PT96886A - Processo para a preparacao de novas propanaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas propanaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

Info

Publication number
PT96886A
PT96886A PT96886A PT9688691A PT96886A PT 96886 A PT96886 A PT 96886A PT 96886 A PT96886 A PT 96886A PT 9688691 A PT9688691 A PT 9688691A PT 96886 A PT96886 A PT 96886A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
propanamine
general formula
atom
group
Prior art date
Application number
PT96886A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Pierre Calvet
Jean-Louis Junien
Xavier Bernard Louis Pascaud
Agnes Grouhel
Henri Jacobelli
Original Assignee
Jouveinal Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jouveinal Sa filed Critical Jouveinal Sa
Publication of PT96886A publication Critical patent/PT96886A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

JOUVEINAL S.A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PROPANAMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a novas propanaminas, âs suas propriedades farmacológicas e à sua aplicação para fins terapêuticos, particularmente como antidiarreicos.
Desde hã muito que a morfina e os seus derivados são utilizados como antidiarreicos não obstante os seus efeitos secun dãrios nefastos.
Para remediar este estado, a pesquisa de compostos de síntese de actividade mais selectiva levou ao desenvolvimento de moléculas activas sobre o peristaltismo intestinal tais como o Di fenoxilato (DCI) e mais recentemente a Loperamida (DCI) que i a 4- (4-cloro-fenil) -4-hidroxi-N,N-dimetil-o(,o(-difenil-l-piperidino--butanamida.
Com efeito, estes compostos são aparentados com a Mepe-ridina (DCI) que é um analgésico conhecido por ser do tipo morfi-níco (The Pharmaceutical Basis of Therapeutics - Goodman and Gil-man's-^'Ed. 1980 - p. 513-518) . Estes compostos antidiarreicos também podem provocar, quando absorvidos de modo excessivo, efeitos secundários indesejáveis como sintomas de dependência, ou um alimento desmedido da duração do trânsito intestinal podendo ter consequências dramáticas : prisão de ventre depois, mais grave distensão e no extremo, perfuração do intestino (Textbook of Phar macology - W.C. Bowman and M.J. Rand, 2â Ed. 1980, p. 25-36 e 25- -40) .
X
Ora, descobriu-se agora propanaminas que apresentam van tagens consideráveis para os tratamentos dos estados diarreicos de etiologias diversas. Com efeito, independentemente da sua fraca toxicidade e da sua actividade inegável por via oral nesta patologia, eles são, mesmo em doses fortes, praticamente desprovidos de efeitos sobre a duração do trânsito gastrointestinal do rato e não induzem fenómenos de dependência no murganho.
As propanaminas de acordo com a presente invenção corress pondern â fórmula geral R2-C-(CH2)2-W-R5
N / \ R3 r4 (I) na qual: R^ representa um radical fenilo, eventualmente mono-, di- ou trissubstituído de maneira igual ou diferente por átomos de halogêneo, radicais alquilo inferior, ha-logeno alquilo inferior, alcoxi inferior, ou representa um radical heteroarilo monocíclico com 5 a 6 anéis na cadeia em que o único heteroãtomo é um ãto mo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, R2 representa um radical alquilo inferior,
Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquil alquilo inferior, sendo iguais ou diferentes sem contudo representarem simultaneamente um radical cicloalquilal-quilo, -3 '--τ' s .*> ou considerados em conjunto, com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um heterocíclo saturado comportando um só heteroãtomo e constituído por 5 a 6 anéis,
Rg representa um radical cicloalquilo com 5 a 7 anéis, fenilo ou heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 anéis em que o único heteroãtomo ê um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre e que são, eventualmente, mono-, di- ou trissubs tituídos de modo igual ou diferente por átomos de halo-gêneo, radicais alquilo inferior, halogenoalquilo inferior ou alcoxi inferior, e w representa
um grupo de fórmula geral =CH-QH ou um heterocíclo de fórmula geral =CfQ-(CH_) -Q J, ou um grupo de fórmula geral =C=Q, em que: Q representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, n representa o número 2 ou 3, w apenas representando um grupo de fórmula geral =C=Q quando e R^ não representam simultaneamente um átomo de hidrogénio.
As propanaminas de acordo com a presente invenção comportam pelo menos um átomo de carbono assimétrico responsável por formas enantioméricas que estão incluídas na presente invenção do mesmo modo que as formas racêmicas. A presente invenção diz igualmente respeito aos sais de adição das propanaminas com ácidos inorgânicos ou orgânicos, em particular com os aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Para este efeito, os sais com o ácido clorídrico e o ácido maleico são os mais utilizados, contudo, sais de adição igual / mente aceitáveis são obtidos com os ácidos acético, benzeno-sul-fônico, canfo-sulfõnico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, bro mídrico, lãtico, mãlico, metano-sulfònico, múcico, nítrico, pa-mõico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartârico.
Salvo menção expressa em contrário, os radicais alquilo, alcenilo, halogenoalquilo ou alcoxi inferiores comportam 1 a 4 ãto mos de carbono, os radicais cicloalquilo comportam 3 a 7 átomos de carbono, os átomos de halogêneo são essencialmente o flúor, o cloro e o bromo e os radicais fenilo quando substituído são-no, de preferência, nas posições meta e para.
Com o objectivo de clarificação do texto que se segue e para facilitar a classificação por estruturas dos compostos de acordo com a presente invenção, i) de acordo com os significados anteriormente definidos para o símbolo W as propanaminas de fórmula geral I são incluídas: - no grupo "A" quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral ^CH-QH, - no grupo "D" quando o símbolo W representa um hetero-ciclo de fórmula geral =C/* Q-(CH2)n~Q) Jt - no grupo "C" quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral -C-Q, o que ê ilustrado pelas fórmulas gerais: R.
QH r2-c-(ch2)2-ch-r5
N
(I.A) -5.
(CH-) / 2\n
R-, Q I1 \ / V?"(CH2)2-C-R5 N/ \ R, (I.D)
Q R2"?-(CH2)2’C"R5 N/\
R 4 (I.C) ii) e, para cada grupo mencionado, indica-se na terceira posição, - o índice 1 quando na propanamina os símbolos R3 e R4 representarem, cada vim, um ãtomo hidrogénio, o que ê por outro la do excluído quando o símbolo W representar um grupo de fórmula ge ral —C—Q, - o índice 2 quando vim só dos símbolos R^ ou R^ representar um ãtomo de hidrogénio, - o índice 3 quando os símbolos R^ e R4 não representarem um ãtomo de hidrogénio, iii) finalmente, quando for expressamente necessário in dicar a identidade do ãtomo representado pelo símbolo Q, um último índice :/0 ou /S dã a precisão.
No conjunto das propanaminas de fórmula geral I prefere -se as que correspondem à fórmula geral I em que o símbolo R^ representa um radical fenilo eventualmente mono- ou dissubstituído, o símbolo ϊ*2 representa um radical alquilo inferior de cadeia linear, os símbolos R3 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, al-cenilo inferior ou cicloalquilalquilo inferior, o símbolo Rj. representa um radical fenilo eventualmente substituído e, entre estas, as propanaminas de formula geral I em que: o símbolo W representa grupos de formula geral em que: - o símbolo Q representa um ãtomo de oxigénio e o símbo lo n representa o número 2 quando representa um grupo 1,3-dioxola no-2,2-diilo (fórmulas pertencentes ao grupo I.D). - ou representa um grupo de fórmula geral =C=Q na qual o símbolo Q representa um ãtomo de oxigénio, os símbolos R3 e R4 não representam simultaneamente um ãtomo de hidrogénio (fórmulas I.C.2/0 ou I.C.3/0).
Prefere-se particularmente os compostos de fórmula geral I.D.2 que compreendem os compostos em que o símbolo W representa o l,3-dioxolano-2,2-diilo, o símbolo R^ representa um radical alquilo inferior ou cicloalquilalquilo inferior e R^ represen ta um ãtomo de hidrogénio e neste, o composto descrito no exemplo 3.f que ê o 2-£ 3-N-metilamino-3-(4-trifluoro-metilfenil)-1-penta nil .7-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-dioxolano e os compostos de fórmula geral I.C.3/0 em que o símbolo W representa um grupo car-bonilo e os símbolos R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior.
Destes, prefere-se a propanamina de fórmula geral I de£ crita no exemplo 9.b.2 que ê a 4-N,N-dimetilamino-4-(4-metilfenil2. -1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hexanona.
A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de propanaminas de fórmula geral I ilustrado nos esquemas reaccionais que se seguem e que consiste em: A - para preparar uma propanamina em que os símbolos R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio, e de acordo com o esquema reaccional 1, A.l - se reduzir o grupo de fórmula geral =C=Q de um precursor nitrado de fórmula geral
R 1
Q r2-c-(ce2)2-c-z5 (II) m2 na qual R1,R2,R5 e Q têm os significados definidos antes, com um hidreto metálico ou organometálico (Hm.3) de fórmula geral M]_(t) M2H(r) Rx(s) (Hm) na qual representa um metal alcalino tal como o lítio ou o sódio e cujo índice t tem por valor 0 ou 1, M2 representa um elemento de III grupo da classificação periódica tal como o alumínio ou o boro, (r) i o. índice representativo do numero de átomos de hl drogénio do hidreto e tem os valores 1,2,3 ou 4,
Rx representa um grupo carbonitrilo, um radical alquilo ou alcoxi inferior e de índice (s) representativo dos valores 0,1,2 ou 3 e em que os índices respondem â relação: (r) + (s) - (t) = 3 e para os quais nos hidretos de formula geral Hm.3 se prefere que o símbolo M2 represente um átomo de boro e quando o símbolo (s) tiver por valor 1 represente um grupo carbonitrilo, para se obter um intermediário de fórmula geral
R, QH
I I R2-C-(CH2)2-CH-R5 no2 (III) na qual R^, R2, R5 e Q têm os significados definidos an tes, que se reduz mediante uma hidrogenaçio catalisada por um metal do VIII grupo da classificação periódica ou por um dos seus óxidos ou ainda um dos seus sais e de modo preferido com a platina, o pa lãdio ou o níquel e os seus derivados mencionados anteriormente e mais particularmente pelo níquel, as suas misturas com o alumínio como na liga de Raney para se obter uma propanamina de fórmula ge ral
T R2-C-(CH2)2-CH-R5 Íh2 (Ϊ.Α.1) na qual R , R„, R_ e Q têm os significados definidos an 1 z o tes, A.2 - se condensar um reagente bifuncional de fórmula geral HQ-(CH„) -QH na qual Q representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e n representa o numero 2 ou 3, com o precursor de fór mula geral II anteriormente descrito, para se obter um intermediã rio heterocíclico de fórmula geral 4 -9 i (CH,>
/ 2\n R, Q Q I1 \ / NO, (IV) na qual R^, R2, R,., Q e n tem os significados definidos antes, que se reduz mediante uma hidrogenação catalisada pelos elementos do grupo VIII definidos anteriormente, para se obter uma propana-mina de formula geral /(CH2\n (I.D.l) NH, na qual R^, R2, R^ Q e n têm os significados definidos antes, ESQUEMA REACCIONAL 1
NO (III) /CH2\n R-L q q R2-Ç-(CH2)>crR5 NO, (IV) /CH2\n Q Q \ /
R1 QH R2-C-(CH2) 2-CH-R 5 NH «
Rr2-ç-(ch2)2-c-r5
NH (I.D.l) (I.A.l) *11- Β - e, para se preparar uma propanamina de fórmula geral I na qual o símbolo R^, diferente do símbolo R^, representa um ãto mo de hidrogénio, o processo consiste, de acordo com o esquema reaccional 2: B.l - em se submeter uma propanamina de fórmula geral I, de formula geral I.A.l ou de fórmula geral I.D.l a uma alquilação com um reagente de alquilação de fórmula geral R^X-^ na qual X^ representa um átomo de halogêneo tal como o cloro, o bromo ou o iodo, para se obter respectivamente uma propanamina de fórmula geral I.A.2 de fórmula geral I.D.2
NH R- 2 2 QH *5 í1 R0-C-2 1 (ch,> / 2\n Q Q N/ <CH2>2-C-R5 NH . | (I.A.2) 1 R3 (I.D.2) em que R^, R2, R^, R^, Q e n têm os significados definidos antes, B.2 - em se submeter uma propanamina de fórmula geral I, de fórmula geral I.A.l ou de fórmula geral I.D.l a uma ciclização com um reagente de fórmula geral (RgCO)pX2 na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical homólogo carbonato inferior de um átomo de carbono ao símbolo R^ (R^ = CH2-Rg), X2 representa, quando p representa o número 1, um átomo de halogêneo como o cloro, o bromo ou um radical hidroxilo e, quando p representa o núme ro 2, um átomo de oxigénio, para se obter um intermediário N-car-boxamida de fórmula geral V.A.2 ou um intermediário N-carboxamida de fórmula geral V.D.2 (V.A.2)
Rx QH r2-ç-(ch2)2-ch-r5
NH i
CO i *6 /CH^n
Ηχ Q Q R2-C-(CH2)2X-C-R5 NH i CO (V.D.2) *6 em que R^, R£, R^, Rg, Q e n têm os significados definidos antes, ... / ESQUEMA REACCIONAL 2
Grupo A : W = =C=Q; Grupo D : W = =C[Q-(CH2)n-Q] *1 R2-C-(CH2)n-W-R5 nh2 (I.A.l-I.D.l)
R2-Ç-(cH2)2-W-R5 <- NH R3 (I.A.2-1.D.2) R2-Ç-(CH2)2^-R5
NH
CO
Rg (V.A.2-V.D.2) -14- -14- /
que se reduz com um hidreto metálico ou organo-metãlico (Hm.2) de formula geral Hm definida antes e em que o símbolo M2 representa o alumínio e quando representar o boro o símbolo r representa o número 3 e o símbolo t representa o número 0, para se obter, respectivamente, uma propanamina de formula geral I.A.2 ou uma propanamina de formula geral I.D.2 descrita anteriormente, B.3 - e, quer em se oxidar com um diãtomo ou um iao po-liatómico cujo potencial normal redox E° é superior a 0,60V uma propanamina de fórmula geral I.A.2 na qual o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, quer em se hidrolisar com uma solução ácida e/ou_ oxi-dante uma propanamina de fórmula geral I.D.2 para se obter uma propanamina de fórmula geral I.C.2 na qual o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e de fórmula geral I.C.2/0
'3 Ϊ (I.C.2/0) na qual R^, R2, R^ e R*. têm os significados definidos antes B.4 - e, para se preparar uma propanamina em que o símbolo Q representa um átomo de enxofre e de fórmula geral R2-C-(CH2)2-C-R5
NH R. ’3 (I.C.2/S) na qual R^, R2, R^ e R^ têm os significados definidos antes, -15- quer em se fazer reagir uma propanamina de formula geral I.C.2/0 com um reagente de fõrmula geral R -NH0 na qual R re presenta um ãtomo de hidrogénio, uma função amina primaria ou hi-droxilo, ou ainda um radical alquilo inferior ou fenilo para se obter um composto intermediário de fõrmula geral VI.1 ESQUEMA REACCIONAL 3
R-. OH ix i
R2-C-(CH2)2 -ch-r5 NH
I R3 (I.A.2/0)
/(°Η2)η Rj. Q Q r2-Ç-(cH2)2X-C-R5
NH R3 (I.D.2)
Rn O i Π R2-C-(CH2)n-C-R5
NH i R3 (I.C.2/0)
Rz i Rx NR2-Ç-(cH2)2-C-R5 NH i *3
Rn R2"?~^CH2)2
(VI.I) NH I *3 (I.C.2/S) /-17- / R-. Ν
I1 II VÇ-(CH2>2-C-R5 ΝΗ ί R3 (VI.l) na qual , R^, R3, R,- e Rz têm os significados definidos antes, que se submete a uma reacçao de tioxo-substituição com hidrogénio sulfurado, ou sulfureto de carbono, ou monocloreto de enxofre ou ainda com um ácido S-alquiltiõico ou S-feniltioico, quer em se fazer reagir uma propanamina de formula geral I.C.2/0 com pentassulfureto de fósforo para se obter um composto de fórmula geral I.C.2/S. C - e, para se preparar uma propanamina de fórmula geral I em que os símbolos R3 e R4 nao representam um átomo de hidro gênio, C.l - e, quando os símbolos R3 e R4 iguais representam, cada um, um radical alquilo ou alcenilo inferior, em se submeter a uma dialquilação uma propanamina de fór mula geral I.A.l ou de fórmula geral I.D.l com um aldeído de fórmu la geral R^-CHO na qual R? representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou alcenilo, homólogo carbonado comportando um ãto mo de carbono a menos que os símbolos R3 e R4 (R3 = R4 = -C^-R-y) , e com um agente de redução que ê um hidreto metálico ou organo-me tãlico de fórmula geral Hm.3 definida anteriormente quer com ácido fõrmico ou um dos seus sais para se obter, de acordo com a propanamina inicial utilizada, quer uma propanamina de fórmula geral I.A.3 quer uma propanamina de fórmula geral I.D.3 de acordo com o esquema reaccional 4, 18 ESQUEMA REACCIONAL 4 *1 QH R2-C-(CH2) 2"ch_r5 nh2 (I.A.l) /CH2)n Q Q r2-ç-(ch2)^c45 nh2 + r7~cho + redutor Ί
ri QH r2-ç-(ch2)2-ch-r5
N / \ (CH,)n * Q 0 K2-Ç-(CH2)2-C-R5
N / \ R3 R4 /CH2)n R-! Q Q R2“C-(CH2)2“C-R5
A (CH2)q (I.A.3) (r3 * R4> (I.D.3) (K3 = R4) (I.D.3) 19- 19-
(I.A.3)
QH r2-c-(ch2)2-ch-r5
N / \ R- R, em que R^, R2, R^/ R4, R^, Q e n têm os significados definidos, antes, C.2 - e, quando os símbolos R^ e R^ considerados em con junto com o átomo de azoto a que estão ligados representam um he-terociclo saturado comportando 5 a 6 elos, e de acordo com o esque ma reaccional 4, em se submeter a uma dialquilação uma propanamina de for mula geral I.D.l com um reagente di-halogenado de formula geral (CH2)^-X4 na qual e X4 iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de cloro, bromo ou iodo e q representa o numero 4 ou 5, C.3 - e para se preparar uma propanamina de fórmula geral I em que os símbolos R^ e R4 diferentes não representam um áto mo de hidrogénio e i) - de fórmula geral I.D.3 ou de fórmula geral I.C.3
Q II R-. R2T(CH2)2'C"R5 R-
N/ V (I.C.3) na qual R^, R2, R^, R4, R^ e Q têm os significados definidos antes, em se submeter a uma alquilação uma propanamina I de fórmula geral I.D.2 ou de fórmula geral I.C.2 em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, com um reagente de alquilação de fórmula geral R^Xj- na qual R4 representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou cicloalquilalquilo inferior, χ.^ representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo e ii) - de fórmula geral I.A.3 ou de fórmula geral I.D.3, em se fazer reagir uma propanamina de fórmula geral I.A.2 ou uma propanamina de fórmula geral I.D.2 com um aldeído de formula geral R^-CHO definido antes e homólogo inferior de um átomo de carbono a R4 (R^ = -CH^-R^) e um agente de redução tal como definido antes, ou ^ iii) em se submeter a uma acilação uma propanamina de fórmula geral I.A.2 ou uma propanamina de fórmula geral I.D.2 com um reagente de acilação de fórmula geral Rg-COXg na qual Rg repre senta um átomo de hidrogénio ou um radical carbonado homólogo inferior de um átomo de carbono a R4 (R4 = -CH2-R9) e Xg representa um átomo de cloro ou de bromo ou ainda um radical hidroxilo para se obter as N-carboxamidas de fórmulas gerais V.A.3 e V.D.3 corre£ pondentes
Rn QH 1 1 R2-C-(CH2)2-CH-R5 J- / 2\n
Q Q N/ (CH2}n-C-R5 N/ \ R3 co (V. .A.3) N/ \ R-
R 9 COI Rrt (V.D.3) que se submetem a uma redução com um hidreto metálico ou organo-metãlico de fórmula geral Hm.2 definido anteriormente para se ob ter uma propanamina de fórmula geral I.A.3 ou de fórmula geral -21-
I.D.3, e C.4 - para se obter ima propanamina de formula geral I.A.3 ou de formula geral I.D.3 em se substituir o radical carbonitrilo de um aminoni-trilo de formula geral VII.1 ou de fórmula geral VII.2. R,
CN V?-(CH2>2-W-R5 nc-c-(ch2)2-w-r5 R.
A R, (VII. 1)
N/\ R-, R (VII.2) em que W tem o significado definido antes para as pro-panaminas de formula geral I com excepçio do grupo de formula geral C=Q, não representando R^ e R^ simultânea mente um átomo de hidrogénio, por radicais carbonados R^ ou R2 dos reagentes organometálicos de fórmulas gerais R^-M-X^ e R^M-Xg, em que R1 representa os radicais definidos antes para as propa naminas (I) excepto quando são substituídos por átomos de halogê-neo, R2 representa um radical igual aos apresentados para as propanaminas (I), M representa um átomo metálico bivalente compreendido entre o magnésio, o cádmio ou o zinco, X^ e Xg representam, cada um, um átomo de halogêneo escolhido entre o cloro, o bromo ou o iodo, - e de formula geral I.D.3, em se condensar uma propanamina de fórmula geral I.C.3 com um reagente bifuncional de fórmula geral HQ-(CH2)n-QH na qual n representa ο número 2 ou 3, Q representa um átomo de enxofre ou de oxigénio/ ESQUEMA REACCIONAL 5 (CH2) n QH 1 ?1 h ^2-<Γ~ ^^2^2 ""CH-R^ (^¾ ) 2 -<~-R5 ^2(CH2) 2-C-R^ R- /
NH NH NH / / (I.A.2) R3 (I.D.2) R3 (I.C.2)
+ R7-CH0 et red. + r4x5 + R9COX6 N / \R3 co r9 + R4X5 1
7(CH2)n Rl Q Q Rl Q R2-C-(CH2)2-CH-R5 R2“C-(CH2)2”C-R 5 R2-C-(CH2)2“C“R 5 N N / \ / \ N / \ R3 R4 (I.A.3) R3 R4 (I.D.3) R3 R4 (I.C.3)
+ r2-M'X8 r2-c-(ch2)2-w-r5 N / \ r3 r4 (VII. 1) (VII.1) NC-C-(CH2)2-W-R5 N / \ R3 r4 (VII.2) C.5 - de acordo com o esquema reaccional 6, para se pre parar as propanaminas de fórmula geral I em que os símbolos R^ e R^ não representam um átomo de hidrogénio, - e de fórmula geral I.A.3 em se reduzir, com um hidre-to metálico ou organometãlico de fórmula geral Hm.3 definido antes, uma propanamina de fórmula geral I.C.3 - e de fórmula geral
0 II R, R2-Ç-(CH2) 2-OR5 R-
A R, (I.C.3/0) na qual R^, R2, R^, R^ e Rj. têm os significados definidos antes, em se oxidar, com sistemas óxido-redutores iõnicos mono- ou polia tõmicos cujo potencial normal E° a 20°C ê superior a 0,60 V uma propanamina de fórmula geral I.A.3 na qual a função de fórmula ge ral QH representa um grupo hidroxi e de fórmula geral I.A.3/0 ou, em se hidrolisar, com uma solução ácida ou oxidante, uma propanamina de fórmula geral I.D.3, - e de fórmula geral
S II R, V?-(CH2>2-C-R5 N/ \ R. R, (I.C.3/S) na qual R^, dos antes, R2, R3, R4 e Rj- têm os significados defini- em se fazer reagir uma propanamina de fórmula geral I.C.3/0 com um 25
reagente de fórmula geral Rz-Ní^ descrita anteriormente para se obter um intermediário de fórmula geral
R]_ N
R2-Ç-(CH2)2-C-R5 N / \ R4 (VI.2) na qual R^, R2, R^, R4, R5 e Rz têm os significados definidos antes, que se submete a uma reacção de tioxo-substituição com os reagentes descritos anteriormente, .. · / · · · ESQUEMA REACCIONAL 6 \ redução
+ HQ-(CH2)n-QH
Rl QH i i r2 -c-(ch2)2 "CH-R5
N / \ R3 R4 (I.A.3) R2-Ç-(CH2)2-C-R5
N / \ R3 R4 (I.C.3) (CH2)n ?i q/n R2-C-(CH2)2-C-R5
N R3 R4 (I.D.3) ./ -=► oxidação
R]_ OH
R2-Ç-(CH2)2-CH-R5 N / \ R3 R4 (I.A.3/0)
Rl 0
I II R2”Ç~(gh2)2“c“R5
N / \ R3 R4 (I.C.3/0)
R]_ S R2-Ç-(CH2)2-C-R5 ^ N R3/ \4 (I.C.3/S) + Rz-NH2
Rz
Ri N I it R2-Ç-(CH2)2“C-R5
N R3 R4 (VI.2) -27- A presente invenção diz respeito, a título de intermediários, aos compostos de fórmula geral 26 (XX) na qual: R2^ representa um radical fenilo, eventualmente, mono-ou trissubstituído, de maneira igual ou diferente, por átomos de halogineo ou radicais alquilo inferior, halo-genoalquilo inferior, ou alcoxi inferior, ou representa um radical heteroarilo monocíclico com 5 a 6 elos em que o único heteroãtomo é um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, ou representa um radical carbonitrilo quando R22 representa um radical alquilo, R22 representa um radical alquilo inferior ou um radical carbonitrilo quando R21 representa um radical fenilo eventualmente substituído ou heteroarilo, R22 representa um radical cicloalquilo com 5 a 7 elos, fenilo ou heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 elos em que o único heteroãtomo ê um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, sendo eventualmente mono- ou trissubstituí-dos de modo igual ou diferente por átomos de halogéneo ou radicais alquilo inferior, halogenoalquilo inferior ou alcoxi inferior, R„_ representa um radical nitro quando R_. ou Ron não re 26 z± — presentam um radical carbonitrilo, ou·, quando R2^ ou R22 representam, cada um, um radical carbonitrilo, representa um grupo amino de fórmula geral -N-(R22)R24 na R22 e R2^ representam, cada um, um radical alquilo infe rior, alcenilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, diferentes ou iguais sem contudo representarem simultaneamente um radical cicloalquilalquilo, ou, considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo saturado comportando um único heteroãtomo e constituído por 5 a 6 elos, e w' representa um grupo de . fórmula geral =CH-QH, ou um heterociclo de formula geral C=/* Q-(CH2)n-Q J quando R2^ ou R22 representam um radical carbonitrilo, ou um grupo de formula geral =C=Q quando R2g representa um grupo nitro, e em que: Q representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, n representa o número 2 ou 3. A presente invenção diz igualmente respeito a um proce^ so para a preparação dos intermediários de formulas gerais XX, II, VII.1 e VII.2 que consiste: - para preparar um precursor de formula geral II, em se submeter a uma alquilação um derivado nitrado de formula geral
R
R \ CH-NO, (VIII) na qual e R2 tem os significados definidos antes, com um reagente de fórmula geral
(IX.a)
Xg-(CH2)2“W“R5 na qual tem o significado definido antes, X^ representa um átomo de halogêneo, como o cloro ou o bromo ou representa, ainda, uma função de formula geral -N(R^g)R.^ na qual R^ e R^1 representam, cada um, um radical alquilo inferior e de preferência metilo e W representa um grupo de formula geral =C=Q, - para preparar um precursor de fõrmula geral VII.1 ou VII.2, em se submeter a uma alquilaçio um aminonitrilo de fõrmula geral X.l ou X.2
CN r2-çh
f1 NC-CH R- N/ \ R, (X.l) N/ \ R, (X.2) em que R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, com um reagente de fõrmula geral (IX.b)
Xl0-(CH2)2-W-E5 na qual R^ tem o significado definido antes, X^g representa um átomo de halogêneo como o cloro, o bromo ou o iodo ou um radical arilsulfoniloxi ou alquilsulfoniloxi que ê preferido e W representa um grupo de fõrmula geral CH-QH ou um heterociclo de fõrmula geral C/* Q- (C^) -Q J que i preferido.
Os processos para a preparação dos compostos de formulas gerais VIII, IX-a, IX.b, X.l e X.2 úteis para a síntese das propanamidas de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são apresentados nos exemplos ilustrativos do processo de acordo com a presente invenção.
Explicitamente, o processo para a preparação dos compos tos de fórmulas gerais II, VII.1 ou VII.2, consiste em preparar o anião de um composto de formula geral VIII, X.l ou X.2 e em fazer reagir depois com um carbocatião gerado por um agente de alquila-ção de fórmula geral IX.a ou IX.b.
Assim, para um intermediário de fórmula geral VIII, o anião prepara-se, favoravelmente, no seio de um álcool inferior comportando ate 4 átomos de carbono, mediante reacção com um al-coolato de metal alcalino como o sódio ou o potássio, enquanto pa ra um composto de fórmula geral X.l ou um composto de fórmula geral X.2 a preparação do anião efectua-se no seio de um dissolvente aprõtico como o 1,2-dimetoxietano, o THF ou ainda a DMF, sob a acção de bases apropriadas derivadas do amideto de lítio tais como o Ν,Ν-dietilamideto de lítio ou o Ν,Ν-diisopropil-amideto de lítio.
Para ilustrar estas práticas, a alquilação de um cornpo^ to de fórmula geral. VIII consiste, para uma mole do composto utilizado, em se preparar inicialmente o alcoolato necessário para a formação do anião, o que se efectua mediante a adição de 0,7 a 5 moles de metal alcalino a 0,2 a 10 litros de álcool inferior apro priado, em se introduzir,, depois, o derivado nitrado para se preparar o anião correspondente e em adicionar, em seguida, um agente de alquilação de fórmula geral IX.a. É necessário, quando neste agente o símbolo Xg representa um radical dialquilamino inferior, adicionar um excesso de iodeto de metilo para se preparar o derivado de amónio quaternário correspondente que, "in situ", ge- ra o carbocatião no meio da reacção.
Praticamente, a preparação do alcoolato consiste em se adicionar, com as precauções necessárias, entre 0,9 e 2,5 moles de sódio que ê o metal alcalino preferido a 0,25 a 1 litro de me tanol ou de etanol a uma temperatura inferior a 20°C, depois apõs formação do alcoolato de sódio, e a uma temperatura inferior ou próxima de 0°C, em se adicionar uma solução alcóolica do composto de fórmula geral VIII. Após formação do aniio, introduz-se entre 0,8 e 1,25 moles do agente de alquilação de fórmula geral IX.a em solução alcoólica, depois, se o agente for uma N,N-dialqu±lamina, adiciona-se, igualmente, entre 1,2 e 1,9 moles de iodetò de meti-lo. Mantém-se o meio reaccional durante 2 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre 10 e 60°C para completar a alquilação e trata-se depois de um modo apropriado para se isolar e purificar o composto intermediário de fórmula geral II assim obtido. E, para alquilar um composto de fórmula geral X.l ou X.2 para se obter um composto de fórmula geral VII.1 ou VII.2, a preparação preliminar do anião pode efectuar-se com um composto proveniente do comercio ou então com um composto preparado "in si tu". Este ultimo método i o que se utiliza para o N,N-diisopropi3. -amideto de lítio que ê a base preferida para a preparação de aniões com compostos de fórmulas gerais X.l ou x.2.
Neste caso, como exemplo geral, procede-se favoravelmen te, para uma mole de composto com 0,5 a 3 litros de THF em que se preparou previamente entre 0,75 e 1,25 moles de N,N-diisopropil--amideto de lítio, misturando a uma temperatura inferior a -10°C quantidades equimoleculares e correspondentes de n-butillítio e de diisopropilamina. A adição do composto de fórmula geral X e a formação do anião realizam-se a uma temperatura inferior a 0°C e, de preferên -32
cia, compreendida entre -50 e -80°C e durante um período compreendido entre 30 minutos e 5 horas. Após isto, adiciona-se, ã me£ ma temperatura, entre 1,0 e 1,5 moles de um agente de alquilação de fórmula geral IX.b e deixa-se a temperatura voltar a cerca 20°C. Deixa-se, em seguida, a mistura reaccional a esta temperatura durante 1 a 24 horas antes de a tratar de acordo com as pra ticas apropriadas para se isolar e purificar o composto de fõrmu la geral VII.1 ou VII.2 correspondente assim obtido.
Para se preparar as propanaminas de fórmula geral I de acordo com a presente invenção tal como se descreveu anteriormen te, o processo de acordo com a presente invenção utiliza diversas reacçóes cuja realização ê determinada na descrição que se segue e nos exemplos ilustrativos da parte experimental.
Essencialmente, estas reacçóes são: a) - reacção de redução realizadas: a.l) - com hidretos metálicos ou organometãlicos de fõr mula geral M1(t) M2 H(r) Rx(s) (Hm) na qual: representa um metal alcalino como o sódio ou o litio, M2 representa um elemento do grupo III da classificação periódica como o boro ou o alumínio, (t) representa o numero zero ou um, (r). ê o índice representativo do numero de átomos de hi drogênio e ê igual a 1,3 ou 4,
Rx representa um radical alquilo ou alcoxi inferior cujo índice representativo(s) ê igual a 0, 1, 2 ou 3, respondendo estes hidretos â relação :r+s-t=3. -33-
Os hidretos assim definidos podem ser -utilizados sob a forma de complexos com compostos orgânicos tais como os complexos do borano com o tetra-hidrofurano ou o sulfureto de dimetilo ou ainda em associação com halogenetos metálicos como o cloreto de litio ou o cloreto de alumínio, e que permitem a.1.1) preparar propanaminas de fórmula geral ou os seus precursores em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =CH-QH mediante redução de um composto correspondente em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C=Q por meio de um hidreto metálico ou organometâlico tal como descrito anteriormente e tal como se pratica para se obter um composto de fórmula geral III e para se obter uma propanamina de fórmula geral I.A.3 a partir de uma propanamina de fórmula geral I.C.3. A redução dos grupos C=Q efectua-se favoravelmente com os hidretos em que o símbolo representa um átomo de boro e entre estes prefére-se aqueles em que o símbolo representa o sódio e os índices t e s têm respectivamente por valor 1 e 0.
Neste caso, a sua utilização, tomando por exemplo o bo-ro-hidreto de sódio NaBH^, efectua-se no seio de dissolventes pró ticos miscíveis com a água tais como álcoois inferiores como o me tanol ou etanol.
Assim, procede-se â redução de uma mole do composto di£ solvendo-o em 5 a 20 partes (peso/volume) de álcool, adicionando depois à solução e sem ultrapassar 30°C, entre 0,30 e 0,75 mole de boro-hidreto de sódio (NaBH^). Mantêm-se a mistura reaccional durante 1 a 5 horas a uma temperatura compreendida entre 15°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, decompõem-se depois os com plexos mediante adição de água eventualmente acidificada e elimina-se o álcool mediante destilação. Isola-se o produto da redução i5 % e purifica-se depois mediante métodos apropriados tais como a cristalização, a destilação fraccionada sob vazio crescente ou ainda a cromatografia preparativa. a.1.2) preparar aminas secundarias de formula geral -NH-R^ tais como os compostos de formulas gerais I.A.2 e I.D.2, ou aminas terciárias de fórmula geral -N(R3)R4 tais como os compostos de fórmulas gerais I.A.3 e I.D.3, mediante redução de interme diários carboxamidas de fórmulas gerais V.A.2/3 ou V.D.2/3. correspondentes .
Os hidretos utilizados para este efeito correspondem ã fórmula geral definida e mais particularmente aqueles em que o símbolo representa o alumínio. A sua utilização e efeetuada no seio de dissolventes aproticos anidros como os dissolventes aromáticos e os iteres óxidos.
Prefere-se entre estes os hidretos de fórmula geral Hm que são solúveis nos hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno ou o tolueno, em que o símbolo Rx cujo. índice s i igual a 2 represen ta, particularmente, o radical metoxi-2-etoxi? utiliza-se igualmente, de preferência, nos éteres-óxidos como o éter dietílico e o THF, o hidreto de alumínio AlH^ que se prepara no meio de redução mediante reacção de três moles de hidreto de lítio e alumínio com uma mole de cloreto de alumínio. A redução de uma função carboxamida necessita de 3 a 6 moles de um agente redutor a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.
Contudo, nas condições preferidas, utilizam-se entre 3,5 e 5 moles de agente redutor por mole de composto de fórmula geral V.A ou V.D mantendo-se a temperatura compreendida entre 0°c e 25°C quando se utiliza o hidreto de alumínio e a temperatura de re
fluxo do benzeno ou do tolueno quando se utiliza o hidreto orga-no-metãlico,. durante, qualquer que seja o redutor um período com preendido entre 1 e 6 horas, sendo o avanço da reacção seguido,· por outro lado, mediante cromatografia de camada fina de modo pe riódico para se interromper a reacção no momento oportuno median te adição prudente de água que decompõe os complexos formados e os reagentes em excesso.
Os tratamentos habituais permitem isolar e depois puri ficar os compostos resultantes da redução. a.2) mediante hidrogenações catalisadas por elementos metálicos do grupo VIII da classificação periódica dos elementos, sob a sua forma dividida ou sob as suas formas oxidadas ou sob as suas formas salifiçadas, podendo a dispersão destes diferentes ca talisadores efectuar-se sobre suportes inertes diversos tais como por exemplo o carvão activado, a alumina, o sulfato ou o carbonato de bário.
Entre os elementos do VIII grupo a platina, o paládio ou ainda o níquel, os seus sais e os seus óxidos são os preferidos, e, particularmente para o níquel, prefère-se. a forma de liga com o alumínio em níquel de Raney.
Estas hidrogenações permitem preparar, mediante redução de derivados nitrados, propanaminas de fórmula geral I com função amina primaria tais como os compostos de fórmulas gerais I.D.l e Ι,Α.1 a partir dos compostos de .fórmulas gerais III e IV. A realização da hidrogenação consiste em se dissolver o derivado nitrado em 1 a 30 partes (p/v) de um álcool alifãtico in ferior como o metanol ou o etanol, em se adicionar depois o catalisador convenientemente preparado, â razão de 10 a lOOg por mole de composto a hidrogenar no caso do níquel de Raney, em se agitar -36- / depois energicamente a suspensão sob uma atmosfera de hidrogénio, 6 6 a uma pressão compreendida entre 10 e 5.10 Pa e a uma temperatu ra compreendida entre 20 e 60°C, até à redução completa do deriva do, o qúe se obtêm uma vez terminada a absorção de hidrogénio e que se traduz, o volume constante e para uma temperatura constante, por uma estabilização da pressão.
Na maioria dos casos, sob uma pressão de hidrogénio com 5 6 preendida entre 5.10 e 10 Pa e a uma temperatura de cerca de 25°C a reacção completa-se apó^ 10 a 24 horas, filtra-se em segui^ da o catalisador, evapora-se o álcool e isola-se o composto resul tante da hidrogenação e purifica-se depois pelos métodos habituais. b) - reacções de acilação para preparar tal como descri to antes em B.2 intermediários de formula geral V.D.2 ou V.A.2 e em C.2.2. intermediários de formula geral V.D.3 ou V.A.3 que consistem. b.l) quando o reagente de acilação de fórmula geral (Rg-C0)pX2 ê um anidrido (p=2; a reacção, quando o ponto de ebulição do anidrido é inferior a 140°C pode efectuar-se sem dissolvente, mediante reacção de uma propanamina de fórmula geral I.A.l ou I.D.l em um largo excesso e ã temperatura de refluxo do reagente. O método preferido consiste, contudo, em se realizar a reacção utilizando como dissolvente a piridina e fazendo reagir por uma mole de composto a acilar, entre 1 a 5 moles de anidrido.
Frequentemente, a utilização de 1,2 a 1,8 moles de anidrido a refluxo da piridina durante 1 a 3 horas leva a resultados convenientes. Os intermediários de formula geral V.A.2 ou V.D.2 obtidos são, eventualmente, purificados por métodos habituais, ou utilizados tal e qual nas reacções de redução que se seguem para preparar as propanaminas correspondentes tal como descrito antes em a.2). 37-
fa.2) Quando os reagentes de acilação de fórmula geral (Rg-CO)pX2 ou RgCOXg são halogenetos de acilo (X2 ou Xg = Cl ou ♦
Br) as propanaminas de fórmulas gerais I.A.l, I.D.l, I.A.2e ΪΛ.2. são solubilizadas em 3 a 20 volumes (p/v) de um dissolvente orgânico apoiar halogenado como o diclorometano, adiciona-se depois à solução uma base orgânica tal como a trietilamina ou qualquer outra base orgânica forte de pK comparável e não reactiva e depois o ha logeneto de acilo a uma temperatura compreendida entre -20°C e 20°C e mais favoravelmente entre 0 e 15°C. Mantém-se em seguida o meio reaccional a 20°C durante 1 a 24 horas para completar a reac ção, dilui-se depois com agua e trata-se de um modo conveniente, como mediante operações de extracção para se isolar e purificar depois as carboxamidas de fórmula geral V assim obtidas e, b.3) Quando o reagente de fórmula geral (Rg-CO)pX2 ou o reagente de fórmula geral Rg-COXg forem ácidos carboxílicos (X2 ou Xg = OH) o processo de acilação consiste em se preparar inicialmen te, no seio de um éter-óxido como o THF, uma solução equimolecu-lar do ácido e de uma base orgânica como a N-metil-morfolina, depois de se adicionar a uma temperatura compreendida entre -50 e 0°C, e de preferência entre -20 e -10°C, uma quantidade equimole-cular aos reagentes anteriores de cloroformato de isobutilo e por fim a propanamina a acilar.
Deixa-se reagir durante 12 a 48 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 20°C, isola-se depois e purifica-se a car-boxamida de fórmula geral V assim obtida e, b.4) mais particularmente com o ácido fõrmico, a acilação realiza-se na presença de l,l'-carbonil-diimidazol no seio de um dissolvente anidro e apoiar como o THF.
Praticamente, a uma temperatura equimolecular de ácido fõrmico e de 1,1-carbonildiimidazol adiciona-se, a uma temperatura próxima de 0°C a propanamina a tratar â razão de 0,6 a 0,95 mo le por 1 mole de ácido fórmico. Mantêm-se a mistura reaccional du rante 1 a 12 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 20°C para completar a reacção, trata-se depois de um modo habitual para se isolar e purificar o carboxamida de fórmula geral V assim obtida e, c) - reacções de condensação que consistem, como por exemplo para preparar um intermediário de fórmula geral IV a partir do precursor de fórmula geral II ou ainda uma propanamina de fórmula geral I.D.3 a partir de uma propanamina de fórmula geral I.C.3, em se fazer reagir um reagente bifuncional de fórmula geral HQ-(C:^) n“QH com um composto em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C=Q.
Como exemplo, para se obter um heterociclo em que o sím bolo W representa um grupo de l,3-dioxolano-2,2-diilo a partir de um composto em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C=Q na qual Q representa um átomo de oxigénio, pode-se utili zar as diferentes técnicas como as descritas no capítulo "Protec-tion for The Carbonil Group" in "Protective Groups in Organic Syn thesis" T.W. Greene - Ed. Wiley 1981, p. 115-151. Um modo de realização preferido consiste em se dissolver o derivado carbonilado em 3 a 50 volumes (p/v) e frequentemente em 5 a 20 volumes de um dissolvente orgânico aromático inerte aos reagentes utilizados tal como o benzeno ou o tolueno e capaz de arrastar a água median te destilação azeotrõpica, em se adicionar depois entre 2 a 40 mo les de etilenoglicol e um catalisador que se escolhe entre os ãci dos fortes inorgânicos ou orgânicos como os ácidos clorídrico, sulfurico, metanossulfónico ou p-toluenossulfõnico. Aquece-se a -39-
mistura reaccinal â temperatura de refluxo da mistura azeotrõpi-ca da qual, apôs condensação, se elimina de modo contínuo a agua formada durante a reacção por um sistema como o de "Dean Stark". 0 fim da eliminação da água é característico do fim da reacção, o que necessita de 30 minutos a 24 horas de refluxo.
Nas condições usuais, efectua-se a condensação mediante adição, por uma mole de composto carbonilado, de 3 a 10 moles de etilenoglicol e de 2 a 10 ml de ácido sulfúrico concentrado (d=l,84). A reacção fica completa apôs 10 a 16 horas de refluxo depois do qual se isola e purifica o composto resultante da condensação. d) - reacções de hidrólise para se obter propanaminas·de formula geral I.C. em que o símbolo W representa um grupo carboni lo (Q — oxigénio) a partir de propanaminas de fórmula geral I.D em que o símbolo W representa um heterociclo para se preparar uma propanamina de fórmula geral I.C.2/0 a partir de uma propanamina de fórmula geral I.D.2 ou para se preparar uma propanamina de fórmula geral I.C.3/0 a partir de uma propanamina de fórmula geral I.D.3. . 0 processo utilizado pode consistir na aplicação de um método descrito por exemplo em "Protection for the Carbonyl Group" (Referência já citada) e que consiste, quando no heterociclo o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, em se efectuar uma hidrólise em solução em um álcool inferior ou em uma mistura hidro--alcoõlica com um ácido forte, inorgânico ou orgânico e, quando o símbolo Q representa um átomo de enxofre, em se efectuar esta hidrólise no seio de uma solução oxidante tal como as de sais hidros solúveis de mercúrio (II), de prata (I) ou de cobre (II) ou ainda com compostos de oxidação orgânicas como a Cloramina B ou T.
Para ilustração geral, o método preferido para hidroli- -40-
sar iam grupo l,3-dioxolano-2,2-diilo consiste; em se dissolver o composto a hidrolisar no seio de um dissolvente orgânico miscível com agua e escolhido por exemplo no grupo das cetonas alifãticas inferiores, em se lhe adicionar uma solução aquosa de um ácido forte, de preferência o ácido clorídrico, em se levar, depois, a mistura reaccional a refluxo atê que a reacção da hidrólise fique completa o que se pode determinar mediante cromatografias em cama da fina realizadas periodicamente durante a reacçao. Concretamente, solubiliza-se uma mole do composto a tratar em 3 a 5 litros de acetona, adiciona-se, depois, um volume equivalente de uma solução aproximadamente N de acido clorídrico e leva-se a refluxo durante 30 minutos a 5 horas, sendo o desenvolvimento da hidrólise seguido mediante C.C.F., elimina-se depois a acetona mediante destilação e trata-se o resíduo de maneira apropriada para se iso lar e purificar a propanamina de fórmula geral I em que o símbolo W representa um grupo carbonilo. e) - reacções de alquilação e.l) com halogenetos de alquilo que consistem: e.1.1 em uma monoalquilaçio com um reagente de fórmula geral R^-X^ Para se Preparar propanaminas de fórmula geral I.A.2 ou I.D.2 e com um reagente de fórmula geral R^-X,. para se preparar propanaminas de fórmula geral I.D.3eI.C.3. A reacçao realiza-se de acordo ccan as condições adapta-tas para favorecer a mono-alquilação da amina, efectuando-se no seio de dissolventes inertes aos reagentes como por exemplo o to-lueno e o acetonitrilo e fazendo-se reagir uma mole de propanamina com 0,5 a 6,0 moles de halogeneto de fórmula geral R^-X^ ou w
De uma maneira preferida, utiliza-se entre 0,8 e 1,2 mo -4 les de derivado em que o. átomo de halogêneo i o bromo ou o iodo e de preferência adiciona-se uma base, orgânica ou inorgânica, para favorecer a reacção que consiste em se aquecer o meio reaccional a uma temperatura compreendida entre 20 e 110°C e isto durante 2 a 5 horas e em se isolar e purificar em seguida os compostos assim obtidos por·métodos habituais, particularmente mediante cromato-grafia. e.1.2 em uma dialquilaçao de uma propanamina de fórmula geral I.D.l com um di-halogeneto de fórmula geral X0-(CH„)Q-X. j 2. y 4 que consiste em se efectuar a reacção de acordo com o processo descrito antes mas utilizando de modo preferido entrevi,2 a 2,0 mo les de derivado halogenado e efectuando-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 60 e 110°C durante 4 a 24 horas para se . obter uma propanamina N-heterociclica de fórmula geral I.D.3. e.2) com aldeídos de fórmula geral R^-CHO e agentes de redução e que consiste e.2.1 em uma dialquilaçao para se obter, a partir de propanaminas de fórmulas gerais I.A.l ou I.D.l propanaminas de fórmulas gerais I.A.3 ou I.D.3 em que os símbolos Rg e R^ têm o mesmo significado e que consiste em se fazer reagir a propanamina a tratar com 2 a 5 moles e mais favoravelmente entre 2,2 e 3 moles de aldeído, em se fazer reagir, depois, um agente de redução que pode ser quer o ácido fõrmico ou um dos seus sais de acor do com a reacção de Eischweiler-Clarke ("J. Am. Chem. Soe." 55, 4571, 1933) quer um hidreto de um metal do grupo III da classificação periódica dos elementos como o boro e, mais particularmente entre estes, o ciano-borohidreto de sódio NaBH^CN utilizando uma adaptação do método apresentado no "J. Med. Chem."' 25, n°.4, 446 (1982).
Como exemplo de uma Ν,Ν-dimetilação de uma propanamina de formula geral I.A.l ou I.D.l pela reacção de Eischweiler-Clarke mistura-se intimamente, em um primeiro tempo, 1 mole de amina pri mãria com 2 a 5 moles e mais favoravelmente 2,2 a 3,0 moles de uma solução aquosa de formaldeído a cerca de 37% (p/v), introduz-se depois entre 0 e 10°C 2 a 6 moles de ácido fõrmico puro e, de preferência, entre 2,5 e 3,3 moles e aquece-se depois progressivamente a mistura reaccional atê 100°C até que termine a libertação de gases o que requer entre 15 minutos e 4 horas e, mais frequentemente entre 45 minutos e 2 horas.
Trata-se em.seguida, particularmente mediante extracções para isolar a propanamina de formula geral I.A.3 ou I.D.3 que se purifica mediante métodos usuais. e.2.2 em uma monoalquilação para preparar uma propanamina de formula geral I.A.3 ou I.D.3 mediante alquilação redutora de uma propanamina correspondente de fórmula geral I.A.2 ou I.D.2 e que consiste em se efectuar uma reacção tal como uma das anterior-mente descritas utilizando contudo quantitativamente a metade dos reagentes indicados. f) reacções de substituição de radicais carbonitrilos de precursores de formula geral VII.1 ou VII.2 por radicais represen tados pelos símbolos R^ ou R2 dependente dos reagentes halogeno--metálicos para preparar as propanaminas de fórmula geral I.D.3 ou I.A.3.
Prefere-se actuar de acordo com uma reacção descrita por N. J. Leonard e colab, "J. Am. Chem. Soc.", 1956, 78, p.1986 e 1957, 79, p. 5279, em que a substituição do radical carbonitrilo do composto de fórmula geral VII.1 ou VII.2 por um radical representado pelo símbolo R.^ ou R2 se realiza com um derivado organo- -magnesiano no seio de iteres como o éter dietílico, o metil-t--butil-éter/ os éteres di-isopropílico ou dibutílico ou ainda o tetra-hidrofurano que i o dissolvente preferido e que consiste em se fazer reagir para 1 mole de precursor 1,5 a 6 moles de derivado organo-magnesiano a uma temperatura compreendida entre 5 e 50°C e isto durante 30 minutos a 12 horas. 0 método preferido consiste em se adicionar, a uma temperatura compreendida entre 10 e 20°C, 1 mole de precursor de fõr mula geral VII.1 ou VII.2 em solução em THF, a 4 a 5 moles do com posto organo-magnesiano igualmente em solução em THF. A reacção prossegue durante 2 a 5 horas â mesma temperatura e decompõe-se depois o complexo obtido mediante adição da solução aquosa de cio reto de amónio. Após tratamento, isola-se e purifica-se a propana mina de fórmula geral I.D.3 ou I.A.3 obtida mediante métodos já referidos. g) - reacções de oxidação, para se obter propanaminas em que o símbolo W representa um radical carbonilo =C=0 a partir de propanaminas correspondentes em que o símbolo W representa um radical hidroximetileno =CH-0H, para se obter o composto de fõrmu la geral I.C.2/0 a partir de uma propanamina hidroxilada de fõr:--mula geral I.A.2 ou para se obter o composto de fórmula geral I.C. 3/0 a partir de um derivado hidroxilado de fórmula geral I.A.3. A reacção pode realizar-se com diversos reagentes aptos a oxidar uma função álcool secundário em uma função cetona e que são recapitulados por exemplo em "Advanced Organic Chemistry"- J. a ^
March-3 Ed. Wiley, p. 1057-1060. Utiliza-se para estas reacções sistemas óxido-redutores iõnicos mono- ou poliatómicos cujo potencial normal E° a 20°C ê superior a 0,60 volts. E, mais particularmente, utiliza-se os iões poliatómicos
derivados da oxidação do crómio, do magnésio ou do azoto cujo o potencial E° i próximo ou superior a 1 volt como o ião permanga-nato MnO^- ou o ião dicromato C^O^— que é preferido e que se obtém a partir do dicromato de potássio ou de sódio na presença de ácido sulfurico. A reacção de oxidação correntemente praticada consiste em se preparar uma solução contendo entre 0,3 e 0,5 mole de dicro mato com 0,6 a 1,0 mole de ácido sulfurico e em se adicionar depois 0,6 mole da hidroxipropanamina a oxidar. Mantêm-se a temperatura entre 40 e 60°C durante 2 a 6 horas e trata-se depois a mistura reaccional partiçularmente mediante extracções em meio al calino para se obter o composto resultante da oxidação que se iso la e purifica por métodos habituais. h) - reacções de sulfuração para se obter propanaminas de fórmula geral I em que o símbolo W representa um grupo C=S a partir de propanaminas de fórmula geral I, correspondentes, em que o símbolo W representa um grupo C=0 como por exemplo para se obter um composto de fórmula geral I.C.2/S ou um composto de fõr mula geral I.C.3/S.
Prefere-rse a reacção que consiste em se preparar em um primeiro tempo um intermediário com um reagente de fórmula geral R -NH- na qual, mais particularmente, R ‘ representa um grupo de Z a z fórmula geral R '-NH-, na qual R 1 representa um átomo de hidro-z z gênio ou um radical alquilo inferior ou fenilo, para se obter uma hidrazona correspondente intermediária de fórmula geral VI.1 ou VI.2 que, em solução em benzeno, se trata com o monocloreto de enxofre para se obter uma propanamina de fórmula geral I.C.2/S ou I.C.3/S apresentados anteriormente. A realização destas reacçóes ê ilustrada de uma maneira -45-
não limitativa pela decrição na parte experimental dos compostos de formula geral I de acordo com a presente invenção e os seus intermediários.
Salvo menção particular, nestes exemplos, os processos de isolamento e de purificação recorrem aos métodos habituais tais como a cristalização, a destilação fraccionada (particularmente sob vazio crescente) e métodos de cromatografia preparativa como a técnica de cromatografia rápida efectuada sobre gel de sílica (produto Merck ref. 4063) de acordo com Still W.C. e colab., "J. Org. Chem." 43, 2923, 1978 ou a técnica de cromatografia em coluna de sílica obtida apõs compressão axial com um aparelho de marca Jobin-Yvon.
As determinações de pureza e de identidade dos compostos efectuam-se pelos métodos habituais que se recordam resumidamente : - determinação do ponto de fusão pelo método do tubo capilar e cujo valor obtido não ê corrigido, - determinação da pureza'mediante cromatografias em camadas finas de sílica 60 f 254 de 0,25 mm de espessura (produto Merck Ref: 5714), sendo os cramatogramas examinados apõs desenvol vimento sob luz ultra-violeta de 254 nm e/ou apõs pulverização do reagente de Dragendroff ou do reagente com toluidina, - determinação da identidade mediante: i) espectro de ressonância magnética nuclear do protão, realizada com um aparelho JEOL FX-90 P (90 MHz) sendo o tetrame-tilsilano (IMS) utilizado como referência interna; sendo os espec tros dos compostos descritos, nos exemplos, pelo deslocamento quí^ mico dos sinais (em p.p.m. em relação ao TMS), sendo a sua multiplicidade, a sua integração e eventualmente a sua permuta apõs adi -46- -46-
ção de óxido de deutêrio assinalados, ii) espectrografia infra-vermelha dos compostos em pastilhas de KBr ou em películas ou ainda em solução em CCl^ ou em suspensão em Nujol (R) em um aparelho Schimadzu IR-435. As absorções mais importantes e características estão reunidas nos exemplos pelo seu comprimento de onda em cm \ São efectuadas análises elementares, particularmente as dos compostos de fórmula geral I. Salvo excepção (dissolventes por exemplo) os seus resultados, de acordo com as normas admitidas não são referidos, contudo os elementos analisados são meneio nados. Finalmente, as abreviaturas correntemente utilizadas (por exemplo THF para tetra-hidrofurano) podem ser utilizadas na descri ção destes exemplos.
No que diz respeito as CCF os dissolventes de eluição utilizados são indicados na parte descritiva dos compostos de acor do com a presente invenção pelo seu sinal S (dissolvente) indicativo das misturas referidas a seguir e em que as proporções indi-cádas são em v/v. A.l - acetato de etilo A. 2 - " " /etanol B. - benzeno/etanol C. l - cloreto de metileno C.2 - ” " /metanol H.l - hexano/acetato de etilo H.2 " " H.3 - " " H. 4 - " " 11 H. 5 -
II
II
II '3/1 85/15 19/1 1/1 1,5/1 2/1 3/1 4/1 Η.6 - hexano/acetato de etilo H.7 - /cloreto de metileno 6/1 7/3 -47 /
PREPARAÇÃO· DOS' COMPOSTOS· INTERMEDIÁRIOS' DE FORMULAS' GERAIS' IX -- IX.λ Xg.= .(.CH3.) 2N-.;. W .CO
Intermediário de formula geral IX.a. 1 3-dimetiiamino-1-('3,4,5- -trimetoxifenilj -1-propanona. /IX.a; X9 = (CH3)2N-, W = CO, R5 = 3,4,5(0^0)-3-0^/
Em um reactor, introduzem-se 55 ml de etanol 9,3g (0,31 mole) de paraformaldeído, 50,Og (0,24 mole) de 3,4,5-trimetoxi--acetofenona, 25,2g (0,31 mole) de cloridrato de dimetilamina e 1,0 ml de ácido clorídrico concentrado (d = 1,18). Aguece-se a mistura reaccional e leva-se a refluxo durante duas horas, depois, após arrefecimento adicionam-se 400 ml de acetona e aquece-se de novo a refluxo durante 25 minutos.
Arrefece-se então o meio reaccional e mantêm-se durante duas horas em glaciãrio.
Filtra-se o cloridrato cristalizado e seca-se depois sob vazio.
Peso : 41,0 g Rdt : 57% P.F. : 175°C
Para se obter o composto sob a forma de base trata-se o composto anterior com uma mistura de solução saturada em carbonato de sódio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica e volta-se a extrair a fase aquosa com diclorometano. Lava-se as fases orgânicas reunidas com água e secam-se depois sobre sulfato de sódio.
Concentra-se a solução para se obter um produto residual oleoso cor de laranja (34,2 g) que se purifica mediante recrista-lização em hexano. -48-
Peso : 31,0 g Rdt. : 49% P.F. : 47°C
Intermediário IX.a.2 3-dIme'tHamino-l-(3,4-diclorofeniT)-1-pro-panona.
/ IX.a; Xg = (CH3)2N-, W = CO, R5 = 3,4-(Cl)2~CeE3 J
De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo anterior e a partir da 3,4-dicloroacetofenona obtêm-se o composto purificado mediante cristalização. P.F. : 51°C
Intermediário IX.b.l : 2-meti1sulfoniloxietii-2-feni1-1,3-dioxo-lano.
£ IX.b; X1Q = CI^-SO-j-, W = C(0CH2CH20), R5 = CgH^ J i) leva-se a refluxo uma mistura de 185,6 g (0,97 mole) de J3 -oxo-benzeno-propanoato de etilo, 350 ml (6,3 moles) de etile noglicol e 1,9 ml de ácido sulfúrico concentrado (d = 1,88) em 1,1 litros de benzeno, sob agitação e com eliminação da água formada por um sistema separador de Dean Stark.
ApSs 24 horas, adicionam-se de novo 2,0 ml de ácido e leva-se ainda a refluxo durante 22 horas. Arrefece-se e adiciona--se uma solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se depois sob vazio. Obtêm-se deste modo um resíduo oleoso de 2-etiloxicarbonilmetil-2-fenil-l,3-dioxolano.
Peso : 199,0 g Rdt. : 87% ii) Em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto intro duzem-se em 600 ml de êter desidratado sobre peneiro molecular, 16,04 g (0,425 mole) de hidreto de lítio-alumínio.
Adicionam-se em seguida 98,1 g (0,415 mole) do éster i) anterior em solução em 20 ml de éter durante um período de cerca de 30 minutos. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura do laboratório e depois durante três horas a refluxo após o que se arrefece e se adicionam, gota a gota, 25,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% p/v. Adicionam-se em segui da 250 ml de éter e 32 ml de água, agita-se durante 16 horas, filtra-se depois e concentra-se sob vazio para se obter o 2-hidroxietil -2-fenil-l,3-dioxolano bruto sob a forma de um óleo incolor.
Peso : 73,7 g Rdt. : 91% iii) Em 250 ml de diclorometano anidro introduzem-se 15,6 g (80 mmoles) do derivado preparado no estádio ii) anterior e 17,0 ml de trietilamina. Sob atmosfera de azoto e a -10°C adicionara-se, gota a gota, 6,85 ml (88,5 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo. Apôs agitação durante 15 minutos â mesma temperatura extrai-se a mistura reaccional sucessivamente com água, uma solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução de ácido clorídrico e desidrata-se, por fim, sobre sulfato de sódio. Elimina-se o dissol vente mediante destilação sob vazio e cristaliza-se o resíduo em uma mistura de hexanos/acetato de etilo. Apôs filtração e secagem ohtem-se 20,6 g do composto.
Rdt. : 94% P.F. : 50°C CCF : 0,35 - 0,40; S. H.3
Intermediário IX.b. 2 : 2-metiloxi-sulfoniletil-2'- (3,4,5-trimetoxi-fenil)— Γ, 3-dioxolano.
/lX.b,X10=CH3-SO3-, W = C-(0CH2CH20), R5 = 3,4,5-(CH30)3-C6H2 J
Prepara-se o composto de acordo com o processo descrito para a preparação do composto IX.b.l. do exemplo anterior a partir de 3,4,5-trimetoxi-p-oxo-benzenopropanoato de metilo (preparado de acordo com o processo descrito por R.E. Strube "Org. Syn thesis", colab. vol.IV, Wiley, New York, 1963, p.417) obtendo-se sucessivamente os seguintes compostos: i) 2-acetiloxietil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-dioxo- lano.
Rdt = 78%; P.F = 76°C (hexanos); CCF : 0,30; S. H.2 ii) 2-hidroxietil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-dioxola-no.
Rdt = 65%; P.F. = 68°C (hexanos); CCF : 0,30; S. H.l iii) composto intermediário IX.b.2
Rdt = 57%; P.F. = 94°C (hexanos); CCF : 0,45, S. H.l
Intermediário IX. b. 3: 2'-br ornoe t i 1-2 -c ic 1'ohexi 1-1,3-dioxolano /"IX.b; X10 = Br, W = C(0CH2CH20) , R5 = CH(CH2)5 J
De acordo com o processo descrito para os compostos IX.b prepara-se o 2-metilsulfoniloxietil-2-ciclohexil-l,3-dioxolan, Mi£ turam-se 19,5 g (70 mmoles) do composto com 45,1 g (140 mmoles) de brometo de tetrabutil-amõnio, 15,0 ml (140 mmoles) de 2,2'-di-metil-l,3-dioxolano em 250 ml de 1-bromopropano. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 14 horas, arrefece-se depois, con centra-se sob vazio e retoma-se o resíduo com água, éter e hexanos. Decanta-se a fase aquosa e extrai-se de novo com uma mistura de hexanos/iter. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com água saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secam-se depois sobre sulfato de sódio. Elimina-se o dissolvente e obtém-se o composto sob a forma de um líquido incolor.
Peso: 17,9 g; Rdt.: 97% INTERMEDIÁRIOS- DE' FÓRMULA GERAL VIII Processo geral: i.l) Em um reactor sob atmosfera de azoto introduzem-se -5/- 4' ί 50 ml de éter desidratado sobre peneiro molecular e depois l,9g (50 mmoles) de hidreto de lítio e alumínio. Arrefece-se a suspensão até 5°C, adiciona-se, depois, em solução em 50 ml de éter, 1QQ mmoles de uma cetona de fórmula geral R1-CO-R2 no decurso de cerca de 30 minutos e a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Mantém-se a suspensão durante 30 minutos â temperatura ambiente e adiciona-se depois, com precaução, 30 ml de uma solução a 10% (p/v) de hidróxido de sódio e depois 10 ml de água. Filtra-se o composto insolúvel e evapora-se o filtrado. Purifica-se o álcool bruto residual de fórmula geral R^-CHOH-R2 mediante destilação sob vazio crescente. i.2) Ou então, em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto introduzem-se 50 ml (100 mmoles) de uma solução em tetra-hi-drofurano de um derivado organo-magnesiano de fórmula geral R2~ -MgBr. Após arrefecimento~auma temperatura compreendida entre 0 e 5°C introduzem-se 100 mmoles de aldeído de fórmula geral R^-CHO em solução em 30 ml de tetra-hidrofurano, durante uma hora e a uma temperatura inferior a 10°C. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos e precipita-se depois em 125 ml de água gelada. Adicionam-se, em seguida, 75 ml de uma solução de ácido sulfurico a 15% (p/p) para dissolver o precipitado e extrai-se depois com éter. La vam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio e con-centram-se depois sob vazio. Purifica-se o álcool de fórmula geral R^-CHOH-R2 mediante destilação sob vazio crescente. ii) Em um reactor apropriado introduzem-se 50 ml de to-lueno e 100 mmoles de um álcool de fórmula geral R^-CHOH-R2. Adi-cionam-se, em seguida, no decurso de 30 minutos aproximadamente e sem ultrapassar 35°C, 36 mmoles de tribrometo de fósforo.
Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 45 mi- -52
nutos e arrefece-se depois. Lava-se a fase toluénica com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com uma so lução saturada em cloreto de sódio e seca-se finalmente sobre sulfato de sódio. Evaporam-se os dissolventes sob vazio e purifi ca-se depois o resíduo bromado residual de fórmula geral R^-CH(Br)_ -R2 mediante destilação sob vazio crescente. iii) Em um reactor adicionam-se 200 mmoles de nitrito de sódio a 75 ml de dimetilsulfóxido. Agita-se e adicionam-se, sem ultrapassar 10°C, 100 mmoles do derivado bromado preparado em ii) .
Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas e 30 minu tos e precipita-se depois com 200 ml de água gelada; extrai-se em seguida várias vezes com hexano.
Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de só dio e elimina-se depois o dissolvente mediante destilação sob vazio. Purifica-se o derivado nitrado de fórmula geral R1-CH(N02)--r2 mediante destilação sob vazio crescente, tomando todas as precauções contra qualquer risco de decomposição brutal.
Os compostos intermediários de fórmulas gerais VIII.1 a VIII.5 descritos a seguir são preparados de acordo com este proto colo.
Intermediário VIII. 1 T-nitro-propilbenzeno.
f VIII; R1 = CgH5, R2 = J
Preparado a partir do 1-fenil-l-propanol ii) 1-bromo-propilbenzeno : Rdt = 90%;
P.E/2600Pa = 101-110°C
iii) 1-nitro-propilbenzeno : Rdt = 66%; PE/65Pa« = 68 - 78°C -53- -53-
Intermediãrio VIII. 2: 1- (4-clorofenil·) -l-nitro-propano /"VIII; ^ = p.Cl-C6H4, R2 = C2H5 ]
Preparado a partir da 4-cloropropiofenona. 1.1) l-(4-clorofenil)-l-propanol
Rdt = 82% P.E/65Pa = 92°C ii) 1-(4-clorofenil)-1-bromo-propano
Rdt = 81% P.E/20Pa = 70°C iii) 1-(4-clorofenil)-l-nitro-propano Rdt = 50%; P.E/40Pa = 95 - 115°C; CCF : 0,85; S. C.l Intermediário VIII.3: 1- (4-metilfenil·) -l-nitro-propano / VIII; = p.CH3-C6H4/ R2 = J Preparado a partir da 4-metilpropiofenona. 1.1) 1-(4-metilfenil)-propanol
Rdt = 91% P.E/7Pa = 70 - 85°C ii) 1-(4-metilfenil)-1-bromo-propano
Rdt = 90% P.E/13Pa = 60 - 65°C iii) 1-(4-metilfenil)-l-nitro-propano Rdt = 62%; P.E/25Pa = 76 - 81°C; CCF : 0,80; S. C.l
Intermediário VIII.4 i-(4-triflttorometilfenil)-l-nitro-propano.
£VIII; R1 = p.F3C-C6H4, R2 = C^ J
Preparado a partir do 4-trifluorometilbenzaldeído. 1.2) 1-(4-trifluorometilfenil)-1-propanol
Rdt = 92% P.E/60Pa = 60 - 65°C ii) 1-(4-trifluorometilfenil)-1-bromo-propano
Rdt = 69% P.E/130Pa = 57 - 70°C iii) 1-(4-trifluorometilfenil)-l-nitro-propano Rdt = 45% (cromatografia); CCF : 0,50; S. H.7 Intermediário VIII.5 : 1-(3,4-diclorofenil)-1-nitropropano.
£vIII; R.,^ = 3,4(C1)2-C6H4, R2 = C^ J -54-
Preparado a partir do 3,4-diclorobenzaldeído.
i.2) 1-(3,4-diclorofenil)-1-propanol Rdt = 93% P.E/25 Pa = 110°C ii) 1-(3,4-diclorofenil)-1-bromo-propano
Rdt = 89% P.E/25Pa = 88 - 98°C iii) 1-(3,4-diclorofenil)-1-nitro-propano Rdt = 55% (cromatografia)? CCF : 0,90? S. C.l
Intermediário XoC-flimetilamiho-fehilacetonitrilo /Rl = C6H5, R3 = R4 = CH3J
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 20,3 ml (200 mrnoles) de benzaldeído em 20 ml de metanol a uma solução de 11,8g (240 mrnoles) de cianeto de sódio e de 19,6 g (240 mmoles) de clo-ridrato de dimetilamina em 40 ml de água e durante 75 minutos a uma temperatura compreendida entre 30 e 40°C. Mantém-se a agitação durante 4 horas a 30°C? adicionam-se 150 ml de água e extrai--se 4 vezes com 200 ml de éter, reúnem-se as fases etéreas, lavam -se com agua, depois com uma solução a 25% (p/v) de bissulfito de sódio e lavam-se de novo com água. Após secagem sobre sulfato de sódio elimina-se o éter mediante destilação e purifica-se o resíduo mediante destilação fraccionada.
Peso : 30,4 g Rdt.: 95% P.E./100Pa : 75°C intermediários· de· fórmula geral vit PROCESSO GERAL : Em um reactor protegido da humidade e mantido sob atmosfera de azoto introduzem-se, gota a gota, a -10°C, lOOrnmo les de n. butil-lítio em solução 2M em hexano em uma solução de 105 mmoles de diisopropilamina em 100 ml de tetra-hidrofurano. Man tém-se a solução durante 15 minutos a -10°C. Arrefece-se a -78°C; adicionam-se depois 100 mmoles do intermediário amino-nitrilo de fórmula geral X em solução em 100 ml de THF, gota a gota, e no decurso de 15 minutos a -78°C. Agita-se, em seguida a solução durante 2 horas a esta temperatura e adicionamrse depois 105 mmoles do intermediário de formula geral IX.b / = halogêneo, W= =C(0- -CHj-CE^-O) J, continua-se a agitação durante 15 minutos a -78°C e depois durante uma hora e meia â temperatura ambiente. Adicionam--se então 300 ml de uma solução a 10% (p/v) de cloreto de amónio e extrai-se a mistura reaccional com éter.
Lavam-se as fases etéreas reunidas e secam-se sobre sul^ fato de sódio. Evapora-se o éter e o produto residual bruto, cuja pureza ê apreciada mediante CCF, e utilizado tal e qual na reac-ção que se segue.
Os compostos de fórmulas gerais VII.2 a,b e C são prepa rados de acordo com este protocolo mediante reacção do intermediã rio de fórmula geral X com os agentes de alquilação descritos nos intermediários de fórmula geral IX.b.
Intermediário VII.2.a: 2-(l-ciano-l-N,N-dimetilamino-l-fenil-3-pro-pilj -2-f enil-1', 3-dioxolano. / VII. 2 7 Rn = R_ = CcEc, R_ = R. = CH. J 1 D b b J 4 ô
Preparado a partir dos intermediários X.2 e IX.b.l Rdt = 84% CCF : 0,50; S. H.l
Intermediário Vll.2.b : 2-(l-ciano-l^-N^,N-dlmetilamino-l-fenil-3--propilj -2- (3','4·, 5-trimetoxifénilj -1,3-dioxolano. /VII. 2; R1 = CgHs, R3 = R4 = CH3, R5 = (CH30) 3-CgH2 /
Preparado a partir dos intermediários X.2 e IX.b.2 Rdt = 57% CCF : 0,60, S.H.3
Intermediário VII.2.c : 2-(1-ciano-l-N,N-dimetilamino-l-fenil-3--propil) -2-ciclohexil-l·, 3-dÍoxo'l'ano.
£ VII.2; ^ = CgHg, R3. = R4 » CH3, R = CH(CH2)5_7
Preparado a partir dos intermediários X.2 e IX.b.3 Rdt = 74% CCF : 0,20; S. H.6
INTERMEDIÁRIOS DE FÓRMULA GERAL' II PROCESSO GERAL: Em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto adi cionam-se, a 80 ml de metanol, 4,83 g (209 mmoles) de sódio. A temperatura do meio reaccional aumenta até 70°C. Após dissolução arrefece-se a 0°C, introduz-se depois, gota a gota, no decurso de cerca de 15 minutos uma solução de 100 mmoles de um intermediário nitrado de fórmula geral VIII em solução em 20 ml de metanol. Man tem-se a agitação durante 15 minutos e introduzem-se, depois, 100 mmoles de uma cetona'de fórmula geral XI.a em solução em 50 ml de metanol.
Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos e adicionam-se depois 10,05 ml (160 mmoles) de iodeto de metilo. Agita-se de novo a mistura reaccional durante 30 minutos a 0°C e depois durante uma noite â temperatura ambiente.
Filtra-se o precipitado e recristaliza-se em isopropa-nol para purificação.
Os intermediários de fórmulas gerais II.a e Ilg descritos a seguir são preparados de acordo com este processo aplicado aos intermediários de fórmulas gerais VIII e IX.a descritos antes.
Intermediário II.a : 1-(3',4-diclorofeni1)-4-nitro-4-feni1-1-hexa-nona. /•II, Rl = C6H5, R2 = C2H5, K5 = 3,4(C1)2-C6H3^
Preparado a partir do VIII.1 e do IX.a.2 Rdt = 57% P.F = 130°C (hexanos - acet. etilo) CCF : 0,50; S. H.4 -57-
Intermediãrio II.b 1',4-dÍfeniT-4'-nÍtro-l'-hexanona.
fll, Rx = Rj = C6H5, ^ = C2H5J
Preparado a partir do VIII.1 do cloridrato de 3-dimetil amino propiofenona.
Rdt =65% P.F = 96°C (hexanos - acet. etilo) CCF : 0,40; S. H.3
Intermediário II.c : 4-nitro-4-fenil-1- (3,4,5-trimetoxifenil) -1--hexanona.
/ II? ^ = CgHg, R2 = C2H5, R5 = 3f4,5(CH30)3-CgH2 J
Preparado a partir de VIII.1 e do IX.a.1
Rdt =47% F.F = 86°C (metanol) CCF : 0,50? S. H.3
Intermediário II.d : 4-(4-clorofenil) -4-nitro-l-(3,4',5-trimetoxi-fenil) -l-hexanona.
/ II; = p.Cl-C6H4, R2 = C^, R5 = 3,4,5(CH30)3-CgH2J
Preparado a partir do VIII.2 e do IX.a.1
Rdt = 67% P.F = 80°C (isopropanol) CCF : 0,30; S. C.l
Intermediário II.e : '4-'nitro-4'- (4-metilfenil) -1- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -l-hexanona. ΓII ; = p.CH3-c6H4, r2 = C2 H5, R5 = 3,4,5(CH30) 3-CgH2 J Preparado a partir do VIII.3 e do IX.a.1 Rdt = 61% P.F = 63°C (isopropanol) CCF .* 0,25; S. C.l
Intermediário II.f : 4'-nitro-4- (4-tri£luorometiifenil) -l- (3,4,5--trimetoxifenil)-l-hexanona. /II? R± = p.F3C-CgH4, R2 C2H5, R5 = 3,4,5(CH30)3-CgH2 / -58-
' v Λ
Preparado a partir do VIII.4 e do IX.a.1
Rdt = 82% P.F. = 130°C (isopropanol) CGF : 0,40; S. C.l
Intermediário II. g:' 4- (3,4-dicÍorofeniT) -4-nitro-i- (3~, 4,5-trimeto-xi feni1)-1-hexanona. £ II? = 3,4 (Cl) 2“CgH3, R2 = C2H5, ^ = 3,4,5 (CH30) ^C^ J Preparado a partir do VIII.5 e do IX.a.1
Rdt =77% P.F = 127°C (isopropanol) CCF : 0,30; S. C.l PREPARAÇÃO DOS- COMPOSTOS· DE ACORDO’ COM A PRESENTE’ INVENÇÃO; EXEMPLOS. EXEMPLO 1 Processo geral; - estádio a: (preparação do intermediário nitro-dioxo-lano de formula geral IV a partir da nitro-cetona de fórmula geral II) .
Em um reactor equipado com um sistema de agitação e um refrigerante em posição de refluxo equipado com um sistema de separação de água do tipo "Dean Stark" introduzem-se 100 mmoles de uma nitro-cetona de fórmula geral II, 350 ml de benzeno e 34 ml (450 mmoles) de etileno-glicol. Agita-se a mistura heterogénea, adiciona-se 0,7 ml de ácido sulfurico concentrado (95/97%; d=l,84) e aquece-se depois mantendo a refluxo durante 16 horas sob agitação para se eliminar a pouco e pouco a água formada pela reacção.
Após arrefecimento â temperatura ambiente precipita-se a mistura reaccional em 300 ml de uma solução saturada em hidro-genocarbonato de sódio. Separa-se a fase aquosa e extrai-se duas vezes com 150 ml de éter. Lavam-se as fases orgânicas reunidas
com agua e desidratam-se sobre sulfato de sódio. Eliminam-se os dissolventes mediante destilação sob pressão reduzida e purifica--se eventualmente o resíduo de acordo com um método apropriado. - estádio b ( composto de acordo com a presente invenção de fórmula geral I.D.l a partir do intermediário de fórmula geral IV).
Em um reactor estanque sob uma pressão de cerca de 1,2. .10 Pa e equipado com um sistema de agitação enérgica introduz em--se 100 mmoles de um intermediário nitro-dioxolano de fórmula geral IV e 350 ml de etanol. Sob atmosfera de azoto adicionam-se 7,0 +/- l,0g de níquel de Raney activado (tipo W2 em suspensão em cerca de 50 ml de etanol.
Fecha-se o reactor hermeticamente e procede-se depois a uma sucessão de purgas que consiste em se introduzir alternadamen te em três ternas e sem se agitar, azoto e depois hidrogénio sob 5 uma pressão de cerca de 5.10 Pa. Uma vez terminado este processo introduz-se hidrogénio sob uma pressão de 8.10 Pa e agita-se vio lentamente a suspensão durante 16 horas, período após o qual a pressão interna ê estável e a hidrogenação terminou.
Filtra-se o catalisador sobre um buchner munido com um filtro e guarnecido com uma camada de terra de infusôrios e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Purifica-se eventualmente o resíduo de acordo com os mé todos habituais, excluindo contudo os tratamentos aquosos em meio ácido ou alcalino.
Os compostos de fórmula geral I.D.l de acordo com a pre sente invenção dos exemplos l.a a l.g são preparados de acordo com este protocolo a partir das nitro-cetonas de fórmulas gerais II.a a II.g anteriormente descritas.
Exemplo l.a 2- ('3-amino-3'-£enil'-l-pentanII) -2-(3f 4-diclorofenil) - -1,3-dioxolano. /*1; Rx = C6K5, R2 = C2H5, R3=R4=H, R5=3,4(Cl)2-CgH3, W * C(0-CH2~
-ch2-o) J a) Preparado a partir da nitro-cetona de formula geral II.a, o composto bruto (Rdt.:75%) utiliza-se tal e qual no estádio seguinte. b) Rdt = 73% Bruto (óleo) P.F = 63°C (hexanos) CCF :0,60- - 0,80; S. H.3 RMN : 0,60 (t,3H), 1,25-1,95 (m,8H), 3,55-4,05 (m,4H), 7,10-7,50 (m,8H). IV (KBr) : 3360, 3295, 3070, 3050, 3005, 2950, 2930, 2885, 1590, 1482, 1470, 1452, 1372, 1340, 1280, 1245, 1200, 1135, 1120, 1040, 1020, 1000, 980, 960, 932, 910,900, 885, 850, 825, 810, 760, 735, 695, 665 cm-1. - Cloridrato :
Rdt = 68% P.F = 225°C (etanol)
Anal. (C20H23C12N02.Hc1) C, H, Cl, N, 0
Exemplo l.b : 2-(3-amino-3-fenil-l-pentanil)-2-fenil-l,3-dioxolano. £ i; = R5 = cgH5, r2 = c2h5, r3 = r4 = h,
W = C(0-CH2-CH2-0) J a) Preparado a partir da nitro cetona de fórmula geral II. b
Rdt =79% P.F = 77°C (Hexanos) CCF : 0,55; S. H.5 b) Rdt = 68% P.F = 64°C (hexanos) CCF : 0,25; S. H.5
Anal.(C20H25N02) C, Η, N, 0 RMN : 0,60 (t/3H) , 1,25-1/95 (ια,δΗ/ 3,55-4,10 (m,4H) , 7,00-7,60 (m,10H)
Exemplo l.c 2- (S-^ihò-S-fenil-l-pehtanil') -2- ('3', 4',5-trimetoxi-f enil) -1', 3-dioxolano.
Cl; Rx = CgH5, R2 = C2H5, R3. = R4 = H, R5 = 3,4,5
(ch3o)3-c6h2, W = c(o-ch2-ch2-o) J a) Preparado a partir da nitro cetona de fórmula geral II.c
Rdt = 83% P.F = 112°C (hexanos) CCF : 0,45? S. H.3 ^ b) Rdt = 58% P.F = 87°C (hexanos - êter) CCF : 0,15? S. H.5
Anal.(C23H31N05) C, Η, N, O RMN : 0,60 (t, 3H), 1,25-1,95 (m,8H), 2,30 (s,9H), 3,55-4,10 (m,4H), 7,00-7,60 (m,7H)
Exemplo l.d 2-Ç 3'-amino-3- (4'-'cloro'fenil) -l-pentanil J-2 - (3,4,5- -trimetoxif enil') -1,3-dioxolano.
C I; ^ = p.Cl-CgH4, R2 = C2H5, R3 = R4 = H, R5 = 3,4,5 (CH30)3-CgH2, W = c(0-CH2-CH2-0) J a) Preparado a partir da nitro cetona de fórmula geral II.d
Rdt = 95% P.F = 67°C (hexanos) CCF : 0,55? S. H.3 b) Rdt = 35% cromatografia P.F = 87°C (hexanos) CCF : 0,30 - 0,40 ? S. C.2
Anal.(C23H30ClNO5) C, H, Cl, N, O RMN : 0,70 (t, 3H), 1,40 (s, 2H), 1,40-2,00 (m,6H), 3,75- 4,15 (m,13H), 6,60 (s,2H), 7,25 (s,4H)
Exemplo l.e 2~£ 3-'amino-3'-'('4'-meti'l'fen'il') -'1-pentanil J-2- (3,4, 5-trimétoxifenil) -l',3’-dloxolano. /" X; R^ — p.CH^-CgH^, R2 = ^3 = ^4 = "^5 = (CH30)3-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) 7 a) Preparado a partir da nitro cetona de formula geral II.e Rdt = 91% P.F = 58°C (hexanos) CCF : 0,60? S. H. 3 b) Rdt = 35% cromatografia (óleo) CCF : 0,10 - 0 ,25? S. C.2 Anal. <C24H33MO 5) C, Η, N, 0 RMN : •P 0 Γ" 0 3H), 1,50 (s, 2H)? 1,45-2,00 (m,6H), 2,30 (s,3H), 3,55-4,05 (m,13H), 6,55 (s,2H), 6,95-7,30 (m,4H)
Exemplo l.f : 2-£ 3-amino-3-(4-trifluorometilfenil)-1-pentanil J--2- (3~, 4,5-trimetoxif enil) -1,3-dioxolano.
£ I; R1 = p.F3C-C6H4, R2 = C2H5, R3 = R4 = H, Rg = 3,4,5 (CH30)3-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) J a) Preparado a partir da nitro-cetona de formula geral II.f
Rdt = 89% P.F = 75°C (hexanos) CCF : 0,35? S.C.l b) Rdt = 95% (õleo) CCF : 0,55? S. C.2
Anal.(C24H30F3NO5) C, H, F, N, O RMN : 0,70 (t, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,60-1,95 (m,6H), 3,55- 4,25 (m,13H), 6,60 (s,2H), 7,30-7,65 (m,4H)
Exemplo l.g : 2-/~ 3-amino-3-(3,4-dicloro'fenil)-1-pentanil J-2--(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-dioxolano.
C 1/ Rx = 3,4(C1)2-C6H3, R2 = C2H5, r3 = r4 = H,
R5 = 3,4,5(^0)3-0^2, W = C(0-CH2-CH2-0) J a) Preparado a partir da nitro-cetona de formula geral II. g
Rdt = 82% P.F = 59°C (hexanos) CCF : 0,25; S. C.l b) Rdt = 92% (õleo) CCF : 0,40; S. C.2
Anal.(C23H2gCl2N05) C, H, Cl, N, O RMN ; 0,70 (t, 3H), 1,35-2,00 (m, 8H), 3,60-4,10 (m,13H), 6,60 (s,2H), 7,00-7,50 (m,3H)
Exemplo 2: 4-amino-4-feni1-1-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-hexano1 £ I; = CgH5, R2 = C2H5, R-j = R4 = H, Rg = 3,4,5- (C^O) -CgH2, W = CHOH 7.
Em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto introduz--se uma solução toluênica contendo 200 mmoles de bis (2-metoxi--etoxi)-hidreto de alumínio e de sódio, depois, sob agitação, ad_i ciona-se, gota a gota, â temperatura ambiente, 19,2 g (49,5 mmoles de 4-nitro-4-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hexanona (descrita em II.c) em solução em 100 ml de tolueno.
Aquece-se a mistura reaccional durante 4 horas a refluxo e arrefece-se depois com um banho de água gelada; adiciona-se então, com precaução, 11,7 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% (p/v) e depois 14,5 ml de água. Agita-se a suspensão du rante 16 horas, adicionam-se depois 500 ml de água e extrai-se com 3 vezes 200 ml de éter. Lavam-se as fases etéreas reunidas com água e secam-se depois sobre sulfato de sódio. Elimina-se o éter mediante destilação sob pressão reduzida; o resíduo que é o inter mediârio de fórmula geral III (Q=0) que corresponde ao composto -64-
-C de formula geral II inicial/ e utilizado tal e qual na reacçao t ... de hidrogenação que se segue.
Em um reactor estanque a uma pressão interna de cerca g de 1,2.10 Pa introduzem-se 9,lg (23 mmoles) de 4-nitro-4-fenil--1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hexanol obtido anteriormente com 250 ml de etanol e 4,0 +/- l,0g de níquel de Raney activado do tipo W2 em suspensão em cerca de 70 ml de etanol. Depois de se ter efectuado as purgas convenientes de acordo com o indicado no exem pio 1, introduz-se hidrogénio ã razão de uma pressão de 10 Pa e agita-se depois a suspensão à temperatura ambiente durante 72 horas.
Filtra-se em seguida o catalisador e concentra-se o fil trado sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em 100 ml de éter e extrai-se com 100 ml de uma solução de ácido clorídrico 3N e depois com 2 vezes 75 ml de ácido N.
Reúnem-se as fases acidas e alcalinizam-se até PH12 a uma temperatura inferior 25°C com uma solução concentrada de hidróxido de sódio (d=l,33) e extrai-se em seguida com 3 vezes 100 ml de éter. Lavam-se as fases etéreas reunidas com água e secam--se sobre sulfato de sódio, elimina-se em seguida o éter mediante destilação sob pressão reduzida para se obter finalmente o composs to sob a forma de uma goma.
Peso =7,6 g Rdt = 90% CCF : 0,20 e 0,30 (isómeros); S. A.2 RMN : 0,90 (m,3H), 1,20 (t,2H), 1,40-2,50 (m,3H), 3,00 (m,lH), 3,50 (q,1H), 3,80 (m,9H), 4,60 (m,lH), 6,55 (s,2H), 7,40 (s,5H), 9,00 (m,2H). - Cloridrato :
Rdt = 75% P.F = 85 a 125°C (éter)
Anal. (C21H29NO4.HC1.0f2C2H5-O-C2H5) C, H, Cl, N, 0 IV (KBr) : 3310, 2950, 1598, 1513, 1468, 1427, 1335, 1243, 1135, 1012, 848, 770, 707 cm-l. EXEMPLOS 3
Processo geral: - estádio a : (intermediário N-formamida de formula geral V.D.2 a partir de compostos de acordo com a presente invenção de fórmula geral I.D.l).
Em um reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto introduzem-se 250 ml de tetra-hidrofurano desidratado sobre peneiro molecular, 3,9 ml de acido fõrmico a 99% (d = 1,22 - 104 mmoles) e 16,5 g (102 mmoles) de l,l'-carbonildiimidazol.
Agita-se a solução durante uma hora ã temperatura ambien te e adiciona-se depois, gota a gota, 100 mmoles do composto de fórmula geral I.D.l em solução em 100 ml de tetra-hidrofurano. Man tem-se a agitação durante 4 horas â temperatura ambiente e elimina-se depois o dissolvente mediante destilação sob pressão reduzi da.
Trata-se o resíduo com 250 ml de solução de ácido clorí drico 0,5N e 200 ml de êter. Decanta-se a fase aquosa ácida e extrai-se de novo com duas vezes 100 ml de éter.
Lavam-se as fases etéreas reunidas com água e secam-se depois sobre sulfato de sódio. Elimina-se o êter mediante destilação sob pressão reduzida e utiliza-se o composto residual obtido tal e qual ou purifica-se, eventualmente, mediante cristalização. - estádio b; (compostos de fórmula geral I de estruturas I.D.2 em que o símbolo = a partir de N-formamidas de fórmula geral V.D.2).
Em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto introdu- zem-se 400 mmoles de bis (2-etoxi-metoxi)-hidreto de alumínio e de sódio em solução em tolueno e depois, sob agitação e â temperatura ambiente, adicionam-se, gota a gota, 100 mmoles do compoís to N-formamida de fórmula geral V.D.2 em solução em 400 ml de to lueno.
Agita-se a mistura reaccional a cerca de 20°c durante um período compreendido entre 2 e 8 horas de acordo com o composto utilizado, sendo o desenvolvimento da reacção determinado por CCF. No momento oportuno arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura inferior a 10°C e introduzem-se, gota a gota, 23 ml de uma solução a 10% (p/v) de hidróxido de sódio e por fim 28 ml de agua. Depois de uma hora de agitação filtra-se o produto insolúvel e lava-se com éter sobre um buchner guarnecido com uma camada de terra de infusórios, reunem-se os filtrados e lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de sódio e eliminam-se depois os dissolventes mediante destilação sob pressão reduzida. Purifica--se o resíduo de acordo com os métodos apropriados habituais, à excepção, contudo, dos tratamentos aquosos ácidos ou alcalinos. Exemplo 3.a 2- (3-N-metilamino-3-fenil-l-pentanil) -2- (3,4-diclo- rofenil)-i,3-dioxolano. £τ ; = CgH5, R2 = C2H5, R3 = CH3, R4 = H, Rj. = 3,4 (Cl) 2-C6H3,
w = c(o-ch2-ch2-o) J a) Preparado a partir do composto do exemplo l.a Rdt = 75% bruto (óleo) CCF : 0,30? S. H.3 o composto utiliza-se sem purificações. b) Rdt = 55% cromatografia P.F. = 58 - 70°C (hexanos) CCF : 0,70; S. H.3
Anal. (C2]H25C12N02) C, H, Cl, N, O -67- / RMN : 0,55 (t,3H), 1,25 (s,lH), 1,45-1,85 (q,9H), 2,05 (d,3H), 3,60-4,10 (m,4H), 7,10-7,60 (m,8H). IV (KBr): 3340, 2980, 2750, 2420, 1585, 1500, 1470, 1415, 1380, 1345, 1305, 1225, 1190, 1130, 1090, 1035, 952, 890, 830, 760, 700cm-l.
Exemplo 3.b : 2'- (3-N-metiTamind-3-fenil-l-pentanil) -2-fenil-1,3--dioxolano. rx; \ = Rs = c6h5, R2 = c2h5, R3 = CH3, R4 - h,
W = C(0-CH2-CH,-0) J a) Preparado a partir do composto do exemplo de fórmula geral l.b
Rdt = 65% bruto (óleo) CCF : 0,65? S. H.3 O composto utiliza-se sem purificações. b) Rdt = 89% P.F = 58 - 70°C (hexanos) CCF : 0,50; S. H. 3
Anal.(c21h27no2) C, H, N, O RMN : 0,60 (t,3H), 1,30 (s,lH), 1,55-1,95 (m,6H), 2,10 (s,3H), 3,65-4,15 (m,4H), 7,15-7,55 (m,10H). IV (película) : 3350, 3090, 3060, 3030, 2970, 2890, 1950, 1890, 1600, 1580, 1490, 1465, 1400, 1380, 1295, 1220, 1190, 1145, 1045, 955, 875, 765, 700 cm-1.
Exemplo 3.c ; '2- (3-N“meti'lamino-3-fenil-l-pentanil) -2 - (3,5-dime-toxifenil) -1,3-di'oxolano.
/Ί; % ® c6h5, r2 = c2h5, r3 = ch3, r4 = H, r5 = 3,5 (ch3o)2-c6h3, W = c(o-ch2-o) J a) Preparado a partir do composto do exemplo l.c obtém--se o intermediário de fórmula geral V.D.2 /“R5 = 3,4,5-(CH30)3~ -68-
Rdt. : 82% bruto (óleo) CCP : 0,20; S. H.l o composto utiliza-se sem purificações. b) A reacção i acompanhada da desmetoxilaçio na posição 4 do radical R^. do composto
Rdt = 48% P.F = 71°C (hexanos - êter) CCF : 0,35; S. A.1
Anal.(C--H-.NO.) C, Η, N, 0
XXLlClJL · V ^2 3^*3^ f Π / LN / \J RMN : 0,60 (t,3H), 1,30 (s,lH), 1,50-1,90 (m,6H), 2,05 (s,3H), 3,80 (s,6H), 3,60-4,10 (m,4H), 6,60 (d,3H) 7,10-7,30 (m,5H). IV (KBr) ; 3220, 1590, 1450, 1418, 1315, 1233, 1188, 1148, 1054, 1032, 847, 750, 690 cm-1.
Exemplo 3.d : 2-f 3 -N-met ilamino-3·-·(4-clorof eni.1.)- 1-pen.tani 1J- -2- (3,4, S-trimetoxifenil) -1,3-dioxo'lano. fi; % = p.ci-c6H4, R2 = c2h5, r3 = ch3, r4 = h, R5 = 3,4,5 (CH30)3-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) J a) Preparado a partir do composto do exemplo l.d
Rdt = 65% P.F = 94°C (hexanos) CCF : 0,50 - 0,60; S. C.2 b) Rdt = 58% P.F = 94°C (éter) CCF : 0,50; S. C.2
Anal.(C24H32C1N05) C, H, Cl, N, 0 RMN ; 0,60 (t,3H), 1,10-1,35 (m,H), 1,45-1,85 (m,6H)
IV (KBr) : 3000, 1580, 1420, 1400, 1380, 1220, 1120 1000, 820 cm-1 ,-69- / f
Exemplo 3.e.l :· 2-/~ 3-N-metilamino-3- Ç4 -met ilf enil) -1-pentani1J--2-(3/4/ 5-trimetoxifenii) - ly3-dioxolano.
jfl} — p.CH2~CgH^ / R2 = C2Hj. / R2 = CH^ / R^ = H7 R5 = 3/4/5 (CH3D) 3-CgH2/ W = C (O-C^-Cí^-O) J a) Preparádo a partir do composto do exemplo l.e Rdt =85% P.F = 118°C (hexanos) CCF : 0/40; S. C.2 fa) Rdt = 52% P.P = 95°C (hexanos) CCF : 0/30; S. C.2
Anal. (C25H35N05) C, Η, N, 0 RMN : 0/60 (t,3H), 1,20-1,85 (m,7H), 2,05 (s,3H), 2,30 (s,3H)/3,650-4,10 (m,13H), 6,60 (s,2H), 7,00-7,30 (m,4H) IV (KBr) : 3000, 1590, 1500, 1450, 1400, 1320, 1220 1100, 1000, 820 cm-1
Exemp lo 3. e. 2 ·: 2-£ 3-N-metilamino-3- (4 -me tilfeni 1) -1-pentani 1 J- -2- (3,5-dimetoxif enil) -1,3-dioxolano. £ I; \ = p.CH3-C6H4, R2 = C2H5, R3 = CH3, R4 = H,
R5 = 3,5 (CH30)2-C6H3, W = C(0-CH2-CH2-0) J
Sub-produto obtido no estádio da redução b) na preparação do composto do exemplo anterior. CCF : 0,45; S. C.2 Anal.(C24H33N04)CHN0 RMN : 0,60 (t,3H), 1,20-1,85 (m,7H), 2,05 (s,3H), 2,30 (s,3H), 3,65-4,10 (m,10H), 6,60 (m,3H), 7,00-7,30 (m,4H)
Exemplo 3.f :2-/* 3-N~-meti lamino-3- (4-trifluorometil-fenil) -1-pen-tanil J—2— (3-,-4-, 5-trimetoxifenil) -1,3-dioxolano. /1; Rx = p.F3C-C6H4, R2 = C^, R3 = CH3, R4 = H,
R5 = 3,4,5 (CH30)3-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) J a) Preparado a paitir do composto do exemplo l.f
Rdt = 64% P.F = 144°C (éter) CCF : 0,80; s. c.2 P.F =: 85°C (hexanos) b) Rdt = 78% CCF : 0,60 - 0,70; s. c.2 Anal. (C25H32F3N<V C' H' N' 0 RMN : 0,60 (t,3H), 1,30 (s,lH), 1,50-1,80 (m,6H), 2,10 (s,3H), 3,70-4,10 (m,13H), 6,60 (s,2H), 7,35-7,60 (m,4H) IV (KBr) : 2990, 1580, 1460, 1410, 1320, 1220, 1110, 930 cm-1
Exemplo 4:' 4-N-met<Llamino-4-fenil-l- (3~, 4', 5-trimetoxi) -fenil-1- * . v -hexanol),
/* I; Rx = CgH5, R2 = C2H5, R3 = CH3, R4 = H, R5 = 3,4,5-(CH30)3--C6H2, W = CHOH J
Procede-se de acordo cccm a reacção do estádio a) do exemplo 3 anterior mas utilizam-se 21,5 g (60 mmoles) de 4-amino--hexanol do exemplo 2. ,
Obtêm-se, após tratamentos, 18,4 g (46 mmoles) de uma mistura do N-formamida-hexanol correspondente e do seu formato (Rdt.: 77%).
Adiciona-se esta mistura tal e qual em solução em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, gota a gota, e â temperatura am-biente, a uma solução de 9,9 g (260 mmoles) de hidreto de lítio e 4 alumínio em 250 ml de tetra-hidrofurano.
Aquece-se a mistura reaccional durante 5 horas a refluxo, arrefece-se até 20°C com um banho de água gelada e dilui-se depois mediante adição de 200 ml de éter anidro. Adiciona-se em seguida, gota a gota, e com precauções, 16,0 ml de uma solução de hidrõxido de sódio a 10% (p/v) e depois 20,0 ml de água. Agita 71-
-se a mistura reaccional durante 16 horas â temperatura ambiente e filtra-se depois o produto insolúvel. Concentra-se o filtrado mediante destilação sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo uma mistura de isõmeros do composto sob a forma de um ôleo viscoso cor de laranja.
Peso = 8,1 g Rdt = 47% CCF : 0,50 e 0,90 (isõmeros); S. A.2 RMN : 0,90 (m,3H), 1,70 (m,2H), 2,25 (m,4H), 3,20 (s,lH), 3,75-3,90 (m,12H), 4,55-5,10 (m,lH), 6,60 (s,2H), 7,30 (s,5H), 7,75 (m,lH). - Cloridrato
Rdt =85% P.F = 112°C (benzeno - CH2C12)
Anal. (C22H31N04.HC1) C, H, Cl, N, 0 IV (KBr) : 3420, 2940, 1590, 1503, 1460, 1423, 1328, 1240, 1130, 1010, 840, 764, 700 cm-1. EXEMPLOS· 5
Processo geral: Em um reactor anidro e mantido sob atmosfera de azoto, introduzem-se, gota a gota, 100 mmoles de um intermediário o(-dialquilamino-butironitrilo de fórmula geral VII em 150 ml de êter desidratado sobre peneiro molecular em uma solução de 500 mmoles de brometo de etil-magnêsio em 350 ml de êter. A introdução efectua-se no decurso de 30 minutos apro-ximadamente, aguece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas e arrefece-se com um banho de água gelada antes de se precipitar com 400 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio.
Decanta-se a fase aquosa e separa-se, apos o que se ex trai a fase etérea com duas tornas de 200 ml de solução de ácido clorídrico N. Alcalinizam-se as fases ácidas reunidas a uma tem- -7 peratura inferior a 2Q°C atê pH12 com uma solução de hidróxido de sódio (d = 1,33) e extrai-se depois com três tomas de 250 ml de éter. Lavam-se as fases reunidas mediante extracção com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se depois sobre sul fato de sódio. Elimina-se o éter mediante destilação sob vazio e o composto residual bruto ê, após exame cromatografico da sua pu reza, quer utilizado tal e qual, quer purificado por um método apropriado.
Os compostos de fórmulas gerais I.D.3 dos exemplos 5.a a 5.c são preparados de acordo com este protocolo a partir da bu tironitrilos de fórmula geral VII cuja preparação foi anterior-mente descrita.
Exemplo 5.a : 2- (3-N,tT-dimetilamino-3-feni 1-1-pentani 1) -2-fenil--1,3'- dl oxo l ano £ I* R1 = R5 C6H5' R2 = C2H5/ R3 = R4 = CH3'
W = C(0-CH2-CH2-0) J
Preparado a partir do composto de fórmula geral VII.a Rdt = 75% bruto (óleo) CCF : 0,20 - 0,30; S. H.5 Anal. (C22H2gN02) C, Η, N, 0 RMN : 0,60 (t,3H), 1,60-1,90 (m,6H), 2,10 (s,6H), 3,60-4,20 (m,4H), 7,00-7,60 (m,10H)
Exemplo 5.b : 2-(3-lsr,N-dimetilamino-3-fenil-l-pentaniT)—2-(3,4,5--trimetoxifenil)-1,3-dioxolano
£ i; = cgH5, r2 = c2h5, r3 = R4 = CH3, R5 = 3,4,5 (CH30)-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) J
Preparado a partir do composto de fórmula geral VII.b Rdt = 48% bruto (óleo) CCF : 0,30; S. H.l
Anal·. (C25u N0 ) Cf Er N/ o RMN : 0,60 (t,3H), 1,60-1,90 (m,6H), 2,10 (s,6H), 3,60-4,20 (m,4H), 6,60 (s,2H), 7,00-7,60 (m,5H)
Exemplo 5.c : 2-(3-N,N-dimetilamino-3-fenil-l-pentanil)-2--ciclohexil-l,3-dioxolano.
/ I; Rx = CgH5, R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3, R5 = CH
(ch2)5, w = c(o-ch2-ch2-o)J
Preparado a partir do composto de formula geral VII.c Rdt = 59% bruto (õleo) CCF : 0,30 - 0,40; S. H.3
Anal. (C22H35N02) C, Η, N, O ^ RMN ; 0,60 (t,3H), 1,60-1,90 (m,6H), 2,10 (s,6H), 3,60-4,20 (m,14H), 5,90 (m,H), 7,00-7,60 (m,5H) EXEMPLO 6 : 2-/- 3- (N-cielopropi.lmetil-N-me.tllamino) -3- (4-metilfe-nil.) -1-pen.tani.l/-2.- (3 ,.4.,.5-trimetoxi-f.en.i.l) 1.,.3-dioxolano. Γ i; = p.ch3-c6h4, r2 = c2h5, r3 = ch2-ch(ch2)2, r4 = ch3, r5
= 3,4,5(CH30)3-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) J
Estádio 1: Em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 45 ml de cloreto de metileno desidratado sobre peneiro molecular e depois sucessivamente 5,00 g (11,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 3.e.l e 2,0 ml (1,46 g - 14,4 mmoles) de trietilamina.
Arrefece-se a solução em um banho de gelo e adiciona-se depois, gota a gota e a uma temperatura inferior a 10°C, 1,2 ml (1,38 g - 13,2 mmoles) de cloreto de ácido ciclopropilcarboxíli-co.
Agita-se em seguida a mistura reaccional durante 2 ho- ras e 30 minutos â temperatura ambiente; adicionam-se então 50 ml de cloreto de metileno, extrai-se depois a solução sucessivamente e de cada vez com 50 ml de uma solução aquosa a 10% de amoníaco, de agua, de uma solução a 10% de ácido clorídrico, de agua, de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e finalmente com água.
Desidrata-se a fase orgânica assim tratada sobre sulfato de sódio e evapora-se depois o cloreto de metileno mediante destilação sob vazio.
Obtêm-se deste modo o derivado N-ciclopropilcarboxamida intermediário de fórmula geral V.D.3 sob a forma de óleo viscoso cujo estado de pureza no estado bruto ê satisfatório para que o composto seja utilizado tal e qual no estádio seguinte.
Peso = 5,50 g Rdt = 95% CCP : 0,65 - 0,75? S. C.2
Anal. (c29H39NCV C' H' N/ 0 RMN : 0,40-0,90 (m,6H), 1,60-2,40 (m,llH), 3,10 (s,3H), 3,60-4,05 (m,13H), 6,60 (s,2H), 6,90-7,20 (m,4H)
Estádio 2: Em um reactor anidro e sob atmosfera de azoto introduzem-se 13,4 ml (d = 1,03 - 48 mmoles) de uma solução to luinica a 70% p/p de bis (2-metoxi-etoxi)-hidreto de alumínio e de sódio e 40 ml de tolueno desidratado sobre peneiro molecular. Adi ciona-se, no decurso de cerca de 30 minutos, gota a gota e a uma temperatura inferior a 25°C, uma solução de 5,9 g (12 mmoles) de N-carboxamida em 40 ml de tolueno desidratado. Aquece-se a mistura reaccional e mantêm-se a refluxo durante 40 minutos e arrefece-se depois rapidamente a cerca de 10°C com um banho de água gelada.
Adiciona-se em seguida, gota a gota e a uma temperatura b
5- inferior a 20°C, 2,8 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% p/v e depois 3,5 ml de água. Agita-se durante uma hora e filtra-se depois a mistura reaccional sobre um buchner quarnecido com uma camada de terra de infusõrios.
Evapora-se o filtrado sob vazio; obtém-se deste modo o composto bruto sob a forma de óleo (5,2 g) que se purifica median te crornatografia.
Peso = 4,3 g (óleo) Rdt = 74%
CCF : 0,15 - 0,30; S. C.2 Anal. (C2gH41N05) C, Η, N, O RMN ; 0,00 (m,2H), 0,30-0,50 (m,2H), 0,60-0,85 (m,4H), 1,60-2,40 (m,14H), 3,70-4,10 (m,13H), 6,65 (s,2H), 7,00-7,35 (m,4H) EXEMPLO 7: 2~Z~ 3-N,N-dimetilamino-3-(4-metilfenil)-1-pentanil -2- (3', 5-dimetoxif enil)3-dioxorano £ i; % = p. ch3-c6h4, r2 ® c2h5, r3 = r4 = ch3,
R5 = 3,5-(CH30)2-C6H3, W = C(0-CH2-CH2-0) J
Em um reactor anidro equipado com um sistema de agitação, introduzem-se 4,6g (11,5 mmoles) da N-metil-o(-tolil-propana-mina descrita no exemplo 3je.2 e 1,95 ml (26 mmoles) de uma solução de formaldeído a 37% (d = 1,08); sob agitação violenta a mistura i fracamente exotirmica.
Na emulsão formada adiciona-se, em seguida, gota a gota e sem ultrapassar 25°C, 1,35 ml (36 mmoles) de ácido fôrmico a 99% (d = 1,22). Aquece-se então a solução assim obtida em banho--maria durante 30 minutos até que termine a libertação de gases, arrefece-se depois a mistura reaccional e dilui-se com 50 ml de água e acidifica-se até pH 1 por adiçao de acido clorídrico concentrado (d = 1,18) .
Extrai-se a mistura reaccional com 2 vezes 25 ml de éter; separam-se as fases etéreas e alcaliniza-se a fase aquosa ácida a uma temperatura inferior a 25°C, até pH12, por adição de uma solução concentrada de hidróxido de sódio (d = 1,33). Extrai-se a mistura reaccional com 3 vezes 40 ml de éter; lavam-se as fases etéreas reunidas, com uma solução saturada de cloreto de sódio e desidratam-se depois sobre sulfato de sódio. Elimina--se o éter mediante destilação. Obtém-se o composto sob a forma bruta com um estado de pureza satisfatório.
Peso =3,4 g Rdt = 71%
CCF : 0,50 - 0,65; S. C.Z-Anal. (C25H35N04) C, Η, N, O RMN : 0,75 (t,3H), 1,65-2,25 (m,12H), 3,70-4,10 (m,13H), 6,65 (s,2H), 7,15-7,50 (m,5H) EXEMPLOS· 8
Processo geral: Em um reactor introduzem-se 100 mmoles de um composto de acordo com a presente invenção de fórmula geral I de estrutura I.D.l a Ν,Ν-dimetilar. Sob agitação enérgica e ã temperatura ambiente adicionam-se rapidamente 17,5 ml (233 mmoles) de uma solução de formaldeído a 37% (d = 1,08). A reacção ê exotêrmica e forma-se uma emulsão viscosa que se arrefece com um banho de gelo.
Sem ultrapassar 15°C, adicionam-se, gota a gota, 11,4 ml de ácido fõrmico a 99% (d =1,22 - 302 mmoles). Aquece-se em seguida a solução durante uma hora e meia em banho-maria fervente até que termine a libertação gasosa. Adiciona-se em seguida 150 ml de água, arrefece-se com um banho de gelo e depois, sem ultrapassar 20°C, alcaliniza-se até pH 12 com uma solução concentrada de hidróxido de sódio (d = 1,33). Extrai-se a mistura reaccional com -77-
3 vezes 150 ml de éter. Lava-se as fases etéreas retinidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se depois sobre sulfato de sódio. Elimina-se em seguida α éter mediante destilação sob vazio e utiliza-se o resíduo quer tal e qual, quer purificado por métodos apropriados.
Os compostos de fórmula geral I de estrutura I.D.3 dos exemplos 8.a a 8.e descritos a seguir, preparam-se de acordo com este protocolo experimental a partir dos compostos descritos nos exemplos 1.
Exemplo 8.a : 2~£ 3- (4-clorofenil)-3-N,N-dimetilamino-l-pentanil J--2- (3,4,5-trime'toxifenil) -1 ,'3'-dioxoÍano. C I; Rx = p.ci-cgH4, r2 = c2h5, r3 = r4 = ch3,
R5 = 3,4,5(CH30)-C6H2, W = C(0-CH2-CH2"0) J
Preparado a partir do composto de fórmula geral I.D.1 do exemplo l.d
Rdt = 93% bruto (óleo)
CCF : 0,35 - 0,45; S. C.2 Anal. (C25H34C1N05) C, Η, N, O RMN ; 0,75 (t,3H), 1,65-2,25 (m,12H), 3,70-4,10 (m,13H), 6,65 (s,2H), 7,15-7,40 (m,4H)
Exemplo 8.b : 2-/*3-N',N'-dimetilamino-3·- (4-me tilfenil) -1-pentanil J7--2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-dioxolano. C i; Rx = p.ch3-c6h4, r2 = c2h5, r3 = r4 = ch3,
R5 = 3,4,5(CH30)-C6H2, W * C(0-CH2-CH2-0) J
Preparado a partir do composto de fórmula geral I.D.l do exemplo 1. e
Rdt = 84% bruto (óleo) CCF : 0,40; S. C.2
Anal. (C26H37N05) C, Η, N, O
RMN : Ο,75 (t, 3Η), 1,70-2,20 (m,12H) , 2,30 (s,3H), 3,65-4,15 (m,13H), 6,65 (s,2H), 7,00-7,30 (m,4H)
Exemplo 8.c : 2-£ 3-N,N-dlmetilamino-3-(4-tri'fTuoro me ti 1 fenil) -l-pentani Γ _7-2 - (3,4,5 - tr ime toxif enil) -T, 3-dioxolano f i; ^ = p.cf3-c6h4, r2 = c2h5, r3 = r4 = ch3,
R5 = 3,4,5(CH30)-C6H2, W = C(0-CH2-CH2-0) J
Preparado a partir do composto de formula geral I.D.l do exemplo l.f
Rdt = 82% Bruto (óleo) CCF : 0,50 - 0,60? S. C2 Anal. (C25H34F3N05) C, Η, N, 0 RMN : 0,75 (t,3H), 1,65-2,25 (m,12H), 3,70-4,10 (m,13H), 6.65 (s,2H), 7,15-7,40 (m,4H)
Exemplo 8.d 2-£3- (3,4-d'icloro'feni'1)-3-N,N-dimetil amino-1-peritani'l ^7-2-(3', 4',5-t'rimetoxi'fenil)-i,3'-dioxolano. /*1; % = 3,4(C1)2-C6H3, r2 = c2h5, r3 = r4 = CH3,
R5 = 3,4,5 (CH30)-CgH2, W = CiO-CE^CE^O) J
Preparado a partir do composto de fórmula geral I.D.l do exemplo l.g
Rdt = 84% bruto (óleo) CCF : 0,80? S. C.2
Anal. (C25H33C12N05) C, H, Cl, N, O RMN : 0,75 (t,3H), 1,65-2,25 (m,12H), 3,70-4,10 (m,13H), 6.65 (s,2H), 7,10-7,40 (m,3H)
Exemplo 8.e : 2-(3-N,N-dimetilamino-3-fenil-l-pentanil)-2-(3,4--diclorof eni1)-1,3-dioxolano £ 1·, R1 = CgH5, R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3,
R5 = 3,4(C1)2-C6H3, W = C(0-CH2-CH2-0) J
Preparado a partir do composto de fórmula geral I.D.l do exemplo -79 l.a
Rdt = 77% bruto (õleo) CCP : 0,60 - 0,80; S. C.2 Anal. (C22H27C12N02) C, Η, N, 0 RMN : 0,75 (t,3H) , 1,65-2,25 (m,12H) , 3,70-4,10 (m,13H), 6,65-7,40 (m,8H) EXEMPLOS 9
Processo geral: Em um reactor equipado com um refrigerante na posição de refluxo e com um sistema de agitação introduzem-se 100 mmoles de composto l,3-dioxolano-2-propanamina (I.D.3) a tratar em solução em 540 ml de acetona.
Sob agitação, adicionam-se, em seguida, 500 ml de água desmineralizada e depois 42,5 ml de ácido clorídrico concentrado (d = 1,18). Leva-se a mistura reaccional para um banho-maria e aquece-se durante 30 minutos a refluxo e arrefece-se depois até à temperatura ambiente; elimina-se em seguida a acetona mediante destilação sob vazio.
Ao resíduo de concentração adicionam-se 625 ml de água gelada e extrai-se depois com 3 vezes 200 ml de éter dietílico. Separam-se as fases etéreas e alcaliniza-se a fase ácida até pHl2 com uma solução de hidróxido de sódio concentrado (d = 1,33). Extrai-se a mistura reaccional com 3 vezes 200 ml de éter, lavam-se as fases etéreas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se depois sobre sulfato de sódio. Após filtração do agente desidratante^ elimina-se o éter mediante destilação sob va zio.
De acordo com o seu estado de pureza que ê determinado por CCF, o composto bruto obtido ou se purifica mediante métodos
apropriados como a destilação sob vazio crescente, a cristalização ou ainda a cromatografia, ou se utiliza tal e qual na preparação de um sal de adição que ê mais frequentemente um cloridra-to.
Os compostos de acordo com a presente invenção descritos nos exemplos 9a a 9.1 descritos a seguir, preparam-se de acor do com este protocolo a partir dos compostos de acordo com a presente invenção de formula geral 1 de estrutura I.D.3 preparados nos exemplos 5,6,7 e 8 anteriores.
Exemplo 9.a 4-(4-clorofenil)-4-N,N-dimetiiamino-l-(3,4,5-trime-toxi feni1)-1-hexanona. C i? Rx = p-ci-c6h4, r2 = c2h5, r3 = r4 - ch3, R5 = 3,4,5 (CH30)3-CgH2, W = CQj
Preparação a partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 8. a
Rdt = 84% bruto (óleo) CCF : 0,50 - 0,60? S. C.2 RMN : 0,85 (t,3H), 1,95-2,40 (m,10H), 2,70-3,10 (m,2H), 3,90 (s,9H), 7,20 (s,2H), 7,35 (s,4H) - Cloridrato
Rdt = 78% P.F = 203°C (etanol)
Anal. (C23H30C1N04-HC1) C, H, Cl, N, O IV (KBr) : 3400, 3000, 2500, 2400, 1680, 1580, 1460, 1410, 1320, 1120, 990, 820 cm-1
Exemplo 9.b.l : 1- (3,5-dimetoxifenil) -4-OT,N-dimetilamino-4-(4-me-tilfenil)-1-hexanona. £ I; = p.CH3 - CgH4, R2 = C^, = R4 = CH3' R5 = 3,5 (CH30)2-CgH3, Ψ = QQj
A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 7. Rdt = 79% croraatografia (óleo) CCF : 0,55 - 0,65; S.C.2 RMN : 0,85 (t,3H), 1,75-2,50 (m,13H), 2,80-3,10 (m,2H), 3,85 (s,6H), 6,60-7,40 (m,7H) - Cloridrato
Rdt = 72% P.F = 159°C (CH2C12 - éter)
Anal. (C23H31N03.HC1) C, H, Cl, N, O IV (KBr) : 3400, 2900, 2400, 1680, 1580, 1480, 1440, 1320, 1200, 1140, 1060, 1000, 800 cm-1
Exemplo 9.h2 4 -N,N- dime ti l amino -4 -(4-metilfenil)-1-(3,4,5-tri- metoxifenil)-1-hexanona. t Γi; R-l = p.CH3 - CgH4, r2 = c2h5, r3 = R4 = ch3,
R5 = 3,4,5 (CH30)3-C6H2, W = COJ A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 8.b Rdt = 70= cristalizado P.F = 81°C (hexanos) CCF : 0,30 - 0,50; S. C.2 RMN : 0,85 (t,3H), 1,85-2,45 (m,13H), 2,75-3,10 (m,2H), 3,90 (s,9H), 7,10-7,40 (m,6H) - Cloridrato
Rdt = 85% P.F = 188°C (CH2C12 - éter)
Anal. (C24H33N04.HC1) C, H, Cl, N, 0 IV (KBr) : 3400, 3000, 2700, 1670, 1580, 1540, 1500, 1420, 1120, 980, 800 cm-1
Exemplo 9.c : 4-N,N-dimetilamIno-4- (4-trifluorometil fenil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hexanona. /1; Rx - p.CTj - C6H4, R2 = C2H5, R3 - S4 = CH3, -82- R5 = 3,4,5 (CH30)3-C6H2, W = COj A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 8.c Rdt = 92% bruto (óleo) CCF : 0,70 - 0,80; S. C.2 RMN ; 0,85 (t3H), 1,70-2,45 (m,10H), 2,75-3,10 (m,2H), 3,95 (s,9H), 7,210 (s,2H), 7,60 (m,4H) - Cloridrato
Rdt = 65% P.F = 195°C (etanol)
Anal. (C24H3QF3N04.HC1) C, H, Cl, F, N, O IV (KBr) : 3400, 3000, 2900, 1680, 1580, 1540, 1460, 1410, 1320, 1110, 1000, 820 cm-1
Exemplo 9.d : 4- (3,4-diciorofenil) -4-ϋΓ,N-dimetiiamino-1- (3,4,5 — -trimetoxifenil)-1-hexanona. £ I; F-l = 3,4 (C1)2-C6H4, R2 - C^, R3 = R4 = CH3,
R5 = 3,4,5 (CH30)3-CgH2, W = COJ A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 8.d Rdt = 86% bruto (óleo) CCF ; 0,80 - 0,90; S. C.2 RMN : 0,85 (t,3H), 1,70-2,40 (m,l0H), 2,70-3,00 (m,2H), 3,90 (s,9H), 7,10 -7,60 (m,5H) - Cloridrato
Rdt = 70% P.F — 153°C (etanol)
Anal. (C23H29C12N04.HC1) C, H, Cl, N, O IV (KBr) : 3400, 2900, 2600, 1680, 1560, 1460, 1410, 1380, 1120, 990 cm-1
Exemplo 9.e : 4-N,N-dimetilamino-1,4-difenil-r-íiexanona CI; Rx = R5 = c6h5, R2 = c2h5, r3 = R4 = ch3, w = co7 A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 5.a
Rdt = 38%
P.E /7Pa = 163 - 185°C
CCF : 0,25; S. H.3
Anal. (C20H25NO) C, Η, N, O RMN : 0,80(t,3H), 1,65-2,60(m,10H), 2,70-3,20(m,2H), 6,95-7,65(m,8H), 7,75-8,10 (ro,2H) IV (película) : 3065, 2980, 2945, 2885, 2835, 2795, 1682, 1597, 1578, 1447, 1317, 1290, 1233, 1208, 1180, 1001, 981, 759, 741, 700, 691.
Exemplo 9.f : 4-N,N- dimetilamino-4-fenil-1-(3,4,5-trlrnetoxifenil) -1-hexanona. /1.0.3,- rx = c6h5, r2 = c2h5, r3 = r4 = ch3, R5 = 3,4,5(CH30)3-CgH2, W = CO 7 ^ A partir do composto de formula geral I.D.3 do exemplo 5.b Rdt =55% cromatografia (óleo)
CCF : 0,30; S. B
Anal. (C23H31N04) C, Η, N, 0 RMN: 0,90 (t,3H), 1,80-3,40 (m,6H), 2,20 (s,6H), 3,85 (s,9H), 7,20 (s,2H), 7,35 (s,5H) IV (película) : 3100-2780, 1677, 1584, 1502, 1459, 1412, 1330, 1231, 1188, 1154, 1128, 1005, 855, 763, 703, 680 cm-1
Exemplo 9.g : 1-(3,4-d'iclorofenil)-4-N,N-dimetiramino-4-fenil-l--hexanona. /1; Rx = C6H5, R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3, Rg = 3,4 (Cl) 2-C-.H., W = CO 7 b 3 A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 8.e Rdt = 96% bruto (óleo) CCF : 0,60; S. A.l RMN : 0,80 (t,3H), 1,60-3,20 (m,12H), 7,20-8,10 (m,8H) - Cloridrato
Rdt = 85% P.F = 160°C (metanol-éter)
Anal. (C20H23C12NO.HC1) C, H, Cl, N, 0 IV (KBr) : 3650, 3405, 3060, 3010, 2900, 2660, 2600, 2570, 2450, 1670, 1640, 1610, 1580, 1550, 1515, 1425, 1405, 1385, 1350, 1340, 1320, 1292, 1278, 1252, 1200, 1155, 1135, 1080, 1043, 1030, 1020, 1000, 915, 900, 845, 825, 810, 765, 730, 705, 670 cm-l.
Exemplo 9.h T-ci clohexil-4-N-N1-dimetilamino-4-feni1- 1-hexanona. £*I? \ = CgHç., R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3, R5 = CH
ch2)5, w = coJ
A partir do composto de formula geral I.D.3 do exemplo 5.c Rdt = 26% distilado (óleo) P.E/13Pa = 153 - 164°C CCP : 0,30 ; S. H.5 Anal. (C20H31NO) C, Η, O, N RMN : 0,80 :(t,3H) , 0,90-2,50 (m,17H) , 2,15 (s,6H) , 7,40 (m,5H) IV (película) : 1707, 1445, 1145, 1000, 758, 700 cm-l
Exemplo 9.i .IT-ciclopropilmetil-4-F-metilamino-4- (4-metilfenil) - -1-(3,4,5-trimetoxi)fenil-l-hexanona. / I; Rx = p.CH3-C6H4, R2 = C2H5, R3 = CH3, R4 = CH2-CH (CH2)2, R5 = 3,4,5(CH30)3-C6H2, W = CO J A partir do composto de fórmula geral I.D.3 do exemplo 6 Rdt = 92% bruto (óleo) CCF : 0,60 - 0,75; S. C.2 RMN : 0,00 (m,2H), 0,30-0,60 (m,2H), 0,70-1,00 (m,4H), 1,70-2,45 (m,14H), 2,65-3,00 (m,2H), 3,90 (d,9H), 7,00-7,50 (m,6H) - Cloridrato
Rdt =75% P.F = 112°C (metanol) -85- / i
Anal. (C27H37N04.HC1) C, H, Cl, N, 0 .. - IV (KBr) : 3400, 2950, 2150, 1660, 1580, 1500, 1450, 1410, 1330, 1100, 950, 810 cm-1
Exemplo 10 : N-alil-T, 4-difenii-4-N-metÍlamino-i-hexanona ^*1; ^ = R5 = C6H5, R2 = C2H5, R3 = CH3, R4 = CH2-CH=CH2, w = CO J
Estádio 1 : 2-(3-N-alilamino-3-fenil-l-pentanil)-2-fe-nil-1,3-dioxolano. /i? % = R5 = cgH5, r2 = c2h5, r3 = h, r4 = ch2-ch = ch2, W =
= c(o-ch2-ch2o) J
Em "um reactor de 250 ml protegido da humidade· a 10,Og (32 mmoles) do composto de fórmula geral I do exemplo l.b em solução em 160 ml de acetonitrilo desidratado adicionam-se 2,73 ml (32 mmoles) de brometo de alilo (d = 1,398).
Aquece-se a solução durante 24 horas a refluxo e elimina-se depois o acetonitrilo mediante destilação sob vazio. PurifjL ca-se o resíduo bruto mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno-metanol.
Peso : 9,5 g (óleo amarelo) Rdt = 84% CCF : 0,9; S. C.2 RMN : 0,65 (t,3H), 1,20 (s,lHech.), 1,50-1,85 (m,6H), 2,70-2,90 (m,2H), 3,60-4,05 (m,4H), 4,90-5,30 (m,2H), 5,60-6,10 (m,1H), 7,00-7,50 (m,10H)
Estádio 2: 2-(N-alilamino-3-N-metilamino-3-fenil-l-pen-tanil)-2-fenil-l,3-dioxolano. £ I; R1 = R5 = CgH5, R2 = C2H5, R3 = CH3, R4 = CH2-CH=CH2, W = = c(o-ch2-ch2-o)J.
Em um balão de 100 ml, introduzem-se 8,9 g (25 mmoles) da propanamina do estádio anterior, que se mistura intimamente com
44 ml de solução de formaldeído a 37% (d -= 1,08).
Adicionam-se em seguida ã emulsão obtida 2,92 ml de ãci do fõrmico a 99% (d = 1,22). Aquece-se a solução amarela-alaranjada durante 45 minutos em banho-maria fervente e precipita-se de pois em 100 ml de água gelada. Acidifica-se a mistura reaccional até pH 1 com uma solução de acido clorídrico concentrado e extrai -se depois com duas tomas de 75 ml de éter.
Isolam-se as fases etéreas, alcaliniza-se a fase aquosa acida até pH 12, sem ultrapassar 20°C, com uma solução concentrada de hidróxido de sõdio. Extrai-se a mistura reaccional com 3 ve zes 70 ml de éter. Lavam-^se as fases etéreas reunidas com uma solução saturada de cloreto de .sõdio e secam-se depois sobre sulfato de sõdio.
Evapora-se o éter. 0 õleo residual amarelo-alaranjado (7,0g) utiliza-se tal e qual no estádio seguinte.
Estádio 3: N-alil-1,4-difenil-4-N-metilamino-l-hexanona. /*1; R1 = R5 = CgH , r2 = C2H5' R3 = CH3' R4 = CH2“CH=CH2' W =
Em um balão de 500 ml, introduzem-se 7,0g (19,2 mmoles) de alilamina do estádio anterior, 8,2 ml de ácido clorídrico concentrado (d = 1,18) em 200 ml de mistura acetona/ãgua a 1:1 (v/v). Aquece-se a solução e mantêm-se durante 30 minutos a refluxo e elimina-se depois a acetona mediante destilação sob vazio.
Extrai-se a fase aquosa residual duas vezes com 100 ml de éter. Isolam-se as fases etéreas, alcaliniza-se a fase aquosa ácida com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e extrai--se depois 3 vezes com 70 ml de éter. Lavam-se as fases etéreas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se depois sobre sulfato de sódio.
Após eliminação do éter mediante destilação obtêm-se
6,1 g de um ôleo alaranjado residual que se purifica mediante cromatografia. Elui-se com uma mistura de cloreto de metileno/ace tona para se obter o produto sob a forma de um ôleo de cor amarela pálida.
Peso : 5/7 g Rdt = 92,5 % CCF : 0,70; S.C.2 RMN : 0,85 (t,3H), 1,80-2,40 (m,4H), 2,30 (s,3H), 2,80-3,20 (m,4H), 4,90-5,30 (m,2H), 5,60-6,00 (m,lH), 7,10-8,00 (m,10H) IV (película) : 3000, 1680, 1440, 1280, 1200, 990, 905, 760, 740, 700 cm-1
Exemplo 11. Fr-alir-l,4-difenir-4-N-metilamino-l-hexanol CI; R1 = R5 = CgHg, R2 = C2hs , R3 = CH3', R4 » CH2-CH=CH2, W = CHOH 7·
Em um reactor protegido da humidade introduzem-se 150 ml de metanol anidro e depois 5,0 g (15,5 mmoles) da hexanona pre parada no exemplo anterior. Ã solução amarela alaranjada obtida adiciona-se 0,75g (19,7 mmoles) de boro-hidreto de sódio sob agitação e â temperatu ra ambiente. Uma vez terminada a libertação gasosa, mantêm-se a solução amarela pálida sob agitação a 20°C durante ma hora e adi cionam-se depois 15,5 ml de água.
Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e elimina-se depois o metanol mediante destilação sob vazio. Apõs adição de 100 ml de água ao resíduo de destilação, extrai-se duas ve zes com 75 ml de êter.
Lavam-se as fases etéreas reunidas com uma solução satu rada de cloreto de sódio e desidrata-se depois sobre Na2S04. -88-
Elimina-se q êter mediante destilação, Purifica-se o resíduo bruto oleoso (4,9g) mediante cromatografia. A eluiçãò com cloreto de metileno progressivamente enriquecido com metanol permite, com a mistura CH2Cl2/CH30h a 95:5 (v/v) obter os isõmeros do composto sob a forma de um óleo viscoso incolor.
Peso : 4,30 g Rdt = 86% CCF : 0,80; S. C.2
Anal. (C22H2gN0) C, Η, N, 0 RMN : 0,60-0,90 (m,3H), 1,60-2,20 (m,9H), 2,80-3,10 (m,2H), 3,40-3,70 (m,lH ech.), '4,50-4,70 (m,lH), 4,90-5,20 (m,2H), 5,50-6,00 (m,lH), 7,10-7,50 (m,10H) IV (película) : 3400, 3000, 1490, 1450, 990, 910, 740, 700 cm-1 EXEMPLO 12 2- (3-N,N-dimeti'lamlno-3-feni'l-l-pentani'l-2-fenil-l, 3- -ditiolano.
fl; R1 = R5 = CgH5, R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3, W = C (S-C^-C^-S) J
Em um balão de 25 ml protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 5,0g (17 mmoles) de 4-dimetilamino--1,4-difenil-hexanona preparada no exemplo 9.e e 8,3 ml (d = 1,233--109 mmoles) de etanoditiol.
Sob agitação, adiciona-se â solução alaranjada 8,3 ml (d = 1,154 - 67 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro. Agita--se a solução enegrecida durante 24 horas â temperatura do laboratório, precipita-se depois com 100 ml de agua gelada, alcalini-za-se a pHl2 com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e extrai-se duas vezes com 100 ml de êter.
Lavam-se as fases etéreas reunidas com uma solução satu 89- ( rada de cloreto de sódio e desidratam-se depois sobre sulfato de sódio.
Elimina-se o êter mediante destilação sob vazio e purifica-se o resíduo bruto (8,0g) mediante cromatografia.
Elui-se com uma mistura de cloreto de metileno/metanol para se obter 6,0g de composto puro sob a forma de um óleo de cor alaranjada.
Rdt = 95% CCM: 0,50-0,70; S. C.2 KMN : 0,70 (t,3H), 1,70-2,50 (m,6H), 2,00 (s,6H); 3,05-3,50 (m,4H), 7,10-7,80 (m,10H) IV (película) : 2900, 2750, 1480, 1440, 1280, 1000, 760, -- 740, 700 cm-1
Cloridrato
Em um balão de 50 ml protegido da humidade, adicionam--se 3,0g (8 mmoles) do composto anteriormente obtido em um excesso de etanol clorídrico. Depois de duas horas de contacto sob agi^ tação à temperatura do laboratório eliminam-se os dissolventes me diante destilação sob vazio e retoma-se o resíduo amorfo com 10 ml de acetato de etilo. Filtra-se o composto insolúvel, seca-se sob vazio até peso constante.
Peso: 3,Og Rdt : 92% P.F : 204°C
Anal. (C22H29NS2, HÇ1) C,H, Cl, N, S
ESTUDOS FARMACOLÕGICOS
Os métodos praticados e os resultados obtidos que permitem demonstrar as propriedades dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são referidos a seguir. -90- São essencialmente: - a actividade inibidora no rato das diarreias provocadas pelo óleo de rícino, - estudo da actividade dos compostos sobre o trânsito gastrointestinal no rato, - estudo no murganho da capacidade dos compostos de acor do com a presente invenção para provocar comportamentos ditos de dependência. 1 -' Actividade antidiarreica no rato O ensaio pratica-se mediante estudo da actividade dos compostos a ensaiar sobre o fenómeno diarreico provocado no animal por administração de óleo de rícino. 0 método consiste em se administrar o composto a ensaiar em solução por via oral e isto, uma hora antes da administração, igualmente por via oral, de l,0ml de óleo de rícino por animal.
Os animais são em seguida observados e determina-se o numero de ratos que emite fezes líquidas ao todo ou nada em cada hora e isto durante as sete horas que se seguem â administração do agente diarreico.
Os compostos de acordo com a presente invenção são admi nistrados em varias doses de modo a poder determinar a sua DE^q após 3 horas que representa a dose eficaz em mg/kg de composto que permite inibir neste tempo o efeito do óleo de rícino em 50% dos animais tratados. Os resultados estão reunidos no quadro 1 a seguir, sendo a Loperamida (DCI) e a morfina estudadas como composto de comparação e composto de referência. QUADRO 1 : ' Actividade antidlarreica dos’ compostos. • • Composto • DEjq mg/kg a 3 h. • m Ex. 3.c 16,0 Ex. 3. f 6,0 Ex. 9.a 6,0 Ex. 9 ,b. 2 2,0 Ex. 9.c 15,0 Ex. 9.g 3,0 Ex. 10 24,2 Ex. 12 23,1 Loperamidá (DCI) 0,20 Morfina 0,83 2- Actividade sobre o trânsito intestinal 0 ensaio realiza-se de acordo com a técnica descrita por Green A.E., "J. Pharmacol", 1959, 14, 26-34. Consiste em se determinar no rato a distância percorrida no intestino do animal por uma refeição semi-sôlida apôs um tempo determinado.
Os compostos a ensaiar são administrados por via oral uma hora antes da engorda do animal com uma refeição semi-sôlida contendo ccmo marcador carvão vegetal. Quinze minutos depois da administração sacrifica-se o animal e relaciona-se a distância percorrida no intestino pela refeição com o comprimento total.
Compara-se esta relação, para os animais tratados, com a verificada nos animais testemunhas que sõ receberam a refeição.
Neste ensaio, os compostos de acordo com a presente invenção são administrados â razão de 30 mg/kg e os resultados expressos em percentagens de variação em relação âs testemunhas, re lação que é positiva quando o trânsito estã acelerado e negativa quando estâ lento, estas são apresentadas no quadro 2 no qual para a morfina e a Loperamida (DC1) que são utilizados como compostos de comparação, os resultados são expressos diferentemente, ou seja pela sua DE^q que ê em mg/kg a dose eficaz capaz de atrasar em 50% o trânsito no animal. QUADRO 2 : ' Actividade sobre o trânsito intestinal no rato • Composto Dose Actividade • Ex. 3.c 30. mg/kg - 3 % Ex. 3.f 30 mg/kg - 17 % Ex. 9.a 30 mg/kg - 15 % Ex. 9.b. 2 30 mg/kg mm 14 % Ex. 9.c 30 mg/kg + 2 % Ex. 9.g 30 mg/kg - 25 % Ex. 10 30 mg/kg - 6 % Ex. 12 30 mg/kg - 12 % Loperamida 1,79 mg/kg - 50 % Morfina 10 mg/kg "· 50 %
Estes resultados demonstram que o efeito sobre o trânsito provocado pelos compostos de acordo com a presente invenção -93- pode ser considerado como insignificante ou mesmo nulo como por exemplo para os compostos dos exemplos 3.c e 9.c 3 - Estudo' do estado' de' '"dependênciaprovocado pelos compostos de' 'acordo com a' presente invenção.
Este teste realiza-se no murganho e consiste em se actad nistrar os compostos a estudar ao animal por via oral e em solução em um volume de 0,4 ml por 20g de peso do corpo do animal. 0 estudo dos compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção consiste em se administrar por doses sucessivas e crescentes durante dois dias para se^atingir um total de 360 mg/kg e respeitando as seguintes sequências: tg - 10 mg/kg? t 1 hora e t 2 horas - 25 mg/kg; t 4 horas e 6 horas - 50 mg/kg; t 24 horas e 26 horas - 100 mg/kg. A t 28 horas, os animais recebem por via intraperitoneal 100 mg/kg de naloxona. Colocam-se em seguida em gaiolas e observam-se durante 30 minutos; os que efectuam saltos são considerados em estado de loucura e são contabilizados.
Os resultados são expressos pelo número de animais que apresentam este estado em relação ao número total de animais do lo te do ensaio. A Loperamida (DCI) e a morfina ensaiados neste teste são muito tóxicos nas doses de administração anteriormente descritas. Doses inferiores têm, por conseguinte, que ser administradas para definir a sua DE50 que é a dose eficaz total em mg/kg sobre 26 ho ras que provoca um fenómeno de dependência a metade dos animais utilizados no ensaio. Estes resultados estão reunidos no quadro 3. 4- / . QUADRO 3 : ' Estudo' 'd'o: fenômeno' de' dependência' no' murganho : Composto ; Dose : % dependência : : Ex. 3. f : 360 mg/kg : 0 % : Ex. 9.b.2 : 360 mg/kg : 10 % : : Loperamida : 75 mg/kg : 50 % : : Morfina : 53 mg/kg : 50 % :
Este estudo prova a inocuidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. Assim os compostos preferidos da presente invenção têm uma actividade praticamen te nula em doses 5 a 7 vezes superiores àquelas para as quais a Loperamida (DCI) e a morfina provocam fenómenos de dependência em 50% dos animais tratados. São portanto particularmente apropriados para tratar os estados diarreicos sem por isso perturbar o trânsito intestinal nem, quando de tratamentos renovados, provocar efeitos de dependência.
As pròpanaminas de acordo com a presente invenção apre-sentam-se sob formas farmacêuticas cujas doses unitárias estão ha bitualmente compreendidas entre 1 e 500 mg e mais particularmente entre 5 e 200 mg de acordo com a intensidade da afecção a tratar. As doses terapêuticas diárias podem ser repartidas em várias tomas cujo total está compreendido entre 5 e 2000 mg de composto por dia.. Contudo a posologia diária compreendida entre 50 e 500mg de composto repartida em duas a quatro tomas i geralmente satisfa tõria. 1
J .*95- MU; , -'*·*" » *
As formas farmacêuticas podem ser, a título de. exemplos não limitativos, comprimidos, drageias, capsulas, pós, soluções, suspensões, geles ou supositórios. Estas formas são preparadas com as propanaminas sob a sua forma de base ou então sób a sua ϋ forma salificada.
Geralmente nas formas· "sõlidos", o ingrediente activo representa entre 5 e 90% em peso do total da forma terminada enquanto os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico representam entre 95 e 10%. Para as formas líquidas ou conside radas como tais, a quantidade de ingrediente activo está compreen dida entre 0,1 e 10% em peso da forma terminada enquanto os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico representam entre 99,9 e 90%.
Apresentam-se a seguir exemplos de formulação e a sua utilização para a administração dos compostos preparados pelo pro cesso de acordo com a presente invenção sob formas farmacêuticas.
Soluto isotônico injectâvel - Formula :
Composto do exemplo 9 b.2 (cloridrato) 10 mg
Cloreto de sódio 9 mg Ãgua destilada em quantidade suficiente para 1,0 ml - Preparação : reparte-se o soluto isotónico em ampolas de volume apropriado que são, após vedação, esterilizadas por meios térmicos conhecidos ou então o soluto ê esterilizado mediante filtração e repartido em ampolas que são em seguida vedadas, sendo o conjunto das operações realizado sob atmosfera estéril.
No ultimo caso, prefere-se adicionar na fórmula descrita 1% de álcool benzilico como agente bacteriostâtico, ou seja 10 mg deste álcool por ml de soluto.
Comprimidos ; - Fórmula Ingrediente activo do exemplo 3.f 10,0 a 50,0 mg Polivinilpirrolidona 20,0 mg Carboximetilamido 8,0 mg Estearato de magnésio 2,0 mg Sílica coloidal 0,4 mg Lactose (em quantidade suficiente para) 200,0 mg - Preparação : Mistura-se o ingrediente activo com a lactose e submete-se depois a uma_granulação com a polivinilpirrolidona em solução.
Secam-se os grãos e peneiram-se sobre uma rede com aber tura de 1 mm. Mistura-se o carboximetilamido com sílica coloidal e adiciona-se depois ao granulado. Mistura-se em seguida intima-mente com o estearato de magnésio e comprime-se depois ã razão de 200,0 mg por unidade.
Suspensão gelifiçada bebível - Formula
Ingrediente activo do exemplo 9.b.2 (cloridrato) 0,20 a 0,50 mg Hidroxipropilcelulose 2,00 g Sacarinato de sódio o o g Xarope de sorbitol a 70% (p/v) 25,00 g Aroma natural de morango 0,50 g Conservante 0,10 g Agua purificada em quantidade suficiente para 100,00 g - Preparação :
Dissolvem-se os conservantes e o sacarinato de sódio em agua, depois, sob agitação, adiciona-se a hidroxipropilcelulose com dispersão. Mantim-se a agitação até à obtenção de um gel ao qual, sempre sob agitação, se adiciona o xarope de sorbitol e finalmente o aroma.

Claims (10)

1.- mula geral Processo para a preparação de propanaminas de fõr (I) R2-f-(CH2}2'W-R5 N R- /V na qual representa um radical fenilo, eventualmente mono-, di- ou trissubstituído de maneira igual ou diferente por átomos de halogineo, radicais alqui lo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior ou representa um radical heteroarilo mono-cíclico comportando 5 ou 6 anéis em que o único 9-
heteroátomo é um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre; R2 representa um radical alquilo inferior; e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, sendo iguais ou diferentes sem contudo representarem simultaneamen te um radical cicloalquilalquilo,- ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo saturado comportando um único heteroátomo e constituído por 5 ou 6 anéis; Rj representa um radical cicloalquilo comportando 5 a 7 anéis ou ura radical fenilo ou heteroarilo mo nocíclico com 5 ou 6 anéis em que o único heteroátomo é um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre sendo, eventualmente, mono-, di- ou trissubs tituídos de modo igual ou diferente por átomos de halogéneo, radicais alquilo inferior, halogenoal-quilo inferior ou alcoxi inferior, e W representa um grupo de fórmula geral =CH-QH, ou um heterociclo de fórmula geral =C[Q-(CH2)n-Q]; ou um grupo de fórmula geral =C=Q; em que Q representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; #-100- f n representa o número 2 ou 3, e W apenas representa um grupo de fórmula geral =C-Q quando R^ e R4 não representam simultaneamen te um átomo de hidrogénio, e dos seus sais de adição com ácidos, caracterizado pelo facto: A. para a preparação de uma propanamina na qual os símbolos R^ e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, a) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =CH-QH o que corresponde a uma propanamina de fórmula ge ral R, QH I I R2-C-(CH2)2-CH-R5 (I.A.l) nh2 na qual R^, R2, R5 e Q têm os significados definidos antes, de se reduzir um composto nitrado de fórmula geral R, QH II 1 R2-C-(CH2)2-CH-R5 (III) no2 na qual R^, R2, Rs e Q têm os significados definidos antes, mediante hidrogenação catalisada por um elemento do grupo VIII da tabela periódica dos elementos e b) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C [Q- (C^^-Q] o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral (CH9)n / \ fl \ ,Q (I.D.l) nh2 na qual R^, R2, Rj, Q e n têm os significados definidos antes, de se reduzir um composto nitrado de fórmula geral (CH2)n / v fl Qx ^ (IV) Vf- (CH2>2-C-R5 no2 na qual R^, R2t Rg/ Q e n têm os significados definidos antes, mediante hidrogenação catalisada por um elemento do grupo VIII da tabela periódica dos elementos, B. para a prepara.ção de uma propanamina na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio e i diferente do símbolo R^; a) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =CK-QH, o que corresponde a uma propanamina de fórmula
geral I.A.2, de se submeter uma propanamina de fórmula geral I.A.l a uma al quilação com um reagente de alquilação de fórmula geral I^-X^ na qual X^ representa um átomo de halogéneo tal como o cloro, o bromo ou o iodo, ou então, de se reduzir com um hidreto metálico ou organometá-lico (Hm) de fórmula geral Μχ (t)M2H(r)RX(s) na qual representa um metal alcalino; M2 representa um elemento do grupo III da tabela periódica; RX.representa um grupo carbonitrilo, alquilo ou . alcoxi inferior; (t) representa um. número igual a zero ou um; (r) representa um número igual a um, três ou quatro e (s) representa um número igual a zero, um, três ou quatro e em que (r)+(s)-(t)=3, e de fórmula geral Hm.2 em que o símbolo M2 representa um átomo de alumínio ou, quando o símbolo M2 representa um átomo de boro o símbolo (r) representa o número três e os símbolos (s) e (t) representam, cada um, o número zero, uma N-carboxamida de fórmula geral V.A.2, i -103-
R2-C-(CH2)2-CK-R5 (V.A.2) NHCORg na qual R^, R2/ R5 e Q têm os significados definidos antes e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical homólogo inferior de um átomo de carbono a R3 (R3= -ch2-r6), b) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C[Q-(CH2)n-Q] , o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.D.2, de se submeter a uma alquilação uma propanamina de fórmula geral I.D.l com um reagente de alquilação de fórmula geral £3-¾ na qual representa um átomo de halogéneo tal como o cloro, o bromo ou o iodo, ou então de se reduzir, com um hidreto metálico ou organometálico de fórmula geral Hm.2 anteriormente definida, uma N-carboxamida de fórmula geral (CH2)n (V.D.2) R2“^“^CH2^2”C"R5 NH-CO-Rg na qual' R^, R2, Rj, Rg, Q e n têm os significados definidos antes, c) quando o símbolo w representa um grupo de fórmula geral =C=Q e Q representa um átomo de oxigénio, o que correspon -104-
geral (I.C.2/0) de a iima propanamina de fórmula R, O I1 II R2-C-(CH2)n-C-R5 NH I R3 na qual R^, RR^/ R5 e n têm os significados definidos antes, de se oxidar com um diátomo ou um ião poliatõmico cujo potencial normal, redox E° é superior a G,60V uma propanamina de fórmula geral I.A.2 na qual o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, ou então de se hidrolisar com uma solução ácida quando no grupo de fórmula geral -Q(CH2)nQ-, Q representa um átomo de oxigénio e com uma solução oxidante quando no grupo de fórmula geral -Q (CH2)nQ-,Q representa um átomo de enxofre, uma propanamina de fórmula geral I.D.2, d), quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C=Q e o símbolo Q representa um átomo de enxofre, o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral Rt S I1 11 (I.C.2/S) r2-c-(ch2)2-c-r5 NH I R_ 1 105- na qual R^, R2, R^ ® R5 têm os significados definidos antes, de se fazer reagir uma propanamina de fórmula geral I.C.2/0 com pentassulfureto de fósforo, ou então de se efectuar uma reac ção de tio-oxo substituição entre um composto de fórmula geral Rz i Rn N J1 l| R2-C-(CH2)2-C-R5 (VI.1) NH i R3 na qual R^, R2, R^ e R^ têm os significados definidos antes e Rz representa um átomo de hidrogénio ou um radical amino (-NH2), hidroxi (-OH), alquilo inferior ou fenilo, e o hidrogénio sulfurado, o sulfureto de carbono, o monocloreto de enxofre, um ácido S-alquiltiõico em que 0 radical alquilo comporta entre um e cinco átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada ou um ácido S-feniltióico como o ácido S-tiobenzói- co, C. para a preparação de uma propanamina de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R^ não represen tam um átomo de hidrogénio, -106- C.l. e quando os símbolos R^ e R4 são iguais e representam, cada um, um radical alquilo ou al-cenilo inferior, a) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =CH-QH, o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.A.3 ou um grupo de fórmula geral =C[Q-(CH2)n~Q] em uma propanamina de fórmula geral I.D.3, R, QH i i R2-C-(CH2)2-CH-R5 (I.A.3)
(CH,)n / 2\ R, Q Q I1 \ / (I.D.3) VÇ- ^CIÍ2* 2”C"R5 N V \ em que os símbolos R^, R2, R^, R^, R^r Q e n têm os significados definidos antes, de se submeter a uma dialquilação uma propanamina de fórmula geral I.A.l ou de fórmula geral I.D.1, com um aldeído de fõrmu la geral R^-CHO na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou alcenilo, homólogo comportando um átomo de carbono a menos que os radicais representados -107- pelos símbolos R3 e r4 (r3=r3=ch2-R7) e com um agente de redução que é um hidreto organometálico de fórmula geral Hm na qual se prefere que o símbolo M2 represente um átomo de boro e o símbolo Rx represente um grupo carbonitrilo de fórmula geral Hm.3 ou o ácido fõrmico ou um dos seus sais, b) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula =C=0, o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral R, O lí R2-C-(CH2)2-C-R5 (I.C.3/0) N
/ r3. na qual R^., R2, R3, R^ e R5 tem os significados definidos antes, de se oxidar uma propanamina correspondente na qual o símbolo W representa um grupo de fórmula =CH-OH, com um diátomo ou um ião poliatómico cujo potencial normal redox E° é superior a 0. 60V, ou então de se hidrolisar uma propanamina de fórmula geral 1. D.3 com uma solução ácida quando no grupo de fórmula geral [Q-(CH2)n"Q], Q representa um átomo de oxigénio e com uma solução oxidante, quando no grupo de fórmula geral [Q-(CH2)n-Q], Q representa um átomo de enxofre, uma propanamina de fórmula geral I.D.2 , c) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula
/ ~ =C=S, ο que corresponde a uma propanamina de fórmula geral (I.C.3/S) R2-C-(Ch2)2-C-R5 N / \ na qual R^, r2, R^r R4 e Rg têm os significados definidos antes, ^ de se fazer reagir uma propanamina de fórmula geral (I.C.3/0) com o pentassulfureto de fósforo, ou então de se efectuar tuna reacção de tio-oxo substituição en tre um composto de fórmula geral VI-2 Rz N (VI.2) VÇ-(CH2)2-C-R5 /\ R, R, na qual R^, R2, R^f e Rj têm os significados definidos antes e Rz representa um átomo de hidrogénio, um radical amino (-NH2), hidroxi (-0H), alquilo inferior ou fenilo, e o hidrogénio sulfurado, o sulfureto de carbono, o monocloreto de enxofre, um ácido S-alquiltióico no qual o radical alquilo 109- compreende um a cinco átomos de carbono de cadeia linear ou ra mifiçada ou um ácido S-feniltiõico como o ácido S-tiobenzõico, C.2.. e, para a preparação de uma propanamina de fór mula geral I, na qual os símbolos R^ e R^ consi derados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um heterocíclo saturado com portando 5 ou 6 anéis, de se dialquilar uma propanamina de fórmula geral I.D.1 com um reagente di-halogenado de fórmula geral X3-(CH2)g-X4 na qual e X^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de cloro, bromo ou-iodo e q representa o número 4 ou 5, para se obter uma propanamina de fórmula geral (CH,)n i 2\
Q (I.D.3) na qual R^, &2' R5' Q' n e q têm os significados definidos antes, e, para a preparação de uma propanamina de fórmula geral I.C.3/0 correspondente, de se hidrolisar com um ácido ou um oxi dante nas condições anteriormente descritas uma propanamina de
formula geral I.D.3, e de se preparar uma propanamina correspondente de fórmula geral I.C.3/S mediante reacção de uma propanamina de fórmula geral I.C.3/0 com o pentassulfureto de fósforo ou então mediante preparação de um composto intermediário de fórmula geral VI.2 que se utiliza em uma reacção de tio-oxo substituição com os reagentes descritos anteriormente, e para a preparação de uma propanamina de fórmula geral I.A.3/0 mediante redução de uma propanamina de fórmula geral I.C.3/0, e uma propanamina de fórmula geral I.A.3/S mediante redução de uma propanamina de fórmula geral I.C.3/S com um hi-dreto metálico ou organometálico de fórmula geral Hm na qual se prefere que o símbolo M2- represente um átomo de boro e o sím bolo represente um átomo de sódio, C.3. para a preparação de uma propanamina de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R4, diferentes um do outro, não representam um átomo de hidrogénio , e a) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C=Q, o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.C.3 ou um grupo de fórmula geral =C[Q-(C^J^-Q], o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.D.3 / -111- * R2-C-(CH2)2-C-R5 (I.C.3) N / \ R3 R4 (CH-)n / 2\ a-, Q Q i1 \/ R2-C-(CH2)2-C-R5 (I.D.3) N / \ R3 R4 em que R^, R2, R^, R^, Rj, Q e n têm os significados defi nidos antes, de se alquilar uma propanamina de fórmula geral I.D.2 ou de fórmula geral I.C.2, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, cora um reagente de alquilação de fórmula geral R^Xg na qual X^ representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, e b) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =CH-QH, o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.A.3 ou um grupo de fórmula geral =C[Q-(CH2)n-Q], o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.D.3., de se fazer reagir uma propanamina de fórmula geral I.A.2 ou uma propanamina de fórmula geral I.D.2 com um aldeído de fórmu la geral R^-CHO homólogo inferior de um átomo de carbono a R^ (R^s-C^-R-^) e um hidreto redutor (Hm) de fórmula geral Hm.3 tf / - -112- ί · . definida anteriormente, ou então de se reduzir com um hidreto metálico ou organometáli co (Hm) de fórmula geral Hm.2 definida antes, uma N-carboxami-da de fórmula geral V.A.3 ou uma carboxamida de fórmula geral V.D.3 Rn QHi i R2-C-(CH2)2-CH-R5 (V.A.3) N/ \ CO I Rft (CH_)n / 2\ R, Q QI1 \ / R2-C-(CH2)2-C-R5 N/ \ R, CO 3 I Rrt (V.D.3) em que R^, R2, R^, R^, Q e n têm os significados definidos antes e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical carbonado homólogo inferior de um átomo de carbono a R4 (R4=-CH2-Rg) , ou então de se substituir o radical carbonitrilo de um aminoni-trilo de fórmula geral VII.1 ou de fórmula geral VII.2 CN R2-C-(CH2)2-W-R5 N/ X (VII.1) R 1 R2-Ç-(CH2)2-W-R5 (VII.2)
em que R^, R2, R^, R4, Rj e W têm os significados definidos antes, com os radicais carbonados representados pelos símbolos R1 e R2 dos reagentes organimetálicos de fórmulas gerais R1-M-X? e R2-M-XQ em que R1 tem o significado definido antes com excepção dos radicais halogenados; R2 representa um grupo alquilo inferior; M representa um átomo metálico- bivalente escolhido entre o magnésio, o cádmio e o zinco, X_ e X0 representam, cada um, átomos de halogéneo escolhidos en 7 o — tre o cloro, o bromo ou o iodo, e C.4. para a preparação de propanaminas de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R^ não representam um átomo de hidrogénio, a) quando o símbolo W representa um grupo de fórmula 114- ν .¾ geral =CH-QH, que corresponde a uma propanamina de fórmula geral R-i QH I1 I R2-C-(CH2)2“CH-R5 (I.A.3) N
na qual R^ R2, R^, R^, Rj e Q têm os significados definidos antes, de se reduzir, com um hidreto metálico ou organometálico de fórmula.geral Hm na qual o símbolo M2 representa de preferência um átomo de boro e o símbolo representa um átomo de sódio, uma propanamina de fórmula geral I-C.3, b) e, quando o símbolo W representa um grupo =C=0, o que corresponde a uma propanamina de.fórmula geral I.C.3/0, de se oxidar, com sistemas óxido-redutores iónicos mono- ou polia-tómicos e cujo potencial normal E° a 20°C é superior a 0,60V, uma propanamina de fórmula geral Ι.Α-3/0, ou então, de se hidrolisar, com uma solução ácida o grupo representado pelo símbolo W quando o símbolo Q representa um átomo de oxigénio ou com uma solução oxidante o grupo representado pelo símbolo W quando o símbolo Q representa um átomo de enxofre, uma propanamina de fórmula geral I.D.3, c) e, quando o símbolo W representa um grupo =C=S, o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral I.C.3/S,
de se efectuar uma reacção de tioxo-substituição com um interme diário de fórmula geral Rz N R2-C-(CH2)2-C-R5 (VI.2) N h \ na qual R^, R2, R^, R4, R5 e R2 têm os significados defini dos antes, d) e, quando o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C [Q-(CH2)n-Q], o que corresponde a uma propanamina de fórmula geral (CH-)n / 2\ Q Q (I.D.3) \ / R2-C-(ch2)2-c-r5 N / \ R3 R4 na qual R^, R2, R3<- Kj, Q e n tim os significados definidos antes, de se condensar uma propanamina de fórmula geral I.C.3 com um reagente bifuncional de fórmula geral HQ-(CH2)n-QH na qual n representa o número 2 ou 3 e Q representa um átomo de enxofre ou de oxigénio. -116-
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e Rg representam, cada um, um radical fenilo, eventualmente mono-, di- ou trissubstituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo W representa um grupo de fórmula geral =C[Q-(CH2)n-Q], na qual Q representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo n representa o número 2, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente· substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral. I na qual o símbolo W representa um grupo carbonilo,. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com uma das reivindicações 2 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
o símbolo representa um grupo metilo e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma das reivindicações 2 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R4 representam, cada um, um radical metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula gerai I na qual o símbolo R^ representa um radical trifluorometilfenilo, o símbolo R2 re presenta um grupo etilo, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R4 representa um grupo metilo, α símbolo W representa um grupo de fórmula =C[0-(CH2)20] e o símbolo Rs representa um grupo 3,4,5-trimetoxifenilo, caracterizado-pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um grupo 4-metilfenilo, o símbolo R2 representa um grupo etilo, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um -118- f\ grupo metilO/ o símbolo W representa um grupo =C=0 e o símbolo Rs representa um grupo 3,4, 5-trimetoxifenilo, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
10.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao· tratamento de estados diarreicos, ca racterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de uma propanamina de formula geral I, preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 26 de Fevereiro de 1991
PT96886A 1990-02-28 1991-02-26 Processo para a preparacao de novas propanaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT96886A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909002495A FR2658821B1 (fr) 1990-02-28 1990-02-28 Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT96886A true PT96886A (pt) 1991-10-31

Family

ID=9394222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96886A PT96886A (pt) 1990-02-28 1991-02-26 Processo para a preparacao de novas propanaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5143938A (pt)
EP (1) EP0450995B1 (pt)
JP (1) JPH05320103A (pt)
KR (1) KR910021364A (pt)
AT (1) ATE106881T1 (pt)
AU (1) AU632398B2 (pt)
CA (1) CA2037084A1 (pt)
DE (1) DE69102335D1 (pt)
FI (1) FI910924A (pt)
FR (1) FR2658821B1 (pt)
HU (1) HUT62282A (pt)
IE (1) IE910621A1 (pt)
IL (1) IL97357A0 (pt)
NZ (1) NZ237228A (pt)
PT (1) PT96886A (pt)
ZA (1) ZA911396B (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
WO1997000872A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro(4,5)decane derivatives
US5739336A (en) * 1995-06-23 1998-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
WO2007005644A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel aryloxypropanamines
AU2006318476A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB777794A (en) * 1954-09-10 1957-06-26 Thomae Gmbh Dr K New 1:3-dioxolane derivatives and process for their preparation
US3182084A (en) * 1961-09-06 1965-05-04 Bristol Myers Co Amino ketones and their method of preparation
CH539051A (de) * 1970-11-06 1973-08-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen
US3714159A (en) * 1971-03-30 1973-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides
CH617434A5 (en) * 1973-12-21 1980-05-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of sulphur-containing heterocyclic compounds
JPS6393753A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Nippon Kayaku Co Ltd プロピオフエノン誘導体
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2861274B2 (ja) * 1989-06-06 1999-02-24 武田薬品工業株式会社 アミノケトン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5143938A (en) 1992-09-01
ZA911396B (en) 1992-05-27
EP0450995B1 (fr) 1994-06-08
HUT62282A (en) 1993-04-28
AU632398B2 (en) 1992-12-24
ATE106881T1 (de) 1994-06-15
NZ237228A (en) 1992-05-26
FI910924A0 (fi) 1991-02-26
IE910621A1 (en) 1991-08-28
JPH05320103A (ja) 1993-12-03
EP0450995A1 (fr) 1991-10-09
FR2658821A1 (fr) 1991-08-30
KR910021364A (ko) 1991-12-20
IL97357A0 (en) 1992-05-25
DE69102335D1 (de) 1994-07-14
AU7134191A (en) 1991-08-29
HU910626D0 (en) 1991-09-30
CA2037084A1 (en) 1991-08-29
FR2658821B1 (fr) 1994-09-16
FI910924A (fi) 1991-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2656699B2 (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
JPH07223953A (ja) 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物
EA004860B1 (ru) Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс
US5236947A (en) Propanamines, their pharmacological properties and their application as an antidiarrheal
AU617518B2 (en) Disubstituted benzylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
PT96886A (pt) Processo para a preparacao de novas propanaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem
EP0758330A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists
CA3213289A1 (en) Phenalkylamines and methods of making and using the same
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
US5756475A (en) Isoprene derivatives
PT92761B (pt) Processo para preparacao de derivados do benzeno, activos sobre o sistema imunitario
JPS6124388B2 (pt)
JPS6097969A (ja) ４‐アルキル‐２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐２‐フエニルモルホリン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物
JPH07506357A (ja) 置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用
US6608195B2 (en) Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and -benzylidenyl compounds
US20240254087A1 (en) Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders
FR2502617A1 (pt)
JPS5931741A (ja) セコベリンの（＋）ｓ鏡像異性体およびその塩、その製造方法並びにこの化合物を含有する鎮痙剤
JPH0363253A (ja) 神経循環活性を有する２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物
CA1218374A (en) Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof
KR820001304B1 (ko) 펜아탄올아민의 제조방법
JPS632542B2 (pt)
PT85547B (pt) Processo de preparacao de composicao farmaceuticas a base de derivados de 2-mercapto-imidazol e de preparacao destes derivados
NO172339B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)1-((3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl)-1-fenyl-n,n-dimetyl-n-propylamin
JPH09268162A (ja) イソプレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910708

FC3A Refusal

Effective date: 19970721