PT97052B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo bambuterol, apropriadas para diminuir o teor de lipidos no sangue - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO BAMBUTEROL, APROPRIADAS PARA DIMINUIR O TEOR DE LlPIDOS NO SANGUE

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito â utilização do sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do carbomato de bis-dimetilo, pró-fármaco da terbutalina, designado quimicamente por 5-[2-(terc.-butilamino)-1-hidroxietil]-m-fenileno-bis(dimetilcarbomato) e conhecido por bambuterol ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de composições farmacêuticas que diminuem as concentrações de lípidos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO bambuterol, descrito na patente de invenção europeia EP43807, ê o pró-fãrmaco de um agonista -2-adrenêrgico (a terbu talina) e pode utilizar-se no tratamento de doentes asmáticos, não tendo sido descrita inicialmente qualquer acção sobre o metabolismo de lipoproteínas.

Uma correlação positiva entre o risco elevado de doença cardíaca coronária e concentrações elevadas de lipoproteínas de densidade baixa (LDL) encontra-se bem documentada por Castelli WP, Doyle JT, Gordon T et al. em HDL Cholesterol and Other lipids in coronary heart disease. The Cooperative Lipoprotein Phenotyping Study. Circulation 55, 767-772 (1977). Em contraste tem sido sugerido que um aumento na concentração de lipoproteínas de densidade elevada (HDL) pode conferir um risco baixo de doença cardíaca. Um estudo mais recente de Gordon T, Castelli WP, Hjortland Mc, et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am. J. Med. 62, 707-714 (1977) sugere, contudo, que a proporção entre LDL-colesterol e HDL-colesterol é um indicador de risco preferível a qualquer uma das concentrações considerada individualmente, partindo da premissa que as LDL transportam o colesterol produzido no fígado até aos tecidos extra-hepãticos e as HDL conduzem-no novamente para o fígado onde sofre um novo metabolismo.

No sangue encontram-se tipos diferentes de colesterol sendo as formas mais importantes as lipoproteínas de densidade elevada (HDL) e as lipoproteínas de densidade baixa (LDL).

ESTUDOS PRÉVIOS

Num estudo anterior à presente invenção observou-se que a terbutalina - um agonista dos receptores |3-2-adrenérgicos -

aumenta significativamente as concentrações de HDL-colesterol no indivíduo não obeso saudável. Consulte Hooper P. L. et al. N. Engl. J. Med 305, p. 1455. 1981. Além do mais sabe-se a partir de Jain R. et al. Clin. Chem 29, p. 1031, 1983 que pode existir uma intercorrelação entre a inibição da colinesterase plasmãtica e o metabolismo das lipoproteínas originando uma diminuição no LDL-colesterol. Existe, contudo, sempre um risco com a inibição da colinesterase plasmãtica, nomeadamente quando o efeito não é selectivo relativamente â colinesterase plasmática. Um inibidor não selectivo exibe efeitos tóxicos que dependem da inibição da acetilcolinesterase. Assim para se obter uma redução eficaz dos lípidos ê necessário associar-se o aumento de HDL-colesterol e a inibição da colinesterase plasmática o que diminuirá as LDL.

RESUMO DA INVENÇÃO

Tendo em atenção os antecedentes citados antes decidiu-se verificar a diminuição dos lípidos provocada pelo bambuterol que é um inibidor específico da colinesterase plasmática, capaz de dar origem à terbutalina - um agonista dos receptores |3-2-adrenérgicos, que actua de um modo prolongado durante 24 horas versus 8 horas de acção de comprimidos convencionais de terbutalina ou 12 horas de acção de comprimidos também de terbutalina mas de libertação lenta (em comparação com a terbutalina). A composição que diminui a concentração de lípidos contém entre 5 mg e 30 mg de bambuterol, de preferencia entre 10 mg e 20 mg. Prefere-se, especialmente, a utilização de cloridrato de bambuterol. As composições farmacêuticas apresentam-se, de preferência, sob a forma de comprimidos, embora seja possível utilizar, também outros tipos de preparações tais como cápsulas, soluções orais ou soluções injectãveis.

Podem utilizar-se composições farmacêuticas convencionais.

ENSAIOS BIOLÕGICOS

Num estudo sobre os efeitos da libertação lenta do bambuterol e da terbutalina sobre o metabolismo das lipoproteínas em voluntários saudáveis em condições normais de lipoproteínas, quer o bambuterol quer a terbutalina induzem alterações favoráveis no metabolismo das mesmas e no índice aterogénico (s-LDL/s-HDL), tendo-se observado aumentos estatisticamente significativos e clinicamente relevantes nas concentrações de HDL-colesterol e de apoproteínas A-l (Apo A-l) cujo principal componente proteico são as HDL, enquanto as concentrações plasmáticas de trigliceridos diminuíram. Paralelamente a actividade da lipase lipoproteica aumentou o que sugere que as alterações nas concentrações plasmáticas das lipoproteínas sofreram a interferência de um aumento na velocidade de metabolização de lipoproteínas ricas em trigliceridos. Com nenhum dos fármacos foi possível demonstrar qualquer efeito sobre o LDL-colesterol.

Por outro lado, num outro estudo controlado com placebo que utilizou 16 doentes com diabetes mellitus que apresentavam uma situação relativa âs lipoproteínas moderadamente alterada, observou-se que a administração diária de uma dose de 20 mg de bambuterol durante 6 semanas aumentou significativamente as concentrações de S-HDL-colesterol e diminuiu as concentrações de S-LDL-colesterol em comparação com o placebo. Estas alterações foram acompanhadas por uma diminuição significativa nas concentrações quer do S-colesterol quer dos S-trigliceridos. Consultar Quadro 1

Quadro 1. Efeitos do bambuterol sobre os marcadores do metabolismo das lipoproteínas em 16

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(mmol/L) B: 1,38 + 0,86 1,36 + 0,86 p = 0,026

CONCLUSÃO

A partir dos resultados apresentados no Quadro 1, pode concluir-se que a acção do bambuterol é benéfica sobre o metabolismo das lipoproteinas em doentes com uma situação moderadamente alterada relativamente às mesmas. A acção do bambuterol é persistente e muito significativa e da mesma ordem de grandeza da acção observada com outros fármacos bem conhecidos capazes de diminuírem a concentração dos llpidos. 0 bambuterol permite, assim, uma terapêutica nova e vantajosa relativamente â diminuição da concentração dos lípidos, uma vez que este composto se administra apenas uma vez durante o dia.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. - Processo para a preparação de composições far macêuticas apropriadas para diminuir a concentração de lípi dos no sangue, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre 5 e 30 mg, de preferência entre 10 e 20 mg, de 5-[2-(terc.-butilamino)-1-hidroxietil]-m-fenileno-bis (dimetilcar bamato), bambuterol, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável em farmácia.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado uelo facto de se utilizar o cloridrauo de bambuterol.
3. 3.-

   Metodo para diminuir as concentrações elevadas de lípidos no sangue, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, a um doente, uma única dose de 20 mg de bambuterol capaz de inibir a colinesterase plasmatica ou de um seu sal acei_ tável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. 4.- Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar o cloridrato de bambuterol.