PT97173A - Processo para a preparacao de uma composicao adesiva compreendendo um polimero adesivo organico acidico e um polimero cationico substituido por amonio - Google Patents

Description

í Ϊ 63.274 c-4127 1 5 Campo Técnico 10 A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos em adesivos e, em particular, bioadesivos aperfeiçoados, tais como adesivos para dentaduras. Fundamento da Invenção I · 20.000 ex. - 90/08 oi As dentaduras removíveis vulgares, placas dentárias e semelhantes, compreendem dentes montados numa placa ou base adequada. As dentaduras funcionam como substitutos para os dentes em falta e servem como reposição para todos fs» I 20 ou uma porção dos dentes geralmente encontrados na cavidade oral. Embora as dentaduras sejam geralmente preparadas com perícia, frequentemente não se encaixam perfeitamente. Além ^ 25 disso, por muito satisfatórias que sejam ao princípio, passado um período de tempo, o encaixe das dentaduras torna-se solto e impáfeito devido ao encolhimento e modificações natu rais das gengivas, tecidos mucosos e semelhantes. Geralmente as dentaduras soltas ou imperfeitamente encaixadas são corri^ 30 gidas e estabilizadas por meio do uso de um adesivo para den taduras. Os adesivos para dentaduras são utilizados para pr^ encher os interestícios entre as gengivas ou tecidos e a den tadura. Antes da colocação da dentadura na cavidade oral, 35 aplica-se um adesivo para dentaduras na superfície da denta- -1-

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dura-placa que, para um encaixe perfeito, deverá contactar uniformemente as gengivas e os tecidos mucosos. 0 adesivo pa. ra dentaduras é formulado, não só para as suas propriedades aderentes, mas também para proporcionar uma almofada ou em-panque entre a dentadura e as gengivas ou tecidos, posicionando assim, com segurança, a dentadura, dentro da cavidade oral. As exigênciase características de uma composição adesiva satisfatória para dentaduras são muitas e ditadas pojc numerosos factores. Desejávelmente, uma aplicação diária de uma tal composição deverá funcionar como um meio eficaz para isolar, almofadar e posicionar com segurança a dentadura. A composição deverá manter as suas características e propriedja des, nas formas típicas de pó e creme, durante o armazenamen to sob várias condições climatéricas tais como temperatura e humidade elevadas; ser fácil e rápidamente capaz de aplicação à superfície da dentadura; não ser irritante ou desconfortável para o utilizador; não ter um odor ou uma côr desagradáveis; não ter mau gosto; proporcionar, facultativamente propriedades antirsépticas e germicidas para evitar ou inibir o crescimento dos organismos geralmente encontrados na boca; e funcionar como um agente para a prevenção da putrefação e decomposição mal-cheiro® dos alimentos ou secreções que se alojam por debaixo ou junto da dentadura. 0 material adesivo deve ser capaz de embeber água e saliva e de dilatação, de forma a encher os interesticios entre a dentadura e as gengivas ou os tecidos mucosos. (^Adesivo não deverá atacar ou danificar a dentad^a^.^o-fien^o causar rachas no material da placa da dentadura./0 adesivo deverá ser estável quanto às bactérias, fungos e sistemas enzimáticos encontrados na cavidade oral e ter um pH que não seja irritante para a muco sa oral, geralmente de 5-8,5, preferivelmente um pH próximo da neutralidade. A resistência mecânica da massa adesiva, se ja em gel ou colóide, formada por embebimento de água, deverá ser suficientemente grande para manter seguramente a posi ção da dentadura em utilização normal e não tão grande -- 2 35 i

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que torne difícil a remoção da dentadura, quando tal seja de sejado, ou danifique ou fira as gengivas, tecidos ou a própria dentadura quando retirada. Conforme se verá pela extensa Técnica Básica descrita a seguir, tem sido feito um esforço considerável ao longo de muitos anos para se desenvolverem adesivos aperfeiçoados para dentaduras. Tanto os polímeros e gengivas sintéticos como os naturais foram utilizados, isoladamente, em con binação e em combinação com diversos aditivos. No entanto, continua a investigação de adesivos para dentaduras que proporcionem as características acima descritas e, muito importante, que mantenham simultaneamente um encaixe seguro para a dentadura ao longo de períodos prolongados (10-16 horas) sem a necessidade de reaplicação e sejam fácilmente removidos pelo utilizador sem a necessidade de escovar ou raspar quantidades substanciais de adesivo das gengivas ou da dentadura. Constitui um objectivo da presente invenção pr£ porcionar adesivos para dentaduras que sejam estáveis ao longo de períodos prolongados na cavidade oral e no entanto permitam uma remoção fácil da dentadura quando seja necessário. Constitui um outro objectivo proporcionar tais adesivos utilizando materiais de gosto agradável, toxicamen-te aceitáveis.

Constitui um outro objectivo proporcionar adesivos que desempenhem bem em presença de humidade, particularmente em presença de líquidos corporais tais como saliva, transpiração e sangue. Estes e outros objectivos são garantidos pela combinação de certos adesivos aniónicos e polímeros catióni-cos substituídos por amónio que formam geis com volumes de gel específicos, da forma descrita a seguir. Técnica Básica Foi sugerida uma grande variedade de materiais para uso em adesivos para dentaduras. 3 1 5 10

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A Patente U.S. 3 868 432 (Keegan e al., 25/2/75) descreve composições adesivas para dentaduras em que o comp£ nente aniónico é um polímero de ácido maleico e um etèr-áLquilo vinilo baixo (por exemplo, Gantrez ) e o material catiónico é um copolímero de uma acrilamida e um sal de amónio quaternário de vinilo ou um copolímero de uma acrilamida com sais pirídinio substituídos por alquilo e vinil. Descrições técni^ cas semelhantes podem encontrar-se nas Patentes U.S. 3 919 357 (keegan e al., emitida em 25/2/75), U.S. 3 919 357 (Keegan e al., emitida em 25/2/75) e U.S. 3 833 518 (Rubin e al., emitida em 3/9/74). Patentes U.S. 3 868 339 (Keegan e al., emitida em 25/2/75) e 3 936 402 (Keegan e al., emitida em 3/2/76) que descrevem preparações adesivas para dentadu-ras compreendendo copolímeros do tipo Gantrez e determinados polímeros de anidroglucose substituídos por cloreto de amónio. As Patentes U.S. 3 878 135 (Keegan e al., 15/4/75) 3 878 138 (Keegan e al., 15/4/75), 3.926 870 (Keegan e al., 16/12/75) e 4 001 151 (Keegan e al., 4/1/77) descrevem compo sições adesivas aniónicas e catiónicas para dentaduras compreendendo: a) copolímeros de acrilamida com sais de amónio quaternário vinilo; e b) material proteico, peroximetilcelu-lose ou goma de sulfato de celulose, caseína ou os seus sais de metal alquilo, ou determinadas gomas (caraia, arábica, Shiraz, tragacanto, pectina, pectinatos, algina e alginatos), respectivamente, como componentes aniónicos. As Patentes U.S. 3 868 259 (Keegan e al., 25/2/75), 3 868 260 (Keegan e al., 25/2/75), 3 919 138 (keegan e al., 11/11/75) e 3 919 139 (Keegan e al., 25/2/75) descrevem polímeros de ani droglucose substituídos por cloreto de amónio com carboxi-metilcelulose ou sulfatos de celulose, materiais de goma aniónica natural (tais como goma de caraia, goma arábica, goma de Shiraz, etc.), materiais proteicos (tais como farinha de soja, farinha de semente de girassol, farinha de amendoim ou suas combinações, respectivamente). As Patentes U.S. 3 336 269 (Monagle e al., 15/8/67 - 4 - 35

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 3 336 270 (Monagle e al., 15/8/67) e 3 509 113 (Monagle e al 28/4/70) são citadas em várias das patente de Keegan e al. e Rubin e al. discutidas acima, quanto aos processos para produção de polímeros do tipo acrilamida solúveis em água. Skeist no HANDB00K 0F ADHESIVES, Reinhold Publis hing, N.Y. (1962) na página 127 , descreve a utilização de cola de peixe em conjunção com sistemas de borracha de látex, A Patente Alemã 2 408 125 (28/8/75) atribuída a G. Seeh refere-se ao uso de composições adesivas dentárias contendo goma de mascar. A Patente Alemã 2 446 449 (6/6/75) atribuída a Hydrophilics Int. Inc., baseada no número de série de priori dade U.S. 435.283 (21/1/74) refere-se a sais copolíméricoshi-drófilos de aminometacrilatos e um monómero hidrófobo para uso na libertação controlada de químicos agrícolas e como adesivo pulverizável para dentaduras. A Patente Alemã 2 558 602 (30/6/77) atribuída a T. Pantenge, refere-se a composições fixadoras de dentaduras compreendendo poliisobutileno e outros agentes espessantes tais como gomas naturais, amido e semelhantes. A Patente Alemã 2 841 823 (27/3/80) atribuída a A. Breuer, refere-se a pasta de dentadura compreendendo po-listireno, gelatina, resina de poli-éter e hidrocarboneto hidrogenado. A Patente Alemã 2 901 661 (15/1/79) atribuída a A. Breuer refere-se a composições para melhorar o ajustamento das dentaduras por meio da utilização de uma pasta de po-listireno, gelatina, resina de poliéter. , goma arábica, etc. A Patente Alemã 2 932 455 (10/8/79) atribuída a L. Frohmuller, refere-se a sistemas para segurar dentaduras compreendendo uma substancia fluída endurecível tal como bor racha de silicones. A Patente Alemã 3 228 335 (9/2/84) atribuída a E.Hofacker, refere-se a um fixador para dentaduras compreendendo uma solução de etanol que contém polivinil-pirrolido-na não tratado e polivinilpirrolidona densificado. 5 35 1 i 5 10

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25 30 63.274 Case: 4127 /// 'Td I ΛιΑ ITf - .· /1 0 Pedido de Patente Europeia 64.672 atribuído a Dhaber e Schmidt (prioridade 29/4/81 U.S. 258.562 e 26/3/82 U.S. 361.631) refere-se a um adesivo hidrófilo para dentaduras contendo uma fracção polimérica adesiva compreendendo CMC e poli(óxido de etileno) num veículo hidrófílico. 0 Pedido de Patente Europeia 140.486 (preenchido em 31/7/84) atribuído a A.J. Desmarais, refere-se a composições adesivas para dentaduras contendo um polímero s£ lúvel em água modificado hidrofóbicamente , só ou misturado com um sal de metal alcalino de CMC. Celuloses hidroxialqui-lo modificadas hidrofóbicamente e copolímeros de óxido de et. ^ leno e epoxialcanos de cadeia longa são preferidos para uso nas composições. 0 Documento de Patente Japonesa 84/144.708 (18/8/84) atribuída a Kurena Chem Ind KK, refere-se a material para revestimento de cavidades para dentaduras que compreende copolímeros contendo fluor e telomeros contendo fluor. 0 Documento de Patente Japonesa 86/73.648 (15/4/86) atribuída a Kobayashi Seiyaku, refere-se a estabilizadores para dentes artificiais contendo resinas de aceta to de vinilo parcialmente saponificadas, que também contém substâncias inorgânicas insolúveis em água tais como carbona to de cálcio, talco ou silica. A Patente Japonesa 86/87.608 (6/5/86) atribuí_ da a Saotome K, refere-se a composições para fixação de dentaduras contendo resinas altamente "absorventes de água", tais como Ν,Ν’-metileno bisacrilamida, em combinação: com sódio CMC e polietileno glicol. 0 Documento de Patente Japonesa 86/217.153 (26/9/86) atribuída a Showa Yakuhin Kako KK refere-se a uma cola para fixar dentaduras artificiais, compreendendo polím£ ros superiores solúveis em água tais como gelatina e um li-gante tal como hidroxipropil celulose, juntamente com vitaminas solúveis em gordura. 0 Documento de Patente Japonesa 87/129.210 6 35 1 5 10

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127 (11/6/87) atribuída a Kobayashi Seiyaku refere-se a uma resi_ na copolimérica contendo unidades de repetição substituídas por acetiloxi que proporcionam uma adesão pegajosa a dentes postiços . A Patente U.S. 3 003 988 (10/10/61) atribuída a Germann e al. e EP0 0 265 916 (27/10/87) refere-se ao uso TN de GANTREZ em fixadores para dentaduras. A Patente U.S. 3 440 065 (22/4/69) atribuída a A. Laurence refereee a adesivos para dentaduras contendo farinha de madeira , celulose micro-cristalina ou outros derivados de polpa de madeira natural numa base de goma-petróleo . A Patente U.S. 3 511 791 (12/5/70) atribuída a Puetzer e al. refere-se a aderentes para dentaduras com um polímero de acrilamida como principal componente adesivo, preferivelmente em combinação com alguma goma natural. A Patente U.S. 3 575 915 (20/4/71) atribuída a Novak e al. refere-se a adesivos para dentaduras compreendendo acetato de polivinilo, um mineral hidrocolóide tal como silicatos colóidais e plastificadores. A Patente U.S. 3 736 274 (29/5/73) atribuída a Schoenhol? e al. refere-se a composições para dentaduras compreendendo anidrido maleico e/ou copolímero ácido, N-vini . lactam polimérico e CMC. A Patente U.S. 3 740 361 (19/6/73) atribuída a 0. Altwirth refere-se a composições adesivas para dentaduras compreendendo uma mistura de alginato e uma solução de etanol de uma resina de acetato de polivinilo normalmente s£ lido. A Patente U.S. 3 930 871 (6/1/76) atribuída a C. A. Starace refere-se a composições espessantes, incluindo adesivos para dentaduras, compreendendo um colóide hidrófilo derivado de Xantomonas, em combinação com dextrina. A Patente U.S. 4 239 488 (16/12/80) atribuída a V.A. Sempler refere-se a adesivos para dentaduras encapsulados . - 7 - 35 1 5 10

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A Patente U.S. 4 280 936 (28/7/81) atribuída a Dhabhar , Heyd e Sjhaiidt, refere-se a adesivos para dentaduras aperfeiçoados contendo uma escala específica de CMC e poli(óxido de etileno) numa base de óleo mineral. A fatente U.S. 4 318 742 (9/3/82) atribuída a 0. Lokken, refere-se a adesivos para dentadura contendo uma quantidade importante de base de goma e uma quantidade de polímero hidrófilo para modificar as propriedades adesivas da base de goma. A Patente U.S; 4 373 036 (8/2/83) atribuída a Chang e al. refere-se a composições fixadoras para dentaduras contendo diversos derivados e polímeros de celulose tais como ácido maleico-éter alquilvinilico parcialmente neutralizado ou facultativamente com agentes copolímerosanidrido, de ligações cruzadas. Vêr igualmente a Patente U.S. 4 470 814 (11/9/84) atribuída a Chang e al. A Patente U.S. 4 474 902 (2/10/84) atribuída a Dhabàhr e Schmidt, refere-se a adesivos para dentaduras -aperfeiçoados , contendo goma de caraia num veículo hidrófi-lico. Vêr também Patente U.S. 4 514 528 (30/4/85) e Patente U.S. 4 518 721 (21/5/85) atribuída aos mesmos inventores, que se referiam respectivamente, a adesivos para dentaduras aperfeiçoados contendo fracções poliméricas adesivas constituídas por misturas de sais parciais de copolímero do tipo anidrido de éter maleico alquilvinilo inferior com CMC ou poli(óxido de etileno) bem como adesivos para dentaduras con tendo CMC e poli(óxido de etileno). Vêr também a Patente U.S. 4 522 956 (11/6/85) atribuída a Dhabahr e Schmidt referente a adesivos para dentaduras aperfeiçoados contendo poli(óxido de etileno) como único componente adesivo num veículo hidrófilo compreendendo determinados glicóis polietileno. Outros adesivos para dentaduras são descritos nas Patentes U.S. 4 530 942 (23/7/85); 4 542 168 (17/9/85); e 4 569 955 (11/2/86). A Patente U.S. 4 529 748 (16/7/85) atribuída a H.G.P. Wienecke refere-se a adesivos para próteses dentárias 8 35 1 5 10

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127 >/ fomados a partir de substâncias formadoras de películas tais como diversos derivados de celulose, polímeros de acrílato, polímeros de metacrilato eoutras substâncias produtoras de películas. A Patente U.S. 4 608 088 (26/8/86) atribuída a 0. Lokken refere-se a adesivos dentários contendo um adesji vo dentário, um alginato e um agente estabilizador para o al^ ginato. A Patente U.S. 4 664 630 (12/5/87) atribuída a 0. Lokken, refere-se a adesivos para dentaduras compreendendo um adesivo dentário e uma mistura formadora de gel de um alginato solúvel em água, juntamente com um agente estabi^ lizador para o referido alginato. As composições são conside_ radas úteis como adesivos para dentaduras e também como uma formulação de depósito para administração de agentes terapeu ticos à cavidade oral. A Patente U.S. 4 504 618 (12/3/85) atribuída a Irvine e al., refere-se a dispersões aquosas de polímeros de adição formadores de película que se diz serem úteis como componentes de adesivos. A intercomplexação de polímeros é discutida por S.L. Maunu, T. Korpi e J.J. Lindberg em "Interpolymer Complexation Between Poly(ethylene oxide) and Poly(acrylic acid)", Polymer Bulletin, 19 171-177 (1988) e por A.M. Lichkus, P.C. Painter e M.M. Coleman em "Hydrogen Bonding in Polymer Blends.5. Blends Involving Polymers Containing Methacrilic Acid and Oxazoline Groups", Macromolecules, 1988, 21^2636-2641. Estes artigos não se dirigem especificamente a composições adesivas. Resumo da Invenção A presente invenção abrange composições adesivas, compreendendo uma mistura intima de: (a) entre cerca de 10% a cerca de 90% em peso, de um polímero adesivo orgânico acídico, preferivelmente seleccionado entre os poli(éter al-quil vinilo inferior/ácido maleico); (b) entre cerca de 10% 9 35 5 10 L 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 30 35 63.274 Case: 4127 a cerca de 90%, em peso, de um polímero vinilo substituído por amónio catiónico orgânico; e (c) o resto (0% a cerca de 80%), se o houver, constituído por um veículo farmaceutica-mente aceitável e materiais auxiliares. Os materiais auxilia res podem incluir compostos farmacologicamente activos para a administração à cavidade oral ou à pele. Sem se pretender limitar a invenção, crê-se que o adesivo orgânico, sendo de carácter acídico, interactua com o polímero substituído por amónio catiónico orgânico, de tal forma que, em presença de água , forma um gel insolúvel em água. 0 adesivo orgânico e o polímero substituído por amónio catiónico são escolhidos de tal modo que o gel formado a partir dos componentes e da água é caracterizado por um Volume de Gel (determinado de acordo com o processo descrito a seguir) entre cerca de 0,5 e cerca de 10,0 g de água por grama de polímero adesivo orgânico acídico e políme ro substituído por amónio catiónico (combinadcs), preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 4,0 g/g , mais preferivelmente entre cerca de 1,0 e cerca de 3,0 g/g. A invenção proporciona adesivos aperfeiçoados que são particularmente úteis para aplicação como bioadesi-vos , isto é, para aderência a tecidos humanos e animais. As composições adesivas aqui referidas podem ser proporciona das em formas variadas, incluindo pós, pastas e gel. Os bio-adesivos são especialmente úteis para as composições adesivas para dentaduras. As composições em pasta aqui referidas podem ser convenientemente embaladas num aplicador em tubo ou bomba. A invenção proporciona igualmente fita adesiva que compreende uma quantidade aderente da composição adesiva sobre um material de suporte sólido. Um penso medicinal aderente compreende tal fita, em combinação com um material absorvente para embeber o sangue ou outros líquidos corporais . As composições adesivas aqui apresentadas podem - 10 - 63.274 Case: 4127

igualmente proporcionar um depósito que pode ser usado, por exemplo, para administrar materiais farmacológicamente acti-vos à cavidade oral ou à pele durante períodos prolongados. Tais substâncias farmacológicamente activas incluem, por exemplo: ião de fluoreto (anti-cáries); agentes anti-micro-bianos (anti-placa/antigengivite); anti-depressivos; anti--fungos; anti-hipertensores; remédios para a dôr e semelhantes, onde uma libertação gradual, prolongada, seja benéfica. A invenção é descrita abaixo com mais pormenor iu

Todas as proporçoes razoes e percentag^i|

e|iqui apresentadas são-no em peso, sem água ou outros/polares, a menos que esteja especificado de outra forma.

Descrição Pormenorizada 15

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Polímero Substituído por Amónio Catiónico

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Os polímeros solúveis em água catiónicos orgânicos usados na presente invenção compreendem o vinilo substituído por amónio solúvel em água e os respectivos sais solúveis em água. Os polímeros catiónicos respectivos deverão ter uma razão molar de unidades monoméricas substituídas por amónio para as unidades vinilo monoméricas totais de pelo nm nos cerca de 60%, preferivelmente pelo menos cerca de 75%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 85% e mais preferivelmente ainda pelo menos cerca de 90%. Pensa-se que níveis reduzidos de substituição resultam em composições que têm graus inferiores de coesão, de insolubilidade em água e de períodos úteis de eficácia para aplicações bioadesivas (por exemplo, adesivos para dentaduras). 0 valor do peso molecular médio do polímero substituído por amónio catiónico deverá ser de pelo menos cerca de 2.000 . Tipicamente o peso molecular variará entre cerca de 2.000 a cerca de 1.000.000, preferivelmente entre cerca de 20.000 e cerca de 200.000 , mais preferivelmente en tre cerca de 75.000 e cerca de 150.000. Sem se pretender limitar necessariamente a invenção, pensa-se que o aumento do - 11 - 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127 peso molecular, ficando constantes os outros factores, torna, rá mais lenta a dissolução e aumentará a resistência do gel. 0s monómeros iniciais preferidos para a polimeri-zação, para formar polímeros de vinilo substituídos por amónio incluem compostos de vinilo da fórmula geral: (I) H2C = ctt^) (R2); onde é hidrogénio ou um alquilo, preferivelmente hidrogénio ou um alquilo de cadeia curta, por exemplo, alquilo e R2 é uma porção que tem uma funcionalidade amina ou amónio. As porções R2 preferidas são: 0 U (XI) R2 = -C-0-R3-N-(R4)2 j e (III) R2 = -Í>NH-R5-N-(R6)2 ; onde: R2 e são alquilos, preferivelmente alquilos de cadeia curta, mais preferivelmente alquilo C2-Cyj e cada um dos e Rg é, independentemente, alquilos, preferivelmente alquilos de cadeia curta, tais como alquilos C^-Cy. Por "independentemente" quer-se significar que, para qualquer R2, cada uma das porções alquilo R^ ou Rg pode ser um alquilo de comprimento de cadeia diferente. 0 monómero de vinilo (I) pode ser polimerizado nu ma forma substituída por amina , conforme exemplificado, em que R2 é conforme indicado acima em (II) e (III) e depois tem a amina convertida num amónio por meio de uma peaçção de quaternização . Alternativamente, o monómero pode ser convertido numa forma amónio—substituída por antes da polimeri-zação. As funcionalidades amina podem ser quaternizadas por reacção com um sal da fórmula R’X em que R’ é um alquilo de cadeia curta, preferivelmente um alquilo C^-Cy, mais preferivelmente alquilo C-^-Cg e X é um anião que forma um sal solúvel em água com o amónio quaternizado formado como resul tado da reacção entre R’X e a funcionalidade amina. X é, pre^ 12 35 1 5 10 15

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ferivelmente, um haleto, tal como cloreto , brometo, iodeto ou fluoreto, mais preferivelmente cloreto , brometo ou sulfíi to. Sais solúveis em água adequados das substituições de am£ nio incluem, mas sem a eles se limitarem , alquiliodeto, al-quilcloreto, alquilbrometo e sais sulfato alquilo em que o grupo alquilo é um grupo alquilo inferior contendo entre um e sete átomos de carbono, preferivelmente entre um e três átomos de carbono. A preparação de amónio quaternário a partir de porções amina terciárias, por exemplo, -N(-R^)2 e -N(R^)2 das fórmulas II e III, respectivamente. é bem conhecida dos técnicos do ramo e encontra-se mais profundamente tratada na Encyclopedia of Chemical Technology de Kirk-Othmer 3§ Edição (1982) Volume 19 a páginas 521-531, aqui incorpora da como referência. Monómeros iniciais adequados incluem acrilato de dialquilaminoalquilo, metacrilato de dialquilaminoalquilo, acrilamida de dialquilaminoalquilo, metacrilamida de dialqui) aminoalquilo, sais de amónio dialquildialilo e sais de amónic viniloxilaltrialquilo, em que os grupos alquilo são, preferivelmente, alquilos com 1 a 7 átomos de carbono, mais preferi^ velmente alquilos de 1 a 3 átomos de carbono. Assim os polímeros preferidos compreenderão pelo menos cerca de 60% de uni dades monoméricas vinilo da fórmula: (IV) (-CH2-C(R1)(R2) ; em que R^ é definido como acima e R2 é 1 (V) -C-0-R3-N-(R4)2R'; ou (VI) -C-NH-R5-N-(R6)2R'; em que R^, R^,R^, e R'são conforme definido acima. Ténicas de polimerização para monómeros de vi-lilo são bem conhecidas da técnica. Prefere-se a polimeriza-jão de radicais livres. Processos adequados de polimerização 13 - 1 5 10

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127 «ηπι •:‘/i / de radicais livres incluem a polimerização de solução. Pode ser usada uma grande variedade de iniciadores de radicais li vres, por exemplo, compostos azo, peróxidos, persulfatos, pa res redox, etc. A polimerização de monómeros de acrilamida é discutida, por exemplo , na Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc. (1985) a páginas 176-186, aqui incorporada como referência. A polimerização de acrilatos e dos sais de amónio de monómeros acrilamida pode ser executada utilizando-se a polimerização de radicais livres, embora a polimerização da acrilamida ou dos acrilatos substituídos por amino seguida pela quaternização, seja preferida. 0s monómeros substituídos por amina e amónio podem ser copolÈmerizados, terpolimerizados etc, com monómeros afastadores. Os monómeros afastadores escolhidos deverão ser de um tipo e utilizados numa quantidade tal que o polímji ro seja solúvel em água. Os monómeros afastadores utilizados deverão igualmente polimerizar-se imediatamente com o monó-mero substituído por amina ou amónio. Exemplarmente, os mon£ meros afastadores incluem, sem a eles se limitarem, acrilamida, metacrilamida,acrilamidas alquilo e dialquilo, metacrjl lamidas alquilo e dialquilo, acrilato alquilo, metacrilato alquilo e pirrolidona N-vinil. Os monómeros substituídos por alquilo e dialquilo têm, de preferência, grupos alquilo C-^-Cy, mais preferivelmente grupos alquilo Os polímeros catiónicos respectivos podem ser copolímeros, terpolimeros, etc. que têm unidades de monómero de vinilo substituído por amónio, unidades de vinilo não substituído por amónio, bem como outras unidades monoméricas. Copolímeros exemplares incluem copolímeros dos monómeros subs tituídos por amónio iniciais acima referidos com acrilamidas, tais como, mas sem a eles se limitarem, acrilamida, dimetacri knida, e monómeros de vinilo, tal como, roas não limitado a, N-vinilpirrolidona. A Patente U.S. 3 868 432, emitida em 25/2/75, a favor de Keegan e al. discute copolímeros com uni iades monoméricas de vinilo e acrilamida e as Patentes U.S. _ 1 /, 35 1 5

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3 336 269 e 3 336 270 , emitida em 15/8/67 a favor de Monagle descrevem processos que podem ser usados para as pr£ duzir. Estas patentes são aqui incorporadas cornos referência, Os copolímeros contemplados na Patente U.S. 3 868 432 não são porém, directamente aplicáveis à presente invenção porque estão limitados a 50% ou menos das unidades de vinilo substi tuíd&s por amónio. No entanto, o processo desenvolvido na r£ ferida patente para o fazer, pode ser modificado pelos técnjL cos para produzir polímeros com maior percentagem de unidades de vinilo substituídas por amónio sem experiências indevidas. Isso pode ser feito por meio da polimerização de monóme ros substituídos por amónio com monómeros separadores em pr£ porções correspondentes às desejadas no produto final. Mét-odos para a formação de polímeros de vinilo substituídos por amónio são bem conhecidos dos técnicos do ramo. Métodos adequados incluem processos de polimerização de radicais livres tais como polimerização em solução e estão descritos, por exemplo em Principies of Polymerization, 2- edição, George Odian, John Wiley & Sons, Inc. (NY, 1981) pp 179-318 e 423-507, e Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2ã edição, director executivo Jacqueline Kros-chwitz, Volume 13, pp708-867, "Radical Polymerization", John Uiley & Sons, Inc, (New York, 1988), cada uma das quais é aqui incorporada como referência. Fontes comerciais de polímeros orgânicos substituídos por amónio úteis para a presente invenção incluem, maf não estão necessariamente limitadas , a Merck & Co., Inc. (Rahway, New Jersey, U.S.A.) para a sua série de copolímeros de acrilamida/cloreto de dimetildialil amónio comercializada sob a marca registada MERQUAT e a GAF Corp. (wew Jersey, U.S.A.) para a sua série de copolímeros quaternizados de vi-nilpirrolidona e metacrilato de dimetilaminoetilo. A dissolução lenta do polímero substituído por ame nio pode ser desvantajosa em determinadas aplicações em que o polímero pode ser lavado antes da formação do gel (por exen pio, numa composição adesiva para dentaduras em pó formulada 15 35 1 5 10

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para a formação de um gel in situ na boca do utilizador).Em circunstâncias em que,porém, se deseje uma resistência superior do gel, o polímero substituído por amónio pode ser pré--hidratado para facilitar a rápida dissolução e a formação do gel.

Polímero Adesivo Orgânico Acídico

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Os polímeros adesivos orgânicos acídicos usados na prática desta invenção podem ser quaiquer das gomas, resjL nas, polímeros e semelhantes, que sejam pegajosos ou adiram por pressão, tanto sintéticos como naturais que são bem conhecidos pelas suas propriedades de aderência. A escolha de adesivos aceitáveis para uso na fixação/aderência de dentadu ras aos tecidos orais é fácilmente efectuada consultando-se as patentes acima indicadas ou textos vulgarizados . De forma geral, o adesivo compreenderá entre cerca de 10% e cerca de 90% em peso das composições aqui referidas. Pode referir-se a título de exemplo, mas não como limitação, os seguintes polímeros adesivos acídicos úteis na prática da presente invenção : copolímeros de anidrido éter maleico alquilo vinilo ou ácido maleico, ácido poliacrilico, ácido polimetacrílico, seus sais e suas combinações. Sais adequados incluem, mas não se limitam a eles, sais inorgânicos tais como sais metálicos (por exemplo, sódio, zinco, cál cio, estrôncio) e amónio. A forma sal do polímero deverá man ter-se solúvel no solvente polar a ser utilizado. São preferidos os copolímeros de ácido éter maleico alquilo vinilo. Um polímero adesivo particularmente preferido aqui é a resina GANTREZ (TM GAF Corporation, NJ) que pode compreender um material poli(éter alquilo vinilo inferior/anidrido e ácido maleico); vêr GANTREZAN Tech.Bulletin 7543-017. A forma de ácido do monómero maleico. do copolímero e os seus sais, é preferida para utilização aqui, por razões devidas à sua melhor solubilidade em solvente polar. Os copolímeros ácido e anidrido éter maleico vini_ lo alquilo (Tipo GANTREZ) são fácilmente obtidos por copoli- - 1 fi - 35 1 i 5 10

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—*** . / ! merização de um monómero de éter alquilo vinilo inferior, tal como éter vinilo metilo, éter vinilo etilo, éter divini-lo, éter vinilo propilico e éter vinilo isobutilico, com anjL drido maleico para produzir o copolímero anidrido éter malejL co vinilo alquilo inferior correspondente, que é facilmente hidrolisável para um copolímero ácido . Tanto a forma de ani^ drido como a de ácido podem também obter-se de fornecedores comerciais. Por exemplo, a ‘QAF Corporation, wayne, New Jer-sey, fornece simultaneamente a forma polimérica ácida, livre e a forma de anidrido correspondente sob a sua marca regista da GANTREZ sob a forma da "Série GANTREZ S" e " GANTREZ AN " . Os copolímeros anidrido éter maleico vinilo alquilo (Tipo GANTREZ ) obtém-se fácilmente por copolimeriza-ção de um monómero de éter alquilo vinilo inferior, tal como éter vinilo metilo, éter vinilo etilo , éter divinilo, éter vinilo propil e éter vinilo isobutilo com anidrido maleico para produzir o copolímero anidrido éter maleico vinilo alquilo inferior correspondente, que é facilmente hidrolisável para um copolímero ácido. Tanto a forma anidrido como a ácido são também fornecidas por fornecedores comerciais. Por exemplo, a GAF Corporation, Wayne , New Jersey, fornece tan to a forma de ácido polimérico livre como a correspondente forma de anidrido sob a sua marca registada GANTREZ como "S£ rie GANTREZ AN", respectivamente. Na primeira série ácida, o GANTREZ S-97 (P.M. =50.000) é particularmente adequado e na última série de anidrido, os copolímeros GANTREZ AN-149 (P. M.= 50.000), GANTREZ AN-169 (P.M.= 67.000) e GANTREZ AN-179 (P.M.= 80.000) são particularmente adequados. As referidas formas de ácido e anidrido de tais copolímeros têm um peso molecular médio entre cerca de 50.000 a cerca de 80.000 (medido por osmometria de membrana em solução de 2-butanona 1-10 gramas/1000 ml). Quando o copolímero de anidrido se di£5 solve em água, o vinculo de anidrido é clivado de forma que se forma o ácido polimérico livre, altamente polar. Conse-quentemente, a forma de anidrido, que é relativamente menos 17 35 1 5 10

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cara do que a forma ácida, pode ser usada como um percursor conveniente e mais barato do acido. Temperaturas elevadas p£ dem ser vantajosamente empregues para melhorar a razão da hl drólise de anidrido para ácido. Os materiais GANTREZ e a sua utilização para a preparação de adesivos para dentaduras são descritos em pormenor na Patente U.S, 3 003 988 (10 Outubro 1961) e EP0 0 265 916, preenchida em 27 de Outubro , 1987, atribuída a Shah, Gounaris e Holeva, aqui incorporadas como referência. Descrições detalhadas relativamente à utilização deste adesi^ vo à maneira da presente invenção são também fornecidas adiante. Misturas de GANTREZ com outros materiais, especialmente carboximetilcelulose geralmente a uma razão de peso GANTREZ: CMC variando entre 5:1 e 1:5), são especialmente pra feridas. Os sais de GANTREZ podem também ser aqui utiliza dos. Estes podem ser preparados dissolvendo-se o polímero acídico GANTREZ em água e neutralizando-o com as bases apropriadas . Não obstante, os sais desejados numa forma adequada para uso como adesivos para dentadura podem ser vantajosa mente preparados por reacção do éter vinilo alquilo e anidrido maleico usados para produzir GANTREZ e as bases, numa pasta, numa mistura de um álcool alifático inferior e água. Vantajosamente, este processo utiliza quantidades menores de meio líquido do que outros processos e permite a separação dos sais por processos relativamente simples. Isto permite economizar. Adicionalmente o processo aperfeiçoado evita o uso de quantidades excessivas de materiais catião. e consequentemente produz os desejados sais do tipo GANTREZ com as características e propriedades físicas necessárias. Enquanto que nas composições adesivas anteriores compreendendo materiais GANTREZ destinadas a ser utilizadas como adesivos para dentaduras, têm incluído vantajosamente sais divalentes de GANTREZ ou sais mistos de GANTREZ, incluiu do os sais divalentes, a fim de se melhorarem as propriedades coesivas da composição utilizada, constitui um benefício - 18 - 35 1 5 10 15 20 25 30 63.274 Case: 4127

da presente invenção que níveis de coesão se possam obter sen recurso a tais sais divalentes, excedendo significativamente tais composições da técnica anterior. Embora o recurso ao uso de sais divalentes possa não ser necessário quando se pratica a presente invenção, tais sais podem, no entanto, ser eficazmente utilizados nas composições presentes. Uma descrição mais pormenorizada de sais divalentes, por exemplo sais de zinco e estrôncio de copolímeros de ácido éter malei_ co vinilo alquilo, podem ser encontradas na Patente U.S. 4 758 630, Shah e al., emitida em 19 de Julho de 1988, aqui incorporada como referência. Num processo preferido para o fabrico de sais GANTREZ, uma pasta é preparada a partir de um copolímero andl drido éter maleico vinilo alquilo inferior adequado num álcool alifático inferior (isto é, contendo menos de 5 átomos de carbono). Catiões de cálcio, preferivelmente na forma de hidróxido de cálcio (CaíOH^)} na quantidade desejada no pr<> duto são adicionados a esta pasta com essa adição a ser fei- . ta à temperatura ambiente. Uma solução aquosa contendo a quantidade do catião metálico alcalino particular (preferivelmente por solução do hidróxido particular /por exemplo, NaOH J em água) que se deseje no produto e então adicionada com agitação. Catiões alcalinos e de cálcio são utilizados substancialmente na mesma razão e quantidades equivalentes que se desejem no produto (por exemplo., razão equivalente Ca/Na entre 2:1 e 10:1). A razão geral álcool-água, depois da adição da solução aquosa de catião alcalino, deverá estar entre 60:40 e 80:20 com uma razão de 70:30 em volume a ser preferido. A pasta resultante é aquecida com agitação até o pH nivelar perto da neutralidade. A massa resultante é então filtrada, seca e moída. 0 produto resultante é essencialmente constituído pelo sal parcial misto de cálcio-alcalino pai: ticular do éster parcial do copolímero. Numa forma de realização preferida do processo, o álcool é álcool isopropílico e a razão de álcool para a água está entre 60:40 e 80:20 em volume , com a razão prefje 19 - 35 1 5 10 15

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Π4 / I rida de cerca de 70:30. Um conteúdo de água mais elevado provoca a coagulação da pasta, enquanto que um conteúdo de água substancialmente inferior proporciona um adesivo com uma densidade bruta aparente abaixo de cerca de 0,5 gramas por centímetro cúbico. As características de adesivo para dentaduras dos sais mistos do GANTREZ parecem depender das suas densidades brutas aparentes, com as densidades brutas aparentes inferiores a proporcionarem características adesivas inferiores. Preferem-se densidades brutas superiores a 0,7 gramas por centímetro cúbico. Uma diminuição significati^ va nas características adesivas obtém-se com densidades brutas aparentes inferiores a 0,5 gramas por centímetro cúbico. As temperaturas da pasta não deverão exceder cerca de 60°C. A temperatura preferida e óptima da pasta é inferior a 50°C e geralmente entre 40° a 50°C. Embora se possam utilizar tem peraturas inferiores da pasta é necessário aumentar o tempo de reacção. Os catiões utilizados nos processos para a prji paração dos sais parciais, mistos da invenção podem ser fornecidos por um número de vários materiais. Geralmente os catiões são obtidos a partir de compostos que contém os catiõei! particulares e são pelo menos solúveis parcialmente em água e mais particularmente, dos sais e hidróxidos mais comuns que contém os catiões particulares . Sais e alcalinos que são particularmente adequados são aqueles que são completamente solúveis ou solúveis a um grau sugnificativo em água ou misturas de água-álcool . Compostos adequados incluem hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, haletos de cálcio, la£ tato de cálcio, gluconato de cálcio, hidróxido de sódio, ace tato de sódio, carbonato de sódio, haletos de sódio, carbon£ to de potássio de sódio, sulfato de sódio, hidróxido de potássio, haletos de potássio, hidróxidos de amónio quaternário, etc. Os compostos usados deverão ser substancialmente puros para assegurarem a obtenção de sais puros, brancos ou incolores, parciais, mistos. Deverão ser evitados sais que tenham aniões que formem produtos secundários tóxicos ou irritantes, ou tomarem-se precauções especiais e proporciona- 20 35 1 5 10

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rem-se tratamentos para se assegurar a remoção e ausência de tais produtos secundários do produto de sal parcial, misto. Alguns produtos secundários em várias quantidades podem ser toleradas sem um efeito detrimerite sobre as propriedades e características do sal misto, parcial. Como pode observar-se a partir do anterior, a resina do tipo GANTREZ é utilizada, nesta forma de realização, na forma do seu sal metálico cálcio/alcalino misto . E£ tes sais mistos , parciais, têm um pH dentro dos limites de 5 a 8,5, sendo preferidos os que têm um pH entre 6 e 7 . Os sais parciais, mistos são quebradiços de modo que podem obte:: -se tamanhos de partícula e densidade bruta apropriados. Para melhores resultados as partículas poderão poder passar através de uma peneira de malha 150 (série U.S.B.S.) e prefe rivelmente são inferiores a 0,74 milímetros na sua maior dimensão . Estes sais são constituídos por sais mistos, parciais contendo catiões de cálcio e catíões alcalinos selec-cionados do grupo constituído por catiões de sódio, potássio e amónio quaternário a uma razão equivalente de catiões de cálcio relativamente aos catiões alcalinos dos sais mistos variando entre 2:1 e 10:1 e preferivelmente entre 3:1 e 7:1 (numa base de razão molar, a variação dos catiões de cálcio para os alcalinos é entre 1:1 e 5:1) . A soma total de catiões no sal parcial, misto deverá ser suficiente para dar uma neutralização entre cerca de 0,5 a 0,95 e preferivelmente 0,7 a 0,9 do total dos grupos carboxil iniciais no copo-límero do tipo GANTREZ.(Na determinação dos grupos carboxil iniciais totais no copolímero, o radical anidrido é consid^ rado como contendo dois grupos carboxi iniciais). Os adesivos GANTREZ incluem sais mistos dos copolímeros específicos que tenham menos que cerca de um terço do total dos grupos carboxil iniciais esterifiçados. Preferivelmente, o total dos grupos carboxil iniciais neutralizados pela formação de sal, ou por formaçãçéesterificação de sal, não excede 95% do total dos grupos carboxil iniciais do copolímero específico. Os sais mistos de copolímeros contendo cerca de 5% a 15% do 21 35 1 5 10 15

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· í total dos grupos carboxil iniciais como grupos ácidos não reagidos, em vez dos seus sais ou ésteres, proporcionam propriedades particularmente superiores na prática desta invenção. 0 seguinte ilustra os princípios anteriores, conforme se aplicam à preparação de um adesivo misto Ca/Na do tipo GANTREZ para utilização na prática desta invenção.

Preparação de Adesivo GANTREZ (Ca/Na)

Uma caldeira de reacção é carregada com 825 partes de álcool isopropílico anidro. 234 partes de um cop£ límero anidrido éter maleico vinilo metilo (PVM/MA), com uma viscosidade específica entre 2,5 e 3,5 e -são. adicionadas 66,6 partes de hidróxido de cálcio lentamente ao álcool is£ propilico, com boa agitação, para formar uma pasta. Uma solução de 12,0 partes de hidróxido de sódio dissolvido em 450 partes de água é adicionada lentamente a esta pasta, com boa agitação . A pasta resultante tem uma proporção de álcool isopropílico-água a partir de 70:30% em volume. A pasta resultante é aquecida até uma temperatura de cerca de 45°C e mantida a essa temperatura até o pH da pasta nivelar a cerca de 6,6 ( aproximadamente 1-1/2 horas). A pasta é então arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. 0 bolo de filtro é seco numa estufa com circulação de ar a 65°C e depois é moído e peneirado através de uma peneira de malha 200 (série de peneiras da U.S.B.S.). Obtêm-se mais de 90% do rendimento teórico de um pó branco, constituído essencialmente pelo sal parcial de cálcio-sódio de um éster parcial isopropilo do copolímero anidrido éter maleico vinilo metilo com uma razão equivalente cálcio/sódio de 0,6:0,1 por grupo carboxil inicial no copolímero e com o restante dòs grupos carboxil iniciais presentes como grupos éster iSópropilicos e ácidos não reagidos 0 produto tem uma densidade bruta aparente de 0,80 gramas por centímetro cúbico e, numa concentração de 1% em peso em água, tem um pH de 6,7. Num modo alternado, outros catiões que não - 22 - 35 1 i 5 10

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Ca/Na podem ser usados vantajosamente para preparar o adesivo do tipo GANTREZ . Em particular, sais de zinco (preferido) e de estrôncio de copolímeros (MA) ácidos éter maleico (AVE) vinilo alquilo tais como GANTREZ podem ser utilizados. Vêr Patente U.S. 4 758 630; 19 de Julho de 1988 para Shah, Gounaris e Holeva. Tais sais poliméricos são vantajosamente preparados pela interacção do copolímero AVE/MA com um composto de zinco ou estrôncio catiónicos, tais como, por exemplo, os sais de hidróxido, acetato, haleto, lactato, etc., num meio aquoso. Dado que o hidróxido de zinco não se encontra comercializado, o seu uso como reagente é mais fácil e mais economicamente conseguido empregando-se uma pasta aquosa de óxido de óxido de zinco particulado que, embora praticamen-te insolúvel em água, proporciona hidratação ao hidróxido de zinco na superfície particulada. 0 hidróxido de estrôncio, por outro lado, encontra-se disponível tanto na forma cristalina como na forma de pó e é solúvel em cerca de 50 partes de água. No entanto, soluções aquosas de óxido de extrôncio, que formam o hidróxido quando tratado com água (cuidado; evo lução de calor), podem também ser usadas. Como anteriormente, os aniões que formam produtos secundários tóxicos, irritantes ou contaminantes deverão ser evitados ou deverão ter-se cuidados e tratamentos especiais para se assegurar a remoção e a ausência de tais produ tos secundários do produto final de sal polimérico. 0 compos to particular usado deverá ser substancialmente puro para assegurar a obtenção de um produto final em forma de sal polimérico branco ou esbranquiçado, substancialmente puro. Em geral, o copolímero AVE/MA inferior, ou o seu anidrido correspondente, é adicionado a água pré-aqueci-da a cerca de 70-80°C com agitação vigorosa para formar uma mistura homogénea. Se fôr utilizado o percursor de anidrido, recomenda-se qua a mistura aquosa seja mais aquecida até cerca de 90°C com agitação , para assegurar a hidrólise completa do anidrido para a forma ácida. 0 aquecimento é depois - - 35 1 5

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suspenso embora a mistura seja continuada até o conjunto se tornar limpído com uma diminuição simultânea da viscosidade (cerca de 65-75°C). Uma solução aquosa do sal catiónico de zinco ou estrôncio ou, por exemplo, uma dispersão aquosa de óxido de zinco particulado sob a forma de uma pasta, numa quantidade suficiente para proporcionar o desejado conteúdo catiónico no produto final, é preparada separadamente à temperatura ambiente e lentamente adicionada à solução ácida pc> limérica quente com agitação vigorosa e contínua, de modo a evitar a precipitação localizada do sal polimérico catiónico Após a adição estar completa , a mistura é continuada para assegurar que todo o composto formador de sal seja reagido com o copolímero. A soma total dos catiões de zinco ou estrôncio nos sais parciais não misturados resultantes de copolímeros AVE/MA, deverá ser suficiente para dar uma neutralização en-t¥® cerca de 10 a cerca de 60% e preferivelmente de cerca de 40 a cerca de 50% do total de grupos carboxil iniciais no co polímero. 0 conjunto de reacção é então transferido para bandejas de secagem rasas numa estufa de convecção mantida a cerca de 70°C com circulação de ar quente, para evaporar o conteúdo de água e recuperar o produto de sal polimérico numa forma seca. Se necessário, a solução de reacção pode ser tratada de acordo com metodologia de purificação convencional para remover ou minimizar quaisquer contaminantes ocasionados por funções aniónicas no composto anteriormente men tonado, formador de sal catiónico de zinco ou estrôncio. Depois da secagem, o produto resultante, que con siste essencialmente no sal parcial particular não misturado de zinco ou estrôncio do copolímero AVE/MA, é então moído ou peneirado até ao tamanho de malha desejado para proporcio^ nar as propriedades satisfatórias de aderência das dentaduras. Os referidos sais são quebradiços de modo que o tamanho de partícula apropriado e a densidade bruta possam ser obtidos. Para melhores resultados, as partículas deverão poder - 7L - 35 63.274 Case: 4127

passar através de uma peneira de malha 140- a 20 (0,105 a 0,074 mm de abertura' de peneira( (série U.S.B.S.) e preferivelmente são inferiores a 0,074 mm na sua maior dimensão.

Os sais de copolímero de zinco ou estrôncio do tipo GANTREZ AVE/MA têm qualidades adesivas excepcionais quaj] do contactados com água ou saliva, de tal forma que são extremamente úteis como materiais adesivos para dentaduras. Pa ra tal utilização , o sal em forma particulada é caracteriza do, preferivelmente, por um tamanho de partícula de pelo menos numa peneira de malha 140 U.S.B.S; uma densidade bruta superior a 0,5 gramas por centímetro cúbico e preferivelmente mais altas do que 0,7 gramas por centímetro cúbico; e um pH entre 3 a 4,7 sendo o pH determinado a 1% em peso de dispersão em água .

De seguida ilustra-se, os princípios como são aplicados na preparação de um adesivo tipo Zn GANTREZ para uso na prática desta invenção.

Preparação de Adesivo·1 GANTREZ (ZN)

Num vaso de reacçao equipado com um agitador de alta velocidade e contendo 73,5 partes (29,9 Kg) de água purificada aquecida a 70°C, introduzem-se lentamente 3,87 pates (1,58 Kg) de copolímero de anidrido éter maleico vini^ lo metilo com uma viscosidade específica de cerca de 2,5. Após a adição estar completa, a temperaturadâaispersãocçpollmac aquosa é elevada para 90-95°C com elevada velocidade de mis^ tura. A tal temperatura, continua a hidratação do copolímero anidrido, marcado por uma acentuada subida da viscosidade do conjunto. Suspende-se depois a continuação do aquecimento e amistura é gradualmente arrefecida a cerca de 70°C com ag_i tação contínua. A hidrólise completa do copolímero de anidri do para o copolímero (MVE/MA) ácido éter maleico vinilo metilo correspondente, é observável quando o conjunto se torna limpido com uma diminuição substancial e simultânea da viscosidade. - 9S - 1 91 5 10 15

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Num vaso separado são dispersas completamente 1,04 partes (422,7 gramas) de óxido de zinco, em 21,6 partes (1,58 Kg) de água purificada. A dispersão de óxido de zinco aquosa é adicionada lentamente à solução quente de copolíme-ro MVE/MA em pequenas quantidades . É necessária uma agitação vigorosa da solução de copolímero MVE/MA para se evitar a precipitação localizada do sal do copolímero de zinco MVE/ MA . Após a adição da dispersão do óxido de zinco estar completa , e a mistura é continuada durante mais cerca de duas horas para se assegurar o completamento da reacção. A solução resultante do sal de zinco do copolí^ mero ácido éter maleico vinilo metilo (MVE/MA) é então tran£ ferida para bandejas rasas de secagem em aço inoxidável e as bandejas são colocadas numa estufa de convecção de ar quente a 70°C durante um tempo suficiente para evaporar o conteúdo de água (cerca de 16-18 horas). 0 sal de copolímero da zinco MVE/MA seco ^ntão moído num dispositivo de trituração e passado através de uma peneira de malha 140 e depois através de uma peneira de malha 200 (série de peneiras U.S.B.S.). 0 pó tem uma densidade bruta aparente de cerca de 0,9-1.1 gramas por centímetro cúbico e um pH de 4,6 para uma solução de 1% em água. 0 sal tem cerca de 50% de neutralização (com zinco) do total de grupos carboxilo iniciais na molécula do sal copolímero original.

Composições

As composições adesivas da presente invenção compreende, conforme aqui descrito, cerca de 10% a cerca de 90% do polímero adesivo orgânico acídico , de cerca de 10% a cerca de 90% do polímero substituído por amónio catiónico orgânico e de 0% a cerca de 80% de um veículo farmaceutica-mente aceitável ou materiais adjunctos. A razão do peso do polímero adesivo orgânico acídico para o polímero substituído por amónio, deverá ser entre cerca de 9:1 a cerca de 1:9, preferivelmente de cerca de 5:1 a cerca de 1:5 , mais preferivelmente de cerca de 4:1 a cerca de 1:1. As composições 26 1 5 10

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preferidas compreenderão copolímero de poli (ácido éter male_i co vinilo alquilo ) ( ou seus sais) como polímero adesivo orgânico e um polímero vinilo substituído por amónio como na fórmula I, ou o seu co-, ter-, etc. polímero, tendo um grau de substituição de amónio de pelo menos cerca de 60%, preferivelmente pelo menos cerca de 75%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% , e o mais preferível essencialmente 100% e terá peso molecular de entre cerca de 20.000 a cerca de 200.000, preferivelmente cerca de 75.000 a cerca de 150.000. Da mesma forma, conforme descrito acima, estas composições caracterizam-se por terem um volume de Gel (determi nado de acordo com o processo seguinte) entre cerca de 0,5 e cerca de 10,0 g de água/g de polímero adesivo orgânico ací^ dico e polímero substituído por amónio catiónico (combinados), preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 4,0 g/g , mais preferivelmente de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 g/g . Os Volumes de Gel preferidos e mais preferidos são especialmente desejáveis para aplicações bioadesivas tais como, sem a isso se limitarem, adesivos para dentaduras . As percentagens de polímero adesivo orgânico acídico, polímero substituído por amónio catiónico orgânico e veículo facultativo e material adjunctó, são calculados numa base de peso exclusivo de água ou outro solvente polar. Esta invenção abrange igualmente as composições em gel que compreendem os polímeros substituídos por amónio catiónicos e polímeros adesivos orgânicos acídicos e veículos facultativos e materiais adjunctos nas variações acima referidas numa base de peso exclusiva de água ou outro solvente polar e de cerca de 0,5 g de água ou outro solvente polar/g de polímero (combinados) a cerca de 10,0 g de água ou outro solvente polar/g de polímero (combinado), preferivelmente de cerca de 0,5 g/g a cerca de 4,0 g/g, mais prefe-rivelmnte de cerca de 1,0 g/g a cerca de 3,0 g/g . A água é o solvente polar preferido. Adicionalmente não se pretende excluir do âmbito desta invenção os geis produzidos a partir dos polímeros adesivos orgânicos acídicos e substituídos por 2.7 35 1 5 10 15

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amónio catiónicos presentes e de solventes polares diferentes da água. Outros solventes polares adequados incluem, mas não se limitam a metanol, etanol e propanol. As composições desta invenção podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis e materiais adjunctos. Sem limitar a invenção , as composições podem ser proporcionadas ao utilizador sob a forma de um pó, pasta ou gel. Preferivelmente , os pós compreendem uma mistura intima dos polímeros adesivos acídicos e substituídos por amónio . Os pós podem ser primeiramente hidratados com água ou formados de qual. quer outra forma num gel com outro solvente polar e depois usados. Alternativamente o pó pode ser aplicado directamente a uma superfície , que deve ser aderida ao tecido, tal como uma dentadura e ser posteriormente hidratada depois de ser colocada em posição , como seja na cavidade oral, onde está presente água suficiente para hidratar a composição para fo£ mar o gel. Os geis compreendem os polímeros, conforme descritos acima e água ou outro solvente polar. As pastas podem ser formadas incluindo-se um veículo tal como óleo mineral, petrolato, ou outros veículos formadores de pastas conhecidos da técnica. As pastas podem ser hidratadas ou formadas de qualquer outra forma em contacto com o gel , antes e depois do contacto, com a superfície ou superfícies a que deve aderir. Os materiais adjunctos incluídos dependerão do uso pretendido da composição e pode incluir quaisquer compostos farmacologicamente activos e compatíveis para administração aos tecidos humanos ou animais, por exemplo, administração à cavidade oral ou à pele. Tais substancias farmacologicamen te activas incluem, por exemplo: ião de fluoreto (anti-cá-ries); agentes anti-microbianos (anti-placa/antigengivites); anti-depressivos, anti-fungicos, anti-hipertensivos; remédios para a dôr e semelhantes, onde uma melhora gradual e prolongada seja benéfica. A invenção proporciona igualmente fita adesiva constituída por uma quantidade aderente das composições de po límero adesivo aqui referidas sobre um material de suporte 28 35 1 5 10 15

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sólido, tal como um tecido ou película termoplástica, confoi: me é bem conhecido da técnica. Uma ligadura medicinal adesiva compreende tal tipo de fita em combinação com um material absorvente para embeber o sangue ou outros líquidos corporais .

Determinação do Volume do Gel 0 Volume do Gel para as composições da presente invenção é calculado como proporção em gramas de água destilada absorvida por grama de polímeros formadores de gel (com binação de adesivo orgânico acídico e do polímero substituído por amónio catiónico, numa base de peso em seco). Uma quantidade de polímeros formadores de gel conhecida) é misturada numa proveta com um excesso de água destilada e deixada inchar durante um período de 24 horas com agitação suave. Um excesso de água destilada dependerá da amostra de Volume de Gel, mas dez a doze vezes o peso dos polímeros formadores de gel proporcionarão, tipicamente, um excesso de água destilada às composições da presente invenção. Èo. atingir a saturação, o gel polímero é removido do excesso de água destilada. Isso pode fazer-se vertendo-se o conteúdo da proveta num saco de chá e deixando-se o líquido escorrer. 0 saco de chá utilizado deverá ser de graduação 1234, que se pode obte: da C.H. Dexter Division da Dexter Corporation, Windsor Locks Connecticut, USA, ou equivalente~. A amostra é depois pesada, 0 gel polímero é então completamente seco sob pressão reduzida num ambiente não tendo mais do que 6,0% de humidade relativa e de novo pesada. 0 Volume de Gel é calculado dividin do-se a diferença entre o peso do gel polímero pelo peso do gel polímero seco. Tendo-se descrito assim os polímeros substituídos por amónio catiónicos básicos e os materiais adesivos orgânicos acídicos usados na prática desta invenção, os exem pios que se seguem ilustram o seu uso conjunto na preparação de composições adesivas aperfeiçoadas. 35 - 29 - 8 í

Ό O 2 oj . z m Case: 4127

5 10 15 20 25 30

Este exemplo exemplifica a produção de polímero vi^ nilo substituído por amónio com um grau de substituição de amónio de 100% que é adequado para utilização nas composições adesivas da presente invenção. Um frasco de fundo redondo de 250 ml é carregado com 100,0 ml de tolueno desgasifiçado, 30,0 g de metacrila-to de Ν,Ν-dimetilaminoetilo e 0,3 g de azoisobutilnitrilo são também adicionados ao frasco e os conteúdos são misturados. 0 frasco é então purgado com azoto, para remover o ar ambiente e selado. 0 conteúdo do frasco é a seguir aquecido até 65°C durante 30 horas. Forma-se um produto de reacção viscoso contendo poli(metacrilato de Ν,Ν-dimetilaminoetilo). 0 produto da reacção é extraído sob vácuo para remover o so^L vente (tolueno) e o monómero não reagido. 0 poli(metacrila-t<j de Ν,Ν-dimetilaminoetilo) é dissolvido em 300 ml de metanol e é quaternizado por reacção com iodeto de nutilo (34,8 g) para formar o sal de iodeto de butilo do poli(metacrila-to de Ν,Ν-dimetilaminoetilo). Esta solução e depois evaporada sob vácuo e moído até formar um pó. Pode obter-se a confirmação da conversão dos grupos amina em sais de amónio por meio de análise IV (infra-vermelhos). 0 valor médio do peso molecular, determinado por meio de análise por Cromatografia por Permeação de Gel (CPG), será tipicamente de cerca de 150.000. Uma composição adesiva para dentaduras sob a forma de um pó seco é preparada misturando-se o adesivo GANTREZ (Ca/Na) preparado da forma acima descrita com o sal de iodeto de butilo de poli(metacrilato de Ν,Ν-dimetilaminoetilo) preparado da forma acima descrita, numa proporção de GANTREZ: polímero catiónico (sólidos) de cerca de 3:1 a cerca de4:l. Em utilização, o pó acima (tipicamente 2-10 g) é colocado numa dentadura previamente humedecida, deixada hidratar brevemente e a dentadura é inserida na boca e comprimida no seu lugar, tudo da mesma maneira que os adesivos para dentadura bem conhecidos da técnica. 35 Λ\ / t

Partes em Peso 10

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1 EXEMPLO II A composição adesiva para dentaduras em pó do Exemplo I é modificada por meio da mistura com óleo mineral/ petrolato para proporcionar uma pasta para dentadura. Uma ® cmposição típica é como segue:

Ingredientes

Adesivo GANTREZ (Ca/Na) 40

Sal de iodeto de butilo de poli(metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo) 40

Oleo Mineral Pesado 7

Petrolato 13

Em utilização a pasta é colocada numa dentadura previamente humedecida.

EXEMPLO III

Um adesivo para dentadura é preparado como o Exemplo I, utilizando-se uma mistura a 1:1 (base de sólidos) de um sal misto de Ca/Na de adesivo GANTREZ (CA/Na) e polímero substituído por amónio catiónico orgânico do Exemplo I. Dispersão aquosas dos polímeros são então misturadas e secas por congelação. Alternativamente, a mistura pode ser seca num tambor. Após secagem-congelação, a composição pode ser usada na forma de pó ou, opcionalmente, misturados com materiais oleaginosos para formar uma pasta. A pasta pode ser embalada num tubo ou bomba, do tipo utilizado nos dentí-fricos.

Alternativamente, o adesivo GANTREZ e o polímero substituído por amónio podem ser misturados um com o on tro e moídos , por exemplo com um pilão e um almofariz em laboratório (ou, por exemplo, utilizando-se moinhos de pilão ou de martelos, numa escala industrial) para formar um pó. 0 pó pode ser uasdo directamente ou formado numa pasta, conforme descrito acima. 31 35 63.274 Case: 4127

(M > !

EXEMPLO IV

Um adesivo para dentadura compreende uma mistura seca por congelação ou seca em tambor, conforma se segue: 5

Ingredientes

Percentagem (Peso)

Adesivo GANTREZ (Ca/Na) Carboximetilcelulose de sódio Sal de butil iodeto de poli(meta-crilato de N,N-dimetilaminoetilo)

EXEMPLO V

Um adesivo para dentaduras aperfeiçoado compreende o seguinte:

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 45 10 45 10

Ingredientes Percentagem (Peso)

Po de Polietileno (malha 200) CMC (sal de Na) 20 Goma Arábica Sal de iodeto butilo de poli(meta-crilato de N,N-dimetilaminoetilo) Gelatina . Adesivo GANTREZ 179 (sal de Zn), 25 conforme descrito acima 10 20 20 20 10 20

EXEMPLO VI

Um adesivo adequado para utilização em fitas, abas de sobrescritos, selos e semelhantes compreende uma mi£ 30 tura a 1:1:1 (em peso de sólidos ) de GANTREZ Ca/Na: polímero substituído por amónio orgânico (do Exemplo I) : gelatina .

Os adesivos do tipo acima descrito podem ser fixados a ligaduras, pensos higiénicos ou outras estruturas 35 absorventes para porporcionar pensos medicinais auto-adesivos . 32

63.274 case: 4127

Os adesivos podem também ser usados para administrar agentes farmacologicamente activos ao tecido oral.

EXEMPLO VII

Ingrediente s Partes em Composição adesiva para dentaduras do Exemplo I 500 Fluoreto de sódio (impalpável) 10 £ Cloreto de Cetil Piridinio 50 $

Antimicrobiano

Os ingredientes são misturados a seco, depois humedecidos para proporcionarem um comprimido de 2 g que é colocado na cavidade oral entre a bochecha e as gengivas. 0 comprimido mantem-se no lugar e exsuda lentamente o ião de fluoreto e o antimicrobiano. Passadas 2-3 horas, o comprimido é removido e deita-se fora.

EXEMPLO VIII

Este exemplo exemplifica a produção de um co-polímero de vinilo substituído por amónio com um grau de substituição de amónio de cerca de 60% em moles adequado 3ara utilização em composições adesivas da presente invenção.

Um frasco de fundo redondo de 250 ml é carregado com 100,0 ml de água desgasifiçada. 25,3 g (0,15 moles) de metacrilamida de Ν,Ν-dimetilaminopropil, 9,9 g ( 0,1 moles) de Ν,Ν-dimetilacrilamida e 0,35 g de di-hidrocloreto de 2,2’-azobis(2-amidinopropano) (1,0% de solução aquosa) são então adicionados ao frasco e os.conteúdos são misturados . 0 frasco é purgado com azoto gasoso para remover ar ambiente e selado. Os conteúdos do frasco são aquecidos a 65°C durante 30 horas. Forma-se um produto de reacção viscoso contendo poli (Ν,Ν-dimetilaminopropil metacrilamida-co--NjN-dime.til acrilamida). 0 produto terá tipicamente cerca 33

Claims (3)

1 5 10 15 Mod. 7) - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127 de 60% em moles de unidades monoméricas de dimetilaminopro-pil metacrilamida. Pode obter-se a ocmfirmação :.·.ο da percentagem molar de unidades monoméricas de N-dimetilaminopropil-me tacrilamida, no polímero, pode ser obtida por análise de In-fra-vermelhos (IV) e Ressonância Magnética Nuclear (RMN). 0 produto de reacção é-^Seco para se remover o solvente por evapração do solvente sob o vácuo e depois é dissolvido em metanol (150 ml) e reagido com 27 gramas (0,15 moles) de io-dobutano para quaternizar as unidades de monómero' -substituí do: por amina no produto polimérico. A mistura de reacção é extraída sob vácuo para remover o metanol e qualquer monómero não reagido e iodobutano . 0 valor médio do peso molecular , conforme determinado por análise de Cromatografia por Permeação de Gel (CPG), será tipicamente de cerca de 150.000. A conversão dos substituintes de amónio em sais de amónio pode ser.confirmada por análise de IV. 0 produto é triturado num pó e misturado com adesivo GANTREZ e formulado conforme os Exemplos I a VII. Percentagens molares mais elevadas de polímero substituído por amónio, podem ser obtidas aumentando-se a razão molar N,N-dimetilaminopropilmeta-crilamida: Ν,Ν-dimetilacríLamida inicial -REIVINDICAÇÕES- l9. - Processo para a preparação de uma composição adesiva, caracterizado pelo facto de compreender uma mistura de: (a) entre 10% e 90%, numa base de peso exclusivo de água ou outro solvente polar, de um polímero adesivo orgânico acídico; e (b) entre 0% e 80% numa base do peso total da composição, de um veículo farmaceuticamente aceitável ou material adjuvante; e ainda (c) entre 10% e 90% , numa base de peso exclusivo de - 34 - 1 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127

água ou outro solvente polar, de um polímero ca-tiónico orgânico de vinilo substituído por amónio com um grau de substituição de amónio de pelo menos 60%; ou (d) entre 10% e 90% , numa base de peso exclusivo de água ou outro solvente polar, de um polímero orgânico de vinilo substituído por amina; te.ndo a referida composição um Volume de Gel de entre 0,5 e 10,0 g água/g (polímero adesivo orgânico acídico e polímero catiónico substituído por amónio combinados).

2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido Volume de Gel se situar entre 0,5 e 4,0 g/g e a proporção de peso do re ferido polímero adesivo orgânico acídico para o referido p£ límero de vinilo substituído por amónio ou .polímero de vinilo substituído por amina ser de 5:1 a 1:5. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o referido adesivo orgâ nico (a) compreender poli(ácido éter/maleico de alquilo-in-ferior vinilo), ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, seus sais ou suas combinações. 4-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o referido polímero de vinilo substituído por amónio (c) ter um grau de funcionalidade de amónio desde pelo menos 75% a pelo menos 90%. 5S. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o referido polímero de vinilo substituído por amina (d) ter um grau de funcionalidade da amina de desde pelo menos 25% a pelo menos 75%. 6§. - Processo para a preparação de uma con posição adesiva de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de gel, carcaterizado pelo facto de a mesma compreender um solvente polar, especialmente água. 7§. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o referido solvente po lar compreender água e a referida composição de gel compreen- 35 35 / »i & 1 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63.274 Case: 4127 der entre 0,5 g a 10,0 g de água por grama de composição. 8- . - Processo para a preparação de uma composição adesiva de acordo com a reivindicação 3, sob a forma de gel, caracterizado pelo facto de a mesma compreender água, 9- . - Processo para a preparação de uma composição adesiva de acordo com a reivindicação 8, sob a forma de gel, caracterizado pelo facto de compreender entre 0,5 e 4,0 g de água por grama de composição. Declara que entreiinnou •adícionalmente" e"solventes"; e Lisboa, Por THE PROCTER & GAMBLE C0MPANY 0 AGENTE OFICIAL

«ASCO MMtQUES 1011 Agente Oficial da Propriedade Industrial Qwtérta-Are* da Çaacalç*·,

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