PT959888E - Utilizacao do agente quelante clioquinol para o fabrico de uma composicao farmaceutica para o tratamento de doenca de alzheimer - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DO AGENTE QUELANTE CLIOQUINOL PARA O FABRICO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER" A presente invenção refere-se à utilização de um agente quelante para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crónica prevalecente principalmente entre pessoas idosas. O diagnóstico clinico da doença de Alzheimer é apoiado pela existência e acumulação de depósitos amilóides no cérebro. 0 amilóide é principalmente encontrado nas zonas terminais de neurónios como depósitos morfologicamente heterogéneos, também conhecidos como placa senil. A formação da placa senil está relacionada com o aparecimento dos sintomas e sinais da doença, incluindo amnésia. Após a formação da placa senil, são produzidas massas neurofribilares nos corpos neuronais. A formação de massas neurofibrilares está relacionada com o agravamento da amnésia e de outros sintomas de demência.
Um dos componentes principais dos depósitos amilóides é um polipéptido aqui referido como Αβ (Amilóide-beta). Αβ é normalmente um componente solúvel do fluido cerebroespinal onde se encontra em concentrações de cerca de 3-5 nM. Αβ pode ter 39 a 43 aminoácidos, tipicamente 40 aminoácidos, na forma madura e é derivado de um produto de clivagem proteolitica de uma proteína da superfície celular denominada proteína precursora de amilóide (APP) (Kang et al-, 1987). A função normal de Αβ não é presentemente conhecida mas pode ser formar canais selectivos para catiões através das membranas celulares (Kawahara et al., 1997).
Foi mostrado que a precipitação de Αβ sintético é causada por vário3 factore3 ambicntaio incluindo pH baixo, concentrações 1
altas de sal e a presença de metais, por exemplo, zinco, cobre, e mercúrio (Bush et al., 1995). Foi relatado que o próprio Αβ liga especificamente e de forma saturável zinco com uma ligação de elevada afinidade (KD = 107 nM) a uma taxa molar de 1:1 (ζϊηοο:Αβ) (Bush et al., 1994a). Esta ligação ocorre a concentrações fisiológicas dc zinco (Bu3h et al., 1994b).
Existe uma forte convicção de que a remoção de depósitos amilóides de.doentes que sofrem da doença de Alzheimer aliviaria os sintomas da doença de Alzheimer. Deste modo, foram feitas várias tentativas para preparar um fármaco para a remoção de depósitos amilóides. A WO 93/10459 revela um método para o tratamento da doença de Alzheimer por administração de um agente de ligação ao zinco. Como compostos preferidos são mencionados o ácido fitico, desferrioxamina, citrato de sódio, EDTA, 1,2-dietil-3-hidroxi-piridin-4-ona, e l-hidroxietil-3-hidroxi-2-metil-piridin-4-ona. A DE 39 32 338 revela a utilização de um quelante, tal como a 8-hidroxi-quinolina, para o tratamento da doença de Alzheimer. A US 5373021 revela dissulfiram e os seus sais e análogos uma vez que estes podem penetrar a barreira sangue-cérebro. Os compostos revelados podem ser utilizados para reduzir os danos neurológicos causados pela doença de Alzheimer.
Os compostos até agora conhecidos sugeridos para o tratamento da doença de Alzheimer apresentam várias desvantagens, que evitaram a sua vasta utilização. Por exemplo, a maioria dos compostos são incapazes de penetrar na barreira sangue-cérebro e deste modo dificilmente podem atingir as áreas em que o amilóide está depositado. 0 dissulfiram, que pode penetrar a barreira sangue-cérebro, tem a desvantagem de ser também um restringente de álcool. A US-A-3178343 e GB-A-951992 revelam uma ração animal composta por uma pré-mistura e uma formulação de ração para ser triturada antes da utilização. A pré-mistura compreende, entre outros ingredientes, clioquinol e a fórmula da ração compreende, 2 como um dos vários componentes, a vitamina B12. A WO-A-93/10459 refere-se a um método para tratar a doença de Alzheimer por modulação de catião divalente, catião trivalente e/ou interacção da heparina com APP. A DE-A-3932338 revela a quelação de iões de alumínio em humanos com uma quinolina substituída dadora de electrões ou quinaldina oxidada na posição 8. A quelação de iões de alumínio pode ser utilizada no tratamento da doença de Alzheimer. O quelante mais extensivamente estudado é o EDTA. Contudo, o efeito quelante do EDTA é relativamente fraco contra zinco e cobre. Além disso, o EDTA não pode penetrar a barreira sangue-cérebro e é considerado relativamente tóxico. 0 objecto da presente invenção é proporcionar uma nova utilização de um composto farmacêutico conhecido para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Alzheimer, possuindo o referido novo composto a capacidade de penetrar a barreira sangue-cérebro, para quelatar eficazmente metais pesados para evitar a agregação de amilóide, e para redissolver depósitos amilóides. Este objectivo é conseguido por utilização do clioquinol para esta nova utilização. 0 termo "tratamento da· doença de Alzheimer" aqui utilizado refere-se à prevenção, controlo e terapia da doença de Alzheimer em qualquer estágio do seu desenvolvimento. 0 clioquinol possui o nome químico de 5-cloro-7-iodo-8-hidroxiquinolina e pertence ao grupo das hidroxiquinolinas. 0 clioquinol possui uma utilização conhecida como agente tópico anti-infeccioso. Especialmente,, o clioquinol foi utilizado para o tratamento de amebíase e diarreia infecciosa. 0 clioquinol é apenas um pouco solúvel em água num intervalo de pH de 7-11. Fora deste intervalo podem 3er conseguidas concentrações adequadas. A capacidade quelante do clioquinol é conhecida para o Fe, Co, Ni e Zn (Kidani et al., 1974 e Tateishi et al., 1973). Utilizando espectrometria de massa o número de coordenação para 3 o clioquinol no caso de Co(II), Ni(II), Cu(II) e Zn(II) é 2, enquanto que o número de coordenação para o Fe (III) é 3. Foi relatado que preparações injectáveis de clioquinol passaram a barreira sangue-cérebro, deixando no cérebro concentrações deste na ordem dos 20 pL/mL quando administrado a dosagens de 10-20 mg/kg (Tatcishi et al., 1975 c Tamura 1975). Tambcm sc verificou que a concentração de clioquinol era elevada nas áreas do cérebro tal como o hipocampo, que é imediatamente afectado pela doença de Alzheimer.
Utilizando técnicas microautorradiográficas, foi mostrado que o clioquinol formava em macacos, quelatos de zinco no hipocampo. Os quelatos de Zn(II) foram principalmente encontrados nos terminais axodendriticos dos axónios das fibras tipo musgo. O clioquinol não conjugado possui uma penetração extremamente rápida quando injectado intravenosamente no sistema nervoso sem praticamente nenhuma barreira sangue-cérebro (Shiraki et al., 1979).
Embora o clioquinol possuísse uma conhecida capacidade quelante e de penetração da barreira sangue-cérebro não se podia prever que o clioquinol também tinha a capacidade de redissolver Αβ precipitada com zinco. De acordo com a presente invenção a nova utilização do clioquinol para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Alzheimer baseia-se nesta verificação inesperada.
Presentemente, crê-se que o clioquinol e Αβ quelatam o zinco e outros metais pesados competitivamente. O clioquinol é visto como o quelante mais forte e, deste modo, irá capturar os iões de metais pesados. Assim, a Αβ do precipitado zinco-Αβ será de novo solubilizada no fluido circundante porque o clioquinol capLura os iOes zinco. O complexa do clioquinol e zinco penetrará na barreira sangue-cérebro e será eliminado do organismo.
Uma vez que o clioquinol é um quelante relativamente forte, pode também quelatar iões metálicos de enzimas ou grupos 4
ÍLlCW^7 prostéticos. Deste modo, pode ser desejável um suplemento de iões metálicos vestigiais ou grupos prostéticos a doentes tratados com clioquinol, especialmente quando se estabeleceram tratamentos prolongados com clioquinol. A vitamina B12 contém cobalto. Estudos prévios de casos de neuropatia mielo-óptica subaguda (SMON) em doentes japoneses a quem foi administrado clioquinol a dosagens mais elevadas do que o recomendado e durante longos períodos indicam uma ligação entre o tratamento prolongado com o clioquinol e a deficiência em vitamina B12. No actual pedido a interacção entre o clioquinol e B12 é provada através de estudos in vitro e in vivo. Deste modo, pode ser benéfico administrar vitamina B12 em conjunto com ou subsequente à administração de clioquinol de modo a prevenir a deficiência em B12. O clioquinol pode ser administrado em qualquer quantidade apropriada em qualquer formulação galénica e seguindo qualquer regime de administração.
Preferencialmente, a quantidade de . administração diária será de 10 mg a 750 mg de clioquinol dependendo da condição do doente. Uma dosagem diária típica é de 100 mg. Alternativamente, podem ser administradas de 10 mg a 250 mg, preferencialmente 100 mg de clioquinol, três vezes ao dia. Uma dosagem diária até 750 mg durante um período de duas semanas é considerada como não apresentando riscos de neurotoxicidade ou outros efeitos colaterais.
Para prevenir o início dos sintomas e sinais da doença de Alzheimer, ou para atrasar os sintomas, -.e os sinais na evolução da doença, podem ser administradas dosagens diárias de clioquinol de 10 mg a 100 mg durante longos períodos, viz. até dez anos. A quantidade real a administrar deve ser decidida pelo médico supervisor e pode depender de múltiplos factores, tais como, a idade, condição, registo histórico, etc. do doente em questão. Os resultados aqui apresentados sugerem que existe uma 5
"janela" para a quantidade administrada de clioquinol administrada, dentro da qual são obtidos os melhores resultados de dissolução. Esta janela pode ser determinada pelo médico após condução de algumas experiências.
Se o clioquinol vai ser administrado durante um período longo, o clioquinol é preferencialmente administrado intermitentemente. Num primeiro período, o clioquinol pode ser administrado por exemplo, durante uma a três semanas, seguido por um período de eliminação, que pode proporcionar a recuperação de quaisquer efeitos colaterais não desejados do clioquinol. A duração do período de eliminação pode ser de uma a quatro semanas. Durante o período de eliminação, é preferido administrar B12 e outros grupos prostéticos e/ou metais vestigiais. Após o período de eliminação pode ser repetido o primeiro período. A terapia de longo termo intermitente proporcionará não apenas a ressolubilização dos agregados zinco-Αβ mas também a inibição profiláctica da formação dos agregados zinco- Αβ. A administração intermitente de clioquinol reduzirá também a potencial toxicidade do fármaco, o que significa que o tratamento pode ser estendido ao longo da evolução da doença. A composição farmacêutica compreendendo o clioquinol pode ser qualquer formulação galénica para administração entérica e parentérica visando a distribuição de concentrações suficientes de clioquinol no cérebro. É preferido administrar clioquinol como injecções intravenosas se se deseja obter elevadas concentrações no cérebro rapidamente. Como é mais conveniente administrar uma composição farmacêutica oralmente, esta forma de administração pode ser utilizada se não for importante obter no cérebro rapidamente elevadas oonceuLxações. A composição farmacêutica pode também ser administrada intradermicamente. A composição farmacêutica compreendendo clioquinol pode compreender também outros ingredientes activos. Especialmente, a composição pode conter metais vestigiais ou grupos prostéticos 6 tais como vitamina B12, e/ou qualquer outro agente terapêutico que pode ser utilizado simultaneamente para o tratamento da doença de Alzheimer para melhorar ou aliviar os sintomas e sinais da doença de Alzheimer, ou atrasar o inicio de qualquer dos sintomas e sinais da doença de Alzheimer. Alternativamente, o(s) outro(s) ingrediente(s) activo(s) podem scr adminÍ3trado3 como composições farmacêuticas em conjunto com a composição farmacêutica compreendendo o clioquinol.
De acordo com a invenção, a nova utilização do clioquinol compreende: 1) o tratamento de doentes já diagnosticados como possuindo doença de Alzheimer em qualquer estádio clínico; 2) a prevenção da doença em doentes com sintomas e sinais precoces ou prodromais, e/ou, 3) o atraso do início ou evolução ou agravamento ou deterioração dos sintomas ou sinais da doença de Alzheimer.
Breve descrição da Figura: a Fig. 1 apresenta a solubilização de amilóide β com clioquinol. A seguir a presente invenção será ilustrada através de exemplos.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
Foram suspendidos em 200 mL de n-decano com agitação 5,3 g de clioquinol. O material não dissolvido foi deixado assentar. O peso de clioquinol não dissolvido seco depois de evaporado o decano indicou que apenas 2% do clioquinol se dissolvia no decano. Foram agitados 100 mL do sobrenadante (amarelo claro) em conjunto com 100 mL de PBS (salino tamponado com fosfato) pH 7,4 e deixou-se separar as fases. 0 PBS (fase inferior) foi colhido e filtrado para remover o resíduo que se formou na interface da fase após extracção com o solvente orgânico. Assumindo que 2% do 7
clioquinol se dissolvia no n-decano, e assumindo que o coeficiente de partição do clioquinol é 1/1750 com PBS em misturas 1:1 de decano/clioquinol, a concentração de clioquinol no PBS é de 800 nM.
Foram obtidas amostras de cérebro nas quais foi confirmado o diagnóstico histopatológico da doença de Alzheimer. Amootrao em duplicado de 0,5 g do lóbulo frontal do neocórtex foram homogeneizadas em 3 mL de clioquinol/solução de PBS a 100%, 10% e 1% do extracto final de PBS/clioquinol e apenas PBS.
Os homogenados foram centrifugados a 150 000 x g durante 30 minutos e os sobrenadantes colhidos e mantidos em gelo (fracção "S") . Os precipitados foram sujeitos a uma homogeneização e regime de centrifugação idênticos e os sobrenadantes resultantes foram de novo colhidos (fracção "P").
Para precipitar a proteína total incluindo Αβ, 1 mL de cada sobrenadante foi tratado com 200 mL de TCA a 10% arrefecido em gelo. O precipitado resultante foi lavado uma vez com etanol a 100% e ressuspendido em 100 pL de TBS (Tris a 20 mM, NaCl a 150 mM pH 7,4).
Foram fervidos 7,5 pL de amostra (S ou P) durante 5 minutos com um igual volume de tampão de amostra tris-tricina contendo SDS a 4% (dodecilsulfato de sódio) e aplicados num gel pré-encastrado Novex tris-tricina a 10-20% seguido por transferência de Western em nitrocelulose. O sinal para Αβ foi detectado utilizando mAb W02 (produzido contra os resíduos 5-16 de Αβ) e visualizado utilizando ECL (emissor acoplado lógico) . A sensibilidade do sistema de detecção é 5-10 pg.
Para validar a precipitação com TCA para Αβ 1-40 foi adicionado 1 pg de Αβ sintético a 1 mL de PBS contendo BSA a 10% c α solução foi tratada como acima. O sinal para Αβ foi detectado no sedimento precipitado mas não no sobrenadante. O resultado está indicado na fig. 1.
Como pode ser deduzido da fig. 1, o clioquinol foi eficaz na promoção da solubilização de Αβ nas concentrações testadas. 8
Além disso, verificou-se que a concentração óptima era "10%", indicando que uma das formas de agregação de Αβ, presumivelmente o dimero, é mais solúvel em PBS do que as outras.
Embora os resultados sejam apresentados apenas para uma amostra na fig. 1, os resultados para 19 amostras indicam todos a mesma tendência, viz. que o clioquinol é eficaz na promoção da solubilização de Αβ.
Exemplo 2
Neste exemplo, é comparada a capacidade quelante de clioquinol e EDTA.
Amostras de 10 ng de Αβ sintético foram colocadas em poços de microtitulação e causaram agregação pela adição de 25 μΜ de ZnCl. Os agregados foram então transferidos para uma membrana de nylon por filtração. Os agregados foram lavados com 200 pL de TBS apenas, TBS contendo 2 μΜ de EDTA, e TBS contendo 2 μΜ de clioquinol. A membrana foi fixada, pesquisada com o anticorpo monoclonal anti-Αβ 6E10 e revelada para exposição a filme ECL. A transmitância do filme ECL foi medida e a intensidade do sinal relativo calculada com base no TBS a 100%. A intensidade de sinal relativo foi de 66% para EDTA e de 49% para o clioquinol.
Os resultados indicaram que o clioquinol é melhor quelante para ο Αβ precipitado com Zn do que o EDTA. EXEMPLO 3
Neste exemplo é demonstrado o efeito de ressolubilização do clioquinol.
Foi preparada uma solução de Αβ a 2,5 μΜ em TDG a pll 7,4. 95% do Αβ foi mantido num estado solúvel. A adição de zinco a 30 μΜ resultou na precipitação do Αβ solúvel e apenas 43% foi mantido na solução. A adição subsequente de clioquinol a 120 μΜ-ao Αβ precipitado com Zn resultou num aumento de Αβ solúvel de 9 70%. (Η<Ά
Os resultados indicaram que o clioquinol é capaz de redissolver Αβ precipitado com Zn. EXEMPLO 4
Neste exemplo a influência de clioquinol na vitamina B12 é estudada in vitro utilizando espectroscopia de RMN.
Uma vez que o clioquinol é praticamente insolúvel em água no intervalo de pH de 7-11, o estudo foi conduzido a pH 13. Foram preparados três tubos. 0 primeiro continha 1 mg de clioquinol em 0,5 mL, o segundo continha 1,4 mg de cianocobalamina (B12) em 0,5 mL, e o terceiro continha 0,5 mg de clioquinol + 0,7 mg de cianocobalamina em 0,5 mL (proporção molar 3:1).
Os espectros 1H RMN foram registados num espectrofotómetro DRX 400 MHz a 20°C. A comparação do terceiro espectro com o primeiro e o segundo mostrou que algumas das ressonâncias de cianocobalamina foram deslocadas e o mesmo é observado para duas das ressonâncias do clioquinol. Os resultados sugerem uma interacção entre o clioquinol e a cianocobalamina. EXEMPLO 5
Neste exemplo é estudada in vivo a influência de clioquinol na vitamina Bi2.
Murganhos machos de seis semanas de idade foram divididos em dois grupos, um grupo controlo e um grupo que foi pré-tratado com clioquinol durante três dias (50 mg/kg/dia). Os murganhos foram injectados com [57Co]-cianocobalamina. Os animais foram sacrificados 48 horas após a injecção, e o cérebro, fígado e rins foram dissecados e contados num contador gama como milhares de cpm/g de tecido (peso molhado) ± SEM. As radioactividades em cada um do3 grupo3 são apresentadas abaixo na Tabela 1: 10
Tabela 1
Grupo Cérebro Fígado Rins | Controlo 9,4 ± 0,9 97 ± 8 895 ± 207 I Clioquinol 8,4 ± 1,5 85 ± 21 252 ± 61
Uma comparação de resultados mostra que não se verificaram alterações significativas na quantidade de acumulação radioactiva no cérebro e no fígado. Foi aparente uma redução na quantidade de vitamina B12 capturada nos rins. Pode concluir-se que o clioquinol tem influência na concentração de B12 em alguns órgãos dos murganhos.
REFERÊNCIAS
Kang et al. (1987) Nature 325: 733-736
Kirschner et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. 267: 6953-6957. Kawahara M.; Arispe N.; Kuroda Y.; Rojas E. (1997) Biophysical Journal. 73/1: 67-75.
Bush, A.I.; Moir, R.D.; Rosenkranz, K.M., e Tanzi, R.E. (1995) Science 268: 1921-1923.
Bush, A.I.; Pettingell Jr., W.H. ; Paradis, M.D., e Tanzi, R.E. (1994a) J. Biol. Chem. 269: 12152-12158.
Bush, A.I.; Pettingell Jr., W.H. ; Multhaup, G., Paradis, M.D.,. Vonsattel, J.P., Gusella, J.F., Beyreuther, K., Masters,-. C.L. e Tanzi, R.E. (1994b) Science 265: 1464-1467.
Esler, W.P., Stimson, E.R., Jennings, J.M., Ghilardi, J.R., Mantyh, P.W., e Maggio, J.E. (1996) Neurochem. 66: 723-732. Kidani Y et al. (1974) Jap. Analyst. 23: 1375-1378.
Tateishi J et al. (1973) Psychiat. Neurol. Jap. 75: 187-196. Shirilogi H., et al. (1979) Handbook of Clinicai Neurology, North Holland Publishing Company, 141-198. 11
Tamura Z, (1975) Jap. J. Med. Sei. Biol. Suppl 28: 69-77.
Lisboa, 30 de Novembro de 2001
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- REIVINDICAÇÕES Utilização de clioquinol para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Alzheimer. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o clioquinol é para ser administrado numa quantidade de 10 a 250 mg uma a três vezes ao dia. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que são administrados metais vestigiais e/ou grupos prostéticos em conjunto com ou subsequentemente a administração de clioquinol. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o grupo prostético é vitamina Βχ2. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica compreendendo clioquinol é para ser administrada intermitentemente. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a composição farmacêutica compreendendo clioquinol é para ser administrada durante uma a três semanas seguido por um período de eliminação de uma a quatro semanas. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que os metais vestigiais e/ou grupos prostéticos são para ser administrados durante o período de eliminação. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o grupo prostético é vitamina Bi2. 1 9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o tratamento é para ser estendido até dez anos.
- 10. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica compreendendo clioquinol é formulada para administração oral.
- 11. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que a composição farmacêutica é formulada para administração parentérica.
- 12. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que a composição farmacêutica é formulada para administração intradérmica.uísdocí, ou ae Novembro de 2001 clagente oficial da propriedade industrial 2
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| US20020025944A1 (en) * | 2000-04-28 | 2002-02-28 | Bush Ashley I. | Use of clioquinol for the therapy of Alzheimer's disease |
| US20050112543A1 (en) * | 1998-03-11 | 2005-05-26 | The General Hospital Corporation | Method of screening for drugs useful in treating Alzheimer's disease |
| US6638711B1 (en) | 1999-04-29 | 2003-10-28 | The General Hospital Corporation | Methods for identifying an agent that inhibits oxygen-dependent hydrogen peroxide formation activity but does not inhibit superoxide-dependent hydrogen peroxide formation |
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| AU1792200A (en) | 1999-01-07 | 2000-07-24 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of phanquinone for the treatment or prevention of memory impairment |
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| AU2001230584A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-20 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | 1h-imidazopyridine derivatives |
| FR2818551B1 (fr) * | 2000-12-22 | 2007-06-01 | Claude Marc Pierre Hannoun | Utilisation de chelateurs pour le traitement des maladies a prions |
| US6803379B2 (en) * | 2002-06-04 | 2004-10-12 | Jose A. Fernandez-Pol | Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets |
| AU2002950217A0 (en) * | 2002-07-16 | 2002-09-12 | Prana Biotechnology Limited | 8- Hydroxy Quinoline Derivatives |
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| AU2004226876A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Prana Biotechnology Ltd | Treatment of neurological conditions |
| EP1684761A1 (en) * | 2003-11-19 | 2006-08-02 | Acrux DDS Pty Ltd | Method and composition for treatment or prophylaxis of amyloidosis disorders |
| US20060194723A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rabinoff Michael D | Novel medication treatment and delivery strategies for Alzheimer's Disease, other disorders with memory impairment, and possible treatment strategies for memory improvement |
| AU2005227420B2 (en) * | 2005-10-14 | 2013-05-09 | Alltech, Inc. | Method and compositions for altering cell function |
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| ES2332687B1 (es) * | 2008-03-13 | 2011-01-10 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
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| WO2014163622A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Annji Pharmaceutical Co., Ltd. | Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3174899A (en) * | 1960-12-30 | 1965-03-23 | Ciba Geigy Corp | Composition for the management of post antibiotic enteritis |
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| GB9108080D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-06-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
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| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| AU1831195A (en) * | 1994-01-13 | 1995-08-01 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Methods and compositions for treatment and diagnosis of alzheimer disease and other disorders |
| AU6580494A (en) * | 1994-05-11 | 1995-12-05 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of clioquinol for treating helicobacter, including (h. pylori), infections and related diseases |
| US5505958A (en) * | 1994-10-31 | 1996-04-09 | Algos Pharmaceutical Corporation | Transdermal drug delivery device and method for its manufacture |
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| BRPI1102001A2 (pt) | composiÇço farmacÊutica para anti-inflamatàrio, miorrelaxante e analgÉsico |