taidos« Estes grupos ®I#* eipeelfieatent©»: aeteMf'* f#oo%Is ^eetexi*- bemzlloãcip' #-cl©r©b8wzII®iI« -4~f luorof moxi* .2-fâríll©tIloe 2** * m S-waftfl:e©to®«t«v--- «ma-'epiipratf«afSe sais proferida deste. inyeritx» ê «d® p Λ- CÍgC€%>g,.®!i; β|β%)® e- s- é «« nãBSfd' possufeà irn wler/dè1# a 4- - / . i ' '-. ainda uma tMoeretízaçâo preferida': «fr presente levanto ê onds7'.& ê oxigénio» '©s:enipo$ substituiu tos preferidos si® |f%% e os derivado® lildroxamata de alquilo» ' fté' sebstituifides : preferidas de gasode Ró é ar II o ou arilalqull©*- sS®’ fetíli© ©μ; isanzilo- tíma· e©;iereti2:a^i:®:..aais preferida é: sede 1¾. s . % eão* independentemente um d® outro* hidrogénio m aldjlll©* fí mals- preferida é onde |.·|Ί g.-l ê 0 para -'i©d®â os.agrupas substituintes 7®/%. e .tedto».''.se' -tenra*.
Um posicionamento ee anel preferido quando tf. é-fâbgCCWgl^ e s é l á sobre ã posição i ou ê d© anel benzeno ® ^MâRd®··.® ê ® a posição preferidi,-4; a.!ps®I:fi®···# ou is sao taetodé^jêreferides as; ii@wff.gurapões é& :mà&títui$é®· apli(Sáveis„ qustd© 7® é íOCO%1sb LiSÍ quando m á 1 a posiçio 7 ou ®ρ. e quando· s:'ê Φ» a-ipeslffc 4 ··. · s~ ' ·"- . .,' , · ·.. · .··· ··. - ' : ànendar %- nao. ê una :;p©r#i®7^%R6 que-'dá w» derivado .hldrãxamat®·* R4 é, preferiv@l*pt®9. alquilos- i»is preferível·^ -ffiifife liai 'coroo metllé8;:stll0‘#' en^ropile, 4s©pr®pll®. ©a t- «bJit;Ileg· teim opfâíonanmetite substituidoes '11 eMifé®!© ‘é. m ô- S«; S-:iiâIs preferido ende W ê e'-s'é.O ou i. ο &Β:·€Μ X4«Í7f9i: Ι0·
.Parari©#©# ©s..;-*»#psteíi^êe prpééat& .invanto-e' a* ê ' preftttiytf^wtaieV.' fii^reiéei© . ©« -^faffiafôaií-tipaBerit® -aeeltáyél ·''; ^Alpjp«‘ Wi^©stoe\liMrmI^M«Ia9'opr«f©rI^»tf:· da eot!ipa®t©s d*ã fórmula; fíK- qus- asfcgoi ales próprias dentro- d© ârtaife© <te: pras&rtf®’ irvmtgy toslu* ^ s&gtfiritâfts Ι4·τ1-·ξ*ΙΗ^ΐ:£1«Ιβ4®28^ -
ll^-CS^fô^nzÍl@xIIf|d»ll^,d^hldrQMi-*»»Iâj-/· ; ' '.... i-W“i-íèHHfet.w£ -i »2 rl:9 4~tat ra- h i d ron af til) “WhM^r «£.-ar® í m 3 '. l.S-d-fâèrár-hitfjrôhrtflsí 1 > “»M~Mdfcwsíisi hmmhI a& **ar@lã| .·. '-\.::-.y · : !iM'MI“C<SrCS^®f*£tirstoxI);«i.g'lw3^4”,6^ra“hidronaftil3n^Md;r@Ml“ N-tH[ 0--C3H*Sstn ét % 1) -i »l'sis. Mireasf ’fcl 1 l^M^hléreicI^u-rala 3 . .W-JHpi- ί2"©* £n q 1 í®tl iBsfcaKi}?*! Al9#»^rtr««ftldrpfíitftl “-Wdlrímímralâ-i . ' ’ «1 «rãnil) -M^hM^QKl-umím 5 - ií-t- 9Is4^teferã^:tódf*sRaftl 1)Hd^ihIdrQ^l--iJimIaií '' Μ^2-(7"®@η3ΐ1®^|-ΑΜ29®^4^1;©^Γ^^Μ^ΡθΐΓ«ί1>Ι1)“*!Η*·Λΐ«ΐΓ©χ1-«ΓβΙά5 ' , l#^l^C«i^«fiÃl*JL8t»S84«i^ra^liátíteranãf til íHS^Mdrml^raiai; y-l-CB~C4-mwííõ^ífoeri;2Íl©Ml) ^í«damiil^yhyhidr©xi^rifela| ' Nh^-tô- (4*“Η@^ΐΙ^«ίΛΐΐ:«ΐί«2 „ 3~d£“hidroben»f BPãfíIil^èWpwl** : «ureias - ' ' : · tl^l-Çfí-Bensiiloxi-iitsSg^tetra-hÍdronaftíD-N^hidraKi^ureiaf H"l-CS’-Fert0tx£-l!,2,a,4h‘t®tra-hidronaftil)-K-hlcíroxi-iir®ias •HL·- C4*#feR«|inéaB 111'ΗΜΗ' I drcedri*rala í y -M^I^I^I^FleffréféPQXlmdanll^^N-MdroKÍ^r^ias’:-^ ,··- (^Flaerafenoxiindanil)*N*'h3.droxi-*-ifr@ias ' 'M*I^(7-Fanoxi~29^dÍ«hidroben^u'ranil)-N^ftMr®MÍ«ar@lai ' 'Μ^Ι-ΠΤ·- £4-FluprQfenoxi)-2, S-xdi-hldrobenzof yrâEl!3“4frMdrwl“ «wfmfai --- ..': · ;^areiatv · ·. ;Λ · ÂFr 72 -396 : SÉ C*S£ 1' '-li- ^l-t6^t2^1rS<fin£l&ftt^S>-i«2aÍ;5^-,MrA-lkl4e6r«nAft;£13-!|»-hi4roKÍ-. -umíés ' K-i-t6- (?H*m*Íi»idft2oH fawfeosd, l-tl* 2β3. 'ti 1} I-W- -titdrorô-^reld; J'_ · " N-Í-(7-Few«ll»É»IÍ>HMrtil<lroxi-ureiaii' % ; ; H-Í*té^«fí^Í*l-B'2^Sv^-t@t;fa^hxclrcOTaftÍI)'-#“Mdr©»Í^M'n®iag N-Í^6-{4HFltioretf emoei)-!,2,3,4-t®tre-Mdr«aaf tt 1,3-N-hidrsKi'
-uroSa; ;' ./';.V Μ*Ί- (W-ÉiftótISMlIndi» tí| dr&xi-ur ®i«f M“.3-C7-l«R2llwl^29J*êf'»:felár'oben»fura!s£l-)«''iss-*.h).4#r©isi-“areiag :K“1“ |ô™f sa«l“f sS^#I“lWr©benzof u ran £ I )“*!Μ^Ι:Ι;Ι^ρ«Ι·-«γ®Ι®.5 :
Lu o pof ene«i jr2»3~cl i- hldrobanaof «rae 11 ]t»-ÉÍér«€i -itfraia·.·.'- '. --.©ís-ièrivadis® Mtlrsmm&to pnerfèridoe---do ©oipestos do.: fôriwM Mv qw'Wt8©.-déntr©. do ãmb-íto do ^reeonto. invento òító: '.,' W-H£ drKd“«H*l,“Eé“· C2*f«nt lefcil }~X * a*3 * 4-t®trã-h£tíronattI I Jeóoto— Í,Mâ.| : ... . V . ; IIHHIérwl“Í”CI“Cê“i«^ÍI.bMl^g2vÍ»4«tatm“hIér€WirftIll lâ©@tseiés ’. MH^MriiiíHNN*fl^CiHfe^É2llo^Íl0íd«il|3ã©t,teÍi»f^j' - tftJeelíiiild&i ' . l^idrwd.-W-lrid’- C4-rriet€»<iten2S I }òkÍ-1 , $*S^4rtefv«-liidr8neff MI 3· ->*e^@tetóâdiíf ' NHHi C<H&£orftoMzÍlok£) -l * % ,2,ti 11~ '-eee^aaidas. :'-· . ;. iMHHidr«Í‘^l,^ô«CS-ãaf tilffliteci }~l» 1*3* íl^tetra^bidíroaâf t i I J» -eeetaeiddí tHMtÁ^iHW7^CdH&Nn^il<mÍ^li9i^-bidrolwnc^ãi^ÍÍ)aootteldaí'' n^til3áeet«BÍ4áBf'.· y .-. \ «-HidroM I-H-t- C ~1*2*3„ 4-tet r a^felárônaf t £ 11 aeatemida s - I I-is SeS*^-tetra-bidironâf ti IJ ^Bxmtmsíéã % . ΜΗΙΙΙ#Ρ®Μΐτ^1^ε^€4^ΐ®^κΙ^«2ΐ1«Ι|«2»^^Ι-·!Μ4ΐΡΐΛ®Β2ρΙ «fâRll |-'^ootãnidás.,: MHtÔflr «IhmkÍ» f '3Hmw*í liiti^isSs I v tS 1 1 ©egtsffil m g
ΙΙ-Μ1#Γ^Ηΐ^Μ^1*|6^&«ηζΙ1θΜΐ“1^2,β:$9_4~ϊ:ΐ*ΐΡ3·-|ιΙ.«|Γ©Ρ®ί1ΙΙ')ρΓβρί«ϊ®"· aMs&":- -.:’^.·/ ν;:;'·::.. $$~BMrmil~U^Ã^i&HfcmrsM 1©χ1~ΐ*2 si B ^“featrâ-hl^rsiiaft 11: >ter2«ida § Ct-f efieifct 1 .)^1.2 s®»4«tetrâ“lrttfrew@f ££13~2,
./C©e©^fc--trt4r©x*matoe;/e.:ãiB hidrexl^armlss áes€rit®s- nõ. :pr«a®wfe@. .I;s»iirf@ - «.to ’ppep®ra<tea através 4®';. a®-· lateresdíérlo . eonuBi^ .;©*. «fiBrivsOG» " Μ#τ«$1.ίΐι£π:ΐί d· fórmiLá: tn>p qualóquèr .' «terfwde® 'M“M4r©'XÍee#ta»Iéa das c?©rr@mp©»á®at®a: htdrraôa®» íns*' -prepáràããs na/ptftssiRíl© /iíi¥@rtfe#*$» ' %tffi&ê«.;.^0‘in«£d®jsed&»' una eaeretliâflo. prefsrliii 4a»t»'; 1ηνβήΐβ;;\ ,- -. .' '-fm èfdr«íarn£nas d©·' ffóreàila (Hf partioalarmmrhB prsf©tM®s sãos' H r 1*!· C S~éa»JB'St lexf~£ *3£p S * 4Hb®fera~&$dr^aí fcO) Bmírn®, g - Κ-Ί- (^-FenOxI-aj % ^^tstra-hldrãfíaf til) ^M^hMroxtamlifta % M-IrfS-C4-Fl«©rpf©R^Ô^ls2sl»4-«fm*"àl'irQaaftlIJ-#*liI^rQ«I*- . 'áeiiiifis. V '
O . M-l“Eô^|#^la®refm«ÍÍ^^2sla4®^tra“ÉMr«taf til iffiliif» / - '... -7 -'v:. .. 3,4-tetra-hidronaftil^H^hidroNtiedUiai·. M^l«|iat:a^í4“Têtra"hidrQRaftxl)--N*“hidrâxiaffiínaj · /.: /li* I- |é«*-Í4~ Ma·um&toofix£ lidxi)-1 * 2 * s „ 4·rte t ra- hl d ronaf:fel 13-~H~ '~M4reRSaB$lMtlZ" 7-777,- /' p - - 1 · ' f · í loxí) ~i,-4*4*#*tetra^l®sár®«af^tfli^fitdFwd- . M-i“Eé-l2-«sftí Imetoxí) s js4«t©tra-^Idronaf tpi^#*feI€r©Ml- &Átà»i. / ,-.· ; - /«-1^δ“ΐΜ«ώΜ1)-Ι.^»^4“Ι^Μ-ΙϊΙ^«ι®ί1Ιϊ3-Μ»Μ4™ΐβΐ3?ΐ®|. : -|S*|t-euin&linllèsfc»I I~l*l»-&*4~tetrâ-hiáranaffciU^N-; . lítdirQ^iisataa#" ' ; .
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72 '1% m áSiiâE. 14487/¾ "•*14· ®®*· tlaitedw s - «rtil©*, «fef!.»» ητρτφϋβ;'·. Is^proplle-» - «- _<“tetIl®B-;®8e",teS£lo» Isetóill©». tarc^feafeiloj, @ similar®®.. .9 termo ê presente Invento ©ia todos @««i^ piri -4i»tef «a radical <te ©sdetá i£mwr-m ..raolflead* sus .2βί§sâtei®e> ;d© -©ârífe»©'^®,,· a nao ' séir qpe," © ©©eprieanto·· d® ©Mteia. esteja mí&: l.i«ltatíos- lnciu*iidò-,-..ffla» n&r li&i&atfo * «tõnli©» 1,-propeniílOj, 2«"pr®pw%Ilor 2-®tífM.l*“l^rsp®RÍl®s ‘ l-buta— /.nlio» 'SHtateRiipv m '«iclitarae.: : ©'tmnm. .“aralipil©® ê atlíiaaá© no pr®®a©f®· -iipent©1 par®, denotar ir é .definido. como na:.fôraaiá '(!)«*'" D tfsrfie'-.Mar®ll®e -:'Φ·-MÈiilimém- aê; -inverti© par» d®»Piar ·6(0)&τ* ρτίρ® Ar êírí#® çose na férayia (z)'» inoIuiíMf®* :mm -'fiBé/limitado., a*-feeti^ll©, ΐ-·β» â~naftll® ® aSmilarea..-.- - ®- .terão "alsoíloJ1 ê utilizado no preaente'..Invento para flá&©terv Η5ί&)ci-içr» dte o alquilo 4 def inld®· -een» sfifcerler*·· mente», iteluindo mas nlo limitado a raetilo, -:,·@Μ1©},: f®®pr®pllog fHb^ítò^- tí-bu-tilo, m aioll&res. D termo "cicloalquilo" é utili3sôdpr...ro> presente £n«i»tô para. •denotar radicais ©iclioos,, preferivelmente com x a s carbonos» incluindo, mas Mio limitados s; pfolopropilo, ©ieiopentil©» ©iClõ-hSXilOí, ©similares*; / . : . ' . . te-iterãos "hale* ou "halogéneo" são utilizados .líifcar-" -variavelmente»© presente- invento para denotar' radlea&s-derivado® dos elemento® flúor, cloro, bromo, e iodo» ..© termo "lipp-^igeiaa®®"; é.--MtiliJ«d® «"prssíwts^ invente para deãefcer. a 5-, xstr, tm.·.&8~1 fpésils»s«s; 'prafãrStelnrante': a ' 5- - - P@l© termo “estaco de daahea'·..©©; doenpa mediados, por %PWFA" pretenderes significar qualquer estado de doença que seja media·"· ?2V»S SS SIÍI 14487/9.1 A»~
«fer ':(©« modulado) p©p-· á«idw' gordos poll“ip»afaar»á©e_ wiMe,-ésp®©Ifleam@nt® ρ©1» via .âwrtãbôlica «to ácida -árenuidánice. ‘ á .tttieteçifie-'de ácido arsnuldpniçe por esta® «μζΙιμΜ»-tais cone» a® ««ia®»; .llpaxigenaee* é visada esp®ciflê«wit*:: pelo' presente .'fe¥«nto„ Estas encimas inclwfc mas nle llraltada® ..aB - s- -»L0b 12~UDs e IS-LOi a® quais..' produze- ©® sa$pintes eedfadóre®,,'' incluindo ma® não limitado* a» ltb4, i.TC4, LTD^.» S^U-dí-HEIIa. S^MPETEa 12-HPETE* lô-HPETS, S-HETE» 12-HETE e 2&-H&TE.' ; ' Pèlo termo w quantidadte-^ift^rfsreBt# pretenda-©®·· «ignif tear uma oiuanttifecfe @f Seaz-»».©@©p«to' d® Ifèrmul®- (I| m Cní cp® mostre um* redupáe fios rtívsls M Xtiffi d® m ácido perde poli-insaturad© oxigenai©»;."pMrferivelment© de um «tato©·» lltp do ácido araquidônico, f: )
Os compostos do .presente dinteente podem conter .a» 'eu sais âto&os de carbono assimétricos de podem existir mm formas raeêmiôas e opttoamsnte áctivas» Todos estas compõstos estio pont®B^ladne''dBittrc.<fo'.fii^itõ do .pre®@Rte- Invente»/- Os mmpostes eepeeifScãBBRte Ioad'os _sio ®s peree»- :Ç*Í7iírl-íár®èênf 1®-. xi~l*$,.¾M#-tetrar*bIdrsnaf tii^Í^lildroxl'-i3r©iatf m ..'- -.Os Pevesidôrlvaéss'dtódrs#iiá»iBa dér-fáreule/ (11).©«» ; raprsssntecte pela férwta eev-seáuç'' sis Irttenuediárlos iteis do pressnt© invente» terif-itetí^se cpe também, os composto® úm féroMte (ΪΙ) aio compostos éteis ptrt a itãbãgã® da; ,vJê'- des ÇPtFA'- e aev trattffieíte..d*'-;-βίββή'ΐβ»·· W pá^sirie^.de ciunpoêtQe do :' ¢111¾ ateis como tnlltdores dos CíPUEâ ea;~np~- tmtemsnf» di" 'alg©slaa, Incite* :doap©sles'; «r^ps. 1-4' "Mtfr©gini@* » é; ® ^ β:-θβ 1»' e-eBãpteteu7e»'<|H»’'B ê: hSdraeánibv tf ê '.®ífl%Íé ;©. s-#f «- - ... .Os ©empesta do ' fórmula . (ZZXVeSeV >apre$entadee .pela' /eéfcrMteras ' : "d -·. Ο - " 72 Sfô ' 9Β :&MÊ M4f!7/M ’ - - ' -. '
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b" á : Mdr®®éaleB :· _ aubttltuidO' 0 stciKl3* ec#%s:. eco|o%;^' ^oa^^ic©%i1#.. «1^11-©^ - -aleoKÍ“S;|^g®. al<pf 1 ~ejr-« 1 &míI ^' t#tra» -ftldrepIraRtlei; ' ^ ; . ,é Mdr®iénio m' 15.(050¾s ·'.: . -„'' % Λ 'feengf l©8 ÍHmÚ11gv. w βΜ^Η^0%3ϊ·|^)Β| ' %» 4 ap|l@a/«varal^tll#i ' 1¾ ê ,ifrt^i«d®raiaiis®ít@ ^i#©e!eíiaáe «tr© · ml^plí® w- @pii©* ©. :m roeste» X* Vv%, *, t, si® definidas ©d» pem ® fêraailâ- fi)i φαά»^4Μβ* 'φίβκφκΒ- ô bldto^Énlov II m s se|â Q ar X,r·-quando 0 # tââro^SaitBr -W kí# sa|a;& seâs A··.
V Os grupe» 'V-è@ ; M \\''prçfretlikn fátítnr ^tdrepd-ranilf i €ig§ens. «panito : B ê -'- atipíil~€ õj, 31 . ' a^iO^»^IC«%}S9 .GNgB&tget^QCHfe cpjemfe 6 4 rtkju tl-C^-slooxi-·· e(0|%*:# 0(0)0%» .'eaftdD %»dw» &1«^11©%„(δβ «speoifieamenta rnetilo* t-butilo, o grupo fenilo· é .bens£lo quando % é um grupo aralqii-li'©·· Quando i i wr®. bomil®.·.· opcionalmente substituído, @§t gru·]^;® substltulrtifs® si© a®l@©Ie™ nados entre alcoxiC^^ 01 aldyiloCj^*· . : Os derivados hídr®MÍlamina 4©.. -fêtfÉfilia II ©@ft¥©r&©(!*©© facilmente nos compostos #e fórmula |l| ©a >q»é/% -ê M%% ms wu» derivado tód^xamato* «tiltaande procedimentos í»nb®cid©s na . arte.. Sio dados vário® processos ilustrativos para preparar- ;-mmmmmímm, de fêrmals'íi-j'®ra ::é& S»©ep® ©t ai«» . 4 S»;í ©oecedtda m 3,® de Outubro, i«S?* jtfgina* ~ 7~U-V «S® ' descri#!® s,e l»®®rp#rs »presa»t© invente ^Α:·ίΐ^βίΓβηόΙβ.
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βΒ CASE £4487/91-. V : V . ' -17- fls pptssRte .olSHBsaHtet!0»:- 'CÍ> píHftM-ϋ priparar per- -preeedinrasBtoa rees©iste<3iíítes na arte â' partir - 4» oaupcs^te-s coefe- -efdtee* PotíMir*®® utllltar várias esquemas sintético® diferente® 'per», priparmr- tm. - otxBomktiM-^jámBteé in^wte m. astfte dnerlfa» s» ffisiôr diêtait» 'al»ÍM&.'-r: Etóbsim: m >.4MpaanN»·' cpands® iflustnklm» «feitio©» apenas y® :parti^larg:;\© derivad© -3,,2,3,,4- -t@tra-bI4r«iaftai«ie*-- ver-se-i pelas ^xeaploe <§e trafeaito sp® mm pQéàà .prõg&r&r outros* ©oupost©»/ l@@ts fitventò da ®#síí# •ffian®ir«? «tilimBd» -_wd mat-erlàs® -é» -. partida:: aproprI^a®e- tais côa» E-metoxI-t-tetral@na» ' &-®st©xi-2-tettâlonae 5-litdr©Ki~2-^tstral«ãe---7“e®t»i-2“tôtral«iãB ^-«^^Ι-'Ιη^ίΐϊ-ΐ-βΒ®»· ou ?«rais>- v:Para-a® gritos na art» esti© faoÍlli#Rta; dlspmiveis wlfc»; «tarlais d© partida adicionais* inclyiaá®' *as-;v»i@- -MiaiÈ&dbs. a, . vários S-aroaaoofíaâ mt 4--ersmáseiM''« .s-hidroxíbfâo^ofwpsp««vi^®-'. # -.-kl-eajtMit£titi4oeB froa». éaowit® m·· ÍÉií&,t&sycyy|JS»^r^ and ClMf©mDnaa-.ft capitouλοβ 5 m. À9 -SIis 'Eiv* Irrtôrêfenoe Publioa-» tlofts-14107 *''ôonsy New .'yorfr, ou em Tfe Pheitiístrv of ttetaréaesr·-slia fioaaoitiirids... lei ss-bergrer„ A. e Taylssr., E~* Editors* Intorooi-©i%@ iPBíbileitíon* Wllay fc sons,, New Yorltf- Huetafa., A.» Dhafetar W„. -'Éfii^eEMÇãrâfle- \ . y., - ':·. . ·
Como sumário geral das vias sintéticas descritas atalsm e» salor detalhe, os compostos, de- fórmula (l) e |.lf) pecteB-se fwreçjuair pelos meios seguinteas _ os o®iposti0«e·; itf,-fêrfflalâ CD podem-se produzir por um pírõeeeso-qm@-ooiors©B.drés··. ·.. A. a raasf 10 áé.i».composto de fórmula, C 111 ββπβ.«feeerlte·. antoiritoMaeritoe»-m f» è á hidrogénio ; --Cli·; com £soeianato d® trimetílsililo (TMSNCO)* segptda-d® -trataaèfjto com cloreto ê& aprinlo 'pura dar um derivado. Iildreisi--«rela áe um composto de férmala |χ) em que r4 ê nh2s » . - C|I) com cianato de sidl# ;è«: tte potássio numa &al«p®@ iclda para dar um derivado hidlroMl^Uf^là de um composto de fórmilã β qa® R4 ê NH25 ou . - Cilí) eom HC1 gasosé» seguida por tratamento com fosgéni© #« ue equivalente tíe f©sgénicB resultando no correspondente
' intsritiiláritt elereto de marbamoílo; -etreú». us - ©leréf©riiafe» 'd® .alÁullçij tal ' como o olereformato-.de eillo, reeoitendo mo ';©©rf©ép@Rdent® carbaraatοι o qua]. a® fm r®asír -7®sj® âinoaia©© aspssos'; @a @©cn ura a ant» :«ubstituféÉ^ par® dar -uê .derivado tádreei^ureia. c^cicnaiaonta substituída·-'d# um eiMpòato ' ém_ fêr«jl®..;C:Iíi '-jau · 7: '"·. . fi¥l e®i'®lorat©.;:‘iss;ieiBt£lo e aolvaõft».-jord&^?Q· talep»/ triatiiaoftna*'- par®· «lar-. ;©.' derivado .W,à?àãeòtate» 7 .aecpildá' d»·" hidf61i.se-Jéoê -uríir hidfdKldjp' alcalino., --tai''eõe6 hidrâsldo 'd·.. -IItí®B;l»ra-éar M®^e»ip@tó©s-da fórmula difõrõnte.
d» :·':9θ;. 77'7', V ‘ ·. ©©»;»'éicflàrtte* tal oomo;vàaldfidç a-êitf©©·'· air . praeenoii ._ds;. è-aarb#®®»·. tal- ;oooo pirldlna» -'seguida -do' .hidrólise' m. .Mft-ildrè^Iíi©^ alsàllB®»; tsl como hidróxido d@. li tio» .para dar.; itn 'ooõjMNite d® fórmula que ê urn derivado- do Acido' .hidrooó&teõfe- .ou',-·''.·-· . de-'éffi''iMuò^^'dê.'fémÍa. C1U ©aa® descrito âtsberíorfnentê, em gue, i é t« mitetifuíd® ©a ae .grupe preteafter..- c^rt»c»iefiõ'^;óeêai'|eé..é^.'·. ’ ; λ |ij. ©larsrt® d® apefcil© para dar «a- 'ácido feibroixlmle© ; pretssid» derivada «te _ bompo^tos de' fórmula fll» .se-'deài9>nrteH9»- per MdragenapS'®
O ou-@8» '-;istaiMii&',:-òtò: pr»ai^ ;def 'trieiefeto. ,;dê ..aluelJiie, .para . dar' Μ»-. ©erapÉ®te de : f#rsa*§là' |!>«® νφ@7·7^# ê - diferen*©. de .-1¾¾¾¾ pi, v ;r .7 . . 7'-.’-.' : -'-’' : .(£!>.' ia©fiI«Râft& da trímetlMltl© ©om© m passa â anterfor». pn *r derivadas hidraxi^rela prefegidfoís das ©ompeatoe do' 'finei_£&' Cl)* 'is «pais se deaprctegem eqtão*. rpeíaralraept®,, por ''hSdregMEdgBô a©» aftaçst$el - jMr-prêeeftga da' - triclerefco' A aiana-p|®^--pars.«apeste--^ :¥ir®ttlâ- Ct)», -«á 7 '"'- '-. ., ';Ci$i|7f©^pie oui- dã7^lvalente -de';.ftmgânió». rõeeitnffdo ®t® ''oorráopõwdBnté. iRtermetftário clarete de eaiHbame-ilãs ©u u» oiwtr' femete..:de - alipi-itos taT ©em® '7clorofefiBete» d®'-®fite» rgeMltãndo. a© aarreeportdMrte earbamaboo qual se faã.· -roâfír· ®©m.'.aiMò$®òo -équoôe ou com uma amina substituídas o qual se ij^pr©ti©ie. : opoionalinente,. p©r Mdrogenaçao ou com etaipálsl',ia pr^eifa de. trislõreto da alwrairioj, para dar um oompoat©.de^féraiMla.'111'» ©«
'.7» tfft ·' . /. ' · V .:/-- ' im} olsnat© è iâls m pg®â^le :n«ffla: ^#I«ti# êmi^ms <**e . e* desprotege ©«tio, ©pef ©tialn»i»fc@a por m @®® , ttâROSl®!· '.<*·/ trielor#te:~À»' mlaelste* paris'dar a® ©wp@sté ds;-í#rm«la il}s- '«"..:.; p ;. , /" 1 C» a r®a®'fie d© um esmpests <§© fórmula C-IX) ©aa© €f®@srlt® aitfiõrloriaantM:» «npe.B I ei(RK)s eu £$κ)@ ©o® -
Cl)/'eia«Mô/ie--si#® ©u mmlafie; âêitfe · desprotegido ptaf dte fluo reto -aftfdrp -em:
©ondlgtQe® m&derad«®iite ácidai.» par® d-Sr ©# íaorr®€.pendafi:t©s composto® d® fórmula-|Χ) ϊ .« (II) foegénio eu ««.-equivalente de fooáénio* -rasMltotá® «©-©©rp©spsnd@n$.® Intermedlârl© cloreto de ©a.rfea®eil©í " oo'-M.® ©lpreferáato '4® alquilo, "tsl .come α clpr«f«raatõt de ©tilo» . resultando no correepondent®·=.fprbamato* © itiâl se fãs f^egir ©o®· iuióil®©© -«gume» urna elna ^upftitilàãi guã-««; .«leepreH. táj© por""«Mlítâ#!©/ #e flupfeto anidro '.C&4H*)?/. ou eete-. -βοτκίϊρδβ» moderadamente ácidasp.. .-gerai·· dfsr .’©» ^rrsspoodertte® ©ojnpostos de fórmula £l)v .«/. (Ui) ísocíanato dá. trlÉitilsííilo:·#:ΛβρρβΙβ@ΙΛ per «Mliiapio de fluo reto ' âfflídro CR4N+)P“% 0« soífo «ondipeêa mcderadament© âsfiaei paim dâp m serrespoa-derftae eom:põstos Ae-formula (X); ou '.-
'CIv> -sleret© die; .â©ettl©' eus-eolvé^ta /õrgSniee· ee , ' 4@epr©tog® mtíte /por utiM^aplot d© fluoret# .anidro ou 9tíb oendlfies fioderadíaiieiate ácidas* para dar os -- mr:iresponderitee -' eeapQetaé d@:fénMila tl)i - ou / - -.o«: m:.r©a©fâ& vd@/w ©©i^^te. d© fér«la 'Cll) caro deeerite':. âíiterl©Effli«feis/ no qual ir itótra*ttdr©pirâiifle.e; âl^tiilíSjr-;"ãl©QHlÇ£„á» -ma ;©#« ' . CD' cianato de sódio qu de pertérelor «una solaçi© ésida, « AKprotsj^Uto - por mm tratamento; m;©deradaffi:ent® ': ácido'. tal esmo. pamHtóB«a@^l#enãti® de plrtdlalp · e».jtaeteii©S-« ;M§1 dsllalésy .pam-^dar m .^rfjWpandgiítmrdoiEpietQ®. ie fóreila/"fl)s ou. |11ϊ-.Φ»§»ηίύ ou um squivalontar d® fosgênlo, resulteiwto mm-©Oifrespon dente Intermediário elo reto de carbamoilo? ou ii® ©Isr©^ fpnnato de alquilo, tal come o clorofortnato d® etilo, resultand©
-72:Wé : : . m IMRE- / : ' . n® »rr«ep»iáaii:te "Ssârteiiat©^ v«pé;. ,s&@:; fez- reagir ee® @^p«as :'q» soa urna aaína substituída; e desprotege f»r » tfataMtb' âeído tal com© d© píriilRiG- ©u HSI diluído^ - para ciar ©*\ õòrϊ,®βp«wíβn’, fce* -'<ds #êf!®ilã:;Cni ou ' -. ;-|I£| ©©o Is'iela»af©· ds trIm©ffls$Ml©9 wtâfò -dfeepraBei^Uto -por «. trataisate eeáeradamente âsldía»- tal asm. pefs-tolu»©®*· eMlfws&t® d©--pirlâífil® ®» Ι©1;-411ιί^θ^^ρ®Ρ® ^Isr ôs» oorre®i»ndentea oowposi^s de fârnaíla Cl)» ®u |il£| c« clorato d® aeetlto.ttisi® ,®a>l¥©nt®. cr@lteito cpe é® démproteg® ©utl© por utir tratamento moderadamente êeldte# tal o©»© p*ara-teluenosauIf anato d@ -ptrldiftl® .a®.'aatanoi- ©a ffOX diluídos· peu*a dar ©e ©©rf^spondentes «empestes d®:fêrBelâ'-Cl|j' «t' S« a.reacçS© de um composto de firmula (lX).'è0no- etesrlt® antor tormento, em que B ê t-butí loxlcarboní 1 o* s®fr\:. ato jéo sódio ou de potásnf© nutria nelafé®. ã@Idas ® ·· dtep'ret@iiatí’-:íP'®r som éeido trlf iMorcfâCittoOí, trifto
Sat©- te^-triíiígtllallile .©©» ;2,£~&»t£4£fta» β«-:ββ« -MCI .®téréo_ anidros./.$u , ’ - • ‘ fli) f9egãRÍQ-~.6U' um aiplvftloRl&vite reoãltoRd® |at©r®®diârip çlsrôt® - de ; carfeaaollor r se «* -álpfulle» . tal t®»o rgterãf errnate. de mtllQ» -©âf&Mibto»':«ps mm :'faz ra®ír -gob 'an©n&M---águas©-. àu e sé- deeprotege por -trataaeftt© ©«'“âM^-trfflíiorMieitl©®»-· trlfSlato dm trlmetllst'-* XII® own a3^latIdlRas ou com ff©!' etore® anidros para ©lar os ®err^paB^at!is;eoí)]^»t^ de firawla |S>s-: ou ’. ' (£11$ CS©»·;'".Isoelanato. 'de:trI»©%tlsÍXIle«· & «tS@/:d©@p tte opcioftalfflíente^ ea . etsirtlel na presen;#a de trÍolorete é» por. tratam-ento- com ácido trSfluoroaoéfcloo^ trxfflato de '©ai ’ ou ' MCI atiras? anidro; para Ar e® '-eirr^pofitfeit^'. supostos €® finwla |i)j - m" ' .^iV>\ea&._©Í8itvia/<ltt aõ^Pé:eia«v®@I^i^· ®iy0Bínioog que mm despro-teg© entio:* cpclonalirieRte» &m «dsstofciol m- -presetifa d# trfeloreto de alumínio; _ fu por tratamento ©sm ácido- trlflaore·* ãditlcoj. trifIlato de Ijrlmetilsxlllo com S^ê-Iutldlnas ai MCI .©tsáreo âf®Idrow para dar os correspon-dentei cãap©etm de fórmulâ
-11' 72-m& . - Λ 8β:ϋ»8Ε mmiim-
Ci>! m- , r-e i r&mgB® 4¾ um cepuet©. èm fôrstóa (II), m>m descri t» f£|. -siiile:. ©a.{patássiQ mina- âeiila· ©- €te#preteiilás> ©@e a®a; .jiss@.:,'s^©quads? tal amno ©affe#eat© d® petiasieg-:--pârã;^áár .(pe ©©rirMpeftdentea cmopõetoe da f6rintla: (X):» ' fii)- isec&ani&» d©' trtiwtíilsilll© a d^prstafld® ceoot uãe hm®m datfeqjpada, .tai"çe«e' «AímIí potássio*- para dar m ©©rraapô^ftte® férMj|;a;;Cl|5 ou ; .|!if|- olorefo ds;ae«ftil«i mm. aol^seta ©rglntc®«pta «tf© mm dasprst&i© . per trateaent»'·· ©©®' um® tease adequada * tal ©©»© "de potássios. 'Jmuto dar ©s ©©rrospoRdentoo compostos à*. fêrimla.-CD». ·.. - .
Qe cempostqs de "fsfreula- f II) poiem-se -:p<rmtèáM,ir p®r - «® 'precôsso que compreende: um processo da produzi® áf um. composto de fêrmuílã CXV)» ©@íiê anteriormente definido» pr®C®Sso aess fina ©@ffipr©siii®fe -ft« .a. psaegão de um composto de fórmula (Til}
;M d«alSÍO' ã©| -'felif Mgm· $7> ®s--dB ·»".£-* f''®te;dfefIftldes'©M© .para m fôrelã (II) § - V :' :. · . ;' ©« ,iiidroxil-ãffll;Ba'· Rum-;sol¥©»t© _para.- dsr; #' eorraipondeíit® derivado o^lma de formula .(¾ :' ' ’ . - V:, .
na-:dBãl·- ig «;%®I© '«W-OH?
1¾ SB CASE 14407/91
'..'M® %? Kfs. ®? -fis-I* ®i»· vs--#Tp.Sp te,'’. ®- ¥/sl©· ctefliiidss ©ee© para-/a fórmula (Xi)g,. / >/..·.-'- -.-.//.1 -qual se rédu;£ sntS©: cora complexo bor®ft©/pIrláinag feerene^ -ferimetileralna ou feerano-tetra-hidrofur®f|&,·' ms. ©se. ©atrss e@iplexo.ê d» :vborano*. /para «lar os dér-Ivaà* Mdr«ilailiia dite ' fêrmíla CI1)' S ou . /. . ®.-./ a-.-Pteaeção de ia®" «emposfcp de f 6-rauI'â -(XV)'.-»·' ©na# aists-ríerfiesFits definida,', ectà eiansbora--bidrgio-/d® sódio eu f^iMI'íwfIl@|lano «m ‘«nidrtdto do .ácido drlfláepsssètíco para: dar m derimdoe tódr«fíamlna,A fórmula Cff)i /©«' C».a rea&plo de um composto de formula (V) . ' 1 .
na dPâl % te %.sS© xy " : ' / - /// X ,é «agrupo c|íie se desloca, tal' ©omo um-.· tele^nea» 'teailât»»’ iesilâ^ò:®u tpa pprção triflatos.: ' 'HB fy/%., s, Μ/I» te® te* 8».: t® .te-f .®âd:;^fiB-Ídtos pera-'& fórmula (II),sf.
O mm oxima de 2~f u rfu raldeído e base para dar - a '-e®rr@ap©»d®nt© nltrona de fórmula (vi)® a qual se hídrolísa/para dar e^.-eorree* pondtenttes .derivados Μάτβκ£ΐβη&ι&«-- d:e formula Cl-ijs- ' / &»";β *»- '.féreala £y), &nm «^©plts stóetleweiRte s 'o«.'w«a· :1®WreMiíafflií» ;-protegida para tfar-a «irréêputtdfôtê' hidroxilsmim protegida φ; fórmula ζΤ&)% ©u l.«'-a... rteisispi-©)· de um composto, de fórmula/CVl$
"- its ^ual; %/© #| ofe.eHf
'72 »*6· v ; -S2"C(te Jl4«E|7/9i.
ϋΒ.%Ί, m, Vi, ftrp. -é9. t9/-#:'¥_:ãís;dsfii»idtes^ « ' fiiwalè :|1I> áaterlorg ... , ' 6081 aas .iil^rtKilamina protegida,, tel. csomo Itatír ©arbúRll)^Mcár«Ílamina ou bísbehz ilox iparhonllo :© . trlfenllf»;-fÍna/d!stÍMM«tíicarboxilato para woduzír um iit#ra®dfárl© #1®. és trata ©@a:áfitd© para dar as hídroxílamxnas d®, firimto Cli.}* . ^ .§:s ©aspest@s homoquirais de fórmpiã .ll), assla fsasá es'. intermediários tomoquirals de fórmula Çllj, podeafe® preparar psif irn Pf®s©sf® que compreende 'c - '· ... ' ..··.' . ''·/' . ' i. .\àm.: réasft®,d@;ppt irai- é§'férsala-
: (a> na qual P? é um arilo# arSlmetílo.,,; ftetertaarlloy ou tetermrtl» í&etilo ôpcípnalmente substituidosf õom fosgénío ou um ecfuívalentsbdis f®S'â#nÍe e uma base nu® solvente afiidro para formar £*·.©©rréspondente irtteraeifiâpl® _ cloreto ácido de fórmula (VII)
. |ii) a. reacção do aduct© de férmulst (vil) com um eolvanta.--M6r«earbdnsti® clorado ou etireo a base para ciar q oorwÉ20li-..y·· denfcê lsempôsto C*1 s (**) d© fórmula (XX)i .Cili)· a clivagem dos adustos sob 6ó»df{#eM»- MM-oas ..para dar . ,e®. SBaitlémerm - lra#¥l^ls-d^ féreulâ CII)i ou ' - ©*· 'a reaoçâ® «fc» um álcool optfeaasnte acfcívo 4® fórmula· (Vl)r èm "anteriormente definido„ çom; W?o~bis(t-butileMÍi©ârb®*“r;. - «IlISIdrsMliamina e trifertilfosf ína/dlazodxcarboxllat© d@ éieti- '.v -=. 1©-pera prèdu^ir um intermediário que se trata ào® ;'âold®':..parâ' - dár m -Mdroxilaminas de fórmula (Ú)|-' ‘éw e rea®gsâ&:.d§® o®rr®s* :; ο 72m mm tmm/ψχ : - -24
pei'de:pt®s f»í® ou ©ulfonatos , opÉáoaira*®t©; setlyse - -fénwl®.. '(¥X>* .«pt'-ss patím ΡΓ&ε&βΗτ <8^c^lHtente_. oob' ui» tosse e i®l 'eooo-a tarietlXatónaV·’ «*·.'* pirldfnas ; «; <ϋι^βΙιρι -opclonal- osnt&t para. dar os oóiips&tes 4m, fêraula ( 21) ., ope s© faze® m®f|rs opelepaimônt©» sob qual^ier .μι». dãs- várias vias- disser! ·« .tés a® presente invent® para dftrss^cswaiNíáte® flnalé;de 'fórmula. CD 3^tleã®sRt® a&tívoss m. . . -: e./Cij. a. raisfli_ % uma atidiaa ©ptIoat®©nt:a aefelva de férastla
(VIXI) πα~φη& % e % si® i%r . a»- %--1» a*; V#lAr'i_.t’*';t*vê::V'*Bõ -dstfiftíMes .»*. para . a-fôreala (11) g' sé *ptifist:IÍàiTtl»»5· fll) a oxidação do intermediário cte passo ($) para dar a" . Correspondente oxaalrldinai \ ¢111) .a reaepão da "®MiKtrliIaa,'d®· ça@s® fSIJ-seb eoadtpiss: . êelda® - ipara dar os sais - l%idr«llefea dos compostos és- fêr«la .
O ~ -m; então, opcionalesÉif»^· «/'rascpâo sob..-aã várias vias-dasprlta® no· presente !w»*te paria dâr- '·@® ^.e©iBp©®tas ém ' férmaím \|I)-fl«ãfs« opticamente aetlvesg- '- ©* a reacção da anfeâ ©ptleansnt® «etiva ds fórmula '.(VIU), como descrita anteri®ragiif% :'«ffl^díi^IldioMíran®· ©».,« «fdridi®' : d® ura parácldo, tal'· oasp.-» psrás^M'''<Es.;tteRasllê«' para dar .m·· hídroxllamína qulrai-priteifda-èkm: ©OTiposta© d©_-féraulâ: ¢11)g. ã qual se pode · clespr@f@gsrg dar es ©@«p®sf®@ fluais de fórmula Xl0g- .'=· _,;«|Μβ;·ββ faaf: rsâgir» ' opeiofiâlffiMit©*··'' .pelas ‘ várias vias ' dteierft».-_'.ήό. pressnte .invento para. dar ' m ©Mpeát^ finais ds; foraulâ /¾) sptleawte- aéfcivssg ©m a;riiaiiiS® \d» ál©e»i. .wfclcmrtt» astlw -m -fánmla CVI)* cem» deserifce anterloroent©* oom .dlftàilZfesferljiexida' a trife-- nllfesfâ»ã/diâi»áleãrfo«flate ';dé ':.di@tlí©- (DEAD) prsAfxifMk» .-ua 'totare»d£ár£is> a^ids 'ai^lcmRite-;:fiU3tlvs»·- © -qual ssr.pàds-rsduslr
aetlva «tilizada nir sres-j m €$m mi faz reagir 9.
a© Stréeaiita lovssnto .es®®n'te· activos.
< » (!) polearam 'preparar s. como apr®&®Étadff;. no ®©©5Ρ0Θ>. @®ffl I '
1 } EH & DKP 2) brometo 4e beilÃlS
â.) tr &t &®βΙ1ΐ 0 Õ
Ho f^usrta S» tratar
, tal como -u o çienwiff. se adiciona* © o aquecimento» ®
.©oncentrtgiie ia aístura reaecjonal e adição de íjíb Argânico» tsrôL"Hwstó$ ;®oetato de ©tilo* um tratamait® dt o ©or respo-ndente dor ivado hídróxi 2a o compoét® tíiárêKi. 8 tra® ta-ee então com um ftídreto metãilse* tal como- m ' apis «- - *χι*οι .. ^ %**«»* s*tus®w «b® banilia -w halegen eto, d© feri leti Io* tal·· eoffi® ®
Τ2 V.". -» ®ϋ 1441¾¾
Prometo ;.d®- ápé® agitação -®^-s®íae®!RfcraípIes. di«@®lvs-®®· o -reeídue; frnta '-eelventp :orgãrrico, teS ’ çêáe-\aceÈ»te..\de «tile·* #" .iavm*’®®- ©©a âel€©g-.MP'-râf®riveIrriônt®' -fcldo /cler£drieo; para dary apite H« ,;frataiieW @^μ®θο padrão*, o"derivado benzilêxl 5. -Cob·* verfcMe-\’ eratiô ;_é Geàpo&to 3 na ©xlroa 4» per adtfi©.-de Mdftolcrcto de.M&eKiUeâné w» tal -orao: pirlál»®*···© ©wtro -oersa de .¾ Blnãtêe e-cénai «I© 2 hsr*
«*&&. - ,Redux~*e a oxima 4 à corrmponderto Mdroxllâstfia; 5. por .-®>dlffl@ d® um compl©»®· ’ferano/p|rId|neB ma- «psl "®a «dtei«s apê® 'agitação, >b«& :s©its#l®: ácida, :prefsrlveissÉnfee- HC1- ê-M* TBede^e· jfceffiMsr utilizar feotano dlmefllsulfit© a® tetra-hidro-furano. .. A adiça® d# um hidróxido d® set ai alcalino,, tal .ooao. "MeOH,' 'f: a'-*tra)t^®--op!iç «a solvewt® ergSn.iect» 'ροΓ:-«Μααρ1ο 'dtwr e£il.£êe eu'CM^ia^v· dá aMdroxi lamina s.. 'Oon¥@rt®-se a' bidroxi* Isalaa mm »rr®@p«Rd»i!tp· hidrsxl-ureia .<§ por atítfSs de isoolana- to d© trímetíl®iiílo © .appoe£ffi;edtõ seguido d# ya tratamento aquoso/orgânico,,: ' ο
Podem-se também p rodu zir: ss bldrcmamato® d® uma macieira similar, a partir Ar- mesmo iatoriiedlérf» &» Vçpp."eetfi©..«· ..cen-* '-'verte -num. intermediário diacetato;por.'edfatt» de ura. agente ec£-. .laitojr tal' @@®§ o cloreto de «íetilo (ceroa Λ. 2 equivalente®!* osa- trieti lamina' (cerca de 3 equlvalentee) ©m- cloreto de meti leno durante é®rcá d@ 1® minutos» Também resulto anidrido aoéti©© na presença .de •éa.trasyfeases tais pomo a ptfidína- Remove-®© m porção ©rsapetato per liidrõliee «om um bídréMt^'--to:®®tei' slml.1*--n:o, tal como Mdrõxld© de'lítie, para dar ç\PerhMlpàRdwite áeide-hldroxâmio© d@ fórmula (D- P®d®"S© /timi#® -redigir m «laa ..4-. ou o® derivado® o-protegidosytaI® com© o aê©totoe-.«m feorfp©·» -trlmetilaniina, borano“tetra-ild^ôfMrano? ciandterô«ilcéreto; de §wiil©. em.«tip®l8- ou-outros cattposto® de borano* -.. Sesereve*·®®' s©esquema íla·. ilustrado segaldemento».. -:eutra via.eintittça para:pr:epsrar os peépeetee de fórmula ff}» :
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Ed»_. eadaê t»r*â» ser itele- râ@st® ' passo d©· preosaa© quando 8^ ê : a®*·, frup® arll® ®ti -.'©l@f titio©·* "' S;também potencialmsnte útil,, .quándto, tt|· é aa g«pô--- .
72:'S9*'' ..... 9B CASE 14487/91 alquilo» arilo ou. ®i«f IMs®»r-0; íàaE^lamerçi» .Éfflálâite Λ p^r- .'e®6r® 4* trif latos de /tais boffio.- 7* utilizando·- q '''proeedlfmt»- m Moiiurry. CJ.E.Hotarihsr et-l 'ift.v.·24* 'mm* 272I-. «*2726» 198¾) *: ιμμ"* rsacção cam :k&àmxll&mítm9 & ' p&êu%*&&' &om 'ferama &m plridl«,a © ácido eloridric©.. eouv@rt®~se m Md;r®m|~ nm csrrespofidtete hldrosci^refa 10 pelo processo ®«-guemattzad© wJterioriieBte »o •mqusma l ».. C«wptt«i6 - ti®§sé» m ttidr«l Isifips 9 -; no : csorr^peidenfce; '' ' jmto processe e^uNgmtizádo .«f^rtor^nt© e» ®s^#ma, I»/ - . . Μ;; âlternativiaduto» m tiildtoxi-Mrelas cte fórmula (l) nas duais R4 é H%i&» mi® ..aéia®: suàstitMida oh.', uma sairia οΐοΐΐο®» . p#d«r§é'. prepwmr pela raãbçSo do Mdrã®l®t©l» dé- hidrcwt Ihéír» ipreprla^iaeKtlta. ®,ufestitu£daa d® .fértwdâ-. 111)» 0a® .fosgéni© para dar· ® intermediário elorst® de aeil» <pe®@ f-az reagi r- os» a âffiíSnm apr©prIadâ\^m^d®r..@a-o©fflpeStes ^ fêrnala Cl-)« toa alternativa adicional ao uso de feseiáiõ 'ê ya cloroformato de alquilo» tal como o elorofermato éitiftil#*-- eaão em que o termo R4 resultante, de fórmula (I)» ;dsptsrft|ilaará o tempo da reacçâo e t temperatura da reacgtô» neoeesáriis psra s. prosseguimento da reacgâe, 1*©.» a SeC ou Inferior'OMié, sé f@f lenta» a temperaturas olovacfas de 100^200*0 nq mlvmfâ®- apropriado.. '"" 7. A rfipiparaii®- das ·. ΙΙ#ιιΙ*«ίβ!»'άι·: f órnaiíã f Ij-ipisndq' -Si·, ê ua.; grupo pf^eotor» mm oposlçio.aoi. Mdroxilo. livre.» pressagii® S©' B»©Írs:-s|BÍÍar;* - ; Fãf*»©© ^regir, a/l&fr^laaÃls' ‘prwt^Id®/©« f©egitó© m ©Kriat e^ivalpiJte de .fõagftfi&í;-: tal- ©a»o e&rtwílldi·»-/ itiâamã* :;ò»·· triiieire: d© fosgânlo para eter . um IrctermedlârIo-' protegida qus- mm fm ' reagir oom «a rjoBponent© amlna apropriado (NHRgR^) para dar a .fttdfr«l^àrela pretteglda de fórmula .(!)« Alternatlvamente» podais#.eÉpregar. a rmmgSo da hídroxllamina protegida com Isocianãt© d&^:.trímetllelllle eu ©os cianato de sódio ou de potássio mm spluçãot-ácida» discutido! antterxormente» ’ para prepararr'a/j|||droxI*-ureÍã:' pr@f@fi£d». i© - fórmula ¢1). Isto ê seguido por. ruualquer meio apropriado
- u ='. γ para a d» grupo· ~0Β»' : m&çã& do hSdrtMilo pod® &®r p®p hldrogenaç!©: ;oam %/Pd/e quando 8 ê b&mílm* pòr tratamento moderadament© áeld®» "feal «õ» p»apsl5»Iu®M®siilf®Mtô -der plrtilai#;@it rafMm d@. rafcanpl. ·«* JHPRYdilu&ds €p«d©.. a ê tgfepi-liMriipifetil®»-.por «» base tal'goto rarfeônato- de peties!#» <pand© S ê wb alcali© ©w.d® areil®» por etíllaassio de f ii#ereié: mllrs }?r duenib ;Í).ê.;§£C%)i» ®« per tratai»*© :crar.áci<te. triflaereesêlâ^., _sillltrlfllat© -_át ttlsa™ .tile -βοβ' (wó-HCl---.êfíâree: âdidre - gasade B i. t-’ -bufciloKlearfeeftilô*. m -gSFals-i/^fiQefttmr-gs^ie os grupe® prstpeterss _® :m pr&a&aéãa: para a; soa remopio mm
Tj»ir«i9. mim?*, um ¥©rfe9/-4f@t« : . ' . - tfleíta-ra terafeÉ» «tltliar «ma Mdrexilaateâ protegida» fel m», isflamirtâ» ou ootms tlOro^Ilafflilass iii^protoai^as para produzir ra feldrsMl-urel&s 'da' f^rmilã C1| atlllnaftás rara ratar &al da', parti da um composto possui Bdp: m grupo que ·@ι ãralera ae£lre«..'3t« fita estrutura ix9 esquema III, substituir ;iM sá®-K}m -tal-©em©. Cl» ®r„ OMsa ou OTSj, por reacplo com a hláro^ilamiaa com aquecimento»'fitía solvente apropriado para .dar é« Iitterjiadlirlê protegido é$·..fórmula (11)«· Pode-se então dMprPteger i fe* . termedlârlo pr@t®i|do -utiliaasis as condígôes d© rarapte paárl© prefeiritor : «pregue». para dar ra.MdrrailaDiara 12-vres ' de formula :ClSÍ·* ou pode-se tjMliaár' o interasdlârte pr&-~ t^fd©s- eea# anferferÉmits esquematizado» . para preparar m til* drett-ureisi m. eiitSe -érapratagar' · psm dar m- -μ^©·-· tos finats á@. fórmula |1}ί ilallaraente» pode-e© trtiliisar o processo ifitsrío rmente. ;-. de®®rft:!§ para preparar ©s e6top®s*0S· amina de .-partida» quirai»--®w'-;»i0rB.':éeroe desejado., por títllimp&o da Λ%»- ttíií' .% · & do passou da tedÉfio adequado^ todas-feam _©orI»§Im‘ -<lrâ'.peti» p#ríti^ .na artãr*'·;' 0 composto^ de partida» um composto halo » pode-se ’ .'preparar rapidamente a partir '.d®®- derivsdOfr' «vesilafe ·-trai lato' sulfonatos benziXic@s ®fc altarnÉftt®· reactivos a. portaat». .assffl* -se? na maioria dos easie» como Intermediários' ftês' ie®lad®s| ©w -30- υ 72 396 /JlCíitM·. SB CASE 14487/91 podem-se produzir directamente por vário© procedimentos conhecidos na arte, a. partir do álcool correspondente. Os derivados mesilato ou fcosilato podem-se preparar a partir dos derivados cetona por redução ao álcool correspondente por vários agentes rapidamente disponíveis.., tais como o boro-hidreto de sódio, ou o hídreto de alumínio e lítio. Faz-se então reagir o álcool com cloreto de rnesilo ou. de tosilo na presença de uma base apropriada, por exemplo piridina ou trietilamina, com ou sem sol-v e n t e adicio n a 1, p ara f o r mar o s de ri v a d o s m e s i 1 a t o o u t o s i 1 a t o r, os quais são, por sua vez removidos., por exemplo ou por reacção in si tu. ou numa reacção subsequente com cloreto de li tio ou brometo de lítio em acetona, para formar os correspondentes derivado© halogenados.
Podem-se também preparar exemplos seleccionados de compostos protegidos de fórmula (II) por reacção do álcool 11 com urna hidroxilamina protegida, tal como a O-benzil-hídroxi-lamina ou a O-t-butildífenilsilil-hidroxilamina sob condições solvolíticas, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacéti-co» Pode-se então desproteger o intermediário protegido utilizando as condições padrão de remoção para o grupo protector empregue para dar as hídroxílaminas livres de fórmula (II), ou pode-se converter primeiro o intermediário protegido na ureia protegida e depois nos compostos finais de fórmula (I) como anteriormente descrito.
Outra via sintética que produzirá as hidroxilaminas de fórmula (II) e também se pode utilizar para preparar os intermediários opticamente activos, se o derivado álcool opticamente activo se utilizar como material, de partida, esta. ilustrada no esquema III que se segue. Trata-se o material de partida alcoólico 11 com N,0-bis(t~butíloxicarbonil)hidroxilamina e trife-nilfosfina/diazodícarboxilato de dietilo (DEAD) produzindo o intermediário 12 que então se trata com um ácido apropriado, tal como o ácido trifluoroacético ou o ácido clorídrico, para produzir as hidroxilaminas livres de fórmula (II)- 0 álcool opticamente activo 11 pode-se preparar por redução enantio-selectiva do precursor cetona correspondente com um agente redutor apro- 31 SB CASE 14487/91
e referências neles citadas)- 0 álcool opticamente activo assim obtido pode-se também converter no correspondente composto halo ou sulfonato opticamente activo (ver D.. Mathre compostos de fórmula (II))» Estes passos descritos anteriormente são obvia-mente úteis também para preparar a mistura racétnica»
Trata-se o material de partida alcoólico 11 com dífenilfos-forilazida e trifenílfosfina/diazodícarboxilato de dietílo (DEAD) produzindo-se a azida opticamente activa que te pode reduzir na amina opticamente activa 13. 0 0
Compostos hidroxilamina de fórmula (II)
ESQUEMA III
Está detalhado no esquema IV seguinte uma via adicional para a preparação dos compostos opticamente activos de fórmula (I). A sequência começa com aminas opticamente activas, obtidas através de vários processos incluindo os processos clássicos de preparação de sais com ácidos quirais, tais como os ácidos camfor-sulfónicos, sendo estas técnicas rapidamente aparentes aos peritos na arte» Pode-se preparar a amina racémica desejada a partir do álcool 11 ou seus derivados activados, pelos processos previamente esquematizados acima, substituindo as hidroxilaminas (nâo) substituídas por amoníaco» Uma compilação disponível sobre a resolução de compostos racémicos é a de R.M»
Secor, Cheire........Rev.., 63, 197 (1963). 0 material de partida 13 está ou na configuração pura "R" ou na configuração pura "S",
que então se faz reagir para formar o intermediário 14 corn 4--metoxibenzaldeído em trietilamina.. Oxida-se então o intermediário 14 com vários agentes, tais como o MCPBA (ácido meta--cloroperbenzóico), o MPP (monoperoxiftalato) ou o MMPP (mono-peroxiftalato de magnésio) para dar o derivado oxaziridina 15., o qual sob condições ácidas dá então o sal hidroxilamina 16„ o procedimento geral pode-se encontrar em Polanskí et al.,
Tetrahedron........Letters.- 28, 2453-2456 (1974), Alternativamente pode-se converter cíí rectamente a a mi na op ti ca mente activa 13 na hidroxϊ 1 amina quira 1 16 utilizando dimeti 1 clioxirano (Oanishesky et „ al. , 1..=.....,..0.1.5...,..........Chem, , vol. 55, p. 1981-1983, 1990) ou um anidrido de um per ácido, tal. como o per oxido de ben zoilo (R.M. 55- 3464-3474 ., 1990)
Coates et., al ., J,.....O.rg,,......Çhetn.. vol 0
Um processo adicional para a obtenção de hidroxi-ureias homoquirais de formula ΓΧ é formar aductos diasterioméricos das hidroxi-ureias ou dos hidroxamatos racémicos que se podem então separar por várias técnicas comunmente utilizadas·, incluindo cromatografia flash e HPLC. Esta aproximação está ilustrada no esquema V. Reacção com uma oxazolidinona homoquiral, por exemplo, 4-(f eriÍlmetil)-2-oxazolidínona (ver Qrq-__Syn.,,, .John
Wiley & Sons, Inc., vol. 68, p. 77 para a preparação), com fosgénio ou um equivalente de fosgénio, tal como trimero de fosgénio ou carbonil diimidazolo, e uma base num solvente anidro, preferivelmente com NaH em tolueno ao refluxo e depois adição a esta solução arrefecida de -70°C a cerca de 20°C,
72 396 SB CASE 14487/91 -33-
pref erivelmerite de cerca de ~30”C a cerca de 0°C para utilizar com fosgénio. Deve-se utilizar um equivalente de fosgénio numa gama de temperaturas entre cerca de 20°C e cerca de 200”C„ 0 intermediário assim formado pode ser isolado, por exemplo, um cloroearbonato, quando se usar fosgénio» quirais substituídas na posição 4 podem utilizar são as com arilo,
I
As oxazo 1. i d i n on a; adicionais que também se arilmetilo, heteroarilo, ou heteroarilmetilo (grupos R) opcionalmente substituídos, nos quais os substituirites incluem, mas não estão limitados a, alquilo mono- ou di-substituído, halo, alcoxi, ciano, ou qualquer outro amino protegido, álcool, car-boxi ou enxofre, (independentemente do estado de oxidação),, Adicionalmente, R pode ser uma porção alquilo com mais do que 2 carbonos, preferivelmente mais longa, tal como t-butilo ou xsopropxlo, que pode também estar opcionalmente substituída» Qs exemplos representativos dos grupos arilo ou heteroarilo incluem, mas não estão limitados a fenilo, naftílo, pirrolilo, tienilo, tiazinilo e furanilo» Estas oxazolidinonas podem-se preparar a partir dos aminoalcoóis quírais que são rapidamente disponíveis da redução dos aminoácidos quirais pelo procedimento geral de Evans (Orq,___Syn-, John Wiley & Sons, Inc. Vol. 68, p» 77 e referências nele citadas) os quais são incorporados no presente invento para referêncía- A adição deste aducto a uma solução contendo a hxdroxi--ureía num solvente hidrocarboneto clorado ou etéreo, preferivelmente CH9CI2» e uma base (ou uma base amina tal como trial-quilamina ou piridina ou um carbonato de metal alcalino sólido, tal como de potássio ou de cálcio, mas preferivelmente trietila-rnina) produz os aductos diastereoméricos, 17a e 17b. Empregam--se a cromatografia ou outros processos físicos para separar estes aductos que então se clivam sob condições básicas, por exemplo utilizando um hidroperóxido de metal alcalino, tal como lítxo, num solvente aquoso-etéreo (THF', glima, diglima, éter etílico) entre cerca de -20 a cerca de SO^C, preferivelmente de cerca de -5°0 a cerca da temperatura ambiente, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 15°C, para dar os enantiómeros
72 396 SB CASE 14487/91 —34*' individuais da. hídroxí-ureia. R, HO.
N
O
17a- diaste- 17b- diaste- ’ ' reómero (S,S) reóroero (S,R) 1) separação dos diasteréômeros por cromatografia ou recristalização. 2) hidrfilise para dar os enantiómeros individuais utili- *1 «1 HO W Η%λ> 0^NH2 I 0 NH2 isômero (S) isómero (R)
ESQUEMA V 'p zando base aquosa. ,}
Para a preparação de compostos nos quais W contém azoto emprega-se uma sequência sintética similar à esquematizada no esquema I (ilustrada no esquema VI). Os materiais de partida 18 mostrados no esquema VI podem-se preparar pelo processo de Kano et al- (J.C.S.______Perkin__.1, pags, 2105-2111, 1980 e referências nele dadas) ou quando = QMe por desalquilação/refuncíonali-zação como descrito nos exemplos anteriores (esquemas I e II). Quando R2 © alquilo ou alquilo substituído» este grupo é atacado pela reacção de 18 utilizando catálise com a base apropriada e o reagente alquilante apropriado. Quando se pretende que R2, no produto final 20» seja hidrogénio, então é necessária a protec-çâo de 18 por formação do carbamato 19 (R2"C02R3')" Seguidamente à transformação na hldroxi-ureia protegida 20, desprotege-se o azoto, por exemplo ®om ácido ou fluoreto quando R3 é t-butilo ou trimetílsilíletilo, respectivamente. Podem-se preparar compostos
72 396 SB CASE 14487/9.1 enantiomericamente puros a. partir do composto 19 utilizando oe procedimentos esquematizados anteriormente ['esquemas III e 'IV e no texto) ou a partir do composto 20 (R^ · ai quilo ou alquilo substituído ou COR3) por resolução (esquema V) ..
R2 = alquilo, alquilo substituído ou CQ2R3 onde R3 é t-butilo ou trímetílsililetilo»
ESQUEHA VI
Os compostos em que q=0 e 1~1 (fórmula (I)) podem-se preparar pela -transposição 1,2-carbonilo dos Intermediários cetona utilizados para preparar compostos em que cpl e 1~0 (esquema VII) » São conhecidos muitos procedimentos para esta transposição 1,2-carbonilo (ver Tetrahedron. 39, p. 345, 1983 para revisão). Um procedimento geral e partlcularrnente útil é a sequência, redução, desidratação, hidroboração-oxidação (ver Kir--kiacharian, B. S. et. al-, Synthesis. p. 815, .1990, para a hi-droboraçâo-oxidação). Quando W contém azoto, é necessária uma protecção adequada para efectuar esta transformação. São aplicáveis grupos protectores tais como os previamente referidos.
72 396 3Β CASE 14487/91 -36“
Quando W é enxofre a oxidação do borano na cetona pode produzir produtos de oxidação do enxofre, sulfóxido ou sulfonac. tm casos onde não é possível a redução selectiva do enxofre oxidado empregam-se caminhos alternativos»
h co «i ÍXf·
ESQUEMA VII
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e a sua preparação são bem conhecidas dos peritos em farmácia» As bases (catiões) farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula.(1) que são úteis no presente invento incluem, mas nâo estão limitados a bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas, tais como hidróxido de amónio, arginina, aminas orgânicas tais como trietilamina, butilamina, piperazina e (tri-lridroxi)metil-amina, bases não tóxicas de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxidos de potássio, de sódio e de cálcio» Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que são úteis no presente invento incluem, mas nâo estão limitados a, sais maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfo-nato, tartarato, citrato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato e fosfato, e estes sais podem-se preparar rapidamente por técnicas conhecidas pelos peritos na arte»
Processo de Tratamento
Verificou-se agora que os compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento de estados de doença mediados pela via da 5-lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidónico num animal, incluindo mamíferos, com necessidade deste tratamento» A verificação de que os compostos de fórmula (I) são inibidores da via. da 5-lipoxigenase baseia-se nos efeitos dos compostos de fórmula (1) na produção de produtos da 5-lipoxigenase no sangue ex vivo e nos ensaios da 5-lipoxigenase in_______vivo, alguns dos
quais estão descritos posteriormente no presente invento» A
72 396 SB CASE 14487/91 ~37“ aeçâo inibitória da via da 5-iipoxigenase dos compostos de fórmula (1) confirmou-se mostrando que eles reduzem a produção dos produtos da 5-1ipoxigenase tais como a produção de leucotrieno B4 pelas células sobrenadamtes RBL—;L Veríficou-se também, inesperadamente, que os compostos de fórmula (I) possuem activi-dade analgésica, utilizando o teste de sofrimento de fenilbenzo-quinana. Verificou-se ainda que os compostos de fórmula (1) não parecem inibir a produção de .prostaglandina in........vitro e que são portanto inibidores selectivos da 5-1ipoxigenase. Os dados dos testes apresentados nesta descrição. são consistentes com a premissa de que o mecanismo da actividade analgésica dos compostos do presente invento é distinto e independente do mecanismo da acção comummente associada com os inibidores da cíclo-oxigenase. 0 papel patofisiológico dos metabolitos do ácido araqui-dónico tem sido o foco de recentes estudos intensivos. Em adição ã actividade f.Logística bem descrita (í. e., a actividade inflamatória geral) das prostaglaridinas, a maís recente descrição de actividade similar para outros icosanóides, incluindo os leucotrienos, tem alargado o interesse nestes produtos como mediadores de inflamação. [Ver CTFlaherty, Lab.______Invest.. 47, 314-329 (1982)]. A verificação descrita de actividade quimio-táctica e algésica potente para o LTB4 [ver, Smith, Gen. Phar-DlãS.Q.-L.·> 1.2, 211-216 (1981) e Levine et al., Science, 225. 743--745 (1984)], ôuntamente com o conhecido aumento na permeabilidade capilar mediado por LTC4 e LTD4 [ver Simmons et. al., Bío- chem.......Pharmacol.. 32, 1353-1359 (1983), Vane et al., Prostaqlan- díns. 21, 637-647 (1981), e Camp et al., Br.___J____Pharmacol. 80. 497-502 (1983)], levou a que fossem considerados como alvo para a intervenção farmacológica nas fases de fluido e celular de doenças inflamatórias. A farmacologia de vários sistemas modelo inflamatórios demonstrou a eficácia dos corticoesteróides na redução da infiltração celular. Estes resultados, e a observação de que os cor-tícoesteróides inibem a produção de produtos tanto da ciclo-oxí-genase como da lipoxigenase, sugere que estes inibidores duplos podem efectivamente reduzir as fases do fluido e celular, 72 396
<3* r-L <c SB CASE 14487/91 --38-da resposta inflamatória uma vez que os inibidores selectívos da cíelo-oxigenase não inibem com segurança o influxo celular 'em localizações inflamatórias [ver, Vinegar et al„ , Fe d........firoç., 35„ 2447-2456 (1976), Higgs et al. , Brit...........Buli.. 39, 265-270 (1983), e Higgs et al-, Flrpstaglaiidirj..s.!1......Leukotrienes and Mediei- pe. 13, 89-92 (1984)]- Sob condições óptimas, é provável que um agente com actividade inibitória preferencial para a lípoxige-nase não deva partilhar a responsabilicade ulcerogénica dos inibidores da eíclo-oxigenase ou a toxicidade dos corticoesterói -des- isto pode sugerir que os compostos do presente invento podem ser úteis no tratamento de doenças, tais como a osteoar-trite, onde é benéfico limitar a actividade ulcerogénica ou os efeitos laterais esteroidais. LVer Palmoskí et al-, "Benoxapro-feri Stimu lates Proteoglycan Synthesis in Normal Danine Knee Car- tiledge in Vitro, " hr.itis. a.nd_....R.heu^ 26, 771-774 (1983) e Rainsford, K-D-, Agente and Actioris, 21, 316-319 (1987)-]
Os dados clínicos suportam o entusiasmo com os inibidores da via da 5-lipoxigenase numa variedade de doenças inflamatórias nas quais a infiltração de granulócíto e/ou monócito é proeminente- A demonstração registada de elevados níveis de LTB^ no fluído da articulação artrítica reumatóide [ver Davidson et al:,
Ann -_Rheum-_____Pis- - 42- 677-679 (1983)] sugere também um papel contribuidor para os metabolxtos do ácido araquídónico na artrite reumatóide- Descreveu-se que a sulfasalazina, que se utiliza para o tratamento de colite ulcerativa, inibe a produção de LTB^ e 5-HETE in vítro [ver, Stenson et al-, J«.........Clin..-......J..nye.st69, 494-497 (1982)]- A observação preliminar, recentemente descrita, da eficácia, incluindo remissão, registada com o tratamento com sulfasalazina de pacientes artríticos reumatóides [ver Neu-mann et- al-, Brit- Med- J-- 287„ 1099-1102 (1983)] ilustra a utilidade dos inibidores da via da 5-lipoxigenase na artrite reumatóide-
Adiciorialmente, descreveu-se que a mucosa gastrintestinal inflamada de pacientes com a doença inflamatória do cólon mostrava uma produção aumentada de LIB^ [ver Sharon et al-, Sastro-en.te.ro 1..,.., 84, 1306 (1983)], o que sugere que a sulf asalazina :!εί Inibição da
39- 72 396 SB CASE 14487/91 pode ser eficaz em virtude nóíde químíotáctieos (tais como o produto da via da 5-lIp'o xigenase conhecido como LTB^). As observações servem para sublinhar a utilidade dos inlbídores da via da 5-lIpoxigenase na doença inflamatória do cólon»
Outra área de utilidade para um inibidor das vias da 5--Iipoxigenase é no tratamento da psoríase. Demonstrou-se que a pele envolvida na psoríase possuía elevados níveis de LTB^ [ver,, 0 efeito
Brain et» ai., Lançet, 19, 19 de Fevereiro, 1983] promissor do benoxaprofeno na psoríase [ver, Allen et al„, Brlt„ 3,......Dermatol.. 109„ 126-129 (1983)], um composto com actividade
Inibitória da 1 ipoxigenase I.r.i vitro fornece um suporte ao conceito de que os Inlbídores da. via da 5-1 ipoxigenase podem ser úteis no tratamento da psoríase» Têm-se identificado os produtos da. lipoxigenase em fluidos exudados de pacientes com gota» Esta perturbação caracteriza-se por uma infiltração massiva de neutrófllos durante as fases inflamatórias agudas da doença» Uma vez que um produto maiorI-tário da 5-lIpoxIgenase, LTB^, é produzido pelos neutrófllos, segue-se que a inibição da síntese do LTB^ pode bloquear uma amplificação do mecanismo na gota»
Outra área na qual os inibidores do produto da 5-lipoxige-nase podem possuir utilidade é no enfarte do míocárdio» Estudos em cães com o inibidor duplo, BW755-C, demonstraram que a área do enfarte seguidamente à oclusão coronária foi reduzida, e esta redução foi atribuída à Inibição da Infiltração de leucócitos no tecido isquémico [Ver, Mullane et al„, J„.............Pharmacol.________Exp.
Therap.. 22.8, 510-522 (1984)].
Ainda outra área na qual os inibidores da peroxidação lipídica envolvida na OPUFA mediada podem possuir utilidade é a geralmente referida como perturbações neurológicas degenerativas, tais como a doença de Parkinson» Outra área é a dos danos traumáticos ou isquémicos, tais como o ataque, danos na medula espinal e no cérebro e doença inflamatória do cérebro e da.
72 396 SB CASE 14487/9.1 "40" medula espinal... Mais espeeificamente, os estados de doença, preferidos são os danos Isquétnicos induzidos no miocárdío e/ou os danos de reperfusâo [Ver, Braughler et al» „ Jour» Biol»......Chem.; vol. 262, NS 22, pp„ 10438-40 (1987), ver também Xu et al», 1·:..
Neurochemístry, 55. 907-912 (1990); Asario et al.„ Molecu lar.......and.
Chemical........N®uropatho 1 ogv, 10: 101-133 (1989) e Bracken et al», NE „ J „ Hed. , 322.: 1405-1411 (1990) 3 ..
Ainda outra área de utilidade para os inibidores da via da 5-lipoxigenase é a área da prevenção da rejeição de transplantes de orgãos» [Ver, p.ex. „ Foegh et al», Adv P.r.Qstaglan.dí no.,..
Thromboxane,.....and Leukotr 1 ene Research. 1,3, 209-217 (1983) » 3
Ainda outra utilidade para os inibidores da via da 5-lipoxigenase é no tratamento do traumatismo de tecidos, [Ver, p_ex,.s Oenzlinger et al» Science, 230 (4723), 330-332 (1985)3-
Além disto, outra área de utilidade para os inibidores da via da 5-lipoxigenase é no tratamento da reacção inflamatória no sistema nervoso central, incluindo a esclerose múltipla» [Ver, p.ex.,, Mackay et al., Cl i n ._________Ex& ._________Immu nologv . . 1.5., 471-432 (1973)1- Ου tra área de utilidade para os inibidores da. via da 5-lipoxigenase é no tratamento da asma» [Ver, p»ex», Ford-Hutchin- son, J.».....Mlir.ay.„„.Q.l..Í.O...'i......l!My..D.oL»...i· Z.4, 437-440 (1984)]» Adicional- mente, outra utilidade para os inibidores da via da 5-1ipoxi-genase é no tratamento do Síndroma de dificuldade respiratória no adulto» [Ver, p»ex», Pacitti et al», Circ. Shoçk. 2,1, 155-168 (1987)]. Ainda outra utilidade para os inibidores da via da 5-lipoxigenase é no tratamento da ríriite alérgica»
Outra área de utilidade para os inibidores. da via da 5-li-poxigenase é no tratamento da vasculíte, glomeronefrite e da doença do complexo imune» [Ver Kadíson ®t al», "Vasculites:
Mechanism of Vesse1 Damage" em Inflammation: Basic______Principies and Clinicai Correlates. 703-718, Ed. Gallin et al., Raven
72 396 SB CASE 14487/91 Press, N,Υ», N.Y. (1988)]»
Outra área de utilidade para os inibidores da via da 5-15-poxigenase é no tratamento da dermatite. [Ver Pye et al., "Systemic Therapy" em Tex tbook. .Q..Í. B Pl.â.to 1. o g.y.., Vol. III. 2501-2528, Ed. RooK et al-, Blackwell Scíentífic Publicatlons, Oxford, England (1986)]-
Outra área de utilidade para os inibidores da via da 5—li-poxigenase é no tratamento da ateroselerose- Estudos recentes têm mostrado que a inibição da modificação oxidativa das lipo-proteínas de baixa densidade torna ma is lenta a progressão da aterosclerose, e que os inibidores da. lipoxigenase inibem efi--cazmente a modificação oxidativa induzida nas células., [Ver Carew et al-, Proc. Natl- Acad-_____Sc.i.-..„...ySA., 84, 7725-7729, Novem bro 1987; e Steinberg, D., çh o.Leste rol_________and_______Cardiovascular
Disease- 76, 3, 508-514 (1987).]-
Uma área adicional de utilidade para os inibidores da via da 5-lipoxígenase é na área oftalmológica, em particular na inflamação geral dos segmentos anterior e posterior da córnea devida a doenças ou cirurgia tais como na inflamação pós-cirur-gia, na uveíte e na conjuntivíte alérgica- [Ver Rao N. et al-, l.Q.5. (3) 413-419 (1987); Chiou, L.- e Chiou, G., J, Ocular Pharmacol. 1, 383-390 (1985); Bazan H-, J.,.......jDcular
Pharma. 4. 43-49 (1988); e Verbey N.L. et al., Current.......E„y..e
Research 7. 361-368 (1988)»]-
Formula-ção de.....Composições Farmacêuticas
Os compostos farmaceuticamente eficazes do presente invento administram-se em formas de dosagem convencionais preparadas por combinação de um composto de fórmula (1) ou (II) ("ingrediente activo") numa quantidade suficiente para produzir actividade inibitória da via da 5-lipoxigenase, com transportadores ou diluentes farmacêuticos padrão, de acordo com os procedimentos convencionais. Estes procedimentos podem envolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes, conforme
72 396 SB CASE 14487/91 -42- apropriado para a preparação desejada» 0 transportador farmacêutico empregue pode ser, por exemplo., tanto urn sólido como um líquido» Exemplos de transportadores sólidos sao lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares» Exemplos de transportadores líquidos são xarope, õelo de amendoim, azeite, água e similares» Similarmente., o transportador ou diluente podem incluir um material retardador conhecido na arte, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinhos ou com uma cera»
Pode-se empregar urna vasta variedade de formas farmacêuticas» Assim, se se utiliza um transportador sólido, a preparação pode ser comprimida, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou pelotas, ou na forma de pastilha ou rebuçado» A quantidade de transportador sólido variará vastamente rnas estará preferivelmente entre cerca de 25 mg e cerca de 1 g» Quando se utiliza um transportador líquido, a preparação estará na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, líquido ínjectável estéril tal como uma ampola ou uma suspensão líquida não aquosa»
Preferivelmente, cada unidade de dosagem parentérica conterá o ingrediente activo f'i»e«, o composto de fórmula (I).] numa quantidade entre cerca de 30 mg e cerca de 300 mg» Preferivelmente, cada dosagem oral conterá.o ingrediente activo numa quantidade entre cerca de 50 mg e cerca de 1 000 mg»
Podem-se também administrar os compostos de fórmula (I) topicamente, a um mamífero com necessidade da inibição da via da 5-1 ipoxi geri ase do metabolismo' do ácido araquidónico» Assim, podem-se administrar topicamente os compostos de fórmula (I) no tratamento ou profilaxia da inflamação num animal, incluindo o Homem e outros mamíferos, e podem-se utilizar no alívio ou profilaxia de doenças mediadas pela via da 5-lipoxigenase, tais como artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições de artrite, articulações
con dições i n fiam atórias condí çoes i nf 1 arnatór ias dor e outras condições 72 396 SB CASE'. 14487/91 ~43~ inflamadas, eczema, psoria.se ou outras da pele tais como a queimadura solar s do olho incluindo conjuntivite; pirese associadas com a inflamação, A quantidade de um composto de fórmula (I) (posteriormente referido como o ingrediente activo) necessária para efeito terapêutico na administração tópica variará, naturalmente, com o composto escolhido., com a natureza e gravidade da condição inflamatória e com o animal que sofre o tratamento, e está finalmente à descrição do medico. Uma dose anti-ínflamatória adequada de um ingrediente activo é de 1,5 mg a 500 mg para administração tópica, sendo a dosagem mais preferida de 1 mg a 100 mg, por exemplo, de 5 a 25 mg administradas duas ou três vezes diariamente.
Por administração tópica entende-se administração não sistémica e inclui a aplicação de um composto de fórmula (1) externamente na epiderme, na. cavidade bucal e instilação de um destes compostos no ouvido, olho e nariz, e onde o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Por administração sistémica entende-se administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Embora seja possível administrar um ingrediente activo sozinho como produto químico puro, é preferível apresentá-lo na forma de uma formulação farmacêutica. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% em peso, p,ex„, de 1% a 2% em peso da formulação, embora possa compreender tanto quanto 10% em peso mas preferivelmente não excedendo 5% p/p e mais preferivelmente de 0,1% a 1% p/p da formulação.
As formulações tópicas do presente invento, tanto para utilização veterinária como para utilização médica humana, compreendem um ingrediente activo juntamente com um ou mais transportadores nelas aceitáveis e, opcionalmente, qualquer outro ingrediente terapêutico. Os transportadores devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros 72 396 SE3 CASE 14487/91 -44- ingredientes da formulação e não receptor
serem perniciosos para o seu
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou seml-líduiõas adequadas para a penetração através da pele para a localização da inflamação tais como: linimentoss loções* cremes* unguentos ou pomadas* e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz»
As gotas, de acordo com o presente invento, podem compreender soluções ou suspensões estéreis aquosas ou oleosas, e podem-se preparar por dissolução do ingrediente activo numa solução aquosa ou alcoólica adequada, de um agente bacteriano e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado, e incluem preferivelmente um agente tensioactivo» Pode-se então clarificar a solução resultante por filtração, transferir para um recipiente adequado que então se sela e se esteriliza em autoclave ou mantendo-o a 98-100°C durante rneia-hora» Alternativamente, pode-se esterilizar a solução por filtração e transferir para o recipiente por uma técnica asséptica» São exemplos de agentes bacterianos e fungicidas adequados para a inclusão nas gotas o nitrato ou acetato de feriilmercúrío, (0,002%), o cloreto de benzalcónio (0,01%) e o acetato de; cloro-hexidina (0,01%)» Os solventes adequados para a. preparação de uma solução oleosa incluem o glicerol, álcool diluído e propilerioglicol.
As loções de acordo com o presente invento incluem as que são adequadas para aplicação na pele ou no olho» Uma loção para o olho pode compreender uma solução aquosa estéril contendo, opcíonalmente, um bactericida e pode-se preparar por processos similares aos da preparação de gotas» As loções ou linimentos para aplicação na pele podem também incluir um agente para acelerar a secagem e arrefecer a pele, tal como um álcool ou acetona e/ou um humidíficador tal como o glicerol ou um óleo tal como óleo de rícíriio ou óleo de amendoim»
Os cremes, unguentos ou pomadas de acordo com o presente invento são formulações semí-sólidas do ingrediente activo para /2 396 SC CASE 14487/91 aplicação externa -45- Podem-se preparar por
mistura do ingrediente activo finamente dividido ou na forma de pó» sozinho ou em solução ou em suspensão num fluido aquoso ou não-aquoso, com a ajuda de mecanismos adequados, com urna base gordurosa ou não gordurosa- A base pode compreender hidrocarbonetos tais como paraf ina dura, macia ou líquida, glicerol, cei 'a de abelhas, um sabão me tálico; uma mucilagem; um óleo de o rígem natural tal como de amêndoa, cie milho, de , amendoim, de i ' icíno ou azeite; gordura de lã ou seu is ‘derivados , ou um ácido gordo tal como o ácido cs tearíco ou o ácido oleico juntamente < ::om urn álcool tal como o propilenoglicol. A formulação pode incorporar qualquer agente tensioactivo adequado ta 1 como um agente anionico, ca-tiónico ou não íónico, tal como ésteres de sorbítano ou os seus de rivados po 1 í ox í e t i 1 eη o - Podem-se t ambérn i n c 1 u i r a gen t es d e suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas siliciosas, e outros ingredientes tais como lanolina-
Qs compostos de fórmula (I) podem-se também administrar por inalação. Por "inalação" entende-se administração intranasal e inalação oral- Podem-se preparar, por técnicas convencionais, formas de dosagem apropriadas para este tipo de administração, tais como uma formulação de aerosol ou um inalador de doses graduadas- A quantidade da dosagem diária de um composto de fórmula (I) administrado por inalação é entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por dia, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por dia.
Este invento refere-se a um processo de tratamento de um estado de doença que é mediado pela via da 5-lipoxigenase num animal com necessidade deste tratamento, incluindo humanos e outros mamíferos, o qual compreende a administração a este animal, de uma quantidade do composto de fórmula (I) eficaz para a inibição da via da 5-lipoxigenase- Este invento refere-se ainda a um processo para o tratamento de algesia num animal com necessidade deste tratamento, o qual compreende a administração a esse animal de uma quantidade de um composto de fórmula (I) eficaz para a inibição da algesia- 72. 396 SB CASE;: 14487/91 46-
Pelo termo "tratamento" entende--se terapia tanto profilática como terapêutica- Pelo termo "mediado" entende-se causado por ou exacerbado por» Estes compostos de fórmula (I) podem-se administrar a estes mamíferos numa forma de dosagem convencional preparada por combinação do composto de fórmula (I) com um transportador ou diluente convencional,, farmaceuticamente aceitável., de acordo com técnicas conhecidas- Um perito na arte reconhecera que a forma e o carácter do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é ditada pela quantidade de ingrediente activo com o qual se vai combinar, pela via de administração e por outras variáveis bem conhecidas, 0 composto de fórmula (1) administra-se a um animal com necessidade de inibição da via da 5-1 ipoκigenase., numa quantidade suficiente para inibir a via da 5-lipoxigenase- A via de administração pode ser oral, parentérica, por inalação ou tópica- 0 termo "parentéríco" quando utilizado no presente invento incluí administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, íntra-rectal, intra-vaginal, ou intraperitoneal- As formas subcutânea e intramuscular da administração parentérica são geralmente preferidas- 0 regime de dosagem parentérica diária será, preferivelmente, entre cerca de 30 mg e cerca’ de 300 mg por dia- 0 regime de dosagem oral diária será, preferivelmente, entre cerca de 100 mg e cerca de 2 000 mg por dia tanto para a 5-lípoxígenase como para o tratamento de algesia-
Os peritos na arte reconhecerão que a quantidade e o espaçamento das dosagens individuais óptimos de um composto de fórmula (I) ou (II) serão determinados pela natureza e extensão da condição em tratamento, pela forma, via e localização da administração, e pelo animal particular em tratamento, e que estes óptimos se podem determinar por técnicas convencionais-Será também avaliado pelos peritos na arte que o decurso óptimo do tratamento, i-e-, o número de doses do composto de fórmula (I) dadas por dia durante um número de dias definido, se pode determinar pelos peritos na arte utilizando testes de determinação do decurso do tratamento convencionais-
72 396 SB CASE 14487/91
Sem elaboração adicional, crê-se que · os peritos na arte podem, utilizando a descrição precedente, utilizar o presente invento em toda a sua extensão. Os exemplos seguintes ilustram ainda a síntese e a utilização dos compostos deste invento. Os exemplos seguintes elevem ser, portanto, considerados meramente como ilustrativos e não, de modo algum, como uma limitação do âmbito do presente invénto. £xarpplos de.....sínteses
Exemplo.....1 N--l-“(6~Benzíloxi~1.2.3.4~tetra--hidronaftil )~N-hidroxi-ureia a) . 6-Hidro^ A uma solução de etanotiol (17 ml, 230 mmol) em DMF (150 ml) adicionou-se .lentamente NaH (4,5 g de suspensão a 80% ern óleo mineral, 150 mmol). Quando baixou a libertação de gás, adicionou-se 6-metoxi-l-tetralona (10 g, 56,8 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 150°C durante 3 h, então permitiu-se que arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se sucessivamente com HC1 3 N, l-^O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vácuo e utilizou-se o produto bruto (9,2 g, 100%) sem purificação adicional. 250 MHz RMN (CDCI3) : õ 7,98 (d 1H) ; 6,78 (dd 1H) ; 6,72 (d 1H); 2,91 (t 2H); 2,64 (t 2H); 2,12 (m 2H). b) _______6-Benziloxi-l-tetralona· A uma solução de 6-hidroxi-l- tetralona (9,2 g, 56,8 mmol) em DMF (150 ml) adícionou-se hidre-to de potássio (2,49 g, 62 mmol). Quando a libertação de gás baixou, adicionou-se brometo de benzilo (10,6 g, 62 mmol). Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se sucessívamente com HC1 3N, H20 e NaCl aquoso saturado. A remoção do solvente in vacuo e a purificação por cromatografia flash eluindo com um gradiente de 0-100% de CKgCl^/hexanos deram o produto desejado (9,7 g, 73%). 0 espec- ο 72 396 SB CASE 14487/91
tro de Infra-vermelho do produto indicou urna cetona con jugada a 16&5-1685 cm 0 espectro de RHH indicou a presença de protões benzilmetileno a δ 5 e protões benzilo aromático a õ 7,4« c.)._QxÍM_d_a.....6~Benzíloxi-l-tetralona. A uma solução de 6-ben-
ziloxi-l-tetralona (9,7 g, 3a rmmol) em píridina seca (100 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (5,3 g, 76 rnmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 3o minutos, então permitiu-se que arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo em etanol para dar a oxíma desejada (7,3 g, 71%). d.) Nr..l". (,6~ B.fô.nz 11 ox i ~1.2.. 34 -1 e t r a - h i d ron aftil)-N~hid ro>< i am i n a. u A uma solução da oxxrna preparada anteriormente (4,7 g, 17,6 rnmol) em Ε120ϊ MeOH 2:1 (400 ml) a 0°C adicionou-se complexo BHg - pi ridina (7,8 ml, 77 rnmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante 1 h, adicionou-se HC1 6N (.10 ml), e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h adicionais. A análise em cromatografia de camada fina indicou que a reacção foi incompleta, portanto adicionou-se BHg.piridina adicional (2 ml, 20 rnmol), e agitou-se a mistura durante 3 h, Nesta altura, adicionou-se mais BHg.píridina (2 ml, 20 rnmol), seguido por HC1 6N (30 ml), e deixou-se a mistura reaccional em agitação durante a noite. Ajustou-se a mistura reaccional a pH 10 com NaH a 10% e extractou-se com Et20. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e concentrou-se in vácuo para dar a hidroxiamina (4,3 g„ 92%), que se utilizou sem puri-ficação adicional. e)..........hl-l-(6-Benziloxi-1.2.3.4~tetra~hídronaf till-N-hidroxí-ureía. a hidroxl-ureia A uma solução da hidroxiamina preparada anteriormente (4,3 g, 15,9 rnmol) em THF seco (120 ml) adicionou-se isocianato de tri-metilsililo (4,3 ml, 31,8 rrimol). Após aquecimento a 60°C durante 1 h, concentrou-se a mistura reaccional in. vácuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc, lavou-se sucessivamente com H20, NaCl aquoso saturado e secou-se (iigSO^). A remoção do solvente sob pressão reduzida e a trituração com Et20 (60 ml) proporcionaram desejada (4,0 g, 87%); p.f. 160-162°C.
O 72 396 SB CASE 14487/91
Exemplo.....2 N-j.-C5-Ben^:iloxi-indanil)-N~hidroxi~ureia â) 5~Hidroxí-l-indanona. A uma solução de etanotiol (35 ml., 0,473 mol) em DMF seco (300 ml) sob uma atmosfera de árgon
80% em óleo mineral;, 0,308 mol). Após cessar a libertação de hidrogénio, adicionou-se 5-metoxi-l-indanona (20,0 g, 0,123 mol), e aqueceu-se a mistura resultante a 135°C. Após aquecimento durante 1 1/2 h„ a análise por cromatografia cie camada fina indicou que a raacçao foi completa, e removeu-se o excesso de etanotiol por destilação à pressão atmosférica, Concentrou~se então a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e extractou-se com HC1 a 10%/NaCl aquoso saturado 1:1 (500 ml). Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso saturado e secou-se ( M g S 0 ^) . Filtrou-se a mistura e deixou-se em repouso a 0eC durante vários dias. Recolheu-se o sólido que se formou por filtração e lavou-se com EtOAc/hexanos 1:1 para dar o composto do titulo na forma de um sólido cristalino (12,44 g„ 68%). b) 5-Benziloxi-l-indanona. A uma solução de S-hidroxi-l-inda-nona (8,02 g, 54,2 mrnol) em DMF seco (120 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se .lentamente hidreto de sódio (1,64 g de suspensão a 80% em óleo mineral, 59,6 mrnol). Após cessar a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de benzilo (7,12 ml, 60,0 mrnol), e agitou-se a mistura resultante durante .15 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição entre EtOAc e NaCl aquoso saturado/HCl 3N 1:1. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl
aquoso in yacug, saturado e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente e utilizou-se o resíduo sem purificação adicional» c) ._.....Oxima........da.......S-Benziloxi-JL-indanona. A uma so 1 ução de 5-benzi- loxi-l-indanona, preparada anteriormente, em piridina seca (.100 ml) adicionou-se hidrocloreto. de hidroxilamina (7,7 g, 110 mmol)« Aqueceu-se a mistura resultante a 60^0 durante 1 h. Removeu-se o solvente in. vácuo, e recristalizou-se o resíduo em EtOH/H^O para proporcionar a oxima desejada na forma de um pó branco sujo (10,43 g, 76% para os dois passos). d) . NzlrX5.~B.gMllQxl~ΐndani 1)~N-hidrox.iamina... A υma so 1 ução de oxima. de 5-benziloxí-l-índanona (7,5 g, 29,6 mmol) em THF/EtOH 2,1 (360 ml) a 5°C adicionou-se BHS.piridina (15 ml., 149 mmol), mantendo a temperatura a 5-8°C. Adicionou-se gota a gota à mistura resultante MCI 3N (150 ml) durante 20 minutos. Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente e repousasse durante a noite. Adicionou-se éter (.500 ml), seguido de Na^COg sólido e verteu-se a mistura numa mistura de NaOH 2.N e NaCl aquoso saturado. Separaram-se as camadas, e secou-se a fase orgânica (K2CO3), Removeu-se o solvente in vácuo., e dissolveu-se 0 resíduo sólido em CH2C12 (40 ml). Concentrou-se a mistura num banho de vapor, e adicionou-se Et20 (50-100 ml). Concentrou-se novamente e adicionaram-se hexanos (50 rnl), seguidos por um cristal semente. Permitiu-se que a mistura arrefecesse, e recolheu-se 0 sólido que se formou por filtração e secou-se in. vacuo para dar o composto do título (4,55 g, 60%). 2.5.0.....jjjfcjz 1H.....RMN, (CDCI3) : õ 7,40 (m 6H) ; 6,83 (m 2H); 5,52 (s largo 2H) ; 5,05 (s 2H); 4,50 (dd 1H); 3,02 (m 1H); 2,83 (m 1H) ; 2,30 (m 1H); 2,14 (m, 1H). e) N~l-(5-Benziloxi-indanÍl)~N~hidroxi~ureia. A uma solução de N-l-(5-benziloxi-indani1)-N-hidroxiamina (4,55 g, 17,8 mmol) em IMF seco (100 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se iso-cianato de trimetilsililo (5 ml, 32 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 4,5 h, então permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e que repousasse durante
72 396 SB CASE 14487/91 -51-a noite» Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e recris-talizou-se o resíduo sólido a partir de MeOH/CHClg para dar um sólido cristalino branco (2,5 g) Purif icaram-se as águas mães por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de solventes de 5-10% de MeOH/'CHCl3. Recristalizou-se ainda o material sólido combinado em EtOH, lavou-se com Et20 e secou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,62 g, 49%)» p»f» 167°C (dec)
Anal» Cale» para c^ylíyoNo03 » C 68,44, H 6,08, N ?,o9, ©nconti a— do C 68,64, H 6,39, N 9,42» 250.......HHz ΧΗ........RMN (COClg/MeOH-d^) : õ 7,46-7,16 (rn 6H)6,82 (m 2H) ; 5,78 (dd 1H); 5,04 (s 2H) ; 3,03 (rn 1H) ; 2,84 (m‘ 1H) ; 2,45--2,13 (rn 2H)»
Exemp.lo.....3 N-l- (6-Hetoxi-l»2.. 3,4- te tra-hi d ron a f t i 1) -N- h i d rox 1 -urei a a) ........Oxima da......6-metoxi-l~tetralona» A uma solução de 6-metoxí- -1-tetralona (5,19 g?29,0 mmol) em píridina seca (50 ml) adicio-nou-se hidrocloreto de hidroxilamina (4,41 g, 58,0 mmol)» Aqueceu-se a mistura resultante a 50nC durante 40 minutos e permítiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente» Removeu-se o solvente in vacuo e recristalizou-se o resíduo em EtOH/H20 para proporcionar 5,08 g da oxima (rendimento de 92%)» 250 MHz 1H RMN (CDCI3) : δ 7,82 (cl 1H) ; 6,76 (dd 1H); 6,66 (d 1H); 3,80 (s 3H); 2,78 (t 2H); 2,73 (t 2H); 1,85 (m 2H).
b) . N-l- (6-Hetoxi-l »2,3,4-tetra-hidronaf til)-N-hidr.oxiami na» A uma solução de oxima de 6-metoxi-l-tetralona (568 mg, 2,96 mmol) em MeOH/Et20 1:2 (5 ml), adicionou-se BH3»píridina (0,9 ml, 9,0 mmol), seguido pela adição, gota a gota, de HC1 3N. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h, e adicionou-se BH3.píridina adicional (0,25 ml, 2,5 mmol) seguido pela adição, gota a gota, de HC1 3N. Após agitação à temperatura ambiente durante 5 h, adicionou-se carbonato de sódio, e extrac··· tou-se a mistura com CH2C12» Lavou-se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado» Removeu-se o solvente in vacuo» Dissolveu-se o resíduo em etanol, e adicionou-se gota a gota HC1 ο 72 396 3Β CASE 14487/91
3Ν com arrefecimento
Adicionou~se carbonato de sódio, e ex- tractou-se a mistura com Et20. Lavou-se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado. A remoção do solvente In. vacuo proporcionou um sólido branco (391 mg, rendimento de 69%) que se utilizou sem purificação adicional. Ç.) _. N-l-.(6-Metox i ~1,2.5.4-te t r a- h i d ron af til') -N- h i d r οχ 1 ~u r e i a A uma solução de N-l-(6~metoxí-l,2,3„4-tetra-hidronaftil)-N~hí-droxiamina (339 mg, 1,76 mmol) em THF (5 ml) adicionou-se isoci-anato de trímetilsílilo (0,40 ml, 2,96 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante 1-1/2 h e então concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou--se com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente ín mçjyo, © triturou-se o resíduo com Et20 (10 ml) e recristalízou-~se em CH2C12 para proporcionar um sólido cristalino branco (149 mg, rendimento de 39%). p.f. 164°C. (dd 1H);' 6,65 (d 24 (s largo 2H); 25.0......MHz 1H RMN (CDClg) = 5 7 »25 («· 1H) 5 6,76 1H); 5,50 (t largo 1H); 5,37 (s largo 1H) ; .5 3,78 (s 3H); 2,77 (m 2H); 2,05 (m 3H) ; 1,78 (m 1H). IV (cm"1) : 3470, 3320, 3180, 2940, 2900, 1650. Q.IMS/NH3 (m/e, irit.rel.) 237 (M+H+, 12); 221 (9); .176 (16); 161 (100).
Anal.,... Cale. para C12H16N203 : C 61,00, H 6,83, N 11,86; encontrado C 60,21, H 6,77, N 11,72.
Exemplo,.....4 N--lr .(..1..,.2.,..3, 4-t.etra-b.ldronaf til)-N-hidroxj-urei a a) Oxima de.....1-tetralona. A urna solução de 1-tetralona (4,97 g, 34,0 mmol) em piridina seca (30 ml.) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (3,62 g, 52,0 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante lhe permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente. Removeu-se 0 solvente i..n. vacuo. e recristal izou-se o resíduo em etanol para proporcionar 5,42 g da oxima (rendimento de 99%). 250.....MHz 1H RMN (CDClg) : δ 7,90 (d largo 1H); 7,21 (m 3H); 2,80 (t 2H); 2,75 (t 2H); 1,90 (m 2H); 1,65 (largo 1H). 72 396 SB CASE 14487/91
— 53- b) N-l-(1.2,,3,.4~tetra-hidronaftil)-N~hidroxiamina. A uma solução de oxima da 1-tetralona (488 rng, 3,0 mmol) em CH2CI2 (5 ml) adicionou-se 81-)3.piridina (0,9 ml, 9,0 mmol) seguido por ácido acético glacial (3 ml). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 4 h, e removeu-se o solvente in. vácuo. Tratou-se o resíduo com HC1 3N (20 ml) e agítou-se durante a noite. Adicionou-se carbonato de sódio e extractou-se a mistura com CM2CI2- Lavou-se o extracto orgânico com H?G e NaCi aquoso saturado. A remoção do solvente in. vacuo proporcionou um sólido branco (368 mg, rendimento de 77%). c) N—1-(1.2.3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxí-ureia. A uma solução de N-l~(l,2,3,4-tetra~hiáronafti 1)-N-hidroxiamina (313 mg,, 1,9 mmol) em THF (5 ml) adicionou-se ísocianato de trimetilsili-lo (0,31 ml, 2,3 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante lhe então concentrou-se sob pressão reduzida. Disso1-veu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H2Q e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in. vacuo. e triturou-se o resíduo com Et20 (5 ml) e recrístalizou-se em CH2CI2 para proporcionar um sólido cristalino branco (154 mg, rendimento de 39%). p.f. 168-169°C. 2.5.0......MHz ΧΗ........RHN (Q0Cl3/Me0D) : õ 7,25 (m 4H) ; 5,53 (largo 1H); 2,84 (m 2H); 2,10 (m 3H), 1,86 (m 1H). IV (cm”1) : 3470, 3320, 3200, 2920, 1660. QIMS/CH4 (m/e, int. rei.) : 207 (M+H+, 7); 146 (22); 131 (100). Anal.,.. Cale. para C-^H^N^.l/S H20 : C 63,37, H 6,89, N 13,44", encontrado C 63,37, H 6,75, N 13,39.
Exemplo.....5 N.z.l.rl6-..(.4-Metox. ibenzi .Ιο,&,ΐ ).-.1., ..2,,.,3., ..4-tetra-h.idronaf t.^ -N-h i drox i-u reia §UL·.. 6-.(.4 HM et qx i be n. zi 1 ox í-.1-1e tra.lo na.... A u m a s o 1 u ç ã o de 6 - h i -droxi-l-tetralona (ver exemplo 1; 3,05 g, 18,8 mmol) em DMF (30 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,60 g de suspensão a 80% em óleo mineral, 18,8 mmol). Após a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de 4-metoxibenzilo (2,84 g, 20,0 mmol), e aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 1 h, seguíndo-se -54-ÍSLã <géc- mr / 72 396 SB CASE 14487/91 aquecimento a 90?C durante 1 h. Permitiu-se que a mistura reaccíonal arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre EtOAc e HC1 3N, e lavou--se o extracto orgânico com H2O e NaCl aquoso saturado. Removeu--se o solvente in vácuo, e purificou-se o resíduo por cromato-grafia flash, eluindo com CH2CI2 para proporcionar 4,13 g (rendimento de 78%) do produto desejado. 250 MH2: 1H RMN (CDCI3) : δ 8,00 (d 1H) ; 7,34 (c! 214); 6,98-6,86 (m 3H) ; 6,78 (d 1H) ; 5,'04 (s 2H) 5 3,82 (s 314); 2,92 (t 2H) ; 2,63 (t 2H) ; 2,12 (m 214). b). Qxifnfl de (4~metoxibenziloxiΊ)-1-tetra lona... A uma solução de 6-(4~metoxibenziloxi)~l-tetralona (469 mg, 1,7 mmol) em píríidína seca (4 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilatnina (o,27 g, 3,9 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 1 h e permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente. Retrio-veu-se o solvente in. vácuo, e recristalizou-se o resíduo em EtOH para proporcionar 440 mg da.oxima (rendimento de 87%). 250 MHz 1H........RMN (CDCI3) : δ 7,82 (cl 1H); 7,35 (d 2H) ; 6,91 (d 214); 6,82 (dd 1H); 6,72 (d 1H); 5,00 (s 2H); 3,82 (s 3H); 2,80 (t 2H); 2,74 (t 2H); 1,86 (m 2H); 1,64 (s largo 1H). c).______________N-l-r6-(4~MetQXÍbenziloxi)-lH2,5.4-tetra-hidronaf till-N-hi- droxiamina. A uma solução de oxima de 6-(4-metoxibenzíloxi)-1--tetralona (713 mg, 2,4 mmol) em EtOH/THF 1:2 (20 ml) adicionou--se BH^.piridina (0,48 ml, 4,8 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 h, tempo ao fim do qual se adicionou gota a gota, HC1 3N. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se carbonato de sódio e extractou-se a mistura com Lavou- -se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (í^SO^). A remoção do solvente in. vacuo proporcionou um sólido branco (489 mg, rendimento de 68%). d).__________Ν-1-Γ 6- (4-Metoxibenzi loxi )~1.2.3,4-tetra-hidronaf tí 11-N- -hidroxi-ureia. A uma solução de N-l-C6-(4-metoxíbenzíloxi)--1,2,3,4-tetra-hidronaftíl]-N-hidroxiamina (160 mg, 0,54 mmol)
72 396 SB CASE 14487/91 ~55~ em THF (8 ml) adícionou-se Isoeianato de trimetilsililo (0,16 ml, 1,2 rnmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante· 2 h e então concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vácuo., e triturou-se o resíduo com Et20 e purificou-se por cromatografia flash, eluindo com CH2Cl2« A recristalização em CH2CI2 proporcionou 65 mg (rendimento de 35%) da hidroxi-ureia. p.f. 165-166 250 MHz 1l±......RMN (CDCl3/MeOH-d4) : δ 7,32 (d 2H) ; 7,19 (d 1H) ; 6,90 (d 2H); 6,80 (dd 1H); 6,71 (d 1H); 5,45 (t largo 1H) , 4,96 (s 1H); 3,83 (s 3H); 2,73 (m 2H) ; 2,03 (m 3Ή); 1,78 (m 1H). IV (cm*1) 2 3480, 3240, 2930, 1660, 1645. CIMS/NH3 (m/e, int. rei.) : 342 (M+H+, 2); 282 (45); 26? (100); 147 (20); 121 (50).
Anal.··... Cale. para £19^2^2^--^/4 H2° " c 65,79, H 6,54, N 8,08; encontrado C 65,89, H 6,41, N 8,07.
Exemplo 6 Ν-1-Γ6-f 4-Clorobenziloxi)-1.2.5.4-tetra-hidronaftil~I~H™ -hϊ d rox í-ureia a.).........6 ~4 - C1 o r ob en z í lox i.). - ,1-1 e t r a 1 o n a.... A u m a solução de 6 - h i - droxi-l-tetralona (ver exemplo 1, 489 mg, 3,0 rnmol) em DMF (10 ml) adicionou-se hidreto de sódio (105 mg de suspensão a 80% em óleo mineral, 3,5 rnmol)„ Após a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de 4-clorobenzílo (576 mg, 3,6 rnmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 h, seguindo-se 0 aquecimento a 60"'C durante 2. h. Permitiu-se que a mistura reaccional arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre EtOAc e HC1 3N, e lavou-se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vaçuo., e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com CH2C12 para proporcionar 600 mg (rendimento de 70%) do produto desejado. 250 MHz 1fc! RMN (CDCI3) ; δ 8,01 (d 1H); 7,35 (s 4H); 6,90 (dd 1H); 6,80 (d 1H); 5,09 (s 2H); 2,91 (t 2H); 2,64 (t 2H); 2,13 (m 2H). u
b).......Oxima......de 6~f4-Clorobenziloxi)~l~tetralona.. A uma solução d© 6-(4-~clorobenzIloxi)-l-~tetralona (286 mg, 1,0 rnmol) em pirldira seca (3 ml) adicionou-se h:í d roei o reto d© hidroxi'lamina (.140 mg, 2,0 mmol)- Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 30 minutos e permitíu-se que arrefecesse até ã temperatura ambiente. Removeu-se o solvente In. vácuoe recristalizou-se o resíduo em etanol para proporcionar 248 mg da oxima (rendimento de 81%) δ 7,84 (d 1H), 7,36 (s 4H) ; 6,82 (dd 2H); 2,80 (t 2H); 2,73 (t 2H); 1,88 (m 250 MH2 1H J2MN (CDC13). 1H); 6,72 (d 1H); 5,04 ( 2H), 1,65 (largo 1H). c) Ν-1—Γ6-(4~Clorobenziloxi)-1.2.3.4-tetra-hidronafti1Ί-Ν-hidro- xiamína. A uma solução de oxima de 6~(4“elorobenziloxí)~l-te-tralona (2,20 g- 7,31 mmol) em EtOH/THF 1:2 (15 ml) adicionou-se BHg.pirídina (1,46 ml, 14,6 mmol). Agítou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h, tempo ao fim do qual se adicionou gota a gota HC1 3N (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicio-nou-se carbonato de sódio e extractou-se a mistura com CH2CI2 (3x). Lavou-se o extracto orgânico com Η2° e NaCl aquoso saturado e secou-se (Mg8Q4). A remoção do solvente i.n vácuo proporcionou a hidroxiamina desejada (2,02 g, rendimento de 91%). d),.....N-l- Γ 6- (4-C1 o r oben z i 1 ox i) -1,2,5,4- te t ra- h 1 d ron af t í Π -N- h idro- xi-ureia. A uma solução de N“l~[6~(4-cloroberiziloxl)~l,2,3,4--tetra~hidronaftil]-N~hidroxlamina (180 mg, 0,60 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se Isocianato de trimetilsilllo (0,16 ml, 1,2 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante 1 h e então concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente In vácuo, e tríturou-se o resíduo com Et20 e recrístalizou-se em CH2C12 para proporcionar 71 mg (rendimento de 34%) da hidroxi-ureia. p.f. 166°C. 250 mz 1H___RMN (CDCl3/MeOH-d4) : δ 7,36 (s 4H) ; 7,20 (d 1H) ; 6,78 (dd 1H); 6,70 (d 1H); 5,43 (t largo 1H); 5,00 (s 2H); 2,74 (m 2H); 2,00 (m 3H); 1,77 (m 1H). IV (cm-1) : 3460, 3320-3100, 2920, 2860, 1640.
ο - 72 396 SB CASE 14487/91 CIMS./NH3 (m/e, int- rei.) : 3 271 (IOO).
Anal.-. Cale. para Ci8H19N2°3cl trado C 61.,94, H 5,54, N 8,05, XI (M+H+, 10); 331 (17); 286 (52); : C 62,34, H 5,52, N 8,08; encon-
Exemplo.....7 Ν-1-Γ6~(2~Naftilmetoxi)-1,2,314-tetra-hidronaftil]~N- -hi d rοχ í ~u reia a) 6-(2-Naftilmetoxi)-l-tetralona. A uma solução de 6-hidroxi--l~tetralona (ver exemplo 1, 1,65 g, 9,4 mmol) em D HF (20 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,30 g de suspensão a 80% em óleo minerai, 9,4 mmol). Após cessar a libertação de hidrogénio, adicionou-se 2-(clorometil)naftaleno (1,77 g, 10,0 mmol), e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição entre EtOAc e HC1 3N, Lavou-se o extracto orgânico com F^O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente 1.0. vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatograf ia flash, eluíndo com CH2CI2* Para proporcionar 1,92 g (rendimento de 68%) da tetralona alquilada. 250 MHz 1H RMN (COCI3) δ 8,05-7,85 (m 4H) ; 7,52 (rn 4H) ; 6,96 (dd 1H); 6,86 (d 1H) ; 5,53 (s 2H) ; 2,93 (t 2H); 2,61 (t 2H) ; 2,10 (m 2H). b)._Q&ima__d^ ti. 1 metQí.çi.)..-l.r.tet.ra.lona.... A uma solução de 6-(2-naftilmetoxi)-l-tetralona (1,80 g, 6,0 mmol) em piridina seca (50 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (0,83 g„ 1.1,9 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 1.5 minutos e permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente in. vácuo, e recristalízou-se o resíduo em EtOH para proporcionar 1,67 g da oxima (rendimento de 88%). 250 MHz 1H RMN (CDCI3) : δ 8,05 (rn 1H) ; 7,92 (rn 3H) ; 7,65-7,45 (m 4H) ; 6,92 (dd 1H); 6,84 (d 1H); 5,50 (s 2H); 2,83 (t 2H); 2,78 (t 2H); 1,88 (m 2H).
72 396 SB CASE. 14487/91 -58 c) N-l-r6-(2~NaftiImeto><i)--1..2,.3.,4~-tetra“ hidronaf till-N-hMCfft. xíamina. A urna solução de oxirna de 6-(2~naftilmetoxi)-l-tetra-lona (1,67 g„ 5,3 mmol) em EtOH/THF 1 ;2 (30 ml) adicionou-o© BHg.piridina (1,6 rnl, .15,8 mmol) - Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite, tempo ao fim oo qual se adicionou gota a gota HC1 3N (18 rnl). Agitou-se a rante 4 h. ' Adicio mistur ' 3. com CH^C1 ç· - aquosc y t. satur tiCíO w h í d r o x i a m i n a d e s e i a mistura reaccional à temperatura ambiente di nou-se carbonato de sódio e extractou-se a Lavou-se o cxtraeto orgânico com H^O e NaCl remoção do solvente in vacuo proporcionou a da (1,54 g, rendimento de 92%).. cQ.....N-l- Γ 6- (2-Naf til metoxi1-1.2.3.4-tet ra- h i d ro.p a,f„t i 11 -N- h i d.r.0.81~. -ureia. A uma solução de N-1-C6-(2-naftilmetoxi)-1,2,3,4-tetra--hidronaftil3-N-hidroxiamida (1,50 g, 4,7 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se isocíanato de trímetilsililo (.1,2.7 ml, 9,4 rnmol)-Aqueceu-se a mistura resultante a 60e'C e então concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H2O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo., e triturou-se o resíduo com Et2Q para proporcionar 584 mg (rendimento de 34%) da hidroxi-ureia. p.f. 169-1701¾. 250 NHz 1H RMN (CDC13, HeOH-d4) : δ 8,08 (rn 1H); 7,90 (m 2H); 7,53 (m 4H) · 7,23 (c! 1H) ; 6,90 (dd 1H) ; 6,81 (s largo 1H); 5,48 (s 2H); 5,45 (t largo 1H); 2,78 (rn 2H); 2,05 (m 3H); 1,80 (rn 1H). IV (cm-1); 3490, 3460, 3320-3160, 2900, 1650. CIHS/NH3 (m/e, irit. rei.) : 347 (26); 302 (25); 287 (76); 158 (26)", 147 (100).
Exemplo 8 N-l-Γ 6-(2-Feniletil)-l ,2,3-4-tetra-hidronaf till-N-hídroxi-ureia.· a). T ri f. 1 u .oro m. e t i 1 su 1 f o na t o de 6- (1-tetralon i lo).. A u ma s olução de 6-hidroxi-l-tetralona (ver exemplo 1, 324 mg, 2,0 mmol) em CH2CI2 a ~··30°0', adicíonou-se anidrido t:r if luorometanossulf ónico (282 mg, 2,0 mmol), 2,6-lutidina (278 mg, 2,6 mmol) e dimetíla-minopiridina (60 mg, o,5 mmol). Permitiu-se que a solução resultante aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se 72 396 SB CASE 14487/91
“59- Λ durante a noite. Removeu-se o solvente in. vácuo, e dissolveu-se o resíduo em EtOAc e filtrou-se,. Lavou-se o filtrado sucessivamente com HC1 a 10% e HgO- Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0,5-2%) para proporcionar o produto desejado (490 mg, 83%). 250........MHz. -½.......RMN (CDC13) s δ 8,1,2 (m 1H) í 7,20 (m 2H); 3,00 (m 2H)s 2,68 (m 2H); 2,15 (m 2H)„ te.)........6.~.(2-F.fânl.leti.l.).-l-tet.ra.l A uma solução de trífluorome- tilsulfonato de 6-(l-tetralonilo) (447 mg, 1,5 mmol) em ΤΗΓ/DMf-(20 ml) adicionou-se uma solução de trifeníletilbora.no (5,8 ml de solução 0,3 M, 1,7 mmol; preparada a partir de estírono e complexo borano-THF em THF), seguida por K 2*00 3 (714 mg, 5,1 mmol) e HMPA (1 ml). Desoxígenou-se a mistura reaccional, e adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (111 mg, 0,1 mmol). Desoxigenou-se novamente a mistura reaccional e aqueceu--se a 509c'durante a noite. Permitiu-se que a mistura reaccional arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se sucessívamente com HgO e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in. vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0,8-3%) para proporcionar o produto desejado (274 mg, 73%). 250....MHz :iH...RMN. (CDC13) : δ 7,94 (d 1H) ; 7,30-7,02 (m 7H); 2,93 (s 4H); 2,92 (t 2H); 2,63 (t 2H); 2,05 (m 2H). c)......oxima de.....6-í2-fenileti 1)-1-tetralona. A uma solução de 6-(2- •-feniletil)~l“tetralona (5,01 g, 20,1 mmol) em piridiria seca (40 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilatnína (2,79 g, 40,2 mmol). Aqueceu-se a-mistura resultante a 50°C durante 30 minutos e permitiu-se que arrefecesse até â temperatura ambiente. Removeu-se o solvente in. vacuo,, e recristalizou-se o resíduo em etanol para proporcionar 5,26 g da oxima (rendimento de 99%). 250 MHz 1H RMN (CDCI3) : δ 7,81 (d 1H); 7,24 (m 5H); 7,04 (dd 1H) ; 6,99 (s largo 1H) ; 2,90 (s 4H) 5 2,83 (t 2H )j 2,73 11 2H) 5 1,88 (m 2H).
72 396 SB CASE 14487/91 d) N~ 1-Γ6-C2-Feni 1 e t i 1) -1,, 2.,, 5.4-tetra-hidroriaf111 "j-N-hidroxiami--na... A uma solução de oxima de 6-(2-feniletíl)--1-tetralona (4,63 g, 17,5 rnmol) em EtOH/THF 1:2 (35 ml) adicionou-se Bt^.plridína (1,10 ml, 11,0 mmol) a O0C, seguido pela adição, gota a gota, de HC1 3N (12 ml)- Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. A análise por cromatografia em camada fina indicou uma reacção incompleta, e adicionou-se pi ri diria adicional (1,1 ml, 11,0 mmol), seguido por HC1 3N (12 rnl). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h, e adicionou-se BH^.piridina adicional (1,1 ml, 11 mmol), seguido por HCl 3N (15 ml)- Agitou-se a mistura 5 h adicionais à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida; adicionou-se HCl 3N (40 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h« Adicionou-se carbonato de sódio e extractou-se a mistura com CH2C12- Lavou--se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado. A remoção do solvente in. vacuo proporcionou a hidroxiamina (4,30 g, rendimento de 92%) - e) ...................N-l~r6~f2~Fenlletll)~l.,2.5.4~tetra-hidrQnaftild-N-hidroxi- -ureia. A uma solução de N-l~[6~(2~feniletil)-l,2,3,4~tetra~ -hidronaftilH-N-hidroxiamina (3,1 g, 11,6 mmol) em THF (30 ml) adicionou-se ísocíanato de trimetilsílilo (3,1 ml, 23,2 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50oC durante lhe então concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in. vacuo. e triturou-se o resíduo com Et20 e recrísta-lizou-se em CH2C12 para proporcionar 1,30 g (rendimento de 36%) da hidroxi-ureia. p.f. 162-163°C- 250 MHz 1H RHN (CDC13) : δ 7,24 (m 6H) ; 7,03 (dd 1H); 6,95 (s 1H); 5,49 (t largo 1H) ; 5,40 (s 1H) ; 5,27 (s largo 2H); 2,89 (m 4H); 2,74 (rn 2H); 2,05 (m 3H); 1,79 (m 1H) . IV (cm”1) : 3480, 3330 - 3100, 2920, 2860, 1660-CIMS/NH3 (m./e, int- rei-) : 311 (MH-H+, 15); 250 (40); 235 (100). Anal,-.. Cale. para £19Η22Ν202“3/8 H2° : C 71»96·, H 7,23, N 8,83; encontrado C 71,87, H 7,01, N 8,97-
:3
Exemplo.....9. N ~l_r £.6-.( 2.-Qiiinoliní lmetiloxi)-l,2,3,4-tetra-hidr onaftill-N- -hidroxí-ureia a)_____6-(2-Quinolinilmetí^oxi^~l-tetralona. A uma solução de 6- ~hidroxi~l~tetralona (ver exemplo 1; 3,21 g, 19,8 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,75 g de suspensão· a 80¾.. ern oleo mineral, 25,0 mmol)« Após a libertação de hidrogénio, adicionou-se mono-hidrocloreto de 2- (elorometíDquinolína (o,08 g, 23,7 mmol) que tinha sido previamente tratado com KoCQ* aquoso saturado, e aqueceu-se a mistura resultante a 50 °C durante 2 h, Permitiu-se que a mistura reaccionai arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre EtOAc e HC1 3N, e lavou-se o extracto orgânico com h^O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo.. e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com CH2CI2 para proporcionar o produto desejado (3,03 g, 51%). b )......Oxi.ma..„de.....6-X.2-.gy. ino.1 in.il.meti. 1 oxi..).,z.l~tet„r.a 1 o.na.,.. A uma solução de 6-(2-quínolinilmetiloxi)-l-tetralona (3,00 g, 9,9 mmol) em piridina seca adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (1,37 g, 19,7 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 30 minutos e permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente, Removeu-se 0 solvente in. vacuo., e recristalizou-se o resíduo em EtOH para proporcionar a oxima (950 mg, 30%). 250.......MH.Z 1H RMN (CDCi-J : õ 8,30 (d 1H) ; 8,08 (d 1H); 7,92-7,55 ,38 (s 2H); 2,75 (m 4H) ; (m 5H); 6,89 (dd 1H); 6,81 (d 1H); 1,85 (m 2H)» c)...............N"l-r6-(2-Quinolínilmetiloxi)-1.2.3.4~tetra-hidronaf till-N- -hidroxiamina, A uma solução de oxima de 6-(2-quinolinilmeti-loxi)-l-tetralona (0,95 g, 3,0 mmol) em CH2CI2 adicionou-se BH3.piridina (1,0 ml, .10,0 mmol), seguido por ácido acético glacial (3 ml). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 5 h e permitiu-se que arrefecesse. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se HC1 3M (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Adi- 72 396 SB CASE 14487/91
-62-cionou-se carbonato de sódio e extractou-se a mistura com CH2CI2 (4x)„ Lavou-se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado» Removeu-se o solvente in vácuo, para proporcionar a hí-droxiamina desejada (0,92 g, 96%), que se utilizou sem purificação adicional. d).............N-l-Γ 6-(2-Qu i ηo11ηí1metí1ox i)-ln2.3„4-tet ra-h i d ron aftil1~N~ -hídroxi-ureia.. A uma solução de N-l~[6~(2-quinol.inilmetíloxi)~ ~l,2,3,4~tetra-hidronaftil]~N~hidroxiamína (0,90 g, 2,3 mmoi) em THF (20 ml) adicionou-se isocianato de trimetílsililo (0,76 ml, 5,6 mmol)» Aqueceu-se a mistura resultante a 60°0 durante 1 h e então concentrou-se sob presão reduzida- Dissolveu-se o residuo em EtOAc e lavou-se com H2Q e NaCl aquoso saturado» Removeu-se o solvente in vacup" e triturou-se o resíduo com £t20 e purifi-cou-se por cromatografia flash, eluindo com CH2Ci2 para dar a hidroxí-ureia desejada (0,31 g, 30%)» p.f. 180,5-182,oec» 250. MHz :lH RMN (CDCI3, MeOH-d4) : δ 8,30 (d 1H); 8,08 (d 1H); 7,88 (d ΊΗ); 7,72-7,50 (rn 3H); 7,20 (d 1H); 6,85 (dd 1H); 6,77 (d 1H) “ 5,40 (t largo 1H); 5,32 (s 2H) 5 2,73 (m 2H); 2,02 (m 3H); 1,80 (m 1H)» IY. (cm'"1): 3480, 3330, 3200, 2960-2870, 1660, QIM.3 (NH3), m/e (int.rel.): 364 [(H+H) + ,17]; 305 (75); 288 (85) ; 144 (100),
Anal.,» cale, para 0ο,Η2ηΝ*03-1/2 H.,0 s C 67,72, H 5,95, N 11,28; C 67,92
H 21 21PÍ3u3"_l'/ *· "2W ” ~ π -w, 5,84, N 11,04. encontrado
Exemplo.....10 N-3-(6-Benziloxi-2,3-di-hidro)benzofuraní1-N-hidroxí-ureia a.) Hidrocloreto de 2-cloro~l-(2,4~dí-hidroxifenill-l-etanímina, A uma solução de resorcinol (250 g, 2,27 mol) em Et20 (1 1) adicionou-se cloroacetonitrilo (208 g, 2,75 mol) e ZnCl2 (172 g, 1,26 mol)» Pela mistura resultante fez-se passar HC1 gasoso seco, durante 40 minutos, mantendo a temperatura a 25°C» Arrefeceu-se então a mistura nebulosa resultante a 15°C, com agitação, e formou-se um precipitado rosado. Permitiu-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h» Recolheu-se o sólido que se formou por filtração, e /2 396 SB CASE 14487/91 J.r-, / 6 3 lavou~se com Et20 (2 1) e secou-se para proporcionar o composto do titulo (602 g:. 100%) . b).....2-CJ.oro~l-(2«4-di-hidroxifenil )~i~etanona. Co 1 ocou-se hΊdro- cloreto de 2-clora~l-(2,4-di-hidrOxIfenil)-l-etanimina (504 g, 2,27 mol) em H20 (5 1)„ e aqueceu-se ao refluxo durante 1 h, então permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente» Adicionou-se um cristal semente, e agitou-se a mistura durante a noite. Recolheu-se ò sólido que se formou por filtração, lavou-se com H20 (3 1) e secou-se para dar o composto do titulo (280 g, 66%) na forma de um solido laranja pálido» c).........2.3~Pi-hidro-6~hídroxi-5~oxobenzofurano. A uma solução de 2-cloro-l~ (2„4-di~hídroxif eni 1)-1-etanona (11.,0 g, 0,059 mol) ern Et OH absoluto (150 rnl) adicionou-se acetato de sódio (?„5 g, 0,092 mol), e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 1 h. Permitiu-se que a mistura arrefecesse a 5WC, e recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, e lavou-se com EtOH (25 ml). Suspendeu-se o sólido em H2Q (.100 ml), agitou-se durante 20 minutos e fíltrou-se. Secou-se o sólido a 40°C para dar o composto do titulo (7,0 g, 79%). 250 MHz ΧΗ RHN (CDClg) s δ 7,50 (d 1H) ; 6,57 (dd 1H); 6,50 (d 1H); 4,62 (s 2H); 4,15 (s largo 1H) „ d) 6-Benziloxi-5-oxo~2.5~di-hidrobenzofurano. A uma solução de 2,3-di-hidro-6-hidroxi-3-oxobenzofurano (363 g, 2,42 mol) em DMF (4 1) adícionou~se carbonato de potássio anidro (668 g., 4,84 mol). Após agitação durante 5 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se brometo de benzilo (582 g, 3,40 mol) à mistura, gota a gota, durante 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 h, tempo ao fím do qual se removeu o carbonato de potássio por filtração e se lavou com DMF. Verteu-se o material orgânico combinado para H20 fria (12 1) e agitou-se. Recolheu-se o sólido que se formou por filtração, lavou-se com H2Q (4 1) e secou-se para proporcionar o composto do título (554 g, 100%) . e) .....6-Benziloxi-3-oximino-2.3-di-hidrobenzofurano. A uma solução 72 396 -l-^3ass9$S|l CASE 14487/91
~64 de 6-benziloxi-3-oxo-2»3-di-hidrobenzofu rano (5,8 g, 25 tnmol) em piridina seca (38 ml) adicionou-se hidrocloreto de hídroxílamina (3,5 g, 50 riirnol) „ Aqueceu-se a mistura resultante a 500C durante 1 h, então permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e verteu-se para H20 fria (100 ml). Agitou-se a suspensão resultante durante 15 minutos., Recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, lavou-se com H^O fria (30 ml) e secou-se para dar a oxima na forma de um sólido amarelo (5,9 g, 92%). 250....... MM 2 ^-H.......R_Mb ! (CDC12) w : ò 7, 45 (d 1H) i 7,40 (m 5H); 6,o4 ( dd 1H) ; 6,55 (d 1H); 5,17 (s 2H); 5, 07 (s 2H) ? 4,0' 7 (s largo 1H) f) Ν' -3-(6-Benz iloxi-2.3 -di-hid ro) ben zof uranil-N- -hidroxíamina. A u ma solução de 6-be nziloxi -3- oximino-2 ,3-dl -h i d roben zof u r ano (505 g, 1,98 mol) em MeOH/CH2 :cl2 > 1:1 (10 1) adicionou- -se piridina (808 g, 8,69 mol). ft mistura resultante adicionou-~se, gota a gota, durante 1,25 h, HC1 6N (1,5 1), e permitiu-se que a solução que resultou ficasse ern agitação durante 18 h à temperatura ambiente. Adicionou-se carbono activado (100 g), e agitou-se a mistura durante 1 h, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Arrefeceu-se o concentrado a 10°C, e adicionou-se, cuidadosamente., HC1 3N (2 1). Agítou-se a suspensão resultante durante 1 h à temperatura ambiente, então arrefeceu-se a 5°C. Recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, e sus-pendeu-se em H2O fria. Ajustou-se o pH a pH 10,5, e agitou-se 3. mistura durante 1 h_ Filtrou-se a mistura e lavou-se o solido com H20 e secou-se para dar o composto do titulo (440 g, 86%). g.}..............N-3-(6-Benziloxi-2„3-dí~hidro)benzof uran il-N-hidroxi-u reia., A uma solução de N-3-(6-benziloxi-2,3-di-hidro)benzofuranil-N--hidroxiamina (100 g, 0,39 mol) em THF (2,3 1) adicionou-se carbono activado descorante (Norít A, 10 g), e agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura, e adicionou-se ao filtrado, numa só porção, sob urna atmosfera de árgon, isocianato de trimetilsililo (77 ml, 0,57 mol). Aqueceu-~se a mistura resultante a 550C durante 1 h, tempo ao fim do qual a análise por HPLC indicou que a reacção foi incompleta. Adicionou-se isocianato de trimetilsililo adicional (23 ml, 0,17 '>72 72 39( »···· Τι SB CASE 14487/91
Iv.»· —r.:7 raarsgsa -65-mol), a continuou-se o aquecimento a 55'O durante um adicional de 30 minutos» Permitiu-se que a mistura reaccional arrefecesse até á temperatura ambiente» Após agitação durante a noite, arrefeceu-se a mistura a 5°C. Recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, lavou-se com THF (250 rnl) e secou-se a 40°C para dar o composto do titulo na forma de um pó branco (62 g, 53%) F >„f» 174,5- 175,5 °C. 250 MHz 1H RMN (CDQI3 , MeOH-d^) » ó 7,4 5-7,21 3 (m 5H)s 7,14 (d 1H); 6,, 51 1 (dd 1H); 6, 41 (d 1H); 5,87 (t 1H); 5, 03 (s 2H); 4,53 (d 1H)» IV (cm” 1^» 3460, 3320 , 0I8O„ 288 0, 1650 -1620 - Anal..,,., c :alc - Para C16l" l16N204.3/8 i-UO : C 62, 58, H 5,50, N 9,12;; encontr ado 0 62,62, H 5,34 , N 9, 24 . Exemp lo 11 CM 1 -7 :-(7- -MetOXÍ-1,2 »3,4-tetra- hidronaf til)· ~N- hidroxi-ureia a) ........Oxima.......de......7-Metoxi-2-tetralona» A uma solução de 7-metoxi-2- -tetralona (499 mg, 2,83 rnmol) em piridina seca (2 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (399 mg, 5,80 rnmol)» Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 1 h« Concentrou--se o solvente sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo sólido em etanol para proporcionar a oxima (511 mg, 95%) que se utilizou sem purificação adicional. b) N-2-(7-Metoxi-1.2.3„4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxíamlna. A uma solução de oxima de 7-metoxí-2-tetralona (500 mg, 2,6 rnmol) em EtOH/THF ln2 (15 ml) a 0”C adicionou-se, .lentamente, BH3-PÍ-ridina (0,52 ml, 5,2 rnmol), seguido por HC1 3N (1,5 ml). Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura, ambiente e agitou-se durante 2 h. Adicionou-se carbonato de sódio, e extractou~se a mistura com CH2CI2- Lavou-se o extracto orgânico com H2O e NaCl aquoso saturado, e secou-se (MgSO^). A remoção do solvente in vacuo proporcionou a hidroxiamína desejada (171 mg, 34%) que se utilizou sem purificação adicional. c) N-2-(7-Hetoxi-1.2.5.4-tetra-hidronaftiD-N-hidroxi-ureia. A uma solução de N-2~(7-metoxI-i,2,3,4-tetra-hidronaftil)-H-hidro~ 72 396 SB CASE 14487/91
Wtá rCiu *66 xiamina (ISO mg» 0/78 mmol) em THF seco (5 ml) adicionou-se isocianato de fcritnetilsílílo (0,78 ml,, 1,,56 mmol) „ e aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 1 h» Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida- Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H2Q © NaCl aquoso saturado» Removeu-se o solvente 1.0. vácuo» e triturou-se o resíduo com Et20 e recrístalizou-se a em CHoC12 e MeOH para proporcionar a hidroxí-ureia (SS mg* rendimento de 48%)- p»f» 152-153°C, 250 MH z *Η RHN (C0C13; MeOH-d4): õ 7,00 (d 1H); 6,69 (dd 111); 6,64 (d 1H); 4,42 (m 1H); 3,10 (dd 1H); 2,85 (m 3H); 1,96 (dd 2H) IV (cm "^) : 3500, 3330, 3160, 2900, 1640»
ClMS/ NH3 (m/e, int.rel.) : 237 (M+H+, 49); 221 (15); 194 (65); 178 (100)»
Exemplo 12 N-l-(7-Benziloxi-l»2,3,4-tetra-hidronaftil)~N~hidroxi~ureía a).......7-Hidroxi-l-tetralona. A unia solução de etanotiol (8,4 rnl, 0,114 mol) em DMF seco (75 ml) adicionou-se lentamente hidreto de sódio (.1,6 g de suspensão a 80% em óleo mineral, 57 mmol)» Após cessar a libertação de hidrogénio, adicionou-se 7-metoxi-l--tetralona (5,14 g, 29 mmol), e aqueceu-se a mistura resultante a 150°C durante 3 h» Permitiu-se que a mistura arrefecesse e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre EtOAc e HC1 3N, e lavou-se o extracto orgânico com H20 © NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSQ4)» A remoção do solvente in. vacuo e a trituração do resíduo com CH2C12 proporcionaram a hidroxi-tetralona (3,27 g, 69%) que se utilizou sem purificação adicional» 250.....MHz 1b.....R.M.N (CDC13):Ó 7,40 (d 1H) ; 7,15 (d 1H) ; 7,00 (dd 1H) ; 2,90 (t 2H); 2,63 (t 2H); 2,12 (m 2H)» bj......7-Benziloxi-l-tetralona» A uma solução de 7-hidroxi-l-tetra- lona (2,01 g, 12,4 mmol) em DMF seco (50 ml) adicionou-se lentamente, hidreto de sódio (0,60 g de suspensão a 80% em óleo mineral, 18,6 mmol)» Após cessar a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de benzilo (2,47 g, 18,6 mmol), e aqueceu--se a mistura resultante a 60°C durante 30 minutos- Permitiu-se
que a mistura arrefecesse e submeteu™se a partição entre EtOfic" e HCl 3N„ Lavou-se o extracto orgânico com Η-,Ο e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSC^). Removeu-se o solvente in vácuo, e purificou-se o resíduo por crornatograf ia flash, eluindo com CH^Clg/hexanos 2:3 para proporcionar a tetralona desejada na forma de um sólido cristalino branco (1,69 g, 54%).. 250......JjfcjA :iH........RMN (CDCl3) : 5 7,62 (d 1H) ; 7,46-7,10 (m 7H) ; 5,10 (s 2H) ; 2,90 (t 2H) ; 2,'64 (t 2H) ; 2,10 (m 2H) - c),.......Oxima.......de 7-benziloxi-l-tetralona, loxi-l-tetralona (1,53 g„ 6,1 rrirnol) A uma solução deem pi ridina seca r-benzi-(20 ml) adicionou Agitou-se se hidrocloreto de hidroxilamina (0,81 g, 12,1 mmol) .. a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se o solvente in vácuo, e recrístalizou-se o resíduo em EtOH/h^O para proporcionar a oxima desejada (1,52 g, 99%), 250 MHz 1H........RfiN. (CDCl3) : õ 7,53 (d 1H) ; 7,49-7,24 (rn 5H); 7,05 (d 1H); 6,92 (dd 1H); 5,06 (s 2H); 2,80 (t 2H); 2,70 (t 2H); 1,85 (m 2H). d)..............N-l-(7-Benziloxí-l,2,5,.4-tetra-hidronaf ti l)-N~hídroxiamina- A uma solução de oxima de 7-benzíloxi-l-tetralona (107 mg, 0,42 mmol) em etanol (5 ml) adicionou-se BHg.piridina (0,14 ml, 1,4 mmol)- Arrefeceu-se a solução a 0°C, e adicionou-se gota a gota HCl 3N (1,4 ml)- Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente e agítou-se durante 2 h. Adicionou--se carbonato de sódio e extractou~se a mistura com CH2CI2-Lavou-se o extracto orgânico com H?0 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO^) - Removeu-se o solvente in. vacuo. para porpor-cionar a hidroxiamina desejada (100 mg, 95%), que se utilizou sem purificação adicional. e)...........N-l-(7-Benziloxi-l,2.5,4-tetra-hidronaf tí l)-N~hídroxi-ureia. A uma solução de N-l~(7-benziloxi-l,2,3,4~tetra-hídroriaf tí 1)-N--hidroxiamina (1,10 g, 4,3 mmol) em THF seco (20 ml) adicionou--se isocianato de trimetilsílílo (1,2 ml, 8,7 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante 30 minutos, então permitiu--se que arrefecesse até a temperatura ambiente e agitou-se 3¾¾ /2 396 SB CASE 14487/91
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durante a noite. Removeu~se o solvente sob pressão reduzida» Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com H.?0 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in. vácuo.., e triturou-se o resíduo com Et^^O paira proporcionar a hidroxí-ureía desejada (858 mg , 64%) „ p.f_ 158-161°C. 250.....HHz 1H RHN (CDCl^, MeCH-d^) : δ 7,47-7,30 (rn 5H); 7,00 (cl 1H); 6, 95 (d 1H) ; 6,82 (dd 1H); kV. 43 (t largo ll-l); 5, 02 (s 2 Η’Ί * 2., 72 (m 2H); 2,00 (m 3H); 1,78 (m J..H) „ IV ( cm~ :L) : 3470, 3330, '3100, 2¾ >30, 2870 , 1670 - 1630» Cl MS (C Μώ0, rn/e (int.rei.):315 (M- 1 h 3 μ 252 (54): 237 (100), : 236 ( 3 8) 9 1 (86). Anal . C alc. para C18H20N2°3: C 69, 21, H 6,45, N 8,97; encontr ado C 69 ,15 , H 6,52, N 8,95»
Exemplo 13 N-l- (6-Fen i 1-1,2. „ 3„4-tetra-hidronaf ti 1) -N-hidroxi-u rei a a) .......6-Feni 1-1-tetralona- A uma solução de cloreto de zinco (5,1 ml de solução 1,0 M, 5,1 mrnol) em THF seco (20 ml) adieionou-se fenil-lítio (2,6 ml de solução 2,0 M, 5,1 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se a uma solução contendo trifluorometilsuíforiato de 6-(1-tetralonilo) (1,09 g, 3,7 mmol, ver exemplo 8 para a preparação), acetato de paládio (7,6 rng, 0,03 mmol) e bis(l,3--difenilfosfino)propano (14 mg, 0,03 mmol) em THF seco (50 ml). Agitou-se a mistura resultante à. temperatura ambiente durante 1 h, e então submeteu-se a partição entre EtOAc e HC1 3N. Lavou--se o extracto orgânico com NaCl aquoso saturado e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in. vácuo., e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com EtOAc a 10%/hexanos para proporcionar o produto desejado que se recristalizou em hexanos (0,42 g, 51%). 2.50.....MHz .....RMN (CDClg) : δ 8,10 (d 1H) ; 7,66-7,35 (m 7H) ; 3,03 (t 2H); 2,70 (t 2H); 2,20 (m 2H)» b) Qxíma de6-fení1-1-tetralona. A uma solução de 6-feni1-1-tetralona (99 mg, 0,4 mmol) em piridína seca (6 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamína (90 mg, 1,3 mmol).. Agítou-se a 72 396
mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se o solvente i.n vacuo. e recristalizou-se o resíduo em EtOH para proporcionar a oxima desejada (85 mg, 81%). 250 MHz *Hh........RMN (CDCl^/MeOH-d^) ; õ 7,96 (d J.H); 7,63-7,33 (.rn 7H); 2,85 (2t 4H) ; 1,92 (m 2.H) .
c) N~l~(6~Feni1-1.2»3.4-tetra-hidronafti1)~N~ hidroxiamina» A uma solução de oxima de 6-feni 1-1-tetralona (352 mg., 1,5 mmol) em CH2C12 (10 ml) adicionou-se SM^.pi ridina (0,6 ml, 6.,0 mmol),, seguido por ácido acético glacial (1,5 ml)» Aqueceu-se a mistura resultante ac« refluxo durante 2 h e permitiu-se que arrefecesse., Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se HC1 3N (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 hAdicionou-se carbonato de sódio e extractou-se a mistura com CH2C12 (4x). Lavou-se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado» Removeu-se o solvente ín vacuo para proporcionar a hidroxiamina desejada (270 mg, 75%), que se utilizou sem purificação adicional» 230.....MH.z 1fc|.....RMN. (CDCI3) : δ 7,60-7,30 (m 8H) ; 4,17 (t 1H) ; 2,85 (m 2H); 2,25 (m 1H); 2,05-1,73 (m 3H)»
d) ...........N-l--(6~Fenil~l»2.5»4~tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-ureia» A uma solução de M-l-(6-fenil-l,2,3,4-tetra-hidronafti 1)-N-hidro-xiamina (270 rng, 1,1 mmol) em THF seco (10 ml) adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,30 ml, 2,2 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante lhe então concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo ern EtOAc e lavou-se com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSQ^). Removeu-se o solvente in. vacuo., e triturou-se o resíduo com Et20 e recrista-lizou-se a partir de CH2Cl2/hexanos, A purificação adicional por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de solventes de MeOH/CH2Cl2í proporcionou a hidroxi-ureia desejada (70 mg, 23%), p.f. 175-176 ^C» 2,50. ΜΗζ ^Η RMN. (CDCI3, MeOH-d4) : δ 7,57 (d 2H) ; 7,46-7,32 (m 6H) ; 5,53 (t largo 1H); 2,85 (m 2H); 2,07 (m 3H); 1,84 (m 1H) » IV (cm'"1); 3490, 3320, 3160, 2930, 2860, 1640, 1630» GIH.S (NH3), rn/e (int.rel.): 283 C(M+H) + , 12]; 267 (22); 222 (37); 207 (100). 72 396 SB CASE 14487/91 ¢,
Exemplo.....14 N-l- Γ 5- C 4-Metοχ i ben z í1ox i)i n dan i1j ~N~ h i d roxi ~u re i a). 5-(4-Metoxibenziloxi)-1-indanona. A uma coluçâo de droxi-l-indanona. (1,30 ‘g, 8,8 mmol, ver exemplo 2 para a prepa-
Após cessar a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de 4- metoxibenzilo (1,50 g, 10,6 mmol), e agitou-se a mistura resultante a 60°C durante l h. Permitiu-se que a mistura arrefecesse e submeteu-se a partição entre EtOAc e HC1 3N. Lavou-se o extracto orgânico com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente i.n vácuo., e puríficou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com CH2C12 para proporcionar o produto desejado (1,76 g, 75%). 250.....HHz "1Η.....R.M.N. (C0C13) s õ 7,70 (d 1H) ; 7,35 (d 2H) ; 6,96 (m 4H) ; 5.05 (S 2H); 3,82 (s 3H); 3,10 (dd 2H); 2,69 (dd 2H) . b) . Oxi.tD.a de 5//.:..(.4- met.0x.i.beiizi.1.g.xi-1 -1 n.danona... A uma solução de 5- (4~metoxíbenziloxi)-l-indanona (1,74 g„ 6,5 mmol) em pirídína seca (40 ml) adicionou-s® hidrocloreto de hidroxilamina (0,90 g„ 13,0 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante 1 h. Removeu-se o solvente In. vácuo, e recristalizou-se o resíduo' em Et0H/H20 para proporcionar a oxima desejada (1,32 g, 72%). c) . N -1- Γ 5- (4 -Me t ox í ben z i 1 ox i) i n dan ill -N- hidroxi amina. A uma solução de oxima de 5-(4-metoxibenziloxi)-l-índanona (1,30 g, 4.6 mmol) em CH2C12 (25 ml), adicionou-se BHg.pirídina (1,84 ml, 18,4 mmol), seguido por ácido acético glacial (4,6 ml). Aque ceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 4 1/2 h e permitiu-se que arrefecesse. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se HC1 3N (15 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se carbonato de sódio aquoso saturado com arrefecimento, e extractou-se a mistu-
72 396 SB CASE 14487/91 -71“ ra com CH2C19 (2x) soivente secou-se (Na7S04). Removeu-se o ia y...§..Q..y..Q... e purificou-se o resíduo por cromatografia flash., eluindo com um gradiente de MeOH/CH?Cl2 para proporcionar a hidroxiamina desejada (227 mg, 17%). 250.....MHz RMN (CDC13) 2 Õ 7,31 (rn 3H); 6,86 (m 4H); 5,42 (largo 1H) ; 4,98 (s 2H) ; 4,50 (dd 1H); 3,82 (s 3H) ; 3,02 (m 1H) ; .2,81 (m 1H); 2,30 (m 1H); 2,10 (m 1H); 1,60 (largo ll-l) - d).......Ν-1-Γ5- soluçao d (220 mg, 0, trimetilsil (4-Metoxiben‘ziloxiHndanil 1-N-hidroxi -ureia..,. A uma e H-1-C5- (4-metoxi benzi loxi) indan í. 1 j-N-hidroxiamina 8 mmol) em FHF seco (4 ml) adícionou-se isocianato de ilo (0,21 ml, 1,5 mmol). Aqueceu-se a mistura resul tante 60T durante 1 então permitiu-se que arrefeces temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com Et^O. A purificação por cromatografia flash eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2·. proporcionou a hidroxi-ureia desejada (154 mg, 61%). p.f. 166-167^0. 250 MHz 1H RHN (CDCI3, MeOH-d4) : δ 7,35 (d 2H) ; 7,18 (d 1H) ; 6,92 (d 2H); 6,82 (m 2H); 5,78 (dd 1H); 4,97 (s 2H); 3,04 (m 1H); 2,82 (m 1H) ; 2,45-2,14 (m 2H). IV (cm"1)-: 3400, 3350, 3290, 3100, 2870, 1690, 1615. CIMS (NH3), rn/e (int.rel.) : 346 (23); 330 (25); 284 (22); 268 (34); 253 (100): 133 (36); 121 (39).
Anal..,., calc. para Ί'ιβη20ν2°4" c 65,84, H 6,1.4, N 8,53; encontrado C 65,54, H 6,15, N 8,52.
Exemplo.....1.5 N-5-r6~(4~MetoxÍbenzíloxi)-2.3-di-hidrobenzofuranill- -N-hidr o x i - u r ei a. a) 6-(4-Metoxibenziloxi)-3-oxo-2.3-di-hidrobenzofu rano. A uma solução de 2 ,3-di-hidro~6-hÍdroxi-3-oxobenzofurano (ver exemplo 10, 1,93 g, 12,9 mmol) em DMF (35 .ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,46 g de suspensão a 80% em óleo rníneral, 15,5 mmol). Após a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de 4-meto-xibenzilo (2,19 g, 15,5 mmol) e agítou-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Submeteu-se a. mistura reac-
72 396 SB CASE 14487/91 ~72“ cíonal a partição entre EtOAc e HC1 3N, e lavou-se o extracto orgânico com H2O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente In V.açu.s.j, e purificou-se o resíduo por cromatograf ía flash, eluindo com HeOH 2%/CH2Cl2 para proporcionar 2,46 g (rendimento de 69%) do produto desejado.
b ) 6--(4~Metoxibenziloxi )-5-oximíno-2.5-di-hidrobenzof urano. A uma solução de 6-(4-metoxibenziloxi)-3-oxo-2,3-di-hidrobenzo-f urano (2,46 g, 9,1 mruòl) em piridina seca (.10 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (1,24 g, 18.,0 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50“C durante 2 h e permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente in vaçuo. e recristalizou-se o resíduo, primeiro em Et0H/H20, e uma. segunda vez em CH2CI2s para proporcionar 739 mg da oxima (rendimento de- 29%). c).....N~5~(6~(4~Hetoxibsriziloxi)-2.5~di-hidrobenzof uraní 11-N-hidro- xiamina. A uma solução de 6-(4-metoxibenziloxi)-3-oxími-no~2,3-dI~hidrobenzofurano (739 mg, 2,6 rnmol) em CH2CI2 (8 ml) adicionou-se BH3.piridina (1,00 ml, 10,0 mmol) seguido por ácidoacético glacial (2,6 ml). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 5 h, permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou--se o resíduo com HC1. 3N (10 ml), e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 2 h. Adícíoriou-se carbonato de sódio, e extractou-se a mistura com CH2CI2. Lavou-se o extracto orgânico com H.:>0 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente In vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com MeOH 2%/CH2Cl2 para proporcionar a hidroxiamina (510 mg, 68%). d}.....Ν-3-Γ 6-(4-Metoxibenziloxi)-2.3-dí-hídrobenzofuraníH-N-hidro- xi-ureia. A uma solução de N-3-[6-(4-metoxibenziloxi)-2,3-di--hídrobenzofuraníl]-N~hidroxíamina (510 rng, 1,78 mmol) em THF seco (10 ml) adicionou-se isocíanato de trimetxlsllllo (0,48 ml, 3,55 mmol). Aqueceu-se a solução resultante a 60°C durante 1 h e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com M20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vaçuo, © tríturou-se o resíduo com Et20 e recrista- -73 SB CASE 14487/91 tf* lízou-se em M©0H/CH2C1; 2 para proporcionar a hidroxi-ur -eia (92 mg, 16%) 250... HHz XH RMN í CDCl MeOH-d 4) : ó 7,35 (d 2H); 7,20 (d 1H); 6,91 (d 2H) 5 6,56 (dd 1H); 6 ,48 (d 1H); 5,9 2 (t 1H) ; 4,95 (s 2H) ; 4,60 (d 2H); 3,72 (s 3H)« IV (cm \) s 3460, 3320 , 3200- 3120, 2950-2840. , 1700· “1610 , 1600, 1580 EM-..FAB,·. m/e (int-rel-) s 33lC(M+H)+„ 58]; 330 (14^,73); 329 [' (M- "Ή)+ , 95]; 313 (48) ; 255 (55); 137 (100), 121 ¢100),,
Anal..,.. Cale. para C1?H·) g^O^.lA* H^O : C 60,,98, H 5,57, N 8,37, encontrado C 60, 88, H 5,41., N 8,31 -
Exemplo.....16 N-l- (5-Benzí loxí-1 „2,5., 4-tetr a-hidronaf til) -N-hidroxí~u rei a. a] .......5-Benziloxi-l-tetralona. A uma mistura de hidreto de potás sio (120 mg, 3,0 mmol) em DMF adicionou-se 5-hidroxi-l-tetralona (486 tng„ 3,0 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h- A esta mistura adicionou-se então brometo de benzi lo (0,38 ml, 3,2 mrnol). Após agitação à temperatura ambiente durante urn adicional de 1,5 h, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida- Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se sucessivamente com H2O ácida e NaCl aquoso saturado e secou-se- Removeu-se o solvente in vácuo, e utilizou-se o material sem purificação adicional.- b) Pxima.......de 5-Benziloxi-l-tetralona- A uma solução de 5-benzi- loxi-l-tetralona, preparada anteríormente, em EtOH/piridina 1:1 (25 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (630 mg, 9,1 mmol), e permitiu-se que a mistura resultante ficasse em agitação durante a noite à temperatura ambiente- Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida- Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluirido com um gradiente de solventes de 0-20% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título (444 mg, 55% para os dois passos)- e). N-l-(5-Benziloxi-l-2-5-4-tetra-hidronaf til )-N-hidroxiamína- A uma solução da. oxima de 5-benziloxi-l-tetralona (420 mg, 1,57 f
mmol) em EtOH, adicionou-se BHg.pirídina (1,20 ml, 11,,9 rnrnoJ). A isto adicionou-se HC1 3N ate que se notou uma ligeira efervescência, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante várias horas. Adicionou-se, à mistura, HC1 3N em excesso até que a efervescência cessou, e ajustou-se o pH a pH 9-10 com NaOH 3N. Adicionou-se água (200 ml), e recolheu-se o sólido que se formou» por filtração, e utilizou-se sem purificação adiei on al« p.f. 108-110 °c -N-l RMN (CDCi sr) : õ 7,,49-7,28 (m 5H); 7,15 (t 1H); 6,,99 (ú 1H); 6,81 (d 1H); 5. ,07 (s 2H.) ; 4 , 12 (t. a p a r e n t e l. H); 2,9 9 - 2 ,34 (ddd 1H) ; 2,67-2,51 (ddd 1H); 2,22 (m 1H ) ; 1,99-1,7 0 (m 3H) . CIM3 (NHg); m/e (int.rel.): 2 70 ΓíM+H)+ ,85), 254 (100), 237 (72) Anal. , Cale. par a C:17H19N02 " C 1 '5,81, H 7,11, N 5,20; e τι contra do : C 75,83, H 7,31, N 5,24. cQ..........N-l- (5-Ben z i 1 oxi-1,2,3,4-tetra-h idronaf t i 1) -Ν- h i d r ox i -u re i a... A uma solução de N-l~(5-berizíloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N--hidroxiamina (350 mg, 1,49 mmol) em THF adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,46 ml, 3,4 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante lhe então permitiu-se que arrefecesse. Recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, e lavou-se com Et20 para dar o composto do título (130 mg). Lavaram-se sucessivamente as águas mães e as lavagens de Et20 combinadas com HC1 diluído, H2Q e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar hidroxí-ureia adicional (total de 200 mg, 43%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f.187-188°C. RMN (C-DClg, MeOH~d4) : δ 7,39-7,20 (m 5H); 7,04 (t 1H); 6,82 (d 1H); 6,70 (d 1H); 5,40 (t largo 1H); 4,96 (s 2H); 3,40-3,29 (m 2H); 2,03-1,85 (m 3H) ; 1,69 (m 1H)_ C.IM.S (NHg); m/e (int.rel.) : 330 [(M+NH4) + ,79], 313 [(Μ+Η) + ,713, 297 (39), 270 (55); 254 (100), 237 (85)»
Anal.-.. Cale. para Ci8H?0N20g : C 69,21, H 6,45, N 8,97; encontrado: C 68,93, H 6,55, N 8,99.
Exemplo.....17 a)......5-Fenoxl-l-tetralona. A uma solução contendo 5-hidroxí-l- 72 396 SB CASE 14487/91 -75-
-tetraloria (970 mg, 6,0 mmol) e íociobenzeno (4,0 ml., 35,7 mmol) em DMF (12 ml) adicionou-se lentamente, com arrefecimento, hidreto de sodio (ISO mg,, 6,25 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante até que ocorreu a dissolução, então permitiu-se que arrefecesse, A mistura adicionou-se lentamente, com arrefecimento, cloreto cuproso (600 mg, 6,1 mmol), seguido por tris[2~ -(2-metoxietoxi)eti1]amina (0,68 ml, 2,1 mmol)« Aqueceu-se a mistura resultante a 145-150"C, durante a noite, e então permitiu-se que arrefecesse,' Submeteu-se a mistura reacionai a partição entre HC1 3N. e EtOAc e filtrou-se. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou--se (HgS0,yj) , Removeu -se o solvente in vácuo., e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com um gradiente cie solventes de 0-5% de EtOAc/hexanos para‘dar o composto do título (300 mg, 21%). 1H.....RMN CC0C13) : õ 7,89 (dd 1H)5 7,40-7,25 (m 3H)5 7,10 (m, 2H); 6,94 (m 2H); 2,93 (t aparente 2H); 2,67 (dd 2H); 2,14 (quinteto aparente 2H). b) ......Oxima.......de 5-fenoxi-l-tetralona, A uma solução de 5-fenoxi-l- -tetralona (400 mg, 1,68 mmol) em EtOH/pirxdina 1:1, adicionou-se hidrocloreto de hídroxilamina (352 mg, 5,1 mmol), e permitiu-se que a mistura resultante ficasse ern agitação durante a noite à temperatura ambiente» Concentrou-se a mistura reaccio-nal sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em H20 e recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, para dar a oxima (330 mg, 78%) que se utilizou sem purificação adicional» c) N-t-(..S-.Fenqxi-l »2.5» 4-tetra-hidronaf til) -N-hidroxiamina, A uma solução de oxima de 5-f enoxi-l-tetralona (330 rng, 1,3 mmol) em EtOH, adicionou-se BHg.píridina (0,52 ml, 1,3 mmol). A isto adicionou-se HC1 3N até que se notou uma ligeira efervescência, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante várias horas- Adícionou-se à mistura HC1 3N em excesso até que a efervescência cessou, e então ajustou-se o pH a pH 9-io com NaOH 3N. Adicionou-se água, e recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, e utilizou-se sem purificação adicional (316 mg, 95%).
SB CA SE 14487/91 t_ ... 76- &//'— Ca C 1H RMN (CDCl-sd 5 7,29 (m 2H) Ϊ 7,18 -7,01 (m Ò H); 6, ,91 (m 2H) S 6,82 (dd 1H); 4, 17 (m 1H); 2,9 '0-2,78 (m 1H); H £ jj 49 (rn 1K) 5 2,27- 2,15 (m 1H) ; 1,95- -1,71 (m 3H) . CIMS (NH3); m/e (int- rei») ~ 256 Π(M+H)+,100] , 240 (88); 238 (74), 223 (39)- Anal. Cale- para C16H1· 7N02 : C 75,27, H 6,71, N 5,49; encontra- do ; C 75,11, H < 5,80, i \' 5,41- d) N - -~1 Ο -hidron af til )-N- -hidroxí -ureia A uma solução de N-l-(5-fenoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftΠ)-N-hidro-xiamina (225 mg, 1,0 rnmol) em THF, adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,32 ml, 1,0 rnmol). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante lhe então permitiu-se que arrefece--se» Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida., e adicionou-se Et20 ao residuo- Recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, para dar o composto do título (150 mg, 50%)„ p-f, 123-125 °C. 1tl.......RMN. (C0C13, MeOH-d4) : δ 7,30-7,22 (rn 2H); 7,12-6,99 (m 3H); 6,88 (m 2H); 6,73 (m 1H); 5,46 (m 1H); 2,82-1,70 (m 6H). Ç.IM.8 (NH3) ; m/e (int.rel.): 316 C (Μ+ΝΗ4)+,46] , 299 C (M+H)+ , 1003 -Anal..-.. Cale- para C17H18N203 : C 68,44, H 6,08, N 9,39; encontrado s C 68,18 H 6,04, N 9,54-
Exemolo 18 !Í::.l7.í.5.r.E§n.Q.x.Í”.Lo.^ a) . Brometo de 3-fenoxibenzilo- A uma solução contendo álcool 3-fenoxibenzílico (5,0 g, 25,0 rnmol) e trifenilfosfina (7,2 g, 27,5 rnmol) em CH2C12 (200 ml) sob uma atmosfera de árgon a -30°C, adicionou-se, gota a. gota, N-bromossuccinimída (4,4 g, 25,0 rnmol)- Agitou-se a mistura resultante a ~30WC durante 1 h, e então concentrou-se sob pressão reduzida. Filtrou-se o resíduo através de sílica-gel, «aluindo com hexanos para dar o composto do título na forma de um óleo incolor (4,73 g, 72%). b) ________3-FenoxibenzíImalonato........de.........dietilo- A uma suspensão de
hídreto de sódio (1,36 g de dispersão a 60% em óleo mineral, 33,9 rnmol) em DMF (30 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C 72 396
adicionou-se, durante „10 minutos, uma solução de rnalonato de dietilo (5,42 ml, 35,7 mmol) em DMF (20 ml). Agitou-se a mistu-ra reaccíonal a 0°C durante 30 minutos, tempo ao fim do quai se adicionou uma solução de brometo de 3~fenoxibenzilo (4,7 g, 17,9 mmol) em DMF (25 ml). Permitiu~se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h„ Submeteu-se a mistura a partição entre Et20 e NH4C1 aquoso, e lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H^O e NaCl aquoso saturado e secòu-se (MgS04)- Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com EtOAc 10%/hexanos para dar o composto do titulo na forma de um óleo incolor j(4,17 g, 68%)„ c) Acido......3-(3-fenoxifenil jpropanóico. A uma solução de 3-feno- xibenzilmalonato de dietilo (4,17 g, 12,2 mmol) em EtOH (100 ml) adicionou-se NaOH 1 M (61 ml, 60,9 mmol), e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante a noite. Permitiu-se que a mistura arrefecesse, e ajustou-se o pH a pH 4 por adição de HC1 1 M. Diluiu-se a mistura com CH2C12, e lavou-se a fase orgânica sucessivamente com H2O e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSQ4). Removeu-se o solvente in vacuo., e dissolveu-se o resíduo em ácido acético e aqueceu-se ao refluxo durante a noite. Permítiu-se que a mistura reaccional arrefecesse e submeteu-se a partição entre CH2Ci2 e H2t). Extractou-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 100 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados, sucessivamente com M20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgS04), Removeu-se o solvente in vacuo. para dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido (2,67 g, 90%). d) 5-Fenoxi-l~índanona e 7-fenoxi.-1-i. ndanona... A um balão de fundo redondo equipado com um agitador mecânico adicionou-se ácido polifosfórico (600 g). A este adicioriou-se, durante 1 h, ácido 3-(3-fenoxifenil)propanóico (49 g, 0,202 rnol), mantendo a temperatura a 75°C. Quando se completou a adição, agitou~se a mistura resultante durante 1 h a 80°C, então arrefeceu-se a 0°C e diluiu-se com M20 gelada. Adicionou-se éter, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separaram-se as camadas, e extractou-se a fase aquosa com Et20 (2 x 200 ml). Lavaram-se os -78* ~?-Jasss2^S£ -78* ~?-Jasss2^S£ r-* 72 396 SB CASE 14487/91 extractos orgânicos combinados, sucessivament© com Ho0, KoC0-^ saturado, H20 e NaCl aquoso saturado © secou-se (Κ9ϋ0-5). Removeu-s© o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo em porções por c romatog raf ia flash, eluindo com 10% de EtOAc/hexanos Rec.ristalizou-se o componente maioritário, que se isolou, em ciclo-hexano para dar a 5-f enoxi-i--indanona (4,63 g, 10%). p„f„ 67-69 °C„ 1H RMN (CDClj): õ 7,72 (d 1H); 7,42 (t 2H); 7,22 (m lH); 7,10 (d 1H); 6,98 (d 1H); 6,93 '(s 1H); 3,06 (dd 2H) ; 2,71 (dd 2H)-Também se isolou um componente minoritário e recristalizou-s© em ciclo-hexano para dar a 7-fenoxi-l-indanona (548 mg, 1%)« p.f. 102-103“C. _Ωλ<i.ma_......de......5-fenoxí-l-indanona. A uma solução de 5-fenoxi-l- -indanona (4,5 g, 19,9 rnmol) em piridina (30 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (2,78 g, 39,9 rnmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 30 minutos e então permitiu--se que arrefecesse. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, e tratou-se o resíduo com H20 (100 ml) e agitou-se durante 1 h- Recolheu-se 0 sólido que se formou, por filtração, lavou--se com H20 e secou-se sob pressão reduzida para dar a oxima (4,48 g, 94%) na forma de um sólido- p.f. 107-1081¾. f)......N-l~('5-Fenoxi-indanil^-N-hidroxiamina, A uma solução de oxima de 5-fenoxi-l-indanona (6,38 g, 26,6 mrnol) em Et2Q/MeOH 2:1 (120 ml) sob uma atmosfera de árgon a 00 C adicionou-se BH3,piridina (11,78 ml, 116,6 rnmol). Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente, e adicionou-se HC1 2N (42 ml, 84,3 rnmol), gota a gota, durante 30 minutos. Quando se completou a adição, a análise por cromatografia de camada fina indicou que a reacção foi incompleta, portanto adicionou-se BH3.piridina adicional (3 ml, 30 rnmol)- Continuou--se a agitação durante mais 30 minutos, tempo ao fim do qual se adicionou, gota a gota, HC1 2N (25 ml, 50 rnmol). Ajustou-se o pH a pH 12 por adição de NaOH 3N. Extractou-se a mistura com CH2C12 (4 x 250 ml), e lavaram-se os extractos orgânicos combinados, sucessivamente com Η20 e NaCl saturado e secaram-se (Na-^SO^). Removeu-se o solvente in. vacuo, e puríficou-se o e r.'
3% de EtQAc/hexa-um solido branco 72 396 SB CASE 14487/91 -79" resíduo por cromatografia flash, eluindo com í nos para dar o composto do título na forma de (5,1 g, 79%)- p-f- 99-100 °C. £j.).__N-l-(5-Fenoxi~indanil)-N-hídroxi~ursia. A u ma so 1 u ção de N-l-(5-fenoxi-indanil)-N~hidroxiamina (4,9 g, 20,3 mmol) em THF (100 ml) sob uma atmosfera de ãrgon, adicionou-se ísocianato de trimetilsililo (2,75 ml, 40,6 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60 °C durante 1,5 h, e então permitiu-se que arrefecesse. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, e recristalizou-se 0 re. ssíduo sólido em EtOH para dar 0 composto do título na forma de um sólido branco (3,05 g. 53%). p.f. 172-173 °C. Cl MS (NH-*·); rn/e fínt ..rei.): 302 i:(M+NH4) + ,9.'J, 285 C(M+H)+,10], 209 (100).
Anal..,.. Cale. para C16H16N203 : C 67,59, H 5,67, N 9,85; encontrado : C 67,51, H 5,72, N 9,90·.
Exemplo 19 M-l-r5-(4-Fluorofenoxi)-1.2.3.4"tetra-hidronaftil1- -N-hídroxi-ureía a) 5-(4-Fluorofenoxi)-l-tetralona. A uma solução contendo 5-hí-droxi-l-tetralona (1,0 g, 6,1 mmol) e p-difluorobenzeno (4,4 ml, 42,4 mmol) em DMF (13 ml) adicionou-se lentamente, com arrefecimento, hidreto de sódio (160 mg, 6,67 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante até que ocorreu a dissolução, então permitiu--se que arrefecesse. Adicionou-se lentamente à mistura com arrefecimento, cloreto cuproso (585 mg, 6,1 mmol), seguido por tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amína (0,68 ml, 2,1 mmol). Aqueceu--se a mistura resultante a 145-150°C durante a noite e então permitiu-se que arrefecesse. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre HC1 3N e EtOAc e filtrou-se. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou--se (MgS04). Removeu-se o solvente |,n yaçuo, para dar o composto do título (250 mg, 16%). 1H.....BfcifcL (CDC13): δ 7,83 (d 1H); 7,26 (t 1H); 7,03 (m 3H); 6,91 (m 2H); 2,94 (t 2H); 2,66 (dd 2H); 2,12 (quinteto aparente 2H). t/-s /? Γ r
257 [(M+H)+,42] 72 396 SB CASE 14487/91 -80“ CIMS (NHg), m/e (int.rel.): 274 [(M+NH4)+„100 &.). Oxlma de 5-(4-fluorofenoxi)-1-tetralona. A uma solução de S-(4-fluorofenoxi)-1-tetralona (250 mg, 1,0 rnmol) errt EtQH/piri-dina 1" 1 (4 ml), adicionou-se hídrocloreto de hidroxilamina (210 mg, 3,0 rnmol), e permítiu-se que a mistura resultante ficasse em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura .reaccional sob pressão reduzida. Suspendeu-ss o resíduo em H9Q e recolheu-se o sólido que s© formou, por filtração, para dar a oxima (160 mg, 62%) que se utilizou sem purificação adicional. o).....N~l~ Γ5"(4-F1u or of en οχ1)-1.2.3.4-tetra-h i d r on af t í11~ N-h i droxi- amina. A uma solução de oxima de 5-(4-f luorof enoxi)-1-tetralona. (150 mg., 0,55 rnmol) em EtOH adicionou-se ESHg.pirídiria (0,40 ml, 4,0 rnmol). A isto adicionou-se HC1 3N até que se notou uma ligeira efervescência, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante várias horas. A mistura adicionou-se HC1 3N em excesso até que a efervescência cessou, e ajustou-se o pH a pH 9-10 com NaOH 3N. Adicionou-se água, e recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, e utilizou-se sem purificação adicional (79 mg, 53%). d).....N-l-T 5-Γ 4-Fluorofenoxi1-1.2.3.4-tetra-hidronafti1Ί-Ν-hídroxi- -u.re.ia.,.. A uma solução de N-l-[5-(4-fluorofenoxi)-l,2,3,4-tetra--hidronaftilJ-N-hidroxiamina (79 mg, 0,29 rnrnol) em THF adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,10 ml, 0,74 rnmol). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante lhe então permitiu-se que arrefecesse. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se ΕΪ20 ao resíduo. Recolheu--se o sólido que se formou, por filtração, para dar o composto do título (40 mg, 44%). :lH RMN (CDClg, MeOH-d4): δ 7,08 (m 2H); 6,97 (m 2H) ; 6,84 (rn 2H); 6,68 (dd 1H); 5,49 (m 1H); 2,84-2,50 (rn 2H) 5 2,00 (m 3H) ; 1,74 (m largo 1H). CIMS (NH3) , m/e (int.rel.): 334 C(M+NH4) + , 41], 317 [(M+H)+,100] Anal.,,.. Cale. para C^yH^yFI^Og: C 64,55, H 5,42, N 8,86; encontrado : C 62,15, H 5,51, N 9,17. 72 396 SB CASE 14487/91 ^ -81- /..... ige»** ic
Hxemt>lo.....20 N-l - £ 6- ('2-P i r i d i η 11 me tox i) -1„2„3„4-1et ra-h i d ron af t i 11 - -N-hidroxi-ureia a) _..ó-.(.2-P.i.LÍd.i.n.i,^ A uma solução contendo 6-hidroxi~l”tetralona (500 mg, 3,08 mmol) e hidrocloreto de cloreto de 2-pícolilo (556 mg, 3,39 mmol) em DMF seca (15 ml1) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se carbonato de potássio (1,28 g, 9,24 mmol). Permitiu-se que a mistura resultante ficasse em agitação á temperatura ambiente durante 24 h, então diluiu-se com EtOAc e filtrou-se. Lavou-se o filtrado sucessivamente com Η20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in. vacuo. e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com hexanos/EtOAc 2:1 para dar o composto do título (578 mg, 74%) na forma de um óleo incolor que solidificou com o repouso, p.f. 58-59°C. 19.....RMN (C0C13): δ 8,60 (m 1H); 8,00 (d 1H) ; 7,72 (m 1H) ; 7,50 (m 1H); 7,21 (m 1H); 6,90 (dd 1H) ; 6,80 (d 1H) ; 5,25 (s 2H); 2,91 (t 2H); 2,60 (t 2H)", 2,10 (m 2H). Ç.I.MS (NH3), m/e : 271 t<M+NH4)+], 254 C(M+H) + ].
Aaal.,.. Cale. para C16H15N02 : C 75,87, H 5,97, N 5,53; encontrado : C 75,95, H 5,99, N 5,61. b) ,......Qx.Í!M...de.....6-(2-piridinilmetoxi)~l-tetralona. A uma solução de 6-(2.-piridinilmetoxi)-l-tetralona (560 mg, 2,21 mmol) em piridi-na seca (6 ml) sob uma atmosfera de ãrgon, adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (307 mg, 4,42 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 0,5 h, então permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir de EtOH para dar o composto do título na forma de um sólido branco (468 mg, 79%). p.f. 164-165°C. 1tl.....B.M.N (CDC13): δ 8,60 (d largo 1H); 7,86 (d 1H) ; 7,72 (m 1H); 7,55 (d aparente 1H); 7,26 (m 1H); 6,86 (dd 1H); 6,79 (d 1H); 5,30 (s 2H); 2,85-2,70 (coalescência de t e m 4H); 1,90 (m 2H). C.IJ1S (NH3), m/e : 286 [(M+NH4) + ], 269 C(M+H) + ].
Anal... Cale. para : C 71,62, H 6,01, N 10,44; encon trado : C 71,61, H 5,95, N 10,54.
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82- c) ...............N~l-r6~(’2"Piridinilmetoxi)-l,2.3,,4-tetra-hidronaf till-N-hi- d£Oxlamlna,., A uma solução de oxima de 6-(2~piridinilmetoxi)-l~ “tetralona (335 mg, 1,25 mmol) em Et20/MeOH 2:1 (65 ml) sob uma atmosfera de ãrgon a 0°C adicionou-se BH^.piridina (0,55 ml, 5,49 mmol)» Permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até ã temperatura ambiente» Após agitação durante 1 h, adicionou-se HC1 2N (2 ml, 4,0 mmol) gota a gota, durante 10 minutos» Agi-tou-se a mistura durante 5 h adicionais, tempo ao fim do qual se adicionou HC1 1 N, e continuou-se a agitação até que a efervescência cessasse» Ajustou-se então o pH a pH 9-10 por adição de NaOH 3N» Extractou-se a mistura com CH2CI2 (4x), e lavaram-se os extractos orgânicos combinados, sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se (MgS04). Removeu-se o solvente in. vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com MeOH~2%/CH2Cl2 para dar a hidroxiamina na forma de um sólido branco (216 mg, 64%). p.f» 114-115°C» 1H.....RHN. (CDCI3): δ 8,58 (d largo 1H); 7,70 (t aparente 1H); 7,50 (d 1H); 7,22 (m 2H); 6,79 (dd 1H); 6,71 (s largo 1H); 5,14 (s 2H); 4,06 (m 1H); 2,72 (m 2H); 2,20 (m 1H); 1,97-1,65 (m 3H). CItjS (NH3), m/e : 271 C(M+H) + ], 253»
Anal. Cale. para C16H18N202.0,25 H20: C 69,92, H 6,78, N 10,19; encontrado : C 70,24, H 6,86, N 10,30. d) ...............N-l-r6-(2-Piridinilmetoxn -1.2.3.4-tetra-hídronaf til j-N-hi- droxlruxe.ia». A uma solução de N-l-£6-(2-piridinilmetoxi)-1,2, 3,4-tetra-hidronaftil]-N-hidroxiamina (260 mg, 0,96 mmol) em THF seco (15 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,26 ml, 1,92 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante 1 h, então permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e agitou-se um adicional de 1 h. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSQ4). Removeu-se o solvente jji vacuo. recristalizou-se o resíduo sólido em Et0H/Et20 para dar o composto do título na forma de um sólido branco sujo (117 mg, 39%). p.f, 175-176eC» lH RMN (DMS0-d6) : δ 8,88 (s 1H); 8,56 (d 1H); 7,80 (t 1H); 7,49 (d 1H); 7,32 (m 1H); 7,06 (d 1H); 6,79 (dd 1H); 6,71 (d 1H);
M ** ;í,
72 396 3Β CASE 14487/91 -83-6,30 (s 2H); 5,22 (m 1H); 5,12 (s 2H); 2,54 (m 2H); 2,00-1,57 (m 4H) - IV (KBr) : 1675 cm”1. CIMS (NH3), m/e : 331 [(Μ+ΝΗ4+3, 314 C(M+H)+].
Anal. Cal. para C17H19N303 : C 65,16, H 6,11, N 13,41; encontrado : C 65,16, H 6,18, N 13,04.
Ex&ffiPlo.....2.1. Ν-1-Γ6- ( 2~Benzimidazolilmetoxi Wl. 2.3,4-tet.ra~h.l.dronÃfMlIl- -N-hIdroxi-ureia a) 6-(2-Banzimidazolilmetoxi)-1-tetralona. A uma solução contendo 6-hidroxi-l-tetralona (2,0 g, 12,3 mmol) e 2-(clorometil)~ benzimidazolo (2,26 g, 13,6 mmol) em DMF seca (60 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se carbonato de potássio (5,11 g, 37,0 mmol). Permitiu-se gue a mistura resultante ficasse em agitação à temperatura ambiente durante 24 h, então diluiu-se com EtOAc e filtrou-se. Lavou-se o filtrado sucessivamente com Η20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSQ4). Removeu-se o solvente in yacuo., e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com EtOAc/hexanos 1:1 para proporcionar o composto do título na forma de um sólido amarelo pálido (507 mg, 14%), p.f. 165-166°C. %.....RHN. (CDC13): δ 7,95 (d 1H); 7,75 (s largo 1H) ”, 7,45 (s largo 1H); 7,28 (m 2H); 6,85 (dd 1H); 6,75 (d 1H); 5,40 (s 2H) ; 2,88 (m 2H); 2,60 (m 2H) ”, 2,10 (m 2H).
Anal. Cale. para : C 73,95, H 5,52, N 9,58; encontra do : C 73,48, H 5,51, N 9,55. b) ______Oxima de 6-f2-Benzimidazolilmetoxi)-l-tetralona. A uma solução de 6-(2-benzimidazolílmetoxi)-l-tetralona (375 mg, 1,28 mmol) em piridina (4 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxi-lamina (178 mg, 2,56 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50*0 durante 30 minutos, então permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir de EtOH para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (278 mg, 71%). p.f. >210^C (dec).
lH)s 7,53 (m 2H); 7,35 (m (m 4H); 1,65 (m 2H). 62,88, H 5,28, N 12,22; en- 72 396 SB CASE 14487/91 -84- -84- 1H RMN (CDC13, MeOH-d4): δ 7,69 (d 2H); 6,73 (m 2H); 5,40 (s 2H); 2,57 Anal.,.. Cale, para ^18Η17Ν3θ2-Ηϋ1: C contrado s C 62,63, H 5,31, N 12,10 c) .....ΝΙ-1-Γ 6—f 2—Benzimidazol i lmetoxi.) -(1.2.3,4-tetra-hidronaf til.) 13- -N-hidroxiamina, A uma solução de oxíma de 6-(2-benzimidazolil~ metoxí)-l-tetralona (262 mg, 0,85 mmol) em MeOH/Et20 1:2 (50 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgori, adicionou-se BH3-piridina (0,38 ml, 3,75 mmol)- Permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h, tempo ao fim do qual se adicionou HC1 2N (1,36 ml, 2,73 mmol), gota a gota, durante 10 minutos- Permitiu-se que a mistura resultante ficasse em agitação à temperatura ambiente durante a. noite. Adicionou-se à mistura HC1 1 N, e continuou-se a agitação até que a efervescência cessasse. Ajustou-se o pH a pH 9-10 por adição de NaOH 3N, e extractou-se a mistura com CH2CI2 (4x) - Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, sucessiva mente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in. vácuo, e recristalízou-se o resíduo sólido a partir de CH2CI2 para dar o composto do título (129 mg, 49%)- p.f. 157-159°C. lH RHN (DMS0-d6): δ 7,60 (m 1H); 7,47 (m 1H); 7,32-7,12 (m 3H); 6,83 (m 2H); 5,22 (s 2H); 3,80 (m 1H); 2,65 (m 2H); 2,04 (m 2H); 1,88 (m 1H); 1,60 (m 2H). d) Ν-1-Γ6-(2~BenzimidazoliImetoxi)-fl..2..3.,4-tetra~hídronaftil)1)--N-hidroxi-ureia. A uma solução de N-l-[6-(2-benzimidazolil-metoxi)-(l,2,3,4-tetra-hidronaftil)j-N-hidroxiamína (115 mg, 0,37 mmol) em THF seco (7 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,10 ml, 0,74 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°0 durante 2 h, então pei— mitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo sólido por cromatografia flash, eluindo com MeOH/Cl·^^ 1:1 para dar o composto do título na forma de um sólido branco (64 mg, 49%). p.f. 158-161eC. 1ί±Έ.ΜΗ (DHS0-d6): δ 8,88 (s largo 1H); 7,60 (m 1H); 7,50 (m 1H); 72 396 SB CASE 14487/91 -85-
E* 7,19 (m 2H); 7,10 (d largo 1H); 6,85 (dd largo 1H); 6,78 (d largo 1H); 6,31 (s largo 2H); 5,23 (sobreposição de s e m 3H); 2,63 (m 2H); 2,00-1,77 (sobreposição de dois m 3H); 1,65 (m 1H). EM FAB, m/e 391 [(M+K)*], 375 [(M+Na)+], 353 [(M+H)+].
On.aX ».. Cale» para ^ 19^ 20^ 4^ 3"^ 2^ ~ C 61,61, H 5,99, N 15,13:; encontrado : C 61,71, H 5,98, N 14,84» fex.sm.pl o.....2.2 N-l~ (7-Fanoxi~indan i 11 ~N~hidroxi~u reia a) ,........Oxima eje 7~fenoxi~l~indanona» A uma solução de 7-fenoxi-l- -indanona (485 mg, 2,16 rnmol, ver exemplo 18 para a preparação) em piridina (20 ml) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (300 mg, 4,32 rnmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante lhe então permitiu-se que arrefecesse- Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, e triturou-se o resíduo com H20» Recolheu-se o sólido que se formou, por filtração, lavou-se com Η20 e secou-se sob pressão reduzida para dar a oxima (460 mg, 89%) na forma de um sólido amarelo» p.f. >200°C (dec.) b) N-l-(7~Fenoxi~indanil)~N-hidroxiamina. A uma solução de oxima de 7-fenoxi-l-indanona (450 mg, 1,88 rnmol) em Et20/Me0H 2:1 (100 ml) sob uma atmosfera de ãrgon, adicionou-se BH^.piridina (0,83 ml, 8,27 rnmol), seguido pela adição, gota a gota, de HC1 2 N (3 ml, 6 rnmol). Permitiu-se que a mistura resultante ficasse em agitação à temperatura ambiente durante 2 h, tempo ao fim do qual se adicionou, gota a gota, HC1 2 N (20 ml). Ajustou--se o pH a pH 9-10 por adição de NaOH 3 N. Extractou-se a mistura com CHgC^ (4 x 100 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se (Na2S04). Removeu-se o solvente i..n. vacuo. e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 25% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título na forma de um óleo castanho claro que solidificou com o repouso (341 mg, 75%). Triturou-se o óleo com ciclo-hexano proporcionando um sólido cor de couro claro. A uma solução de c).__N-l-(7-Fenoxi-indaní l)-N-hídroxi-ureia. 72 396
SB CASE 14487/91 ~86 N-l-(7-fenoxi-indanil)-N-hidroxiamina (315 mg,, 1,30 mmol) em THF (20 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,35 ml, 2,60 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 60°C durante 2 h, e então permitiu-se que arrefecesse» Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, e recristali-zou-se o resíduo sólido em EtOH para dar um sólido cor de couro. Purificou-se ainda este sólido por cromatografia flash, eluindo com EtQAc/hexanos 1:1 para dar o composto do título na forma de um sólido branco (168 mg, 45%). p.f. 161-162%1. EH FAB, m/e : 285 [(M+H)*].
Anal. Cale. para C16H16N203-l/8 H20: C 67,06, H 5,70, N 9,79; encontrado : C 67,02, H 5,62, N 9,60.
Exemplo 23 N-Hidroxi-N-l-Tó-(2-fen ileti1)-1.2.3.4-tetra--hidronaftillacetamida a) N-Acetoxi-N-l-r6-(2-feníleti1)-1.2.3.4-tetra-hidronafti1]ace~ tamida.».. A uma solução de N-hidroxi-N~l-[6~(2-fenileti 1)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftil]amina (0,63 g, 2,4 mmol) em CH2CI2 (2 ml) preparada no exemplo 8, passo (c), adicionou-se trietilamina (0,99 ml, 7,08 mmol) e cloreto de acetilo (0,37 ml, 5,19 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, então verteu-se para HCl aquoso diluído e lavou-se sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cro-matografia flash, eluindo com CH2C12 para proporcionar o produto desejado (0,59 g, 72%). b) ......N~Hidroxi~N~l~[6~(2~fenileti1)-1.2.3.4-tetra-hidronaftillace- tarald§,..,. A uma solução de N-acetoxi~N-l-£6-(2-feniletil)-l,2,3, 4-tetra-hidronaftillacetamida (590 mg, 1,7 mmol) em isopropanol/ /H2Q 2:1 (6 ml), adicionou-se LiOH (204 mg, 8,5 mmol). Agitou--se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, então verteu-se para CH2Cl2s lavou-se sucessívamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (Na-^SO^). Removeu-se o solvente ijn. vacuo. e rec r is tal izou-se o resíduo em CH2Cl2/hexanos. Puríficou-se ainda o resíduo por cromatografia 72 396 SB CASE 14487/91 -'«to»** proporcionar a dd 1H); 2,87 (s (m 1H). 294 (40), 235 -87- flash, eluindo com 25% de EtOAc/hexanos para acetamida desejada (67 mg, 13%). 250 HHzxH RHN (C0C13) : õ 5,80 e 5,10 (t largo e 4H); 2,76 (m 2H) ; 2,25 (s 3H); 2,06 (m 3H); 1,81 IV. (crn-1) : 3090-3010, 2960-2780, 1620-1570. CIMS (NH 3), m/e (int.rel.) : 310 [ (M+H) +,4]; (100).
Anal..,.. Cale. para C20^23^1½ : c 77,64, H 7,49, N 4,53; encontrado : C 77,55, H 7,34, N 4,51.
Exemplo.....2.4 N-Hidroxi-N-Tl-C 6-benziloxi-l.2.3.4~tetra~hidronafti1Ίlacetamida N-Hidroxi-N-fl-(6-benziloxi-1.2,3,4-tetra~hidronaf ti1)lacetami-da. Preparou-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepçâo de se utilizar uma solução de N-l-(6-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hi~ droxiamina, preparada como no exemplo 1, passo (d).
Exemplo 25 N-Hidroxi~N~ri~(5-benziloxi-indanil)lacetamida N-Hidroxi-N-1-(5-benziloxi-indan i1)acetamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepçâo de se utilizar uma solução de N-l~(5~benziloxi-indanil)-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 2, passo (d).
Exemplo 26 N-Hidroxi-N-1-(6-metoxi-l.2.3.4-tetra-hidronafti1lacetamida N-Hidroxi~N~l~(6-metoxi-l.2.3.4-tetra-hidronaftillacetamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exem-plo 23, passos (a) e (b), com excepçâo de se utilizar uma solução de N-l-(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-amina, preparada como no exemplo 3, passo (b) . 72 396 SB CASE 14487/91 -88 í#':'
Exemplo.....27 Íl~H.Íçlrpx.Í.-N-lzI.;Lx2.3.3.a.4-tetr^
Nr/.iÍ!drpxi-N,“lrl.l.a.2.a.3,94-tetra-.hidrpnaf til.j.ac Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l-(l,2,3,4-tetra-hÍdronaf til)-N~hidroxiamina, preparada como no exemplo 4, passo (b).
Exemplo.....2,8 N-Hidrpxi~N-l~[6-(4~metpxibenziloxi )~i,2,3,4-tetra~ -hídronaftill-acetamida N~Hidroxi~-N~l-r6~(4-metoxibenziloxi)~l,2,3,4~tetra~hidronaf till-zâcetamlda- Prepara-se o composto desejado de acordo com o pro-cesso do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l~[6-(4-metoxibenzíloxi)-l,2,3,4-te-tra-hidronaftilj-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 5, passo (c),
Exemplo.....29 N-Hidroxi-N-l-[6-(4-clorobenziloxi1-1.2.3.4-tetra--hidronaftillacetamida, M,-Hidroxi"N-l-r6-(4-clorobenziloxi)-1,2,3.4-tetra-hidronafti 11-~acetam.ida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l~C6-(4~clorobenziloxi)-l,2,3,4~te~ tra-hidronaftil]-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 6, passo (c).
Exemplo.....30 jM-Hiç)roxi-N-l-r6"(2-naftilmetoxi )-1,2,3,4-tet ra-“hidronaf t.ilj-acetam,ida, N-Hidroxi-N"l-C6-(2-naftilmetoxi)-l,2,3,4~tetra-hidronaftin--acetamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se -89- £ 72 396 SB CASE 14487/91 utilizar uma solução de N-l-[6-(2-naf tilmetoxi)-l,2,3,4-te~ tra-hidronaftilj-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 7, passo (c).
Exemplo 31 N~Hidroxi-N"5~(6-benziloxí-2.,5~di"hídrobenzofuranil)acetatnida N-Hídroxi~N-5~(6~benziloxí~2.,5-dí-hidrobenzof uranil) acetamida·. Prepara-se o composto- desejado de acordo com o processo do exem-plo 23, passos (a) e (b) , com excepção de se utilizar uma solução de N-3~(6~benziloxi-2,3-di-hidrobenzofuranil)-N~hidro-xíamina, preparada como no exemplo 10, passo (e).
Exemplo 32 N-Hidroxi-N-1-Γ 6-(2-ou ínolin iImetiloxi)-1,2,3,4-tetra~ -hídronafti Π-acetamida N-Hidroxi-N-l-Cá-^-quínolinilmetiloxi)-1.2«3,4-tetra-hidronaf-tillacetamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l-[6-(2~quinolinilmetiloxi)-l,2,3,4--tetra-hidronaftilj-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 9, passo (c)«
Exemplo.....33 N-H i d rox i -N-2- (7-metox i -1,2 ,.3., 4-tetra- h i d r.on.a.f t.ilj.açe tam ida. N~Hidroxi~N~2’~t,7~metoxi~1.2.3.4~tetra-“hidronaftillacetamida, Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo doexemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidro- xiamina, preparada como no exemplo 11, passo (b).
Exemplo 34 N-Hidroxi-N-l-(7-benzíloxi-1,2.5,4-tetra-hidronafti1)acetamida N-Hidroxi-N-l-(7-benzíloxi-1.2.3.4-tetra-hidronafti11acetamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exem- / -90 72 396 SB CASE 14487/91 pio 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l-(7-benziloxi-l,2,3,4-tetra~hidronaftil)~N-hidro-xiamina, preparada como no exemplo 12» passo (b).
Exemplo.....35 N-Hidroxi-N-n-Ce-fenil-1.2.3.4~tetrawhidronaftil)lacetamida N-H i d rox i~N~Γ1-C 6-f en i1-1,2,3,4-tet ra-h i dron af t i1)lacetamida Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l~(6-fenil-l,2,3,4~tetra~hidronaftil)-N-hidroxiami~ na, preparada como no exemplo 13, passo (c).
Exemplo.....$6 N-HÍdrox.Í~N~l7C^~^rMQl:QXÍbenzilpxi) indanil lacetamida
Nz.Hidroxir.Nr.lz£57.£4rB.ttoxibenzi2oxiJ..i.ndani.lJacetam.ida.- Prepara--se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l-[5(4-metoxibenziloxi)indanilj-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 14, passo (c).
Exemplo.....37 N-Hidroxi-N-5-r6-í4-metoxibenziloxi)-2.5-di-hidro-benzofu rani1j acetam i da
NzHidrpxi-N-3-]l6-(4.-metoxiben.z.y^ acetamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-3~nó-(4-metoxibenziloxi)-2,3~di-hidrobenzo-furanilj-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 15, passo (c).
Exemplo.....38 N-HidrpxirMzlzXSzíbQ.n^i 1οΧ^· 2 3«4-tetra-hidronaf t i 1) acetamida. H-H i d r ox í ~N~1~ f 5-ben z i 1 oxi -1,2,3,4-tetra-hidronaf ti 1) açetamida -Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do 72 396 SB CASE 14487/91 m ! ' *
*am, -91- exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma solução de N-l-(5~benziloxi~l,2,3,4~tetra~hidronaftil)-N~hidro-xiamiria, preparada como no exemplo 16, passo (c)„
Exemplo.....39 N-Hldroxi-N-1-(6-fenoxi-1,2.3.4-tetra~h i d ron af t i1)laçetam i da a) 6-Fenoxí-l~tetralona, Aquece-se a 170°C durante 72 h uma solução de trifluorometilsulfonato de 6-(l-tetralonilo) (447 mg, 1,5 mmol; ver exemplo 1 para a preparação) e fenol (300 mg, 3,2 mmol) em colidina seca (3 ml) contendo Cu20 (107 mg, 0,75 mmol)» Dilui-se a solução resultante com éter, lava-se com HC1 6N e salmoura e então concentra-se in vácuo para dar o éter biarílico desejado, b) ......Oxima de.....6-f enoxi-l-tetralona. A uma solução de 6-f enoxi-1- -tetralona (2,4 g, 10,7 mmol) em piridina seca (25 ml) adiciona--se hidrocloreto de hidroxilamina (1,4 g, 24 mmol). Aquece-se a mistura resultante a 50°C durante 30 min., então permite-se que arrefeça e concentra-se sob pressão reduzida para dar a oxima,
c) ___N-l~(6-Fenoxi-l,2,3.,4~tetra-hidronaf til)-N~hidroxiamina. A uma solução da oxima preparada anteriormente (2,39 g, 10 mmol) em Et20: MeOH 2:1 (200 ml) a 0°C, adíciona-se complexo BH3.piridina (3,9 ml, 38 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante 1 h, adiciona-se HC1 6N (5 ml), e agita-se a mistura reaccional um adicional de 2 h. Nesta altura adiciona-se mais BH3.piridina (2 ml, 20 mmol) seguido por HC1 6N (30 ml) e permite-se que a mistura reaccional fique em agitação durante a noite» Ajusta-se a mistura reaccional a pH 10 com NaOH a 10% e extracta-se com Et20, Lava-se o extracto orgânico sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e concentra-se in vacuo para dar a hidroxiamina que se utiliza sem purificação adicional» d) .....N-.H.id..ro.xizN~l-.(.6-.f.en.Q,xi~l..,..^
Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepção de se utilizar uma ••y ••y
72 396 SB CASE 14487/91 -92“ solução de N~l~(6~fenoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)~N~hidroxi~ amina, preparada como no passo (c) anterior.
Exemplo.....40 N“Hi.droxi-Nzl-X.6-benzÍ^ propionamida NHHidroxi~N~l~(6~benziloxi-1.2.3.4~tetra-hidronafti1)propiona- fH.Ída· Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepçao de se utilizar uma solução de cloreto de propionilo e uma solução de N-l“(6-benzi“ loxi-1,2,3,4-tetra-hidronaf til)-N-hidroxiamina, preparada como no exemplo 1, passo (d).
Exemplo.....41 N“Hi droxi"N~l~(6-benziloxi"1.2,3,4-tetra-hidronafti1)benzamida N-Hidroxi-N-l~(6~benziloxi-1.2.3..4-tetra-hidronaf tiDbenzamida. Prepara-se o composto desejado de acordo com o processo do exemplo 23, passos (a) e (b), com excepçao de se utilizar uma solução de cloreto de benzilo e uma solução de N-l~(6-benzilo-xi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N~hidroxiamina, preparada como no exemplo 1, passo (c).
Exemplo 42 N-Hidroxi-N-l-Tá-(2~feneti1)-1.2.3.4-tetra-hidronafti11-2.2- -dimetiloropionamida a) l-Hidroxi-6-(2~feneti 1)-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno. A uma solução de 6-(2-feneti1)-1-tetralona (ver exemplo 8, passo (b) , 2,50 g, 10,0 mmol) em THF sob uma atmosfera de árgon, adiciona--se hidreto de alumínio e lítio (190 mg, 5,0 mmol). Agíta-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante várias horas e pára-se pela adição, gota a gota, sucessiva, de H20 (0,19 ml), NaOH a 15% (0,19 ml) e H20 (0,57 ml). 0 álcool obtém-se por filtração e remoção do solvente in vácuo. A uma b)........l.r.Ç l.prp-6- (2-f en í1et i1)-1,2,34-t e t r a- h i d ronaf taleno. * Φ -raaaSJgfc 72 396 SB CASE 14487/91 fe fc" 93 solução de l-hidroxi-6-(2-fenetil)-l,2,3,4~tetra-hidronaftaleno (2,52 g, 10,0 mmol) em CH2CI2 (15 ml) adiciona-se CC14 (1,21 ml, 12,5 mmol). Adiciona~se trifenilfosfina (3,93 g, 15,0 mmol) em porções com arrefecimento, e permite-se que a mistura resultante aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 30 minutos. Remove-se o solvente in vacuo. Adiciona-se éter ao resíduo, que se lava com H20 e se seca. 0 produto desejado obtém-se por remoção do solvente in vacuo. c) ...........N-Benziloxi~N-l-r 6- (2-f en i leti 1) -1,2,3,.4-tetra-Md.ro.n.af t illr. amin.a. A uma suspensão de hidrocloreto de ϋ-benzil-hidroxilamina (4,79 g, 30,0 mmol) em THF (150 ml) adicioria-se trietilamina (4,20 ml, 30,0 mmol). Após agitação durante 1 h, à temperatura ambiente, filtra-se a mistura e concentra-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em benzeno (15 ml) e adiciona-se a uma solução de l-cloro-6~(2-feniletil)-l,2,3,4~tetra-hidronafta-leno (2,71 g, 10,0 mmol). Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 48 h. A Q-benzil-hidroxilamina alquilada obtém-se após a remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por cromatografia flash. d) ..........N-Benziloxí-N-1-Γ 6-(2-fenileti1)-1.2.3.4-tetra-hidronafti11- -2.2-dimetilpropi.onamida. A uma solução de N-benziloxi-N-l-fó-—(2—feniletil)~l,2,3,4-tetra-hidronaftil]amina (3,57 g, 10,0 mmol) em THF adiciona-se trietilamina (1,72 ml, 12,5 mmol), seguido por cloreto de trimetilacetilo (1,54 ml, 12,5 mmol). Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 h e filtra-se. 0 produto desejado obtém-se por remoção do solvente in. vacuo.. e) _________N-Hidroxi~N-l-r6-(2~fenileti1)-1.2.3.4-tetra-hidronafti 11- -2.2-dimetilpropionamída. A uma solução de N-benziloxi-H-1--C6-(2-fenileti1)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil]-2,2-dimetilpropio-namida (4,41 g, 10,0 mmol) em EtOH absoluto adiciona-se paládio a 5% sobre carbono activado (0,25 mmol), e hidrogena-se a mistura a 172 KPa (25 psi) H2 durante 24 h. Filtra-se a mistura, e remove-se o solvente in vacuo para proporcionar a N-hidroxiamida que se purifica por cromatografia flash.
72 396 SB CASE 14487/91
S
u 94-
Exemplo.....43 í 6~Benziloxi-1.2.3. 4-tetra-hidronafti 1) -N-hi.droxi-ureia e (-)N-l-(6-Benzi loxi-1 h 2.3 ..4-tetra-hidronaf til)-N~hidroxi~ureia
Cloreto..........do.......ácido...........(3) -4-Benzí 1-2-oxazol í dinona-N-3-carboxí 1 í co.
Lavou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (0,82 g, 20,3 mmol) com pentano. Substituiu-se o pentano por tolueno seco (70 ml),· e à suspensão resultante adicionou-se (S)-4~benzil~2~oxazolidinona (3,00 g, 16,9 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante a noite, então permitiu-se que arrefecesse a -17°C e adicionou~se lentamente a uma solução pré-arrefecida (~17ΰϋ) de fosgénio (110 ml de solução a 20% em tolueno, 22,1 mmol). Agitou-se a mistura resultante a -17°C durante 1 h, e então filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com hexanos para produzir o composto do título (2,91 g, 72%). 1H......RMN (CDC13) : δ 7,34-7,17 (m 5H); 4,68 (m 1H); 4,22 (m 2H); 3,32 (dd 1H); 2,91 (dd 1H). IV : 2150, 1830, 1800, 1725 cm-1. (lR$„4$)~N~l-(6“Benziloxi~l,2.3.4-tetra-hidronaf ti 1)-1^1-0^-4-benzil-3"carboxiloxazolidin-2-onil)ureia. A uma solução de N-l--(6-benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-M-hidroxi-ureia (2,00 g, 6,4 mmol) em CH2CI2 (300 ml) adicionou-se trietilamina (1,7 ml, 12,8 mmol), seguida por cloreto do ácido (S)-4-benzil-2-oxa-zolidinona-N-3-carboxílico (2,30 g, 9,6 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h, então verteu-se para CHCI3 e lavou-se sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (Na-^SO^). Removeu-se o solvente in vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 2% de MeOH/CH./^ para dar o composto do título na forma de uma mistura de diastereómeros (2,77 g, 84%). Separaram-se os diastereómeros por HPLC de fase inversa, semi-preparativa (coluna Ultrasphere, caudal: 30 ml/mín., detector UV a 280 nm), eluindo com DHF/H2O 7:3. 72 396 SB CASE 14487/91 . ,· *^^K^/00 9S” &Λ. (,*“ yHoxí"^·· 2,5.4-tetra-hidronaf ti l)~N-hidroxi~u rela. A uma solução de urn dos diastereómeros obtidos da separação da (1RS, 4S)-N-l-(6-benziloxi-l,2,3,4~tetra-hidronaf^1)~Ν™(Ν9-4--benzil-3-carboxiloxazolidin-2~oníl)ureia em THF/H2O 4:1 (21 ml) a O^C, adícíonou-se peróxído de hidrogénio (40 ml de solução aquosa a 30%), seguido por hidróxido de lítio (0,40 g, 9,5 mmol)- Premitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. Arrefeceu-se então a mistura a 0°C, e adicionou-se lentamente NaHSOg aquoso saturado (50 ml)- Extractou-se a mistura com EtOAc, e lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H2O e NaCl aquoso saturado e secou-se (Na2SQ4). Removeu-se o solvente ijn vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash eluindo com 2% de MeOH/ /CHCI3 para dar o composto do título. Determinou-se que este isómero, por análise de HPLC (eluindo com isopropanol/hexanos 2:8, coluna quiracel, detector de UV a 254 nm), consistia em 98% de excesso enantiomérico. p»f« 146-147^0- [oJq = “ 1H RMN (MeOH-d4) : õ 7,48 (m 5H); 7,18 (d 1H); 6,80 (dd 1H) ; 6.71 (d 1H); 5,42 (t aparente 1H); 5,04 (s 2H); 2,90-2,63 (m 2H); 2,02 (m 3H); 1,78 (m 1H).
Ct’)-N-l-C6-Benziloxi-l-2,3,4-tetra-hidronaf til^-N-hidroxi-ureia-Preparou-se o enantiómero (+) duma maneira similar, com excepção de se utilizar o outro diastereómero obtido da separação da (1RS, 4S)-N-l-(6-benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidronafti1)-N-(N9-4-benzi1-3-carboxiloxazolidin-2-onil)ureia- Determinou-se por análise de HPLC (eluindo com isopropanol/hexanos 2:8, coluna quiracel, detector de UV a 254 nm) que o isómero (+) consistia em 88% de excesso enantiomérico- p-f- 154,5-155,5^. £(1¾ = +2,98°. 1H RMN (MeOH-d4) : δ 7,37 (m 5H) ; 7,20 (d 1H); 6,80 (dd 1H) ; 6.71 (d 1H); 5,43 (t aparente 1H); 5,05 (s 2H); 2,90-2,63 (m 2H); 2,00 (m 3H); 1,78 (m 1H) . IV : 3500, 3460, 3360, 3180-3100, 2940, 2880, 1650, 1635 cm"1-
72 396 SB CASE 14487/91 -96
Exemplo.....4.4 O) -N-3- (6-Benziloxi-2. 3-di-.hidrobenzof u r i 1) -N-hidroxi-u reia e (-)~N-3~(6-Benzí loxi-2 ..S-di-hidrobenzof uri 1)-N-hidroxi-u rei a Í3RS, 4S)"N-3r (6rBen,z ilpxirg3rd.i -hidroben zofu ri I )-N- (N* -4-ben-zil-3~carboxi-oxazolidin-2-οπi1)u reia. A uma solução de N-3-(6--benziloxi~2,3~di-hidrobenzofuril)~N~hidroxi-ureia (2,01 g, 6,41 mmol) em CH-^C^ (50 ml) adicionou-se trietilamina (1,7 ml, 12,8 mmol), seguida por cloreto do ácido (S)-4-benzi1-2-oxazolidino-na-N-3-carboxílico (2,30 g, 9,6 mmol)- Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h, então lavou-se sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado- Removeu-se o solvente in. vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluíndo com 1% de MeOH/CH2Cl2 para dar 0 composto do título na forma de uma mistura de díastereómeros (1,67 g, 68%)-Separaram-se os díastereómeros por HPLC de fase normal (coluna porasil, caudal: 400 ml/min, detector IV), eluindo com hexanos/ /Et0Ac/HC02H 60: 40: 1. (•f )i-N-3-(6-BenzilQixi-2i, 3-di-hidrobenzof u ri 1)-N-hidroxi-u reia. A uma solução de um dos díastereómeros obtidos da separação da (3RS,43)-N-3-(6-benziloxi-2,3-di-hidrobenzofuri1)-N-(N’-4-ben-zil-3-carboxi-oxazolidín-2-onil)ureia em THF/H20 3:1 (12 ml) a 0oC, adicionou-se peróxído de hidrogénio (6,6 ml de solução aquosa a 30%), seguido por hidróxido de lítio (0,07 g, 1,68 mmol). Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h- Arrefeceu-se então a mistura a 0°C, e adicionou-se lentamente NaHSO^ aquoso saturado- Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, e ex-tractou-se o resíduo com CH^l^». Concentrou-se o extracto orgânico in vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluíndo com 5% de MeOH/CHClg para dar o composto do título- Determinou-se por análise de HPLC (eluindo com isopropanol/ /hexanos 2:8, coluna quiracel, detector UV a 254 nm) que este isómero consistia em 97% de excesso enantiomérico- p.f. 189--190°C- [tt]D s + 10,1° (DMS0). •^H.....RMN (DMS0-d6) : δ 9,12 (s 1H): 7,40 (m 5H) ; 7,05 (d 1H); 6,50 72 396 SB CASE 14487/91 f -97-
(m 4H); 5,78 (dd 1H); 5,05 (s 2H); 4,56 Ct aparente 1H); 4,45 (dd 1H). IV : 3480, 3340, 3200-3160, 2920-2880, 1650, 1635 cm"1. CIHS (NH3), m/z (int.rel.) : 318 [(M+NH4)+,11], 225 (100).
Anal. Cal. para C16H16N204: C 63,99, H 5,37, N 9,33; encontrado; C 62,68, H 5,23, N 8,73. (-) -N-3- (6-Benzi loxlr.2,, 3-dirM.drobenzof u ran i 1) -N~hídroxi-u reia. Preparou-se o enantiómero (-) de uma maneira similar, com excepçao de se utilizar o outro diastereómero obtido da separação da (3RS, 4S)~N~3~(6-benziloxi-2,3-di~hidrobenzofuril)~ -N-(N9-4-benzil-3-carboxi-oxazolidin-2-onil)ureia. p.f. 188--189°C. [a]D= -10,7° (DMS0). 1H RMN (DMS0-d6) s δ 9,12 (s 1H); 7,40 (m 5H) ; 7,06 (d 1H); 6,49 (m 4H); 5,78 (dd 1H); 5,05 (s 2H); 4,56 (t aparente 1H); 4,46 (dd 1H). IV. : 3480, 3340, 3180, 2880, 1650, 1635 cm"1.
ClMS (NH3), m/z (int.rel.) ; 318 [(M+NH4)+,113, 225 (100).
Anal. Cale. para C16H16N204 : C 63,99, H 5,37, N 9,33; encontrado : C 63,76, H 5,24, N 9,20.
Exemplo.....45.,,.-.,. Composi.ç.ãg.....das.....cápsulas
Prepara-se uma composição farmacêutica deste invento, na forma de uma cápsula, enchendo uma cápsula de gelatina pesada de duas peças padrão com 50 mg de um composto de fórmula (I), na forma de pó, 110 mg de lactose, 32 mg de talco e 8 mg de estea-rato de magnésio.
Exemplo 46 - Composição de unguentos 1,0 g
Composto de fórmula (I)
Parafina macia branca até 100,0 g.
Dispersa-se o composto de fórmula (I) num pequeno volume do veículo e incorpora-se gradualmente esta dispersão no volume para produzir um produto homogéneo, suave, com que se enchem tubos de metal flexíveis. -98-
-98- J 72 396 SB CASE 14487/91
Exemplo.....47......~.....Composição.....de....u.m.....creme.....tópico .1,0 g de composto de fórmula (I) 20.0 g de Carbowax 200 2.0 g de Lanolina anidra 2,5 g de cera de abelhas branca 0,1 g de hidroxibenzoato de metilo água destilada até 100,0 g
Aquecem-se juntamente, a carbowax, a cera de abelhas e a lanolina, a 60°C, e adicionam-se a uma solução de hidroxibenzoato de metilo. Consegue-se a homogeneização utilizando um agitador de alta velocidade e permite-se que a temperatura desça para SOO. Adiciona-se o composto de fórmula (I) e dispersa-se completamente e permite-se que a composição arrefeça com agitação a velocidade lenta.
Exemplo.....48.,.,-....Composição.....de....u.!T!.a.....loção tópica 1.0 g de composto de fórmula (I) 0,6 g de monolaurato de sorbítano 0,6 g de poli-sorbato 20 1,2 g de álcool cetoestearílico 6.0 g de glicerina 0,2 g de hidroxibenzoato de metilo água purificada B.P. até 100,00 ml
Disolvem-se o hidroxibenzoato de metilo e a glicerina, em 70 ml de água a 75°C. Fundem-se conjuntamente o monolaurato de sorbitano, o poli-sorbato 20 e o álcool cetoestearílico, a 75^0 e adicionam-se à solução aquosa. Homogeneiza-se a emulsão resultante, permite-se que arrefeça com agitação contínua e adiciona-se o composto de fórmula I na forma de uma suspensão na água restante. Agita-se toda a suspensão até ficar homogénea.
Exemplo 49 - Composição para administração por inalação
Para um recipiente aerossol com uma capacidade de 15-20 ml: 72 396 SB CASE 14487/91
-99- mistura-se 10 mg de um composto de fórmula (I) com 0,1-0,,2% de um agente lubrificante, tal como Span 85 ou ácido oleíco, e dispersa-se esta mistura num propulsor (c.a.), tal como freon, preferivelmente uma combinação de freon 114 e freon 12, e colocam-se num recipiente aerossol apropriado, adaptado tanto para administração intranasal como para inalação oral.
Exemplo.....50....~.,..Compos,içâo.....para....adtii.in,ist ração ...por.....inalação
Para um recipiente aerossol com uma capacidade de 15-20 ml: dissolve-se 10 mg de um composto de fórmula (I) em etanol (6-8 ml), adiciona-se 0,1-0,2% de um agente lubrificante, tal como Span 85 ou ácido oleíco, e dispersa-se num propulsor (c.a.), tal como freon, preferivelmente uma combinação de freon 144 e freon 12, e coloca-se num recipiente aerossol apropriado, adaptado tanto para administração intranasal como para inalação oral.
EXEMPLOS UTILITÁRIOS
I. PROCESSOS
Para as experiências in vitro, dissolveram-se os compostos, na concentração apropriada, em etanol ou OMSO (dimetilsulfóxido) possuindo uma concentração final inferior ou igual a 1,0%, e então diluiu-se nas suas concentrações respectivas utilizando os tampões indicados no texto.
Animais:
Em experiências onde se utilizaram ratinhos, eles eram ratinhos CD1, obtidos de Charles River Breeding Laboratories, e dentro de uma única experiência os ratinhos tinham idades semelhantes. A sua gama de pesos era entre 25 e 42 g. Os grupos de teste continham geralmente 3-6 animais-
Actividade da 5-lípoxiqenase: isolou-se a 5-lipoxigenase (5-LO) de extractos de células RBL-1. 0 ensaio para determinar a inibição da actividade da 5-LO foi um ensaio contínuo que monitorizou o consumo de oxigénio (02)- Pré-incubou-se o extracto de células (100 pg) com o ínibídor ou o seu veículo em tampão
72 396 SB CASE 14487/91 -100-
Bistris 25 mH (pH 7,0), que continha EDTA 1 mM, ATP lmM, NaCl 150 mH e etilenoglicol a 5%, durante 2 minutos a 20°C (volume total de 2,99 ml)- Adicionaram-se ácido araquidónico (10 μΜ) e CaCl2 (2 mH) para iniciar a reacção, e seguiu-se a diminuição da concentração de 02 com o tempo utilizando um eléctrodo tipo Clark e o monitor Yellow Spring 02 (tipo 53) (Yellow Springs, OH)- Calculou-se a velocidade óptima a partir das curvas de progresso- Dissolveram-se todos os compostos em etanol sendo a concentração final de etanol 1% no ensaio-
Os efeitos induzidos pelas drogas nas actividades das enzimas são descritos na forma da concentração de droga que causa uma inibição de 50% do consumo de oxigénio (IC50)-
Produção.....de.....icosanóides.....a.....parti r....de.....monócitos.....humanos.....in.....yitro
Prepararam-se monócitos humanos de pacotes de fontes de leucócitos fornecidos pela American Red Cross. Fraccíonaram-se os pacotes de fontes de leucócitos por um procedimento em dois passos, descrito por F» Colatta et al- (J. Immunology 132: 936, 1984), que utiliza sedimentação em Fícoll seguida de sedimentação em Percoll- A fracção de monócitos que resulta desta técnica era composta de 80-90% de monócitos sendo os restantes neu-trófilos e limfócitos- Em adição, estão presentes plaquetas em número significante.
Colocaram-se os monócitos (106 células) em tubos de poli-propileno e utilizaram-se como uma cultura em suspensão- 0 tampão de ensaio consistiu de tampão RPMI 1640, glutamina 2 mM, HE-PES 2,5 mM e CaCl2 2 mH (volume total de 0,475 ml). Adicionaram-~se os compostos (0,005 ml) em DMSQ, e pré-incubaram-se as células durante 10 minutos a 37°C com agitação constante- Utilizou--se A23187 (2 μΜ) para estimular as células. Após um adicional de 10 minutos, recolheu-se o tampão por centrifugação (2500 xg durante 15 minutos), e armazenou-se a -70°C até ao ensaio- Mediu-se a produção de LTB4 por doseamento radio-imunológico que se realizou de acordo com as instruções do fabricante (Advanced Magnetics, Boston, MA). 0 PQE2 determinou-se utilizando um conjunto de RIA fornecido por New England Nuclear (Boston, MA)- 4 -101- 72 396 SB CASE 14487/91
Ensaio de.....icosanóides de sangue de.....ratinho ex.....vivo
Pré-trataram-se ratinhos per os com veículo ou um composto teste (dissolvido em dimetilacetarnida e diluído 1 para 10 com óleo de sésamo) 30 minutos antes da remoção do sangue- Extrac-tou-se o produto da 5-lipoxígenase, LTB4, do sangue completo seguindo-se estimulação A23187» Colocaram-se alíquotas de sangue de ratinhos heparínizados coagulado (1 ml cada alíquota) de ratinhos CD1 macho (Charles River), em tubos de polipropileno de 4 ml- Pré-incubaram-se os tubos durante cerca de cinco minutos a 37°C- Adicionou-se A23187 (60 μΜ) para estimular a produção de icosanóides- Várias alíquotas de sangue não foram estimuladas proporcionando assim níveis base para a produção de icosanóides- Incubaram-se todos os tubos durante cerca de 30 minutos a 37°C. Centrifugaram-se as amostras de sangue a 400 xg durante cerca de 15 minutos, e recuperou-se o plasma para extracção- Adicionou-se um volume de acetonitrilo gelado, a todos, a 5°C- Recuperaram-se os sobrenadantes e diluiram-se com .1% de ácido fórmico/1% de trietilamina para atingir uma concentração final de 20% de acetonitrilo- Carregaram-se então estes sobrenadantes no cartucho de extracção que tinha sido condicionado de acordo com as instruções do fabricante (Solid Phase Ex-traction Columns, J. T. Baker, tamanho C18, 3 ml)- Lavaram-se as amostras com 3 ml de 1% de ácido fórmico: 1% de trietilamina, secaram-se ao ar, e então lavaram-se com 3 ml de éter de petróleo- Após nova secagem ao ar, eluiram-se as amostras com formato de metilo. Concentraram-se os eluentes sob vácuo- Suspenderam-se novamente os concentrados em 30% de acetonitrilo tampona-do com acetato de amónio 50 mH (200 μΐ)- A recuperação de LTB4 foi de 60%- Ensaiaram-se os concentrados, 300 μΐ, por ensaio radio-receptor para o LTB4 pelo protocolo do laboratório.
Ensaio de constrição abdominal......induzida oor.....fenilberizoquinona.
Dissolveu-se fenilbenzoquinona (PBQ, Eastman Kodak Co-, Rochester, NY) em etanol aquecido (50°C) e diluiu-se com água destilada até uma concentração final de 0,2 mg/ml. Administrou-se a solução, que foi protegida da luz por uma capa de 72 396 SB CASE 14487/91
102 folha metálica, intraperitonealmente, a uma dose volumétrica de 0,01 ml/g»
Pré-trataram-se ratinhos com veículo ou composto teste (dissolvido ou suspenso em 25% de PEC 200) durante cerca de 15 minutos e então injectaram-se com PBQ, após o que cada ratinho se colocou em copos individuais de 4 litros» Os ratinhos GDI mostram uma resposta contracção/distensão abdominal caracterís-tica que consiste na· extensão de um ou ambos os membros traseiros. Estas respostas que ocorrem a uma frequência variável (separadas não menos de 1-2 segundos) contaram-se num contador manual» 0 período de contagem foi durante 10 minutos seguindo de um período de adaptação de 5 minutos. Os resultados baseiam-se no número total de constrições observadas durante o período de 10 minutos»
Análise.....e.....estatística.....cios.....dados
Calcularam-se valores médios para grupos e determinou-se a percentagem de inibição entre o controlo de veiculo médio e o grupo teste» Determinou-se o ED50 utilizando análise de regressão linear e tomou-se como a dose que resultou numa inibição de 50% da resposta de constrição do controlo de veículo. A análise estatística realizou-se utilizando o teste "t" de Stu-dent e considerou-se um p<0,05 estatisticamente significativo»
Resultados 0 efeito dos compostos hidroxi-ureia como inibidores da 5--L0 mostra-se na tabela I» Os compostos testados revelam uma gama de actívidade inibitória tanto in. vítro como in vivo. No ensaio da enzima 5-LO do sobrenadante RBL-1, vários compostos mostraram actívidade de, e à volta de, 1,0 μΜ de IC50. Um segundo grupo de compostos possuía actívidade na gama de 2-3 μΜ de IC50 e um terceiro grupo possuía actívidade apreciavelmente inferior (15-48 μΜ de IC^q) , o que se pode ver numa revisão da tabela I. 0 exame da actívidade dos primeiros dois grupos de compostos na produção dos monócitos humanos de LTB4 corroborou a
J 72 396 SB CASE 14487/91 -103- .............. ^ ilf actividade inibitória da 5-LO. Todos os compostos testados eram inferiores a 1 μΜ de ICc,q. Em contraste, nenhum dos compostos mostrou inibição da actividade da ciclo-oxigenase potente, por produção da prostaglandina, PGE2»
Realizou-se a avaliação da actividade inibitória da 5-LO in vivo destes compostos utilizando sangue completo de ratinhos estimulado com íonóforo de cálcio (A23187) ex vivo» Como se vé na tabela II, com a excepção de três compostos (3, 7 e 12), todos os outros compostos testados mostraram que inibiram a actividade da 5-LO ex vivo assim como in vitro. Vários destes compostos mos- traram também inibição, relacionada com a dose, da produção de LTB4 (ED50 na gama entre 1-10 mg/kg)- A N-acetoxi-N-l-[6-(2-fenileti1)-1,2,3,4-tetra~hidronaf~ til]acetamida, mostrou uma inibição do LTB4 de 64 por cento no sangue de ratinhos ex vivo numa dose de 10 mg/kg, ou um IC50 de 5,8. Os compostos de fórmula (II): N~l-(5-Benziloxi~indanil)-H--hídroxiamina, N-l-(5-Benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hi-droxiamina, N-l-(5-Fenoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-amina, N-l-(5-Fenoxi-indanil)-N~hidroxiamina, todos inibiram o LTB4 com uma dose de 10 mg/kg.
Testou-se a actividade analgésica destes compostos utilizando o ensaio da constrição abdominal induzida por fenilbenzo-quinona. Como se vê na tabela II, vários destes compostos (1,2, 5,6,7,8 e 10) possuíam actividade analgésica significativa. Vários destes compostos mostraram também uma resposta à dose (ED5q 7,9 a 11,2 mg/kg, p.o.). A N-acetoxi-N-l-[6-(2-fenileti1)-1,2,3,4-tetra-hidronaf-til]-acetamida, um hidroxamato de compostos de fórmula (I) deu uma percentagem de inibição de PBQ estatisticamente significativa com uma dose de 10 mg/kg, de 27%. Os compostos de fórmula (II): a N-l-(5-Benziloxi~indanil)-N-hidroxiamina deu uma percentagem de inibição de sofrimento por PBQ estatisticamente signifi. cativa, com uma dose de 10 mg/kg; a N-l-(5-benzil-oxi-l,2,3,4--tetra-hidronaftil)-N-hidroxiamina, a N-l-(5~fenoxi-l,2,3,4-te- -104 -104 ,'Τ 72 396 SB CASE 14487/91 S" tra-hidronaftil)~N~hidroxiamina, a N-l-(5-f enoxi-indanil)-N-hi-droxiamina, deram uma percentagem de inibição de sofrimento por PBQ estatisticamente significativa com uma dose de 20 mg/kg. D íscussão.....e... conclusão
Os compostos mostrados no presente invento inibiram a acti-vidade da enzima 5-LO utilizando a enzima isolada, células completas e sangue de ratinhos, ex vivo» Esta inibição da actividade de oxigenase de ácidos gordos não se estendeu à ciclo-oxi-genase e portanto, não se esperaria que estes inibidores selec-tivos da 5-LO possuíssem actividade analgésica, que é uma propriedade dos inibidores da ciclo-oxigenase (Doherty, N.3. Mediators of the Pain of Inflammation- Annual Reports in Med. Chem. 22: 245-252, 1987)- Foi portanto surpreendente verificar que muitos destes inibidores da 5-LO possuíam actividade analgésica significativa e potente- Esta propriedade aumenta a utilidade destes inibidores em doenças tais como a osteoartríte onde o ponto final clínico é a dor (Hoskowitz, R. W- Treatment of Osteoarthritis- Em: Arthritis and Allied Conditions- Ed. D.J. McCarty-Lea and Febigerm Philadelphia, PA p-1181-1189, 1979). A descrição anterior descreve completamente o invento incluindo as suas concretizações preferidas- As modificações e melhoramentos das concretizações especificamente descritas no presente invento estão dentro do âmbito das reivindicações seguintes- Sem elaboração adicional, crê-se que um perito na arte possa, utilizando a descrição precedente, utilizar o presente invento em toda a sua extensão. Portanto, os exemplos do presente invento são considerados meramente como ilustrativos e não como uma limitação do âmbito do presente invento de nenhuma maneira. As concretizações do invento nas quais se reivindica uma propriedade ou privilégio exclusivo, estão definidas como se segue- SB CASE 14487/91 -105-
Tabela I.
ICgQ, μΜ em Monôcitos humanos
exemplo X q\l Y W U Z 5-LO ICS£) ,μΜ ltb4 PGE2 1 0CH2Ph 1\0 H H H cch2)2 1,8 0,19 >30 2 0CH2Ph 1\0 H H H ch2 1,5 0,19 NT 3 OCl-L 1\0 H H H CCH,), 48,0 NT NT 4 H 1\0 H H H (ch2)2 29,0 NT NT 5 0CH2(4-0Me-Ph) 1\0 H H H (CH^ 0,5 0,15 NT 6 0CH2(4-Cl-Ph) 1\0 H H H (CH^ 2)2 0,32 NT 7 0CH2(2-naftil) 1\0 H H H (CH.,)-, 0,5 0,25 stim 3 (CH2)2Ph 1\0 H H H 0,6 0,02 stim 9 OCH2(2-quinali1) 1\0 H H H (CH,), 1,9 0,09 >30 10 0CH2Ph 1\0 H H H 0 2,3 0,42 >30 11 H 0\1 och3 H H (ch2)2 15,0 NT NT 12 H 1\0 CXT)2Ph H H CCH.,), 3,0 0,74 >30 13 Ph 1\0 H H H (CH,), 1,5 0,34 >30 14 0CH2C4-0Me-Ph) 1\0 H H H ch2 1,4 0,33 >30 15 0CH2(4-0Me-Ph) 1\0 H H H 0 2,7 0,75 >30 16 H 1\0 H 0CH2Ph H (ch2)2 0,91 0,16 >30 17 H 1\0 H OPh H (CH,), 0,84 0,12 >30 18 OPh 1\0 H H H ch, 0,85 0,33 >30 19 H 1\0 H 0(4-F-Ph) H (CH,), 0,61 0,45 >30 20 OCH^C2-pi r id i1) 1\0 H H H ích2)2 10 NT NT 21 0CH2(2-benz imidaz olo) 1\0 H H H (CH,), 11 NT NT 22 H 1\0 H H OPh CH2 5,6 NT NT NT - não testado stim ” estimulado acima dos valores de controlo
ϋ 72 396 SB CASE 14487/91
”106~ Tabela II
1 Inib. de LIB^ ei sangue de ratinhos ex vivo 8 10 ig/kg 1 Inib. de PBÍ 8 exeiplo X q\i y X U I (¾) *g/kg (eo5()) 1 OCHjPh 1\0 K H H (CH?)? 67 (9,9 ig/kg) 58 (7,9) 2 OCHjPh 1\0 H H H CH? 85 (4,0 ig/kg) 52 (7,7) 3 OCHj i\0 H H H (ch2)2 HA Nh d H 1\0 H H H (ch2)2 30 HA 5 0CH2(4-QHe-Ph) 1\0 H H H (ch?)2 81 (4,8 ig/kg) 68 (10,2) 6 0CH2(4-Cl-Ph) 1\0 H H H (CK?)? 70 (4,5 ig/kg) 72 (11,2) 7 0CHe(2-naftil) (CH,)7Ph 1\0 H H H (ch2)2 19Í 10 ig/kg 23 8 1\0 H H H (CH?)? 34 56 (8,9) 9 0CH2(2-quinolil) 1\0 H H H (ch2)2 « (10,2 ig/kg) NA (621 8 213 h 8 20) 10 0CH2Ph H 1\0 H H H 0 100 (3,9) 38 (7,7) 11 0\1 0CH3 H H (CH?)? HT NA 12 H 1\0 0CH?Ph H H (ch?)7 STIM (59-100) 2318 20 ig/kg 13 Ph 1\0 H H H (ch2)2 52 NA 14 0CH2(4-0He-Ph) 1\0 H H H CH? 10 NT 15 0CH2(4-0He-Ph) 1\0 H H H 0 73(9,8) NA 16 H 1\0 H OCHoPh OPh H (CH?)? 44 (>15) 641 8 20 ig/kg 17 fl 1\0 H H (CH?)? 57 NA (111 8 20 ig/kg) 18 OPh 1\0 H H H ch2 88 (6,4) NA (81 8 20 19/kg) 19 H 1\0 H 0(4-F-Ph) H (ch?)? 85 321 8 20 ig/kg 20 21 0CH2(2-piridil) 0CH2(2-benziiidazolo) 1\0 1\0 H H H H H H (ch2)2 (ch2)2 HT NT NT NT 22 H 1\0 H H OPh ch2 NT NT NA - não activo NT ~ não testado em mg/kg
Stim - estimulado acima dos valores de controlo os valores dados entre parêntesis representam o EDk,q

Claims (26)

  1. 72 396 SB CASE 14487/91 -107- 8.....ELI.....V.....X.....N.....D.....I.....Q.....A.....ç.....Õ.....E.....S 1 - Processo de produção de um composto de fórmula
    na qual ® RO C \ / \ n R4 ; Kg e R3 sao / q R1 é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, aroilo ou um alcoil.oC2~.22’ B é oxigénio ou enxofre; R4 é NRsR6, alquiloC^6, alquiloC^^ halo-substituido, alqui-loCl-“6 hídroxi-substituido, alcenilQC2~.6, arilo ou hetero-arilo opcionalmente substituído por halogéneo, aiquiloC^.^, alquiloC^^ halo-substituido, hidroxilo ou alcoxiC-^^; Rs é H ou alquiloC1„6; R6 è H, alquiloC^^, arilo, benzi lo, heteroarílo, alquilo substituído por halogéneo ou hidroxilo, ou fenilo substituído por um membro seleccionado do grupo consistindo em halo, ciano, aIquiloC2™j[2 = &lc°>'íci~6’ alquiloCj_6 halo-substi-tuido, alquiltio, alquíIsulfonilo ou alquilsulfinilo, ou e R6, em conjunto, podem formar um anel possuindo 5 a 7 membros, membros estes que, opciorialmente, podem ser substituídos por um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto; W é CH2(CH2)s, 0(CH2)s, S(CH2)s ou NR7(CH2)s; R7 é hidrogénio, alquiioC'2_4> ffôni1·0» alcoíloC2~.6 ou aroilo; s é um número possuindo um valor de 0 a 3; desde que quando 1 é um e W e Q(CH2)S, S(GH2)s, então s seja 1 a 3; e que quando W é NR7(CH2)S então s seja 1 a 3 e q seja 1; q é um número possuindo um valor de 0 ou 1; desde que quando q é 1, R4 é NR5R6, R5 e R6 são hidrogénio ou alquilo, W é CH2(CH2)S e s é 1, então RI é diferente de hidrogénio, 72 396 SB CASE 14487/91
    108 alquilo^jLO ou a^cox*l~10? 1 é um número possuindo um valor de 0 ou 1; desde que quando q ê 0 então 1 seja 1 e R2 seja hidrogénios e que quando q ~ 1 então 1 seja 0 e R3 seja hidrogénio? é um membro seleccíoriado do grupo consistindo em hidrogénio, aiquíIoCjl^ío» &1οοχΐ01>-10, (CH2)m~Ai—(X)v„ 0CCH2)m~Ai—(X)v, ou S(CH2)m™A r—(X)v; m é um numero possuindo um valor de 0 a 3? v é um número possuindo um valor de 0 a 3; Ar é um membro seleccionado do grupo consistindo em fenilo, naf-tilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, furanilo, imidazo-lilo, benzimidazolilo, triazoiílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazole, ou tienilo; X é um membro seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, haiogéneo, alquiloC^^.^, cicloalquiloC5_g, hidroxí, (CHY)t~ carboxi, 0~alquiloC1„5, S(0)ralquiloC-L_5;) alquiloC-^ halo™ -substituido, (CHY)t;N(R5)2 ou ciano; desdé que, se v for um número superior a 1, então um substituinte deve ser seleccionado de entre alquilo, O-alquiloC^g ou halo; r é um número possuindo um valor de 0 a 2? Y é hidrogénio ou alquiloCiw·?·; ví' t é um número possuindo um valor de 0 ou 1; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender; A„ a reacção de um composto de fórmula (II)
    (II) -N—0B’ na qual R2 e Rg são A · B* é hidrogénio, benzi lo, benzilo opcionalmente substituído.
    72 396 SB CASE 14487/91
    c “109 -alcoxiCjL_3 e alquíloC1-alcoxiQ2“alcoxiQ1_5 ou tetra-hidro--piranilo; R5» é alquiloC·^, arilo ou aralquilo; A é hidrogénio ou C(0)0Rz; Rz é benzilo, Si(Rx)3!, t-butilo, CH20CH2CH2Si(CH3)3; Rx é seleccionado, independentemente,, de entre alquiloC1„6 ou arilo; w é ch2(ch2)s, o(ch2)s, s(ch2)s ou nr9(ch2)s; R9 é hidrogénio, alquiloC-j^, alcoíloC1„6 ou aroílo; s é um número possuindo um valor de 0 a 3; q é um número possuindo um valor de 0 ou 1; 1 é um número possuindo um valor de 0 ou 1; desde que quando q é 0, então 1 seja 1 e R2 seja hidrogénio e quando q é 1 então 1 seja 0 e R3 seja hidrogénio; é um membro seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquiloC1_-L0, alcoxiC^_j^Q, (CH2)|^~Ar—(X)y, 0(CH2)^Αη~(Χ)^, S(CH2)m“Al (X)v ou N(CH2)m-Ar-(X)v; m é um número possuindo um valor de 0 a 3; n é um número possuindo um valor de 0 a 3; v é um número possuindo um valor de 1 a 3; Ar é um membro seleccionado do grupo consistindo em fenilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, furanilo, imi-dazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazo-lilo, tiazole ou tienilo; X é um membro seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, alquiloCj-iq, cicloalquiloC^_8, alceniloC^^Q, hidroxi, (CHYj^carboxi, Q-alqu 1100-^0, S-alquiloC-L^Q, SQ~ “alquiloCjL_10» S02-alquiloCjL_iQ, ariloxi, arilalquilC^-^oxi alquiloCj^ halo-substituído, (CHY)tN(R5)2 ou ciano; desde que se v for um número superior a 1 então um substituinte deve ser seleccionado de entre alquilo, 0-alquiloC1_10 ou halo; Y é hidrogénio ou alquiloCjL_3; t é 0 ou 1, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando B* é hidrogénio (i) com isocianato de trimetilsililo (TMSNCO), seguida de SB CASE 14487/91 -110- X, * processamento com cloreto de amónio para se obter um derivado hidroxi-ureia de um composto de fórmula (I) na qual R4 é NH2; ou (ii) com cianato de sódio ou potássio numa solução ácida para dar um derivado hidroxi-ureia de um composto de fórmula (I) na qual R4 é NH2S ou (iii) com HC1 gasoso, seguida de tratamento com fosgénio ou um equivalente de fosgénio, resultando no correspondente intermediário cloreto de carbamoílo; ou com um cloroformato de alquilo, tal como cloroformato de etilo, resultando no correspondente carbamato; o qual é feito reagir com amoníaco aquoso ou uma ami-na substituída para dar um derivado hidroxi-ureia, opcionalmente substituído, de um composto de fórmula (I); ou (iv) com cloreto de acetilo e solvente orgânico, tal como trietilamina, para dar o derivado N,0~diacetato, seguida por hidrólise com um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de lítio, para dar um composto de fórmula (I), na qual R4 é diferente de NR5R6; ou (v) com um agente acilante, tal como anidrido acético, na presença de uma base, tal como piridina, seguida por hidrólise com um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de lítio, para dar um composto de fórmula (I), na qual R4 é um derivado de ácido hidroxâmico; ou B- a reacção de um composto de fórmula (II), descrita como anterlormente na qual B* é um grupo benzilo, benzilo substituído ou um grupo protector carbonato de benzilo, com (i) cloreto de acetilo num solvente orgânico para dar um derivado ácido hidroxâmico protegido de compostos de fórmula (I), o qual é em seguida desprotegido, opcionalmente por hidrogenação ou com etanotiol na presença de tricloreto de alumínio, para dar um composto de fórmula (I), na qual R4 é diferente de NR5R6; ou (ii) isocianato de trimetilsililo como no passo A acima, para dar derivados hidroxi-ureia protegidos de compostos de fórmula (I), os quais são depois desprotegidos, opcínalmente por hidrogenação ou com etanotiol na presença de tricloreto de alumínio para dar um composto de fórmula (I); ou (iii) fosgénio ou um equivalente de fosgénio, resultando no 72 396 SB CASE 14487/91 -111-
    correspondente Intermediário cloreto de carbamoílo; ou um cloro-formato de alquilo, tal como cioroformato de etilo, resultando no correspondente carbamato, o qual é feito reagir com amoníaco aquoso ou com uma amina substituída; depois desproteger, opcionalmente por hidrogenação ou com etanotiol na presença de tri-cloreto de alumínio, para dar um composto de fórmula (I); ou (iv) cianato de sódio ou potássio numa solução ácida, depois desproteger, opcionalmente por hidrogenação ou com etanotiol na presença de tricloreto de alumínio, para dar um composto de fórmula (I); ou G, a reacção de um composto de fórmula (II) descrito como anteriormente, na qual B9 é Si(Rx)3 ou CH20CH2CH2Si(Rx)3, com (i) cianato de sódio ou potássio numa solução ácida e desproteger por utilização de fluoreto anidro (R4N+)F~, ou sob condições moderadamente ácidas, para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (ii) fosgénio ou um equivalente de fosgénio, resultando no correspondente intermediário cloreto de carbamoílo; ou um cloro-formato de alquilo, tal como cioroformato de etilo, resultando no correspondende carbamato, o qual é depois feito reagir com amoníaco aquoso ou uma amina substituída; depois desproteger por utilização de fluoreto anidro (R4N+)F~ ou sob condições moderadamente ácidas; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (Ili) isocianato de trimetilsililo e desprotecção por utilização de fluoreto anidro (R4N+)F~ ou sob condições moderadamente ácidas, para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (iv) cloreto de acetilo em solvente orgânico, depois desprotecção por utilização de fluoreto anidro (R4N+)F“ ou sob condições moderadamente ácidas, para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou D- a reacção de um composto de fórmula (II) descrito como anteriormente, na qual B9 é tetra-hidropiranilo, alqui loC-^-al-coxíC-l_3 ou alquiloC1-alcoxiC2-alcoxiC1_3, com (i) cianato de sódio ou potássio numa solução ácida e des- J 72 396 SB CASE 14487/91 -112-
    protecçâo por um tratamento ácido moderado, tal como, com para--tolueno-sulfonato de piridínío em metanol ou HC1 diluído para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (ii) fosgénio ou um equivalente de fosgénio, resultando no correspondente intermediário cloreto de carbamoílo; ou um cloro-formato de alquilo, tal como cloroformato de etilo, resultando no correspondente carbamato, o qual é feito reagir com amoníaco aquoso ou uma amina substituída; e desprotecção por um tratamento ácido moderado, tal como, com para-tolueno-sulforiato de piri-dínio em metanol ou HC1 diluído; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (ííi) com isocianato de trimetilsililo, depois desprotecção por um tratamento ácido moderado, tal como, com para-tolueno--sulfonato de piridínio em metanol ou HC1 diluído; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (iv) com cloreto de acetilo em solvente orgânico, e depois desprotecção por um tratamento ácido moderado, tal como, com para-tolueno-sulfonato de piridínio em metanol ou HCl diluído, para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou E. a reacção de um composto de fórmula (II) descrito como acima, no qual B9 é t-butiloxicarbonilo, com (i) cianato de sódio ou potássio numa solução ácida e desprotecção por tratamento com ácido trifluoroaçético, triflato de trimetilsililo com 2,6-lutidina ou com HCl éter anidro; (ii) fosgénio ou um equivalente de fosgénio, resultando no correspondente intermediário cloreto de carbamoílo; ou um cloroformato de alquilo, tal como cloroformato de etilo, resultando no correspondente carbamato, o qual é feito reagir com amoníaco aquoso ou uma amina substituída; e desprotecção por tratamento com ácido trifluoroacético, triflato de trimetilsililo com 2,6--lutidina ou com HCl éter anidro; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (iii) com isocianato de trimetilsililo e depois desprotecção opcionalmente com etanotiol na presença de tricloreto de alumínio por tratamento com ácido trifluoroacético, triflato de trimetilsililo com 2,6-lutidina ou HCl éter anidro; para dar os
    correspondentes compostos de fórmula (I); ou (iv) com cloreto de acetilo em solvente orgânico, e depois desprotecção, opcionalmente, com etanotiol na presença de tri-cloreto de alumínio; ou por tratamento com ácido trifluoroacéti-co, triflato de trimetilsílilo com 2,6-lutidina ou HC1 éter anidro para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou F. a reacção de um composto de fórmula (II) descrito como acima, no qual B9 é umalcoílo ou um aroílo, com (i) cianato de sódio ou potássio numa solução ácida e desprotecção com uma base adequada, tal como carbonato de potássio; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (ii) isocianato de trimetilsililo e desprotecção com uma base adequada tal como carbonato de potássio; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I); ou (iii) cloreto de acetilo em solvente orgânico, e depois desprotecção por tratamento com uma base adequada, tal como cai— bonato de potássio; para dar os correspondentes compostos de fórmula (I).
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser CHgCCh^)^ ou e s ser um numero possuindo um valor de 0 ou 1.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R4 ser alquiloC·}^, alquiloC-^ halo-substituído, alqui-loC^6 hidroxi-substituído, alceniloC2_^, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por halogéneo, alquiloC1_6, alqui-^oCl-6 halo-substituído, hidroxilo ou alcoxiC1_6-
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R4 ser NR^Rg,.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por B ser oxigénio e q ser 1.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado
    ο 72 396 SB CASE 14487/91 -114- por Rx ser 0(CH2)m~Ai (X)v, (CH2)m-Ar-(X)v ou S(CH2)m-Ar-(X)v; m ser um número possuindo um valor de 0 a 2; e v ser um número possuindo um valor de 1 a 2.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por s ser 1, W ser CH2CH2, estar na posição 5- ou 6-, e quando W é 0CH2, Rj_ estar na posição 7- ou 8-; e quando s é 0* W é CH2„ Rjl estar na posição 4- ou 5- e quando W é 0, R-^ estar na posição 6- ou 7-.
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Rjl ser benzíloxi, 4-metoxibenziloxi, 4-clorobenziloxi ou fenoxi ou 4-f luorof enoxi; e R4 ser NR5R6 ou alquiloC-^..^.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R5 e R6 serem seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio ou alquilo.
  10. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar: N-l-(6-Benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-ureia; N-l~(5~Benziloxiindanil)-N-hidroxi-ureia; N-l-(6-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hídronaf til)-N-hidroxi-ureia; N-l-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-ureia; N-1-C6-(4-Metoxibenziloxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil3-N-hidroxi--ureia; N-l-£6-(4-Clorobenziloxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil3-N-hidroxi--ureia; N-l-[6-(2-Naftilmetoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil3-N-hidroxi--ureia; N-l-[6-(2~Feniletil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil]-N~hidroxi-ureia; N-l-[6-(2-Quinolinilmetoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil]-N-hidro-xi-ureia; N-3-(6-Benziloxi-2,3~di-hidrobenzofuranil)-N-hidroxi-ureia; N-2~(7-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-ureia; N-l-(7-Benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N~hidroxi-ureia;
    72 396 SB CASE 14487/91 -115- N-l-(6~Feni1-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-ureia; N-l-[5-(4-metoxíbenziloxi)-indanil]~N~hidroxi~ureia; N-3-[6-(4~metoxibenziloxi)-2,3-di~hidrobenzof uranil]-N-hidroxi--ureia; N~l~(5~benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidronaf ti l)-N-hidroxi-ureia; N-l-(5-fenoxi~l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxi-ureia; N-l~(5~fenoxi indan i1)-N-hídroxi-u reia; N-l-(4-fenoxi indan i1)-N-hidroxi-u reia; N-l-(5-(4-fluorofenoxi)indanil)-N-hidroxi-ureia; N~l~(4-(4-fluorofenoxi)indanΠ)-N-hidroxi-ureia; N-3~(7~fenoxi-2,3-di-hidrobenzofuranil)-N~hidroxi-ureia; N-3-C7-(4-fluorofenoxi)-2,3-di-hidroxibenzofu rani1]-N~hidroxi--ureia; N~l-[S-(4~fluorofenoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil]-N~hidroxi--ureia; N~l~[6~(2-piridinilmetoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil]-N-hidroxi~ -ureia; N-l-[6-(2~benzimidazolilmetoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)]-N--hidroxi-ureia; ou N-l~(7~fenoxiindanil)-N-hidroxi-ureia; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se preparar N-1~C(S-feniloxi)-l,2,3,4-tetra-hidronaftil] -N-hidroxi-ureia e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se preparar N-l-(6-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil) N-hidroxi-ureia e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  13. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se preparar N-l-[5-(4-fluorofenoxi)-l,2,3,4-tetra-hidro naftil]-N-hidroxi-ureia e os seus sais farmaceuticamente aceitá veis.
  14. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza 72 396
    SB CASE 14487/91 “*116“ do por se preparar N~l-(5-fenoxiíndanil)~N~hidroxi~ureia e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis*
  15. 15 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se preparar N“3“(6~benzIloxi“2.,3~di“hidrobenzof uranil)-N--hidroxi-ureía e os seus saís farmaceuticamente aceitáveis*
  16. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1* caracteriza-do por se preparar (”)“N“l-C6“benzíloxi~l,2i,3!,4-tetra“hidronaf~ til)”N~hidroxi“ureia e os seus saís farmaceuticamente aceitáveis*
  17. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se preparar (+)~N~3-(ó~benzí loxi-2,3-di~hi.drobenzof uri'1) ~ -N-hidroxi-ureía e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  18. 18 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto produzido pelo processo da reivindicações 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável „
  19. 19 - Processo de produção de um composto de fórmula (II), definida como acima, com a condição de que quando ή e B são hidrogénio, W é diferente de e s é 0 ou 1, e quando B é H, W é diferente de S(CH2)e e s é 1, caracterizado por compreender A* a reacção de um composto de fórmula (III)
    (r3)i (III) na qual F?2 ® Rjj são —01! t, e Y são definidos como para W, Ry, s, q, 1, m, v„ Ar, S, 117 72 396 SB CASE 14487/91 & a fórmula (II); com hidroxilamina, num solvente, para dar o correspondente derivado oxima de fórmula (IV)
    (IV) rta qual R2 e R3 são -N-OH; W, Rjl, R?, s, c|, 1, m„ v. Ar, 3, t, e Y são definidos como para a fórmula (II); o qual é em seguida, reduzido com complexo de borano-piridiria, borano-trimetilamina ou borano-tetra-hídrofurano ou outros complexos de borario, para dar derivados hidroxilamina de fórmula (II)? ou a reacçao de um composto de fórmula (IV), definida como acima, com cianoboro-hidreto de sódio ou feníldimetilsilano em anidrido em ácido trifluoroacétíco, para dar os derivados hidro-xilarnina de fórmula (II)? ou G» a reacçao de um composto de fórmula (V)
    na qual Ro e R·* são X? .Λ» W X é um grupo que se despede; W, R^, Ry» s, q, 1, m, v, Ar, S, t e Y são definidos como para a fórmula (II); com Z-furfuraldeido-oxíma e uma base, para dar a correspondente nitrona de fórmula (VI), a qual é hidrolisada, para dar os derivados hidroxilamina de fórmula (II)s 0„ a reacçao de um composto de fórmula (V) com uma hidro-xilarnina protegida, para dar a correspondente hidroxilamina
    protegida de fórmula (II); ou Eh a reacção de um composto de fórmula (VI)
    na qual R2 e R3 são OH; W, Rjl·. R7, s, q, 1, m, v, Ar, S, t e Y são definidos como para a fórmula (II) descrita acima; com uma hidroxilamina protegida, tal como N,Q-bis(t-butiloxicarbonil)hidroxilamina ou bisbenzilo-xicarbonil e trifenilfosfina/diazodicarboxilato de dietilo, para produzir um intermediário que é tratado com ácido para dar as hidroxilaminas de fórmula (II): Fh (i) a reacção de uma mistura racémica de um composto de fórmula (VIII) como descrito abaixo com 4-metoxibenzaldeído em trimetilamina; (ii) a oxidação do intermediário do passo (i), para dar a correspondente oxaziridina; (iii) a reacção da oxizaridina do passo (ii) sob condições ácidas, para dar os sais da hidroxilamina dos compostos de fói— mula (II), e em seguida, opcionalmente, a reacção pelas várias vias aqui descritas, para dar compostos finais, opticamente activos, de fórmula (I); ou G. a reacção da amina de fórmula (VIII), descrita como abaixo, com dimetildioxirano ou um anidrido de perácido, tal como peróxido de benzoilo, para dar a hidroxilamina protegida dos compostos de fórmula (II); a qual opcionalmente, pode ser desprotegida para dar os compostos finais de fórmula (II); e, opcionalmente, reagida pelas várias vias aqui descritas para dar os compostos finais de fórmula (I); ou H. a reacção de um derivado álcool racémico de fórmula (VI), descrita acima com azeto de difenilfosforilo e trifenil-fosfina/diazodicarboxilato de dietilo (OEAO) produzindo o intei -119
    72 396 SB CASE 14487/91 mediário azeto opticamente activo que pode ser reduzido para produzir a amina racémica usada no Passo F, partes (i) e (ii), acima; e opcionalmente a reacçâo pelas várias vias aqui descritas para dar os compostos finais de fórmula (I).
  20. 20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, Passo C, caracterizado por o grupo que se despede ser halogéneo, uma porção tosilato, mesilatoou triflato; e a hidrólise ser conseguida com hidroxilamina ou sob condições ácidas.
  21. 21 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (II) que é: N-l-(5-benz i 1 oxi-1,2., 3,4-tetra-hidronaf ti 1)-N-hidroxIamina; N-l~(5-fenoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxiamina; N-l-[5-(4-fluorofenoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronafti13-N-hidroxiami-na; N-l-(6~benzIloxi“l.,2.,3,,4~tetra-hidronaf til)-N-bidroxiamina; N~l-(6~fenoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-N-hidroxiamina; N-l-[6~(4-f luorofenoxí)-1.,2,3,4-tetra-hidronaf til ]-N~hidroxiami-na; ou N-l-(5-ben z i1ox i i ndan i1)-N-hí d rox i am i n a; N-l-(5-fenoxiindan il)-N-hídroxiamina; N-l-(5-(4-fluorofenoxi)indanil)-N-hidroxiamina; N-l-(4-benziloxiindan i1)-N~hídroxiamina; N-l-(4-fenoxiindani1)-N-hidroxIamina N-l-(4-(4-fluorofenoxi)indanil)-N-hidroxiamina; N-3-(7-fenoxi-2,3-di-hidrobenzofuranil)-N-hidroxiamina; N-3-C7-(4-fluorofenoxi)-2,3-di-hidrobenzofuranil]-N-hidroxiami-na; ou N-3-(7-benziloxi-2,3-di-hidrobenzofuranil)-N-hidroxiamina; N-3~(6-fenoxi-2,3-di~hídrobenzofuranil)~N-hidroxiamina; N-3-[6-(4-fluorofenoxi)-2,3-di-hidrobenzofuranil]-N-hidroxiami-na; ou N-3-(6-benziloxi-2,3-di-hidrobenzofuranil)-N-hidroxiamina.
  22. 22 Processo para a produção dos compostos quirais de -120- ο 72 396 SB CASE 14487/91 fórmula (I), descrita acima, caracterizado por compreender:: A- í) a reacção de uma oxazolidinona homoquiral de fórmula (A) 0 A 0 N
    (A) R na qual R é um arilmetilo, heteroarilo, heteroarilmetilo ou arl-lo opcionalmente substituído; com fosgénio ou um equivalente de fosgénio e uma base em solvente anidro, para se formar o correspondente intermediário cloreto de ácido de fórmula (VII) Cl (VII) ii) a reacção do aduto de fórmula (VII) pom um hidrocai— boneto clorado ou um solvente etéreo e uma base para dar o coi— respondente composto (+) e (-) de fórmula (II); iii) a clivagem dos adutos sob condições básicas para dar os enantiómeros individuais dos compostos de fórmula (II); ou B« (i) a reacção de um álcool opticamente activo de fórmula (VI), definida como acima, com N,0-bis(t~butiloxicarbonil)hidro-xilamina e trifenilfosfina/diazodicarboxilato de dietilo para produzir um intermediário que é tratado com ácido para dar as hidroxilaminas de fórmula (IX); ou (ii) a reacção do correspondente halo ou sulfonato de fói— mula (VI), opticamente activo, o qual pode ser opcionalmente protegido numa base, tal como trietilamina, piridina, para dar os correspondentes compostos quirais de fórmula (II); ou C. (i) a reacção de uma amina opticamente activa de fórmula (VIII) segue fórmula 72 396 SB CASE 14487/91 -121-
    na r2 W,
    fórmula (II); (VIII) são definidos como para a com 4-metoxibenzaldeido em trimetilamina; (ii) a oxidação do intermediário do passo (i), para dar a correspondente oxaziridina; (Ui) a reacção da oxaziridina do passo (ii) sob condições ácidas para dar os sais da hidroxilamina dos compostos de fórmula (II); ou Oh a reacção da amina opticamente activa de fórmula (VIII), descrita acima, com dimetildioxirano ou um anidrido de perácido, tal como peróxido de benzoílo, para dar a hidroxilamina quiral protegida dos compostos de fórmula (II); a qual pode ser opcionalmente desprotegida para dar os compostos finais de fórmula (II); ou E. a reacção do álcool opticamente activo de fórmula (VI), descrito acima, com azeto de difenilfosforilo e trifenilfosfina/ /diazodícarboxilato de dietilo (DEAD) produzindo o intermediário azeto opticamente activo que pode ser reduzido para produzir a amina opticamente activa usada no Passo C, partes (i) e (ii), acima.
  23. 23 - Processo de acordo com a reivindicação 22, Parte A., (i), caracterizado por R ser benzilo opcionalmente substituído; a base no passo (i) ser NaH, o solvente anidro ser tolueno e a solução ser arrefecida para uma temperatura de cerca de -70°C a cerca de 20°C.
  24. 24 - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri- -122- 72 396 SB CASE 14487/91 zado por a base do passo (ii) ser uma base amina, tal como trialquilamina ou piridina ou ser um carbonato de metal alcalino , sólido, tal como carbonato de cálcio ou carbonato de potássio.
  25. 25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracteri-zado por o aduto ser clivado no passo (C) por um hidroperóxido de metal alcalino, tal'como hidroperóxido de lítio.
  26. 26 - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracteri-zado por a clivagem ocorrer num solvente etéreo aquoso tal como tetra-hidrofurano, glima, diglima ou éter etílico, a uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de 50°C. Lisboa, 2l 4R Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AQENTE OFICIAL-
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