PT97174A - Processo para a preparacao de uma composicao adesiva compreendendo um polimero adesivo organico acidico e um polimero substituido por amina - Google Patents

Description

63.273 Case: 4128 2 7. íMAR. 1091

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a aperfeiçoamentos em adesivos e, em particular, bioadesivos, âpérfe±çoadote tacis «απιο adésfvoa.«para dentaduras.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

As dentaduras removíveis normais, placas dentárias e semelhantes, compreendem dentes montados numa placa ou base adequadas. As dentaduras funcionam como substitutos para dentes que faltem e servem para substituir todos ou uma porção dos dentes geralmente encontrados na cavidade oral. Embora as dentaduras sejam geralmente preparadas com habilidade, muitas vezes não se encaixam perfeitamente. Além disso, por mais satisfatórias ao princípio, após um período de tempo o encaixe da dentadura torna-se frouxo e imperfeito devido ao mirrar naturais e às modificações das gengivas, tecidos mucosos e semelhantes. As dentaduras frouxas e imperfeitamente encaixadas são geralmente corrigidas e estabilizadas por meio da utilização de um adesivo para dentaduras. Os adesivos para dentaduras são utilizados para preencher os interestícios entre a dentadura e as gengivas ou tecidos. Antes da colocação da dentadura na cavidade oral, aplica-se um adesivo para dentaduras na superfície da placa da dentadura que, para um encaixe perfeito, deverá contactar uniformemente as gengivas e os tecidos mucosos. O adesivo para dentadura é formulado não apenas devido às suas propriedades aderentes, mas também para proporcionar uma almofada ou junta entre a dentadura e as gengivas ou tecidos, posicionando assim seguramente a dentadura na cavidade oral.

Exigências e características para uma composição adesiva para dentaduras satisfatória são muitas e são ditadas por numerosos factores. Desejávelmente, uma aplicação diária de uma tal composição deverá funcionar como um meio eficaz para isolar, acolchoar e posicionar com segurança a dentadura. A composição deverá manter as suas caracte- 1

63.273 Case: 4128 rísticas e propriedades nas formas de pó e creme típicas durante o armazenamento sob várias condições climáticas tais como alta temperatura e humidade; ser capaz de ser colocada fácil e rapidamente na superfície da dentadura; não ser irritante ou incómoda para o utilizador; não ter odor ou côr desagradáveis; não possuir um sabor desagradável; proporcionar, facultativamente, propriedades antisépticas e germici-das para evitar ou impedir o crescimento de organismos geral mente encontrados na boca; e funcionar como um agente para a prevenção da putrefação ou decomposição mal-cheirosa de alimentos ou secreções que se alogem entre ou junto da dentadura. 0 material adesivo deve ser capaz de embeber água e saliva e dilatar-se, de modo a preencher os interestícios entre a dentadura e as gengivas ou os tecidos mucosos. 0 adesivo não deverá atacar ou danificar a dentadura, como seja provocando fendas no material da placa da dentadura. Além disso, o adesivo deverá ser estável relativamente às bactérias, fungos e sistemas enzimáticos encontrados na cavidade oral e ter um pH que não seja irritante para a mucosa oral, geralmente 5-8,5, de preferência um pH próximo da neutralidade. A resistência mecânica da massa adesiva, seja ela em gel ou colóide, formada pelo embebimento de água, deverá ser suficientemente grande para manter com segurança a posição da dentadura na utilização normal e não tão grande que torne difícil a remoção da dentadura quando desejado, ou que danifique ou fira as gengivas, tecidos ou a dentadura quando removida .

Conforme será visto a partir da Técnica de Base extensiva descrita a seguir, tem sido feito ao longo de muitos anos um esforço considerável para se desenvolverem adesivos para dentaduras aperfeiçoados. Polímeros e gomas, tanto sintéticos como naturais, têm sido utilizados isoladamente, em combinação e em combinação com diversos aditivos.

Continua, no entanto, a procura de adesivos 2

63 . 273 Case: 4128 para dentaduras que proporcionem as características acima descritas e, essencialmente, que mantenham simultaneamente a fixação segura da dentadura ao longo de periodos prolongados (10-16 horas) sem necessidade de reaplicação e que seja facilmente removida pelo utente sem necessidade de escovar ou raspar quantidades substanciais de adesivo das gengivas ou da dentadura. É um objectivo da presente invenção proporcionar adesivos para dentaduras que sejam estáveis ao longo de periodos prolongados na cavidade oral, mas no entanto per mitem a remoção fácil da dentadura quando se deseje. É um outro objectivo proporcionar tais adesivos utilizando materiais saborosos, toxicamente aceitáveis. É também um objectivo proporcionar adesivos que funcionem bem em presença da humidade, particulamente na presença de fluidos corporais tais como saliva, transpiração e sangue.

Estes e outros objectivos são garantidos pela combinação de certos adesivos aniónicos e polímeros substituídos por amina que formam geis como volumes de gel específicos, da maneira descrita em seguida.

TÉCNICA DE BASE

Foi sugerida uma grande variedade de materiais para utilização em adesivos para dentaduras. A Patente U.S. 3.868.432 (Keegan e al., 25/2/75) descreve composições adesivas parar dentaduras emqueooaji ponente aniónico é um polímero de ácido maleico e um éter alquilo vimlico inferior (isto é, Gantrez ) e o material catiónico é um copolímero de uma acrilamida e de um sal de amonio quaternário vinílico ou um copolímero de uma acrilamida com sais piridinio vinilo e substituídos por alquilo e vinilo. Descrições técnicas semelhantes podem ser encontradas nas Patentes U.S. 3.868.340 (Keegan e al., emitida em 3

63.273 Case: 4128 25/2/75), Patente U.S. 3.919.357 (Keegan e al., emitida em 11/11/75) e Patente U.S. 3-833.518 (Rubin e al., emitido em 3/9/74). Patentes U.S. 3.868.339 (Keegan e al., emitida em 25/2/75) e 3*936.402 (Keegan e al., emitido em 3/2/76) descrevem preparações adesivas para dentaduras compreendendo copolímeros do tipo Gantrez e determinados polímeros ani-draglucose substituído por cloretoide amónio.

As Patentes U.S. 3.878.135 (Keegan e al., 15/4/75), 3.878.138 (Keegan e al.,15/04/75, 3.926.870 (Keegan e al., 16/12/75), e 4.001.151 (Keegan e al., 4/1/77) descrevem composições adesivas para dentaduras ca-tiónicas aniónicas compreendendo: a) copolímeros de acrila-mida com sais de amónio quaternário vinílicos; e b) material proteico, goma, sulfato de celulose ou peroximetilce-lulose, caseína ou seus sais metálicos alquilo, ou determinadas gomas ("karaya", arábica, Shiraz, tragacanto, pectina, pectinatos, algina e alginatos), respectivamente, como componentes aniónicos. As Patentes U.S. 3-868.259 (Keegan e al., 25/2/75), 3.868.260 (Keegan e al., 25/2/75), 3-919.138 (Keegan e al., 25/2/75) descrevem polímeros anidraglucose substituída por cloreto de amónio com sulfatos de celulose ou carboximetilcelulose, materiais de goma aniónica natural (tais como goma de "karaya", goma arábica, goma de Shiraz, etc.), materiais proteicos (tais como farinha de soja, farinha de semente de girassol ou farinha de amendoim ou suas combinações, respectivamente).

As Patentes U.S. 3.336.269 (Monagle e al., 3.336.270 (Monagle e al., 15/8/67) e 3-509.113 (Monagle e al., 28/4/70) são citadas nas diversas patentes de Keegan e al., e Rubin e al., acima discutidas quanto aos processos para se fazerem polímeros solúveis em água do tipo acrila-mida.

Skeist, HANDB00K 0F ADHESIVES, Reinhold Pu-blishing, N.Y. (1962) na página 127 relatam a utilização de cola de peixe em conjunto com sistemas de latex de borracha. = 4 = 63.273 Case: 4128

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A patente Alemã 2.408.125 (28/8/75) atribuída a G.Seeh refere-se a utilização de composições adesivas dentais que contém goma de mascar. A patente Alemã 2.446.449 (6/6/75) atribuída à Hydrophilicle Int.Inc., baseada na prioridade U.S. com o número de série 435.283 (21/1/74) refere-se a sais de copo-límero hidrofílicos de aminometacrilatos e a um monómero hidròfóbico para utilização na libertação controlada de químicos para a agricultura e como um adesivo pulverizável para dentaduras. A patente Alemã 2.558.602 (30/6/77) atribuída a T.Pantenge, refere-se a composições para fixar dentaduras compreendendo poliisobutileno e outros agentes espessantes tais como gomas naturais, amido e semelhantes. A patente Alemã 2.841.823 (27/3/80) atribuída a A.Breuer, refere-se a pastas de dentaduras oonstituidas por polistireno, gelatina, resina de polieter e hidrocarbono hidrogenado. A patente Alemã 2.901.661 (15/1/79) atribuída a A.Brener, refere-se a composições para melhorar a fixação das dentaduras usando a pasta de polistireno, gelatina, resina de polieter, goma arábica, etc. A Patente Alemã 2.932.455 (10/8/79) atribuída a L. Frohmuller, refere-se a sistemas fixadores de dentaduras constituídos por uma substância fluida endurecível tal como borracha de silicones. A Patente Alemã 3.228.335 (9/2/84) atribuída a E.Hofacker, refere-se a um fixador para dentaduras que compreende uma solução de etanol contendo polivinil-pirroli-dona não tratada e polivinil-pirrolidona densificada, 0 Pedido de patente Europeia 64.672 atribuído a Dhaber e Schmidt, (prioridade 29/4/81 U.S. 258.562 e 26/3/82 U.S. 361.631) refere-se a um adesivo para dentadura 5

63.273 Case: 4128 hidrofílico contendo uma fracção polimérica adesiva compreendendo CMC e poliíóxido de etileno) num veículo hidrofílico . 0 Pedido de Patente Europeia 140.486 (registada em 31 de Julho de 1984) concedida a A.J. Desmarais, refere-se a composições adesivas para dentaduras contendo um polímero solúvel em água modificado, hidrofóbicamente isolado ou misturado com um sal de metal alcalino de CMC. Celuloses hidróxialquil modificadas hidrofóbicamente copolí-meros de óxido de etileno e epoxialcanos de cadeia longa são preferidos para uso nestas composições. 0 Documento da Patente Japonesa 84/144.708 (18/8/84) para Kureha Chem Ind KK, refere-se a material para revestimento de cavidades para dentaduras que compreende co-polímeros contendo fluor e telómeros contendo fluor. 0 Documento da Patente Japonesa 86/73.648 (15/4/86) para Kobayashi Seiyaku, refere-se a estabilizadores para dentes artificiais contendo resinas de acetato de vinilo parcialmente saponifiçados, que podem também conter substâncias inorgânicas insolúveis em água tais como carbonato de cálcio, talco ou sílica. A Patente Japonesa 86/87.608 (6/5/86) atribuída a Saotome K, refere-se a composições fixadoras de dentaduras contendo resinas altamente "absorsoras de água", tais como N,N'-metileno bisacrilamida em combinação com CMC sódio de glicol polietileno. 0 Documento da Patente Japonesa 86/217.153 (26/9/86) atribuída a Showa Yakuhin Kako KK refere-se a uma cola para fixar dentaduras artificiais constituída por polímeros superiores solúveis em água tais como gelatina e um ligante tal como celulose hidroxipropil, -juntamente com vitaminas solúveis na gordura. 0 Documento da Patente Japonesa 87/129.210 (11/6/87) atribuída a Kobayashi Seiyaku refere-se a uma re- 6 63.273 Case: 4128 27.MiR.1991

sina copolimérica contendo unidades repetidas substituídas por acetiloxi que proporcionam uma adesão pegajosa a dentes falsos. A Patente U.S. 3.003.988 (10/10/61) atribuida

a Germann e al e EPO 0.265.916 (27/10/87) refere-se ao uso TN de GANTREZ em fixadores para dentaduras. A Patente U.S. 3.440.065 (22/4/69) atribuida a A.Laurence, refere-se a adesivos para dentaduras contendo farinha de madeira, celulose microcristalina ou outros derivados de polpa de madeira naturais numa base de goma-petróleo . A Patente U.S. 3.511.791 (12/5/70) atribuida a Puetzer e al., refere-se a fixadores de dentaduras com um polímero de acrilamida como componente adesivo principal, preferivelmente em combinação com qualquer goma natural. A Patente U.S. 3.575.915 (20/4/71) atribuida a Novak e al., refere-se a adesivos para dentaduras constituídos por acetato de polivinilo, um hidrocolóide mineral tal como silicatos coloidais e plastificadores. A Patente U.S. 3.736.274 (29/5/73) atribuida a Schoenholz e al., refere-se a composições para dentaduras constituídas por anidrido maleico e/ou copolímero de ácido, lactamo de N-vinilo polimérico e CMC. A Patente U.S. 3.740.361 (19/6/73) atribuida a O.Altwirth, refere-se a composições adesivas para dentaduras constituídas por uma mistura de alginato e uma solução de etanol de uma resina de acetato de polivinilo normalmente sólida. A Patente U.S. 3.930.871 (6/1/76) atribuida.a C.A.Starace refere-se a composições espessantes, incluindo adesivos para dentaduras, compreendendo um colóide hidrofí-lico derivado de Xantomonas, em combinação com dexirina. A Patente U.S. 4.239.488 (16/12/80) atribuida 7

63.273 Case: 4128 a V.A.Sempler, refere-se a adesivos para dentaduras encapsulados . A Patente U.S. 4.280.936 (28/7/81) atribuída a Dhabhar, Heyd e Schmidt, refere-se a adesivos para dentaduras aperfeiçoados contendo uma proporção específica de CMC e poli(óxido de etileno) numa base de óleo mineral. A Patente U.S. 4.318.742 (9/3/82) atribuída a O.Lokken, refere-se a adesivos para dentaduras contendo uma quantidade grande de base de goma e uma quantidade de polímero hidrofílico para modificar as propriedades adesivas da base de goma. A Patente U.S. 4.373.036 (8/2/83) atribuída a Chang e al., refere-se a composições fixadoras de dentaduras contendo vários derivados de celulose e polímeros tais como copolímeros anidridos ou ácido alquilviniletermaleico parcialmente neutralizado, facultativamente com agentes recticuladores. Ver também a Patente U.S.4,470.814.(9/11/84) atribuída a Chang e al. A Patente U.S. 4.474.902 (2/10/84) atribuída a Dhabhar e Schmidt, refere-se a adesivos para dentaduras aperfeiçoados contendo goma de "karaya" num veículo hidrofí-lico. Ver igualmente a Patente U.S. 4.514.528 (30/4/85) e a Patente U.S. 4*518.721 (21/5/85) atribuídas aos mesmos inventores, que se referiam, respectivamente, a adesivos aperfeiçoados para dentaduras contendo fracções poliméricas adesivas constituídas por misturas de sais parciais de copolímeros do tipo anidrido maleico de eter alquilvinilico baixo com CMC ou poli(óxido de etileno), bem como adesivos para dentaduras contendo CMC e poli(óxido de etileno). Ver também Patente U.S. 4.522.956 (11/6/85) atribuída a Dhabhar e Schmidt referente a adesivos para dentaduras aperfeiçoados contendo poli(óxido de etileno) como componente adesivo único num veículo hidrofílico constituído por certos glicóis polietilenos. 8 63.273

Case: 4128 *μ·

Outros adesivos para dentaduras são descritos nas Patentes U.S. 4.530.942 (23/7/85); 4.542.168 (17/9/85); e 4.569.955 (11/2/86). A Patente U.S. 4.529.748 (16/7/85) atribuída a H.G.P.Wienecke, refere-se a adesivos para próteses dentais formados a partir de substâncias formadoras de películas tais como diversos derivados de celulose, polímeros de acri-lato, polímeros de metacrilato e outras substâncias formadoras de películas. A Patente U.S. 4.608.088 (26/8/86) atribuída a O.Lokken refere-se a aderentes dentais contendo um adesivo dental, um alginato e um agente de assentamento para o algi-nato. A Patente U.S. 4,664.630 (12/5/87) atribuída a O.Lokken, refere-se a aderentes para dentaduras constituídos por um adesivo dental e uma mistura formadora de gel de um alginato solúvel na água, juntamente com um agente de assentamento para o referido alginato. As composições são consideradas úteis como adesivos para dentaduras e também como uma formulação depósito para administração de agentes terapêuticos na cavidade oral. A Patente U.S. 4.504.618 (12/3/85) atribuída a Irvine e al., refere-se a dispersões de polímeros de adição formadores de película que se diz serem úteis como componentes de adesivos. A intercomplexação de polímeros é discutida por S.L.Maunu, T.Korpi e J.J.Lindberg em "Interpolymer Com-plexation Between Poly(ethylene oxide) and Poli(acrylic acid)", Polymer Bulletin, 19, 171-177 (1988) e por A.M.Li-chkus, P.C.Painter e M.M.Coleman em "Hydrogen Bonding in Polymer Blends. 5. Blends Involving Polymers Containing Metha-crylic Acid and Oxazoline Groups", Macromolecules, 1988, 21, 2636-2641. Estes artigos não se referem especificamente a composições adesivas. 9

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RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção abrange composições adesivas, compreendendo uma mistura intima de: (a) entre cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, de um polímero adesivo orgânico acidico, preferivelmente seleccionado do poli(eter-ma-leico); (b) entre cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, de um polímero de vinilo substituído por amina orgânica; e (c) o resto (0% a cerca de 80%), se houver, constituído por um veículo farmaceuticamente aceitável e materiais auxiliares. Os materiais auxiliares podem incluir compostos farmacêutica mente activos para administração na cavidade oral ou na pele.

Sem se pretender limitar a invenção, crê-se que o adesivo orgânico, sendo de carácter acidico, reage com o polímero substituído por amina orgânica de tal forma, em presença da água, para formaram gel insolúvel na água. 0 adesivo orgânico e o polímero substituído por amina são se-leccionados de tal forma que o gel formado a partir dos componentes e da água é caracterizado por um Volume de Gel (determinada de acordo com o processo descrito a seguir) entre cercaide 0,5 e cerca de 10,0 g de água/g de polímero adesivo orgânico acidico e polímero substituído por amina (combinados), preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 4,0 g/g, mais preferivelmente entre cerca de 1,0 e cerca de 3,0 g/g. A invenção proporciona adesivos aperfeiçoados que são particulamente úteis para aplicação como bio-adesi-vos, isto é, para aderência a tecido humano e animal. As composições adesivas em causa podem ser fornecidas em várias formas, incluindo pó, pasta e gel. Os bio-adesivos são especialmente úteis para composições adesivas para dentaduras. As composições em pasta aqui referidas podem ser convenientemente embaladas num tubo ou num aplicador de bomba. A invenção proporciona também fita adesiva constituída por uma quantidade aderente da composição ade- 10 63.273 Case: 4128

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siva num material de base sólido. Uma ligadura médica aderen te compreende tal fita, em combinação com um material absorvente para embeber sangue ou outros fluidos corporais.

As composições adesivas aqui descritas propor cionam também um depósito que pode ser usado, por exemplo, para administrar materiais farmacológicamente activos à cavidade oral ou à pele durante períodos longos. Tais substâncias farmacológicamente activas incluem, por exemplo: ião de fluoreto (anti-cáries); agentes anti-microbianos (anti-pla-ca/anti-gengivite); anti-depressivos; anti-fungicos; anti-hipertensivos; analgésicos e semelhantes em que uma libertação gradual e prolongada seja benéfica.

Esta invenção é descrita mais particularmente abaixo. Todas as escalas, proporções e percentagens aqui apresentados são em peso, água ou outro solvente polar ausen tes , a menos que seja especificado doutro modo. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA Polímero substituído por amina

Os polímeros solúveis em água orgânicos usados na presente invenção compreende unidades de monómero vi-nílico substituido por amina solúvel em água. 0 peso molecular médio do polímero substituido por amina deverá ser pelo menos cerca de 2,000. Tipicamente o número do peso molecular varia entre cerca de 2.000 a cerca de 1.000.000, preferivelmente em média entre cerca de 20.000 a cerca de 200.000, mais preferivelmente entre cer ca de 75.000 a cerca de 150.000. Sem ter a intenção de limitar necessariamente a invenção, crê-se que aumentando-se o pêso molecular, mantendo-se os outros factores constantes, se abrandará a dissolução e aumentar-se-á a resistência do gel.

Monómeros de partida preferidos para polime-rização, para formar polímeros vinílicos substituídos por amina, incluem compostos de vinilo da formula geral: 11 2TOR.

63.273 Case: 4128 (I) H2C = C(R1) (R 2) ; em que: R^ é hidrogénio ou um alquilo, preferivelmente hidrogénio ou um alquilo de cadeia curta, por exemplo, alquilo C1-C5; e R2 é uma porção com uma funcionalidade amina. Porções R2 preferidas são: (II) r2 1 -c-o-Vn-<r4)2 e

S (III) r2 -C-NH-R5-H-(R6) ; em que: R^ e R^ são alquilos, preferivelmente alquilos de cadeia curta, mais preferivelmente alquilos C -C ; e cada 6 / R^ e Rç é, independentemente, hidrogénio ou alquilos, preferivelmente alquilos de cadeia curta tais como alquilos C^-C^. Por "independentemente" o que se quer significar é que para qualquer R2, cada uma das porções alquilo R^ ou Rg pode ser alquilo de diferentes comprimentos de cadeia.

Os monómeros de partida adequados incluem acrilato de dialquilaminoalquilo, metacrilato de dialquila-minoalquilo, acrilamida de dialquilaminoalquilo e metacri-lamida de dialquilaminoalquilo, em que os grupos alquilo são, preferivelmente, alquilos carbono de 1 a 7, mais preferivelmente alquilos carbono de 1 a 3. Assim os polímeros preferidos compreenderão unidades monoméricas de vinilo da fórmula: (IV) (-CH -C(R1)(R2)) ; em que R^ é definido conforme acima e R2 é 12

63.273 Case: 4128 0

II (v) -c-o-r3-n-(r4)2 ; ou o

II (VI) -C-NH-R -N - (R ) 5 6 2 ; em que R_ , R. , Rc e R. conforme definido acima. 3 4 5 6 Técnicas de polimerização para monómeros de vinilo são bem conhecidas da técnica. É preferida a polimerização radical livre. Processo de polimerização radical livre adequados incluem polimerização em solução. Uma variedade de iniciadores de radicais livres pode ser utilizada, por exemplo, compostos azo, peróxidos , persulfatos, binários redox, etc. A polimerização de monómeros de acrila-mida é discutida, por exemplo, em Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol 1, John Wiley & Sons, Inc. (1985) nas páginas 176-186, aqui incorporada como referência. Polimerização de acrilatos pode ser executada utilizando-se a polimerização por radicais livres, embora a polimerização da acrilamida ou dos acrilatos substituídos por amina seja preferida.

Os monómeros substituídos por amina podem ser co-, ter-, etc., polimerizados com monómeros afastado**-es 0 monómero afastador escolhido deverá ser de um tipo e utilizado numa quantidade tal que o polímero seja solúvel em água. O monómero afastador usado deverá também polimerizar facilmente com o monómero substituído por amina. Exemplarmente os monómeros afastadores incluem, mas sem a eles se limitarem, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas alquil e dialquil, metaçrilamidas alquil e dialquil, acrilato alquilo, metacrilato alquilo e N-vinil pirrolidona. Os monómeros substituidos por alquil e dialquil têm, preferivelmente, grupos alquilo C^-C^ r mais preferivelmente grupos alquilo C-j^-C^, mais preferivelmente grupos c1-c7· 13

63.273 Case: 4128

Os polímeros substituídos por amina aqui referidos podem ser copolímeros, terpolímeros, etc. que têm unidades de monómero de vinilo substituídos por amina, unidades de vinilo substituídos por não amina, bem como outras unidades monómeras. Copolímeros exemplares incluem copolímeros dos monómeros substituídos por amina de partida acima referidos, tais como, mas sem a elas se limitarem, acrila-mida e dimetilacrilamida e monómeros de vinilo tais como, sem a ela se limitarem, N-vinilpirrolidona. Preferivelmente, o polímero produto terá pelo menos cerca de 25% das unidades monómero de vinilo substituidos por amina numa base molar, mais preferivelmente pelo menos cerca de 50%, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 75% e podem compreender até e inclusive 100% de unidades monómero de vinilo substituídas por amina. Crê-se que níveis reduzidos de substituição resultam em composições tendo menores graus de coesão, insolubilidade em águae períodos de eficácia em uso para aplicações bioadesivas (por exemplo, adesivos para dentaduras). Métodos para a formação de polímeros de vinilo substituidos por amina são bem conhecidos dos técnicos do ramo. Métodos adequados incluem processos de polimeriza-ção de radicais livres tais como a polimerização em solução e estão descritos, por exemplo, em Principies of Polimeri-zations, 2a edição, George Odian, John Wiley & Sons, Inc. (NY, 1981) pp 179-318 e 423-507, e Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2s edição, editor executivo Jacque line Kroschwitz, Volume 13, pp 708-867, "Radical Polymeri-zation", John Wiley & Sons, Inc. (New York, 1988), cada uma das quais é aqui incorporado como referência.

Fontes comerciais de polímeros orgânicos substituidos por amina úteis na presente invenção incluem, sem a eles se limitarem necessáriamente, a GAF Corp (New Jersey, U.S.A.) pelas suas séries GAF de copolímeros de 14 *1331

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 63.273 Case: 4128 1 vinilpirrolidona e metacrilato de dimetilaminoetilo. 5 15 20

30 A dissolução lenta do polímero substituído por amina pode ser desvantajosa em certas aplicações em que o polímero pode ser arrastado antes da formação do gel (por exemplo, numa composição adesiva para dentaduras em pó formulada por formação in situ de gel na boca do utilizador). Em circunstâncias em que, o aumento da resistência do gel não seja desejado, o polímero substituído por amina pode; ser pré-hidratado para facilitar a rápida dissolução e a formação do gel.

Polímero Adesivo Orgânico Acídico Os polímeros adesivos orgânicos acídicos utilizados na prática desta invenção, podem ser qualquer uma das gomas aderentes por pressão ou pegajosas, resinas, polímeros e semelhantes, que ocorrem tanto sintética como naturalmente, que são bem conhecidas pelas suas propriedades aderentes. A selecção de adesivos aceitáveis para utilização na fixação/aderência das dentaduras aos tecidos orais é facilmente efectuada pela referência às patentes acima apontadas ou a textos normalizados. Em geral o adesivo compreenderá entre cerca de 10% a cerca de 90% em peso das referidas composições. Podem ser mencionados como exemplificação, mas não como limitação, os seguintes polímeros adesivos ací dicos utilizáveis na prática da presente invenção: anidrido de éter maleico de vinilo alquilo ou copolímeros de ácido maleico, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, seus sais e suas combinações. Sais adequados incluem, sem a eles se limitarem, sais inorgânicos tais como de metais (por exemplo, sódio, zinco, cálcio, estrôncio) e amónio. A forma sal do políméro deverá manter-se solúvel no solvente polar a ser usado. Preferidos são os copolímeros de ácido éter maleico de vinilo alquilo. Um polímero adesivo particularmente preferido aqui é a resina GANTREZ (MR de GAF Corpora- = 15 = 35

63.273 Case: 4128 tion, N.J.) que pode compreender um material poli(éter vi-nilo alquilo baixo/ácido maleico e anidrido) ; ver GANTREZ AN Tech.Bulletin 7543-017. A forma ácido do monómero maleico do copolímero e seus sais, é preferida para utilização aqui, devido à sua melhor solubilidade num solvente polar. 0 anidrido éter-maleico alquilo baixo e os copolímeros ácidos (tipo GANTREZ) são facilmente obtidos por copolimerização de um monómero de éter vinilo alquilo baixo, tal como éter vinilo metil, éter vinilo etil, éter divinílico, éter vinilo propil e éter vinilo isobutil, com anidrido maleico para dar o copolímero anidrido éter-maleico vinilo alquilo baixo correspondente, que é facilmente hidrolizável a um copolímero ácido. Tanto a forma anidrido como a forma ácida estão disponíveis no comércio. Por exemplo, a GAP Corporation, Wayne, New Jersey, fornece tanto a forma de ácido livre polimérica como a correspondente forma de anidrido sob a sua marca registada GANTREZ, sob a forma de "Série GANTREZ S" e "série GANTREZ AN" respectiva-mente. Na forma série ácida, o GANTREZ S-97 (P.M. = 50.000) é particularmente adequado e, na última série anidrido os copolímeros GANTREZ AN-149 (P.M. = 50.000), o GANTREZ AN-169 (P.M. = 67.000) e o GANTREZ AN-179 (P.M. = 80.000) são particularmente adequados. As referidas formas ácida e ani-drida de tais copolímeros têm um pêso médio de entre cerca de 5 0 .00 0 a cerca de 8 0 .0 00 (conforme medido por aamomscteia de membrana em solução de 2-butanona 1-10 gramas/1000 ml). Quando o copolímero de anidrido se dissolve em água, o encadeamento anidrido é clivado de tal maneira que se forma ácido livre polimérico altamente polar. Consequentemente, a forma de anidrido, que é relativamente menos cara do que a forma ácida, pode ser usada como um percursor conveniente e mais barato para o ácido. Vantajosamente posem ser empregues temperaturas elevadas para melhorar a proporção da hidrólise do anidrido para o ácido.

Os matérias GANTREZ e o seu uso para a pre- 16 O í 63.273 Case: 4128 27. HE 1991

/ 1 5

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 paração de adesivos para dentaduras são descritos em pormenor na Patente U. S. 3,003.988 (10 de out., 1961) e EPO 0.265.916, apresentada em 27 de outubro de 1987, a favor de Shah, Gounaris e Holeva, aqui incorporadas como referência. Proporcionar-se-á a seguir uma descrição detalhada acerca do uso deste adesivo à maneira da presente invenção. Misturas de GANTREZ com outros materiais, especialmente carboxi-metilcelulose (geralmente, numa proporção de pêso GANTREZ: CMC variando entre 5:1 e 1:5) são particularmente preferidas .

Os sais de GANTREZ podem tembém ser aqui utilizados. Estes podem ser preparados por meio da dissolução do polímero acídico GANTREZ em água' e neutralizando-o com as bases apropriadas. Não obstante, os sais desejados, numa forma adequada para utilização como adesivos para dentaduras podem vantajosamente ser preparados por meio da reacção de éter vinilo alquilo e anidrido maleico usada para tornar GANTREZ e as bases numa pasta misturada de um álcool alifá-tico baixo e água. Vantajosamente, este processo utiliza quantidades menores de meio líquido do que outros processos e permite a separação dos sais por processos relativamente simples. Isto permite economias. Além disso, o processo aperfeiçoado evita o uso de quantidades excessivas de materiais catiónicos e consequentemente produz os desejados tipos de sais GANTREZ com as características e propriedades físicas requeridas.

Embora nas composições adesivas anteriores que compreendem materiais GANTREZ destinados à utilização como adesivos para dentaduras tenham, vantajosamente, incluído sais divalentes de GANTREZ ou sais mistos de GANTREZ, incluindo os sais divalentes, a fim de melhorar as propriedades coesivas da composição em utilização, constitui um benefício da presente invenção que possam ser obtidos sem recurso a tais sais divalentes, níveis de coesão que exce- 17 30 63 .273

Case: 4128 dem significativamente tais composições da técnica anterior. Embora o recurso ao uso de sais divalentes possa não ser necessário quando se pratica a presente invenção, tais sais podem no entanto ser utilizados eficazmente nas presentes composições. Uma descrição mais pormenorizada de sais divalentes, por exemplo, sais de zinco e estrôncio de copolímeros ácido maleico alquilvinil éter, pode ser encontrada na Patente U.S. 4.758.630, Shah e al., emitida em 19 de Julho, 1988, aqui incorporada como referência.

Num processo preferido para o fabrico de sais GANTREZ, é preparada uma pasta de um copolímero anidrido de éter maleico vinilo alquilo adequado num álcool alifático baixo (isto é, contendo menos de 5 átomos de carbono). Cati-ões de cálcio, preferivelmente sob a forma de hidróxido de cálcio (Ca(0H)2), numa quantidade desejada no produto são adicionado® a essa pasta com a adição a ser efectuada à temperatura ambiente. Uma solução aquosa contendo a quantidade do catião de metal alcalino particular (preferivelmente por meio de solução do hidróxido particular [por exemplo, NaOH] em água) que é desejado no produto é então adicionado com agitação. Catiões de cálcio e alcalinos são utilizados substancialmente na mesma proporção equivalente e quantidades desejadas no produto (por exemplo, proporção equivalente Ca/Na entre 2:1 e 10:1). A proporção geral álcool-água, após adição da solução de catião alcalino aquosa, deverá estar entre 60:40 e 80:20 com uma proporção preferida de 70:30 por volume. A pasta resultante é aquecida com agitação até o nível do pH estabilizar perto da neutralidade. A massa resultante é então filtrada, seca e depositada. O produto resultante consiste essencialmente no sal parcial do cálcio-alcalino misturado particular do ester parcial do copolímero.

Numa forma de realização preferida do processo, o álcool é álcool isopropílico e a proporção do álcool para a água é de entre 60:40 e 80:20 em volume, com a pro- 18

63.273 Case: 4128 porção preferida a cerca de 70:30. Um conteúdo mais elevado de água provoca a coagulação da pasta, enquanto que um conteúdo de água substancíalmente inferior proporciona um adesivo com uma densidade de massa aparente abaixo de cerca de 0,5 gramas por centímetro cúbico. As características dentadura-adesivo dos sais mistos do GANTREZ parecem depender das suas densidades de massa aparentes com as densidades de massa aparentes inferiores e proporcionarem características adesivas inferiores. Densidade de massa mais elevadas do que 0,7 gramas por centímetro cúbico são preferidas. Uma diminuição significativa nas características adesivas é obtida com densidades de massa aparente inferiores a 0,5 gramas por centímetro cúbico. As temperaturas das pastas não deverão exceder cerca de 6 0 °C óptima é inferior a 50 o , , e e Embora temperaturas da pasta cessário um aumento no tempo Catiões utiliz paração dos sais mistos parciais da invenção, podem ser fornecidos por um grande número de materiais variados. Geralmente, os catiões são obtidos de compostos que contem os catiões particulares e são pelo menos parcialmente solúveis em água e, mais particularmente, de sais ou hidróxidos mais comuns contendo os catiões particulares. Sais e alcalinos que são particularmente adequados, são os completamente solúveis a um grau significativo, em água ou misturas de álcool-água. Compostos adequados incluem hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, haleto de cálcio, lactato de cálcio, glu-conato de cálcio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, haletos de sódio, carbonato potássio de sódio, sulfato de sódio, hidróxido de potássio, haletos de potássio, hidróxidos de amónio quaternários, etc. Os compostos usados devem ser substancialmente puros para assegurarem a obtenção dos sais mistos, parciais, brancos ou incolores, puros. Devem ser evitados sais que tenham aniões 19 63.273 Case: 4128 21 MAR. 1391

que formem produtos secundários tóxicos ou irritantes, ou tomarem-se precauções e tratamento especiais para se assegurar a remoção e ausência de tais produtos secundários do produto de sal parcial, misto. Alguns produtos secundários, em quantidades variáveis, podem ser tolerados sem um efeito pernicioso sobre as propriedades e características estabilizadoras do.sal parcial, misto.

Conforme se pode ver pelo anterior, a resina do tipo GANTREZ é utilizada, nesta forma de realização, sob a forma do seu sal de metal cálcio alcalino misto. Estes sais parciais , mistos têm um pH dentro dos limites de 5 a 8,5, sendo preferidos aqueles que têm um pH entre 6 e 7. Os sais mistos, parciais são frangiveis de forma que podem ser obtidos tamanhos de partícula e densidade de volume apropriados. Para melhores resultados as partículà®;; deverão ser capazes de passarem através de uma peneira com malha 150 (série U.S.B.S.) e preferivelmente menores que 0,74 milímetro na sua maior dimensão. Esses sais consistem em sais mistos, parciais, contendo catiões de cálcio e catiões alcalinos seleccionados do grupo constituído por sódio, potás sio e catiões de amónio quaternário a uma proporção equivalente de catiões de cálcio para os catiões alcalinos nos sais mistos numa variação entre 2:1 a 10:1 e preferivelmente entre 3:1 e 7:1 (numa base de proporção molar, a variação do cálcio para os catiões alcalinos é entre 1:1 a 5:1). A soma total de catiões no sal parcial, misto deverá ser suficiente para dar uma neutralização entre 0,5 e 0,95 e preferivelmente de 0,7 a 0,9 dos grupos carboxil iniciais totais no copolímero de tipo GANTREZ. (Na determinação dos grupos carboxil iniciais totais no copolímero, o radical anidrido é considerado como contendo dois grupos carboxil iniciais). Os adesivos GANTREZ incluem sais mistos dos co-polímeros específicos que têm menos do que cerca de um terço dos grupos carboxil iniciais totais esterifiçados. Preferivelmente, os grupos carboxil iniciais totais neutrali- 20 1 915

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Mod. 7) - 20.000 ex. - 90/08 20

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zados pela formação do sal, ou pela formação e a esterifica-ção do sal, não excedem 95% do total dos grupos carboxil iniciais do copolímero específico. Os sais mistos dos copo-límeros que contém cerca de 5% a 15% dos grupos carboxil iniciais totais sob a forma de grupos ácidos não reagidos, em vez dos seus sais ou ésteres, proporcionam propriedades particularmente superiores na prática desta invenção.

dos conforme Ca/Na GANTREZ 0 que se segue ilustra os se aplicam á preparação de para utilização na prática princípios enuncia-um adesivo mistodotipo desta invenção.

Preparação de Adesivo GANTREZ (Ca/Na) Um vaso de reação é carregado com 825 partes de álcool isopropílico anidro. 234 partes de um copolímero de anidrido-éter maleico vinilo metil (PVM/MA), com uma viscosidade específica entre 2,5 e 3,5, e 66,6 partes de hidróxido de cálcio são adicionados lentamente ao álcool isopropílico, com boa agitação para formar uma pasta. Uma solução de 12,0 partes de hidróxido de sódio é dissolvida em 450 partes de água e lentamente adicionada a esta pasta com uma boa agitação. A pasta resultante tem uma proporção de álcool isopropílico para a água desde 70:30% por volume. A pasta resultante é aquecida a uma temperatura de cerca de 45°C e mantida a essa temperatura até o pH da pasta se nivelar a cerca de 6,6 (aproximadamente 1-1/2 horas). A pasta é então arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. 0 bolo de filtro é seco numa estufa com circulação de ar a 65°C e depois é moáfdo e passado por uma peneira com malha 200 (série de peneiras U.S.B.S.).

Obtém-se mais de 90$ do rendimento teórico de um pó branco constituído essencialmente por um sal parcial de cálcio-sódio de um ester parcial isopropilo do co-políiero: ée;.anidrido éter-maleico vinilo metil com uma proporção equivalente de 0,6:0,1 por grupo carboxil inicial no copolímero e com o resto dos grupos carboxil ilidaispbesenteáDsdb 21 30 63.273 Case: 4128 27.MÃR.1991

a forma de grupos de éster isopropílico e ácidos não reacti-vos. 0 produto tem uma densidade de volume aparente de 0,80 gramas por centímetro cúbico e, a uma concentração de 1% por peso em água, tem um pH de 6,7.

Num modo alternativo, catiões diferentes de Ca/Na podem ser usados vantajosamente para preparar o adesivo do tipo GANTREZ. Em particular podem ser usados sais de zinco (preferido) e estrôncio de éter alquilo vinilico (AVE) copolímeros de ácido maleico (MA) tais como o GANTREZ. vir Patente U.S. 4.758.630; 19 de Julho, 1988 atribuida a Shah, Gounaris e Holeva.

Tais sais poliméricos são vantajosamente preparados pela interacção AVE/MA com um composto zinco catió-nico ou estrôncio, tais como, por exemplo, os sais de hidróxido, acetato, haleto, lactato, etc., num meio aquoso. Dado que o hidróxido de zindo não é comercialmente obtenível, o seu uso como reagente é facilmente e mais economicamente conseguido empregando-se uma pasta aquosa de óxido de zinco particulado que, embora praticamente insolúvel em água, proporciona hidratação ao hidróxido de zinco na superfície par-ticulada. Hidróxido de estrôncio, por outro lado, está disponível tanto em forma cristalina como em forma de pó e é solúvel em cerca de 50 partes de água. No entanto, soluções aquosas de óxido de estrôncio, que formam o hidróxido quando tratadas com água (precaução: evolução de calor), podem também ser usadas.

Como antes, os aniões que formam produtos secundários tóxicos, irritantes ou contaminantes devem ser evitados, ou providenciados precauções e tratamentos especiais para assegurar a remoção e ausência de tais produtos secundários do produto final sal polimérico. 0 composto particular usado deverá ser substancialemnte puro para assegurara obtenção de um sal polimérico substancialmente branco ou esbranquiçado como produto final. 22

63.273 Case: 4128

Em geral, o copolímero AVE/MA baixo, ou seu anidrido correspondente, é adicionado a água pré-aquecida a cerca de 70-80°C com agitação vigorosa para formar uma mistura homogénea. Se o percursor do anidrido fôr utilizado, recomenda-se que a mistura aquosa seja mais aquecida a cerca de 90°c com agitação para assegurar a hidrólise completa do anidrido para a forma ácida. 0 aquecimento é então suspenso embora a mistura seja continuada até o conjunto se tor nar límpido, com a diminuição simultânea da viscosidade (cer ca de 65-75°C). Uma solução aquosa do composto formador de sal zinco ou de estrôncio catiónico, ou, por exemplo, uma dispersão aquosa de óxido de zinco particulado sob a forma de uma pasta, numa quantidade suficiente para proporcionar o desejado conteúdo catiónico, que se quer no produto final, é preparado separadamente á temperatura ambiente e lentamente adicionado á solução de ácido polimérico quente com mistura vigorosa continua, de modo a evitar a precipitação localizada do sal polimérico catiónico. Depois da adição ter sido completada, continua-se a mistura para assegurar que todo o composto formador de sal foi reagido com o copolímero. 0 total dos catiões de estrôncio e zinco no resultante de sais parciais e não misturados de copolímeros AVE/MA deve ser suficiente para fornecer uma neutralização de cerca de 10% a cerca de 60%, de preferência de cerca de 40% a cerca de 50% de grupos carboxílicos iniciais no copolímero. 0 conjunto da reação é depois transferido para bandejas rasas de secagem numa estufa de convecção mantida a cerca de 70°C com circulação de ar quente para evaporar o conteúdo de água e recuperar o produto sal polimérico em forma seca. Se necessário, a solução de reacção pode ser tratada de acordo com uma metodologia convencional de purificação para remover ou minimizar quaisquer contaminan-tes ocasionado® por funções aniónicas no composto formador de sais zinco ou de estrôncio catiónicos acima referidos.

Depois da secagem, o produto resultante, que 23

63.273 case: 4128 é essencialmente constituído pelo sal parcial não misturado de zinco ou estrôncio particular do copolímero AVE/MA, é triturado ou moído até ao tamanho de partícula desejado para proporcionar as opxsgípriedades satisfatórias de aderência das dentaduras. Tais sais são frangíveis de forma que o tamanho de partícula e a densidade de volume apropiedados possam ser obtidos. Para melhores resultados, as partículas deverão ser capazes de passar através de uma peneira de malha 140 a 20-(0,105 a 0,074 mm de abertura da peneira) (série U.S.B.S.) e preferivelmente menos do que 0,074 mm na sua maior dimensão^ ,

Os sais copolímeros de zinco e estrôncio do tipo GANTREZ AVE/MA têm qualidades adesivas excepcionais quando contactados com água ou saliva, de tal forma que são extremamente úteis como materiais adesivos para dentaduras. Para tais usos, o sal em forma particulada é caracterizado, de preferência, por um tamanho de partícula de pelo menos 140 malha de peneira U.S.B.S.; uma densidade de volume maior do que 0,5 gramas por centímetro cúbico e preferivelmente superior a 0,7 gramas por centímetro cúbico; e um pH entre 3 e 4,7, sendo o pH determinado numa dispersão de 1% em peso na água. 0 que se segue ilustra os princípios anteriores conforme se aplicam para a preparação de um adesivo Zn tipo GANTREZ para uso na prática desta invenção.

Preparação do adesivo GANTREZ (Zn)

Num vaso de reacção equipado com um agitador de alta velocidade e contendo 73,5 partes (29,9 kg) de água purificada aquecida a 70°C, é lentamente adicionado 3,87 partes (1,58 kg) de copolímero anidrido éter maleico vinilo metil com uma viscosidade específica de cerca de 2,5. Depois da adição estar completa a temperatura da dispersão aquosa de copolímero é elevada a 90-95°C com alta velocidade de mistura. A tal temperatura, a hidratação do copolímero de 24

63.273 Case: 4128 anidrido continua, marcada por um aumento significativo na viscosidade do conjunto. Mais aquecimento é então suspenso e a mistura é gradualmente arrefecida a cerca de 70°C com mistura continuada. Hidrólise completa do copolímero de ani-drido para o correspondente copolímero ácido éter maleico vinilo metil (MVE/MA) é observável quando o conjunto se torna límpido com uma diminuição substancial e simultânea da viscosidade.

Num recipiente separado 1,04 partes (422,7 gramas) de óxido de zinco são cuidadosamente dispersas em 21,6 partes (1,58 kg) de água purificada. A dispersão de óxido de zinco aquosa é lentamente adicionada à solução de copolímero MVE/MA quente em pequenas quantidades, É necessária uma agitação vigorosa da solução de copolímero MVE/MA para se evitar a precipitação localizada do sal de copolímero MVE/MA de zinco. Depois da adição do óxido de zinco a dispersão está completa, a mistura é continuada durante outras duas horas para assegurar o completamento da reacção. A solução resultante do sal de zinco do copolímero ácido éter maleico vinilo metil (MVE/MA) é então transferida para bandejas de secagem baixas em aço inoxidável e as bandejas são colocadas numa estufa de convecção de ar a 70°C durante um tempo suficiente para evaporar o conteúdo de água (cerca de 16-18 horas). 0 sal copolímero de zinco seco MVE/MA é então triturado num dispositivo de moer e peneirado através de uma peneira de malha 140 e depois através de uma peneira de malha 200 (série de peneiras U.S. B.S.). O pó tem uma densidade de volume aparente de cerca de 0,9-1,1 gramas por centímetro cúbico e um pH de 4,6 para uma solução em água a 1%. O sal tem cerca de 50% de neutralização (com zinco) dos grupos carboxil iniciais totais na molécula do sal copolimérico original.

Composições

As composições adesivas da presente invenção 25

1 5 10 u 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 compreendem, conforme acima descrito, entre cerca de 10% a cerca de 90% do polímero adesivo orgânico acídico, entre cerca de 10% a cerca de 90% de polímero substituído por ami-na orgânico e entre 0% e cerca de 80% de um veículo farma-ceuticamente aceitável ou materiais auxiliares. A proporção do peso do polímero adesivo orgânico acídico para o polímero substituído por amina deverá ser de entre cerca de 9:1 a cerca de 1:9, preferivelmente de cerca de 5:1 a cerca de 1:5, mais preferivelmente entre cerca de 4:1 e cerca de 1:1. As composições preferidas compreenderão copolímero de poli (ácido alquil vinil éter maleico) (ou seus sais) como polímero adesivo orgânico e um polímero de vinilo substituido por amina como na Formula I, ou o seu co-, ter-, etc. polímero, tendo preferivelmente um grau de substituição de amina de pelo menos cerca de 25%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 50%, e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 75% e terá um peso molecular entre cerca de 20.000 e cerca de 200.000, preferivelmente cerca de 75.000 a cerca de 150.000. Da mesma forma, conforme descrito acima, estas composições são caracterizadas por terem um volume de gel (determinado de acordo com o procedimento seguinte) entre cerca de 0,5 e cerca de 10,0 g água/g de polímero adesivo orgânico acídico e polímero substituído por amina (combinados), preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 4,0 g/g, mais preferivelmente entre cerca de 1,0 e cerca de 3,0 g/g. Os Volumes de Gel preferido e mais preferido são especialmente desejáveis para aplicações bioadesivas tais como, sem a eles se limitarem, adesivos para dentaduras. As percentagens acima descritas de polímero adesivo orgânico acídico, polímero substituído por amina orgânico e veículo facultativo e materiais auxiliares, são calculadas numa base de pêso exclusivo de água ou outro solvente polar.

Esta invenção abrange igualmente as composições em gel contendo os polímeros substituídos por amina e os polímeros adesivos orgânicos acídicos e veículos faculta- 26 30

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30 tivos e materiais auxiliares nos limites acima indicados numa base exclusiva de peso de água ou outro solvente polar e entre cerca de 0,5 g de água ou outro solvente polar/g de polímero (combinado) e cerca de 10,0 g de água ou outro solvente polar/g de polímero (combinado), preferivelmente entre cerca de 0,5 g/g e cerca de 4,0 g/g, mais preferivelmente entre cerca de 1,0 g/g e cerca de 3,0 g/g. A água é o solvente polar preferido. Adicionalmente, não se pretende excluir do escopo desta invenção geis feitos a partir dos polímeros adesivos orgânicos substituídos por amina e os polímeros adesivos orgânicos acídicos aqui indicados e solventes polares diferentes da água. Outros solventes polares adequados incluem, mas não se limitam a eles, metanol, etanol e propanol. As composições desta invenção podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis e materiais auxiliares. Sem limitar a invenção, as composições ser fornecidas ao utilizador sob a forma de um pó, pasta ou gel. Preferivelmente, os pós compreendem uma mistura intima de polímeros adesivos acídicos ou substituídos por amina. Os pós podem ser primeiramente hidratados com água ou formado de outra maneira num gel com outro solvente polar e então utilizados. Alternativamente, o pó pode ser aplicado directamente numa superfície, que deve aderir ao tecido, tal como uma dentadura e ser subsquentemente hidratado, depois de ser colocado numa posição, tal como na cavidade oral, onde está presente água suficiente para hidratar a composição para formar o gel. Os geis compreendem os polímeros, conforme acima descrito e água ou outro solvente polar. Podem formar-se pastas por meio da inclusão de um veículo tal como óleo mineral, petrolato ou outros veículos formadores de pastas conhecidos da técnica. As pastas podem ser hidratadas ou formadas de qualquer outro modo, em contacto com o gel antes ou depois do contacto com a superfície ou superfícies a que deve aderir. Materiais auxiliares incluídos dependerão 27 35

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30 do uso pretendido para a composição e podem incluir quaisquer compostos activos farmacologicamente compatíveis para administração a um tecido humano ou animal, por exemplo, administração à cavidade oral ou á pele. Tais substâncias farmacologicamente activas incluem, por exemplo: ião de fluoreto (anti-cáries); agentes anti-microbianos ( anjbi-pla-cas/anti-gengivite); anti-depressivos? anti-fungicos ; anti-hipertensores; analgésicos e semelhantes, onde uma' libertação prolongada gradual seja benéfica. A invenção proporciona igualmente uma fita adesiva constituída por uma quantidade aderente das composições de polímero adesivo aqui descritas num material de base sólido, tal como um tecido têxtil ou película termoplástica, conforme é bem conhecido da técnica. Um penso médico aderente compreende a tal fita, em combinação com um material absorvente para embeber sangue ou outros fluidos corporais.

Determinação do Volume do Gel 0 Volume do Gel para as combinações da presente invenção é calculada como a proporção de gramas de água destilada absorvida por grama de polímeros formadores de gel (combinação de adesivo orgânico acídico e do polímero substituído por amina, base de peso em seco). Uma quantidade conhecida de polímeros formadores de gel é misturada numa proveta com um excesso de água destilada e deixada inchar durante um periodo de 24 horas com agitação suave. Um excesso de água destilada variará, dependendo do volume de Gel da amostra, mas dez; a doze vezes o peso dos polímeros formadores de gel fornecerão, tipicamente, um excesso de água destilada para as composições da presente invenção. Quando se der a saturação, o gel polímero é removido do excesso de água destilada. Isso pode ser feito vertendo-se o conteúdo da proveta num saco de chá e de.ixando-se o fluido escoar-se. 0 saco de chá utilizado deverá ser de grau 1234, que se pode obter de C.H.Dexter Division da Dexter Corp., 28 35

63.273 Case: 4128

Windsor Locks, Connecticut, USA ou equivalente. A amostra é então pesada. 0 gel polímero é então seco até ao fim sob pressão reduzida num ambiente com não mais de 6,0% de humidade relativa e de novo pesada. 0 volume de Gel é calculado dividindo-se a diferença entre o peso do gel polímero e o peso do gel polímero seco pelo piso do gel de polímero seco.

Tendo-se assim descrito os polímeros substituídos por amina básicos e os materiais adesivos orgânicos acídicos usados na prática desta invenção, os exemplos seguintes ilustram o seu uso conjunto na preparação de composições adesivas aperfeiçoadas.

EXEMPLO I

Este exemplo exemplifica a produção de polímero vinílico substituído por amina que é adequado para utilização nas composições adesivas da presente invenção.

Um frasco redondo de 250 ml é carregado com 100,0 ml de tolueno desgasifiçado. 30,0 g de N,N-dimetilami-noetil metacrilato e 3,0 g de azo-isobutilnitrilo são também adicionados ao frasco e os conteúdos misturados. O frasco é depois purgado com gás azoto, para remover o ar ambiente, e selado. Os conteúdos do frasco são seguidamente aquecidos a 65°C durante 30 horas. Um produto de reacção viscoso contendo formas poli (N,N-dimetilaminoetil metacrilato). 0 produto de reacção é atacado sob vácuo para se remover o solvente (tolueno) e o monómero não reagido. Este produto de reacção é depois evaporado sob vácuo e triturado até formar um pó. O número médio do peso molecular, conforme determinado na análise por Cromatografia de Permeação de Gel (GPC) será tipicamente de cerca de 150.000.

Uma composição adesiva para dentadura em for- seco ma de pó/é preparado misturando-se o adesivo GANTREZ (Ca/Na) preparado da maneira acima descrita com o poli(N,N-dimetil-aminoetil metacrilato) preparado da forma acima descrita a 29

1 uma proporção de peso de GANTREZ: polímero substituído por amina (sólidos) de cerca de 3:1 a cerca de 4:1. Em utilização, o pó acima descrito (tipicamente 2-10 g) é colocado numa dentadura pré-humedecida, 5 deixado hidratar brevemente e a dentadura é inserida na boca e comprimida no seu lugar, tudo à maneira dos adesivos para dentaduras bem conhecidos da técnica.

EXEMPLO II 10

15 A composição adesiva para dentaduras em pó do exemplo I é modificado misturando-se com óleo mineral/pe-trolato para proporcionar uma pasta para dentadura. Uma composição típica é como segue:

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90f08

Ingrediente Partes em Peso Adesivo GANTREZ (Ca/Na) 40 Poli(N,N-dimetilaminoetil metacrilato) 40 * Oleo Mineral Pesado 7 Petrolato 13

30

Em utilização a pasta é colocada numa dentadura pré-humede cida.EXEMPLO III Um adesivo para dentadura é preparado à maneira do Exemplo I, utilizando uma mistura a 1:1 (base de sólidos) de um sal misto de Ca/Na de Adesivo GANTREZ (Ca/ Na) e polímero substituído por amina orgânico do Exemplo I. Dispersões aquosas dos polímeros são então misturadas e secas por congelamento. Alternativamente, a mistura pode ser sêca num tambor. Depois da secagem por congelamento, a composição pode ser usada em forma de pó ou, facultativamente, misturada com materiais oleaginosos para formar uma pasta. 30 35 63.273 Case: 4128 2 7. MAR 13! tu.# A pasta pode ser embalada num tubo ou bomba, do tipo usado nos dentíficos.

Alternativamente o adesivo GANTREZ e o polímero substituído por amina podem ser misturados e triturados por meio de um pilão e almofariz no laboratório (ou, por exemplo, utilizando-se moinhos de martelo ou pilões a uma escala industrial) para formar um pó. 0 pó pode ser então usado directamente ou formado numa pasta, conforme descrito acima.

EXEMPLO IV

Um adesivo para dentaduras compreende uma mistura seca por congelamento ou em tambor, como se segue. iS$LEÈâÍÈí!ÍÊ, Percentagem (Peso)

Adesivo GANTREZ (Ca/Na) 45

Carboximetilcelulose de sódio 10

Poli(N,N-dimetilaminoetil metacrilato) 45

EXEMPLO V

Um adesivo para dentaduras aperfeiçoado compreende o seguinte:

Ingrediente Percentagem (Peso) PÓ de polietileno (malha 200) 10 CMC (sal de Na) 20 Goma Arábica 20 Poli(N,N-dimetilaminoetil metacrilato) 20 Gelatina 10 Adesivo GANTREZ-179 (sal Zn), 20 Conforme descrito acima 31

/1 1 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

EXEMPLO VI

Um adesivo adequado para uso em fitas, abas de sobrescritos, selos e semelhantes, compreende uma mistura a 1:1:1 (em peso de sólidos) de Ca/Na GANTREZ: polímero substituído por amina orgânico (do Exemplo I): gelatina.

Os adesivos do tipo acima descrito podem ser fixados a ligaduras, pensos higiénicos ou outras estruturas absorventes, para proporcionarem pensos médicos auto-aderen tes .

Os adesivos podem também ser usados para administrar agentes farmacologicamente activos a tecidos orais. EXEMPLO VII ingrediente Partes em peso Composição adesiva para dentaduras do Exemplo I 500 Pluoreto de sódio (impalpável) 10 Cloreto de Cetil Piridinio* 50 *Antimicrobiano

Os ingredientes são misturados a sêco, depois humedecidos para proporcionarem um comprimido de 2 g que é colocado oral, entre a bochecha e as gengivas. O comprimido mantém-se no lugar e exsuda lentamente^o ião de fluoreto e o anti-microbiano. Passadas 2-3 horas o comprimido é removido e deitado fora.

EXEMPLO VIII 30

Este exemplo exemplifica a produção de um copolímero vinilo substituído por amina com um grau de substituição de amina de cerca de 60% em moles, adequado para utilização nas composições adesivas da presente invenção .

Um frasco redondo de 250 ml é carregado com 32 35

Claims (8)

1. 63.273 Case: 4128 100.0 ml de água desgaseificada. 25,3 g (0,15 moles) de Ν,Ν-dimetilaminopropil metacrilamida, 9,9 g (0,1 moles) de N,N-dimetilacrilamida e 0,35 g de 2,2’-azobis (2-amidinopro pano) di-hidrocloreto (solução aquosa a 1,05¾) são então adi_ cionadas ao frasco e o conteúdo é misturado. 0 frasco é pur gado com gás nitrogénio, para se remover o ar ambiente e se^ lado. 0 conteúdo do frasco é aquecido a 65° C durante 30 ho ras. Forma-se um produto de reacção viscoso, contendo poli (N,Ν-dimetilaminopropil metacrilamida- co-N,N-dimetil acrila mida). 0 produto de reacção é seco no vácuo e triturado num pó fino e depois misturado com adesivo GANTREZ e formulado conforme os Exemplos I a VII. Percentagens molares mais elevadas de polímero substituído por amina podem ser obtidas aumentando-se a proporção molar M,Μ-dimetilaminopropil-meta-crilamida: N,N-dimetilacrilamida. 0 produto terá tipicamente cerca de 60% moles de unidades de dimetilaminopropil metacri^ lamida. 0 número médio do peso molecular, conforme determina do por análise de Gromatografia de Permeação de Gel (GPC), será tipicamente de cerca de 150.000. A confirmação da percentagem molar de unidades monoméricas de N-dimetilaminopro-pil-metacrilamida no polímero, pode ser obtida por análise de IV (Infra Vermelhos) ou Ressonância Magnética Nuclear (RUM). REIVINDICAÇÕES 1ã- Processo para a preparação de uma composição adesiva, caracterizado pelo facto de compreender uma mistura de: (a) entre 10/¾ e 90%, numa base de peso exclusivo de água ou outro solvente polar, de um polímero adesivo orgânico acídico; (b) entre 10$ e 90$, numa base de peso exclusivo de água ou outro solvente polar, de um polímero orgânico de vinilo substituído por amina; = 33 = i Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 10 20 25 63.273 Case: 4128

   (c) entre 0% e 80%, numa base âo pêso total da composição, de um veículo farmaceuticamente aceitável ou material adjuvante; tendo a referida composição um Volume de Gel de entre 0,5 e cerca de 10.0 g de água/g (polímero adesivo orgânico e polímero substituído por amina combinados). 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido Volume de Gel ser de entre cerca de 0,5 e cerca de 4,0 g/g e a proporção de peso do referido polímero adesivo orgânico acídico para o referido polímero orgânico substituído por amina ser de entre cerca de 5:1 a cerca de 1:5. 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o referido adesivo orgânico compreender poli (ácido éter-maleico de alquilo-inferior vi-nilo) ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, seus sais ou suas combinações. 4§ - Processo 3, caracterizado pelo facto tuido por amina compreender fórmula (CH-C(R )(R ) ) em j. a R2 é: de acordo com a reivindicação de o referido polímero substi- unidades numéricas de vinilo da que R, é H ou C.-C_ alquilo e 1 Lo ou 0 30 -C-NH-R -N-(R ) ; 5 6 2 e cada um dos R„ e Rc é, independentemente, alquilo C -C e cada R^ e Rg é, independentemente, hidrogénio ou alquilos C1-C e pelo facto do referido adesivo orgânico compreender 34 35

   63.273 Case: 4128 poli (ácido éter-maleico de alquilo inferior vinilo) ou os seus sais. 5â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o referido Volume de Gel na referida composição ser de entre cerca de 1,0 e cerca de 3,0 g/g· 6a _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido polímero substituído por amina ter um grau de substituição da funcionalidade da amina de pelo menos cerca de 25%.
2. 73 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o referido polímero substituído por amina ter um grau de substituição de funcionalidade da amina de pelo menos cerca de 50%. 8 § _ Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido polímero substituído por amina ter um grau de substituição da funcionalidade da amina de pelo menos cerca de 75%.
3. 93 - Processo para a preparação de uma composição adesiva de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de gel, caracterizado pelo facto de a mesma compreender um solvente polar.
4. 103 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o referido solvente polar compreender água e a referida composição de gel compreender entre cerca de 0,5 e cerca de 10,0 g de água por grama de polímero adesivo orgânico acídico e polímero substituído por amina.
5. 113 - Processo para a preparação de uma composição adesiva de acordo com a reivindicação 2, sob a forma de gel, caracterizado pelo facto de a mesma compreender um solvente polar.
6. 123 - Processo de acordo com a reivindicação 35

   63.273 Case: 4128 11, caracterizado pelo facto de o referido solvente polar compreender água e a referida composição de gel compreender entre cerca de 0,5 g e cerca de 4,0 g de água por grama de polímero adesivo ofcgânico acídico e polímero substituído por amina. 13§ - Processo para a preparação de uma composição adesiva de acordo com a reivindicação 4, sob a forma de gel, caracterizada pelo facto de a mesma compreender um solvente polar. 14a - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o referido solvente polar compreender água e a referida composição de gel compreender entre cerca de 0,5 g e cerca de 10,0 g de água por grama de polímero adesivo orgânico acídico e polímero substituído por amina.
7. 153 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o referido solvente polar compreender água e a referida composição de gel compreender entre cerca de 0,5 g e cerca de 4,0 g de água por grama de polímero adesivo orgânico acídico e polímero substituído por amina.
8. 163 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o referido polímero substituído por amina ter um grau de substituição da funcionalidade da amina de pelo menos cerca de 50%. 17a - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o polímero substituído por amina ter um grau de substituição da funcionalidade da amina de pelo menos cerca de 75%. 18ã - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o solvente polar compreender água e a referida composição de gel compreender entre cerca de 1,0 g e cerca de 3,0 g de água por grama de polímero ade- 36 63.273 Case: 4128 sivò orgânico acídico e polímero substituido por amina. 19a - processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 8, sob a forma de gel caracterizado pelo facto de a mesma compreender um solvente polar. 20§ - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o referido solvente polar compreender água e a referida composição de gel compreender cerca de 1,0 g e cerca de 3,0 g de água por grama de polímero adesivo orgânico acídico e polímero substituido por amina. Declara que entrelinhou a palavra "seco". Lisboa, 27.MR.1991 Por THE PROCTER & GAMBLE C0MPANY 0 AGENTE vjFIcIAL

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