SK278815B6 - Použitie bambuterolu alebo jeho farmaceuticky prij - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia farmaceutický prijateľnej soli bis-dimetylkarbamátu ako prekurzora liečiva terbutalínu, a to 5-[2-(tcrc.-butylamino)-l-hydroxyetyl]-m-fenylén-bis(dimetylkarbamátu), ktorý je označovaný názvom bambuterol, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré spôsobujú zníženie hladiny lipidov.

Doterajší stav techniky

Bambuterol, ktorý· je opísaný v európskom patente č. 43 807, je prekurzor zlúčeniny (terbutalínu) s účinkom na 2-adrenergné B-receptory a môže sa používať na ošetrovanie pacientov trpiacich astmou. Skôr nebol opísaný žiadny účinok na metabolizmus lipoproteínov.

Pozitívny vzájomný vzťah medzi vysokým rizikom ochorenia srdečných vencových tepien a zvýšenými koncentráciami lipoproteínov s nízkou špecifickou hmotnosťou (LDL) dobre dokumentovali W.P.Castelli, J.T.Doyle, T.Gordon a kol. v HDL Cholesterol and Other Lipids in Coronary Heart Disease, The Cooperative Lipoprotein Phenotyping Study, Circulation 55, 767-772 (1977). Naopak bolo naznačené, že zvyšujúca sa koncentrácia lipoproteínov s vysokou špecifickou hmotnosťou (HDL) sa môže prejaviť nižším rizikom srdečných chorôb. Ale v nedávno publikovanej štúdii T. Gordon, W. P. Castelli, M. C. Hjortland a kol. (High Density Lipoprotein as a Protective Factor Against Coronary Heart Disease, The Framingham Study, Am. J. Med. 62, 707-714 (1977) navrhli, aby sa pomer medzi LDL cholesterolom a HDL cholesterolom pokladal za lepší indikátor rizika ako ktorýkoľvek z nich samotný, za predpokladu, že LDL prenáša produkovaný cholesterol v pečeni do zvláštnych pečeňových tkanív a že HDL ho prenáša späť do pečene k ďalšiemu metabolizmu.

V krvi sú prítomné rôzne druhy cholesterolu a najdôležitejšie formy sú HDL (= lipoprotein s vysokou špecifickou hmotnosťou) a LDL (= lipoprotein s nízkou špecifickou hmotnosťou).

V predošlej štúdii sa našlo významné zvýšenie hladiny HDL cholesterolu u zdravého neobézneho človeka. Táto štúdia sa uskutočňovala na terbutalíne s účinkom na 2-adrenergné B-receptory (P. L. Hooper a kol., N. Engl. J. Med. 305, 1455 (1981)). Z publikácie R. Jaina a kol. v Clin. Chem. 29, 1031 (1983) je okrem toho známe, že môže existovať vzájomný vzťah medzi inhibíciou cholínesterázy v plazme a metabolizmom lipoproteínov, v dôsledku čoho dochádza k poklesu LDL cholesterolu. Tu je však vždy riziko spojené s inhibíciou cholínesterázy v plazme, vzhľadom na to, že účinok nie je selektívny k cholínesteráze v plazme. Neselektívny inhibítor spôsobuje toxické účinky v závislosti od inhibícii acetylcholínesterázy. Tak je na dosiahnutie účinného efektu znižujúceho hladinu lipidov potrebná kombinácia účinku zvyšujúceho hladinu HDL cholesterolu a účinku inhibujúceho cholínesterázu v plazme, ktorá povedie k nižšej úrovni LDL cholesterolu.

ktorý je špecifickým inhibítorom cholínesterázy v plazme, ktorý vedie k vzniku terbutalínu s účinkom proti 2-adrenergnému B-receptoru a ktorý poskytuje významný predĺžený účinok trvania na 24 hodín, oproti 8 hodinám 5 pre bežné terbutalínové tablety alebo 12 hodinám pre tablety s pomalým uvoľňovaním terbutalínu (v porovnaní s terbutalínom).

Výsledky týchto testov vedú k vynálezu, ktorého podstata spočíva v použití 5-[2-(terc.-butylamino)-l-hy10 droxyetyl]-m-fenylén-bis (dimetylkarbamátu), označovaného ako bambuterol, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku s účinkami znižujúcimi hladinu lipidov.

Výhodné uskutočnenie spočíva v použití bambute15 rolu vo forme svojho hydrochloridu.

Prostriedky znižujúce hladinu lipidov obsahujú medzi 5 a 30 mg bambuterolu, výhodne medzi 10 a 20 mg. Farmaceutické prostriedky sú výhodne vo forme tabliet, ale tiež je možné používať iné druhy prostriedkov, ako 20 sú kapsule, orálne roztoky alebo roztoky pre injekcie.

Podľa tohto vynálezu sa môžu používať bežné farmaceutické prostriedky.

Biologický test

Na štúdiu sa vyberú dobrovoľníci, ktorí sa ošetrujú účinnou látkou v množstve 20 mg, spracovanou do formy tabliet, jedenkrát denne počas aspoň jedného týždňa. Pri biologických testoch sa postupuje ako opísal A.Garg a M. G. Scott v New Engl. J. Med. 318, 81 - 86 (1988).

Tiež pri analytickom stanovení HDL cholesterolu a LDL cholesterolu sa postupuje podľa údajov obsiahnutých v tejto publikácii.

Zistilo sa, že pri štúdii účinkov pomaly uvoľňovaného bambuterolu a terbutalínu na metabolizmus lipopro35 teínov u zdravých dobrovoľníkov s normálnym stavom lipoproteínov vyvolá ako bambuterol, tak terbutalín priaznivé zmeny metabolizmu lipoproteínov a aterogénny index (S-LDL/S-HDL), pričom štatisticky signifikantné a klinicky relevantné zvýšenie sa ukazuje v kon40 centráciách HDL cholesterolu a Apo Al (v Apo Al je hlavnou proteínovou zložkou HDL), zatiaľ čo úroveň triglyceridov v plazme klesá. Súbežne sa tým zvyšuje aktivita lipoproteínovej lipázy, čo naznačuje, že zmeny koncentrácie lipoproteínov v plazme sú sprostredkované 45 zvýšením intezity premeny lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Žiadny účinok na LDL cholesterol by sa nemohol doložiť s niektorým iným liečivom.

Naproti tomu pri druhej kontrolnej štúdii sledovanej pomocou placeba na 16 pacientoch trpiacich diabetes 50 mellitus so stredne poškodeným stavom lipoproteínov, ktorým sa podáva 20 mg bambuterolu jedenkrát denne počas 6 týždňov, sa zistilo signifikantné zvýšenie úrovne S-HDL cholesterolu a nižšia úroveň S-LDL cholesterolu v porovnaní so skupinou, ktorá obdržala placebo. To 55 bolo sprevádzané významným poklesom úrovne ako S-cholesterolu, tak S-triglyceridu.

Bližšie údaje sú zrejmé z ďalej uvedenej tabuľky.

Tabuľka

Účinky bambuterolu na metabolizmus lipoproteínov, stanovené u 16 pacientoch trpiacich diabetes mellitus

Podstata vynálezu

Na základe fundovaných názorov sa rozhodlo testovať účinok bambuterolu znižujúceho hladinu lipidov,

	Pred oéetrenls	Po 3 týždňoch	Po 6 týždňoch
«16
S-HDL choloitorol	1,0610,31	P:l,12±0,34	1,1810,33
(mol/1)		B:l,2910,35	1,2410,35	jr0,0001
S-LDL choleitirol	4t04±a,92	914,1110,89	4,1110,93
(mol/1)		B:3,8510,98	3,9010,97	p*0,004
s-choiMtirol	5,9211,08	P:6,0210,93	6,0010,89
(mol/1}		Bi5,7611,14	9,7811,09	p-0,029
8-triqlycorid	1,4411,62	Pil,4911,10	1,5410,94
(mol/1)		8:1,3810,46	1,3610,44	J>o,a25

P placebo

B baabutáral

Z výsledkov uvedených v tabuľke sa môžu vyvodiť závery, že bambuterol poskytuje vynikajúce účinky na metabolizmus lipoproteínov u pacientov, ktorí majú stredne poškodený stav lipoproteínov. Účinok bambuterolu je trvalý a vysoko signifikantný a tiež rádovo rovnaký, ako prejavujú iné dobré známe liečivá znižujúce úroveň lipidov. Bambuterol tak ponúka novú, vhodnú terapiu na znižovanie úrovne lipidov, pretože bambuterol sa podáva len jedenkrát denne.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie 5-[2-(terc.-butylamino)-l-hydroxetyl]-m-fenylén-bis(dimetylkarbamátu) označovaného ako bambuterol, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku s účinkami znižujúcimi hladinu lipidov.
2. 2. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že bambuterol je vo forme svojho hydrochloridu.