KR920006904B1 - 디메르캅토 숙신산(dmsa)을 활성성분으로 한 약제학적 조성물 - Google Patents

디메르캅토 숙신산(dmsa)을 활성성분으로 한 약제학적 조성물 Download PDF

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Description

디메르캅토 숙신산(DMSA)을 활성성분으로 한 약제학적 조성물
제1도는 DMSA의 사구체 여과량(Glomerular Filtration rate : GFR)에 대한 효과를 나타내는 그래프이다. DMSA 군을 정상의 대조군(CD6)과 비교하고 6개월간 납으로 처리한 다음 12개월째에 희생시킨 동물들(ED6)과 비교하였다.
제2도는 DMSA의 평균혈압에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 일반적으로 디메르캅토 숙신산(DMSA)을 활성성분으로하여 규소수준을 감소시키는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 혈압을 감소시키기 위해, 신장기능을 개선하기 위해, 만성신부전의 진전을 예방 또는 지연시키기 위해, 진전된 신장질환에서 규소의 축적을 처치하기 위해 및 또는 치매와 알쯔하이머병의 개시를 예방하거나 개선하기 위해 DMSA을 활성성분으로 사람의 혈중 및 조직내의 규소수준을 감소시키는 약제학적 조성물에 관련된다.
규소는 산소다음으로 지상에서 가장 널리 분포된 원소이며, 지각내에 가장 풍부한 광물이다. 그것은 자연에서 실리카산화물(SiO2) 또는 해당 규산으로 존재한다. 규소는 식물에 존재하고 식료품, 특히 곡물과 같은 단자엽식물에 점토에(규산알루미늄), 모래에, 유리에 광범위하게 존재한다. 의약에서, 규소는 삼규산마그네슘으로서와 탈포제로서 사용되는 유기화합물로서 치료학적으로 사용된다. 실리콘류는 여러 가지 미용외과 이식과정에서 사용된다. 대부분은 아마도 음식물 섭취로 인해, 적어도 소량의 규소가 대부분의 동물조직 및 체액에서 발견될 수도 있다(Scot Med J.27 : 17-19(1982).
규소는 인체의 0.01% 미만으로 이루어지는 미량원소이다. 규소는 필수원소, 즉 생명의 유지에 요구되는 것임이 증명되었고 결핍할 때 적정조건내지 적정조건이하로 기능의 손상을 지속적으로 가져온다(Science 213 : 1332(1981)).
규소의 필수성의 증명은 두명의 연구자에 의해 독립적으로 확립되었다. 칼리슬(Carlisle)은 병아리에서 규소결핍상태가 정상성장과 양립할 수 없음을 확립하였으며(Science 178 : 619(1972)), 슈바르츠(Schwartz)와 밀른(milne)도 쥐에서 유사한 결과를 보여주었다(Nature 239 : 33(1972)). 비교하는 방법을 사용하면, 양연구는 동물들은 성장기에 30 내지 50퍼센트 자극으로 메타규산나트륨을 보충하는 것에 대하여 반응하였다. 이어서 규소결핍음식물로 기른 동물들을 조사했을 때 함요골격성장과 심한 골격변형, 특히 두개골의 기형이 나타났다.
규소는 세기의 시작이래 생물학적 물질의 일반구성성분으로서 알려져 왔으나, 그것의 대사에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 규소가 조골세포의 미토콘드리아에 특이적으로 집중되어 있다는 것과 그것이 골격과 연골형상에 역할을 한다는 것이 공지되어 있다(Science 213 : 1332(1981)), 게다가, 규소는 콜라겐에 고농도로 존재하기 때문에, 규소는 무코다당류의 수준에서 가교연결조직에 역할을 하는 것으로 제안된 바 있다(Fed. Proc. 33 : 1748(1874)). 그러므로 골격형성과는 달리 규소는 태아발달 및 상처치유에서와 같이 연결조직의 성장 및 유지와 연결조직에서 이온, 대사물 및 물의 조정에 참가한다(Fed. Proc. 33 : 1758-1766(1974)).
식품 및 음료에서의 실리카는 장(腸) 벽을 가로질러 쉽게 흡수된다. 건강한 성인의 혈청중에 좁은 범위의 규소농도가 있고 뇨를 제외하고 모든 다른 체액내의 규소의 농도는 정상혈청의 농도와 비슷하다는 연구가 있었다. 뇨중의 더높고 넓은 범위의 규소수준은 신장이 소화관으로부터 흡수된 규소에 대한 주배설기관임을 나타낸다(Scot Med J.27 : 17-19(1982)).
혈중 및 조직내의 규소의 수준은 연령, 또한 성별, 거세, 부신척제술 및 갑상선 절제술에 영향받는 것으로 나타났다(Ann Endocrinol 32 : 397(1971)). 토끼, 쥐, 닭 및 돼지에서 대동맥, 피부 및 흉선의 규소함량은 연령에 따라 상당히 내려가는 것으로 발견된 한편, 심장, 신장, 근육 및 건과 같은 다른 조직들은 거의 또는 전혀 변화를 나타내지 않는다(Fed. Proc. 33 : 1758-1766(1974). 게다가, 사람의 피부의 진피의 규소함량은 연령에 따라 감소를 나타내었다(J. Biol Chem 75 : 789-794(1927))). 반대로, 레슬리(Leslie)외는 연령에 따라 쥐의 뇌, 간, 비장, 폐 및 대퇴골 규소의 증가를 보여주었다(Proc. Soc. Exptl. Bio. Med 110-218(1962)). 그리고 워닝(Kworning)외는 노화하는 동안 사람의 대동맥 벽에 높은 규소침착을 기술하였다(J. Geront. 5 : 23-25(1960)). 게다가, 아테롬성 동맥경화증 병소자체에 뿐만 아니라 소상 아테롬성 동맥경화증을 가진 대동맥에서 규소가 높아져 있음이 증명되었다(Folia Morph 25 : 353-356(1977)). 또한 고령일수록 먼지에 노출된 경험이 없는 사람들에서도 사람의 기관지 주위 임파선의 SiO2수준의 증가함이 보고되었다(J. Pathol. 52 : 269-275(1940)). 더욱이 본 발명자 자체의 연구도 노화에 따른 정상쥐에서의 신장규소 수준의 증가를 증명하였다.
규소는 사람의 성장에 필수적인 미량원소이고 골격형성에 필요하나, 규소중독은 여러 가지 질병을 일으키는 것으로 나타났다. 급성독성의 경우에다가, 몇가지 만성질환의 병인론이 분명하게 밝히기에는 불충분한 농도의 독소에 장기노출에 관련이 있다는 타당한 혐의가 있다(J. Chron. Dis. 27 : 135-161(1974)). 예를들면, 말기 신부전을 갖는 환자들의 상당수가 그들의 신장질환의 분명히 정의될 수 있는 병인을 갖지 못한다. 그러므로 몇가지 신장질환은 규소를 함유하는 어떤 독소들에의 만성노출과 관련될 수 있음이 추측될 수 있다.
규소의 폐에의 독성효과에 대해서 많은 정보가 알려져 있다. 여러 가지 양의 실리카가 규산으로서 폐 관문을 가로질러 기도로 들어가고 궁극적으로 제거된다. 그러나, 장기흡입과 폐에 미세입상실리카의 축적은 폐동맥 염증반응, 육아종형성 및 만성 섬유증(규분증)을 일으킨다(Prin Int Med. 9th Ed., Isselbacher et al.(eds), McGraw-Hill Book Co., N.Y.1980). 규분증에 있어서, 상처는 규소의 결정구조와 숙주반응 둘다에 관련되는 것 같다. 채석장의 석수, 또는 모래 또는 다른 규산염 진애가 지배적인 다른 산업분야의 작업자들은 이들 질환에 걸리기 쉽다. 섭취된 규산염은 비활성이고 비흡수성인 것으로 통상 믿어지나, 규산염이 사람에게 신독성이라는 혐의가 오래 있어왔다(Scot. Med. J. 27 : 10-17(1982)). 1922년에, 가이(Gye)와 퍼디(Purdy)는 수주 내지 수개월의 기간내에 간질신장염, 간섬유증 및 거비증을 가져온 토끼에서 비경구투여된 콜로이드상 실리카의 독성을 조사하였다(Br. J. Exp. Path 3 : 75-85(1922)). 이들 발견은 나중에 세퍼즈(Schepers)외에 의해 확인되었다(AMA Arch. Industr. Hlth. 15 : 599(1957)). 1970년에, 뉴버언(Newberne)과 윌슨(Wilson)은 일정한 규산염의 경구투여가 개에서 신장요세관 손상과 만성 간질염증을 일으켰음을 보여주었다(Proc. Nat. Acad. Sci. 65 : 872-875(1970)). 그리고 1982년에, 도비(Dobbie)와 스미스(Smith)는 삼규산마그네슘의 경구섭취가 게니아피그에서 4개월내에 신장손상을 가져왔음을 보여주었다(Scot. Med. J. 27 : 10(1982)).
사람에서, 실리카에의 만성노출은 신장에서 약한 신장기능이상 및 적은 조직학적 변화와 관련이 있었다. 볼톤(Bolton)외는 강한 실리카노출과 급진전 신부전을 경험한 네명의 환자에 대해 보고하고 규소가 신독성 변화에 책임이 있는 것으로 나타난 것으로 결론지었다(Am. J. Med 71 : 823)(1981)). 규소는 또한 신장에 대한 직접적인 투여량 의존 독성효과를 갖는 것으로 나타났으며(J. Pathol.103 : 35-40(1970)), 규소입자는 규소를 섭취하는 대식세포에의 손상을 증명하는 연구에 의해 나타난 바와 같이 세포독성이다(Am. Rev. Respir. Dis.113 : 643-665(1976)).
규소제거의 주기관은 신장인 것으로 공지되어 있기 때문에 일정한 조직 규소수준에 있어서의 증가뿐만 아니라 혈장규소수준의 증가(Biomedicine 33 : 228-230(1980))가 만성신부전에 걸린 환자의 연구에서와 혈액투석중의 환자에서 보고되었다(J. Chron. Dis. 27 : 135-161(1974)). 신부전에 있어서 규소의 증가된 양의 축적은 감소된 신장청소율로부터 결과된다(J. Chron. Dis. 27 : 135-161(1974)). 혈액투석환자에서 증명된 높은 혈청규소수준의 섬유공 골염과 관련이 있었고(Xth Intl. Cong. of Nephr.,June 26-31, 1987), 높아진 뇌척수액(CSF) 규소수준이 만성신부전증을 가진 환자들에게서 관찰되었고 이 경우 CSF 규소수준은 신장기능이 감퇴함에 따라 증가하였다(Neurolrgy : 86-789(1983)). 그러므로 규소는 신독성이고 신부전을 갖는 환자의 혈액 및 신체조직에 축적되기 때문에, 규소는 일단 개시된 신부전의 고정된 진전에 기여할 수 있다(Id).
규소이외에, 알루미늄이 만성혈액투석중의 진전된 신장질환 환자에게 축적하는 것이 발견되었다. 현재, 혈액투석의 동안에 알루미늄의 증가된 제거의 가장 효과적 수단은 디스페리옥사민(desferrioxamine : DFO)으로 킬레이트화에 의해서이다(Clin. Nephr.24 : 594-597(1985)). 투석처리말기에, 킬레이트제를 환자에게 투여하는데, 이때 다음 투석기간에, 알루미늄-DFO 착체가 제거된다. 혈액투석, 복강내투석, 혈액여과 또는 목탄(또는 수지) 혈액관류를 포함하는 여러 가지 투석관련 양식이 알루미늄-DFO 착체를 제거하기 위해 사용될 수 있다(Kid. Ind. 33 suppl.24 : 5-171(1988)).DFO 처리의 알려진 부작용들로는 아나필락틴 반응, 복통, 후부백내장, 시력손상 및 진균감염의 발달에 대한 소인을 포함한다. 게다가, DFO는 그것이 규소와 안정한 착체를 형성하는 능력에 대해 아직 조사되지 않았다(Clin. Neph. 24 at Table 1 p.595). 그러므로 만성 혈액투석중의 진전된 신장질환을 갖는 환자에서 규소축적의 제거를 촉진하는데 도움이 될 킬레이트제에 대한 필요가 계속 존재한다.
규소는 또한 신경독이 될 수도 있다. 규소는, 알루미늄과 함께 알쯔하이머병에서 신경원섬유탱글(tangles)에 상당히 높아져 있고 노년성 치매에서는 뇌에 규소수준의 퍼진 증가가 있다(Science 208 : 297-298(1980)). 니까이도(Nikaido)외는 알쯔하이머병을 가진 환자가 노인반의 중심 및 테에 규소의 실질적인 증가를 나타냄을 증명하였다(Arch. Neurol. 27 : 549-554(1922)).
Meso-2,3-디메르캅토 숙신산(DMSA)은 2,3-디메르캅토프로판올(BAL)에 유사한 수용성 화합물이다. 그러나, BAL과는 반대로, DMSA는 독성이 덜하고 높은 수용성을 가지며 제한된 지질용해성을 갖고 경구로 제공했을 때 효과적이다(Fund. Appl, Tox 11 : 715-722(1988)). DMSA는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 사람에 대한 DMSA의 바람직한 투여량은 1일 10-30㎎/㎏이다.
DMSA는 백색 결정성분말로서 유용하고 메소형과 DL 형의 두가지 형태로 존재한다. 메소-DMSA는 합성 및 정제하기가 더 쉽기 때문에 더 쉽게 입수되고 가장 공개된 연구들에 사용될 수 있다. 메소-DMSA(융점 210-211℃)는 잘 용해되기 어렵고 용액으로 되기 위해 대략 pH 5.5로 적정되어야 하고 또는 5% NaHCO3에 용해된다. 한편 DL 형(융점 124-125)은 증류수에 쉽게 용해성이다(Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 : 193-215(1983)). 여기서 사용된 바와 같이, DMSA는 라세미형의 이성질체 분해로부터 유도되든지 또는 입체특이적 합성으로부터 유도되든지 메소, 라세미 및 D와 L 이성질체를 포함하나 여기에 제한되지 않는다. DMSA는 여러 생화학전문회사에서 구입된다.
DMSA는 원래 주혈흡충증 요법의 동안에 안티몬의 섭취를 촉진하기 위해 1954년에 프라이드하임(Friedheim)과 다실바(Dasilva)에 의해 도입되었고(J. Pharm.Exp. Therap. 246 : 84(1988)), 1957년에 리앙(Liang)외에 의해 중금속독성에 대한 해독제로서 먼저 확인되었다(Acta Physiol. Sin. 21 : 24-32(1957)). 그때 이래로, 뇨배설을 통해, 추측상 수용성 금속착체 또는 킬레이트를 형성함으로써 신체로부터 남, 수은 및 비소의 독성형태들을 제거하는 것으로 나타났다(Anal. Biochem. 160 : 217-226(1987)).
DMSA는 다른 독성들에 대한 해독제로서 가변적 성공을 갖는 것으로 나타났다. DMSA는 간, 비장 및 신장에서 알루미늄의 농도를 감소시키는데와(Res. Com. Chem. Pathol. Pharm. 53 : 93-104(1986)), 간, 뇌, 심장 및 혈액중의 코발트의 농도를 감소시키는데(Arch. Toxicol.58 : 278-281(1986)), 그리고 카드뮴의 뇨제거를 증가시킴으로써 급성의 경구염화카드뮴 중독에 대한 길항제로서(Tox Appl. Pharm. 66 : 361-367(1982)) 효과적인 것으로 보고되었다.
그러나 DMSA는 코발트의 뇨 및 분 배설을 증가시키지 않았고(Arch. Toxicol. 58 : 278-281(1986)), 아연중독에 대한 해독제로서 다른 킬레이트제보다 더 낮은 효능을 나타내었다(Arch, Toxicol. 61 : 321-323(1988)).(독성을 치료하는데 있어서 DMSA의 성공과 실패를 알아보기 위해서는 Ann. Rev. Pharm. Toxicol. 23 : 193-215(1983)참조).
DMSA는 또한 신장주사(走査)에 사용하기 위해서(J. Nucl. Med.16 : 28-32(1973)), 종양검출(Clin Otalary 12 : 405-411)1987) : Clin. Nucl.Med.13 : 159-165(1988))와 심근경색을 영상화하기 위해(Clin. Nucl. Med.12 : 514-518(1987))99TC로 표지되었다.
DMSA는 금속중독의 치료를 위한 효과적이고 비교적 비독성의 약제로서 보고되었다. 다른 킬레이트제도 또한 금속독성을 위한 해독제로서 사용되었으나 이들 약품은 많은 부작용을 갖는 것으로 나타났다. BAL은 아픈 근육내 주사에 의해 투여되고 오심, 구토 및 심한 두통을 일으킬 수 있다. 칼슘2 나트륨에틸렌디아민테트라아세트산(CaNa2EDTA)는 정맥내 또는 근육내로 비경구적으로 투여되어야 한다. 근육내에 투여될때는 아프고 과도한 투여량을 제공할 때 신독성을 일으킬 수 있다. 페니실라민은 경구적으로 투여되나 BAL 또는 CaNa2EDTA 만큼 효과적이 아니다. 추가로, 그것은 페니실린 민감성과 유사한 반응을 일으킬 수 있고 잠재적으로 신독성이며 호중구 감소증을 일으킨다(Chinical Tox.25 : 39-51(1987)).
현재까지, 규소제거에 효과적인 킬레이트제가 알려진 것이 없었고 또한 규소제거의 효과가 앞서 입증된 바 없었다. 그러므로, 신체로부터 규소를 제거하여 이로써 혈압과 신장기능을 개선하고 신경학적 독성을 감소시키며 규소를 청년기 수준으로 복귀시키기 위한 약제학적 조성물에 대한 필요가 존재한다.
이제 본 발명을 요약하면 다음과 같다.
사람의 규소화합물에의 노출은 식품, 음료, 식수, 의약 또는 외부 환경에 널리 퍼져 있다. 많은 식품 및 음료는 천연발생의 식물 규산염을 함유하고 식품제조산업에 규소화합물의 증가하는 사용이 있는데 이 산업에서 그것들은 제조 및 안정화에 대단히 유용하다. 비정질 규산염은 제조된 식품분말, 추출물 및 조미료에 고결방지제로서 널리 사용된다. 규소는 곡물로 만든 맥주의 경우와 같이 제조에 사용된 재료들의 천연규산염 함량으로 인해 음료에 다량으로 존재한다. 규산염은 진통제분말, 혼합물 및 정제와 같은 의약에 빈번히 합입된다. 콜로이드상 실리카가 그것들이 큰 표면적과 수증기흡수에 호적한 고도의 극성의 실라놀표면을 갖기 때문에 약제학분야에 건조제로서 사용된다. 규산염 진애 또는 모래에 존재하는 규소와 반도체 장치에서 컴퓨터산업에서 사용되는 규소는 여전히 다른 규소노출원을 나타낸다.
장기간 규소섭취 및 축적과 또한 산업원으로부터의 규소중독은 신독성, 신경독성 및 다른 질환상태에 대한 잠재성을 조장한다. 게다가, 신부전 또는 혈액투석의 경우에 증가된 규소수준은 이들 상태를 더욱 악화시킬 수 있다. 규소는 반흔 조직의 공지의 성분이기 때문에 높아진 규소수준은 진전하는 반흔화에 기여할 수 있다.
따라서, 신체내 규소수준을 감소시키는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
여러 가지 형태의 신장질환에서 신장규소를 제거하여, 이로써 진전하는 신장반흔화 및 신부전을 지연시키는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 두 번째 목적이다.
축적된 규소를 제거하여 이로써 혈압을 개선하고 신장기능을 정상수준으로 복귀시키는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
진전된 신장질환에서 규소의 축적을 치료하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
뇌 규소수준을 제거하여 치매 또는 알쯔하이머병의 개시를 예방하거나 또는 현재질환된 상태를 개선하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 더 이상의 목적이다.
이제 본 발명을 상세히 기술하면 다음과 같다.
신장기능과 혈압에 대한 납의 효과와, 또한 납의 제거에 대한 DMSA의 효과를 조사하기 위해 설계된 실험의 과정에서, 본 발명자는 예상대로 DMSA가 신장규소를 어린 정상의 대조군 동물에서 나타나는 고령의 정상대조군 훨씬 아래의 수준으로 감소시킴을 발견하였다. 게다가, DMSA 처리된 동물은 사구체 여과량(GFR)과 혈압을 규소의 감소로 인해 어린동물들과 같은 수준으로 회복되었다. DMSA는 또한 신장납함량을 감소시켰으나, 납의 감소는 6개월째에 납을 끊었고 GFR 또는 혈압에 개선이 보이지 않았던 납 처리된 동물에서 나타난 것보다 더 적었다. 따라서, 규소수준의 감소는 납의 감소보다는 이들 바람직한 효과에 더 관련되는 것 같았다.
[실시예 1]
쥐-신장 방출 분광학 결과
스프라그-덜리 숫쥐를 생후 8주째서부터 기르고 다음 스케줄에 따라 희생시켰다.
(1) 대조군(C) : 반 -정제된 음식물만 먹임.
C1-실험개시후 1개월째에 희생시킴
C6-6개월째에 희생시킴
C12-12개월째에 희생시킴
CD6-12개월째에 희생시킴
(2) 실험연속(EC) : 실험을 통해 반-정제된 음식물과 식수중에 5% 아세트산 납을 먹임.
EC1-1개월째에 희생시킴
EC12-12개월째에 희생시킴
(3) ED6-실험중단 : 6개월간 반-정제된 음식물과 식수중에 0.5% 아세트산납을 먹이고, 다음달부터 식수중에 납을 넣지 않으며 12개월째에 희생시킴.
(4) DMSA : 6개월간 반-정제된 음식물과 식수중에 0.5% 아세트산 납을 먹이고, 그다음 6개월간 납을 넣지 않되 2개월마다 5일 동안 식수중에 0.5% DMSA로 처리하고 12개월째에 희생시킴.
희생시킨 후, 신장을 절채하고, 소화시켜 생물학적 조직중에 발견되는 원소를 결정하기 위해 본 분야 공지된 방출분광계 방법을 사용하여 분석하였다. 구체적으로는, 이 연구에서, 시료원소들을 휘발시키고 12A D.C. 아아크에서 여기시켰다. 여러 가지 원소신호들을 APL 1.5m 회절발분광계로 분류하고 기록하였다. IBM 천공카드에 자동전사된 신호데이타는 IBM 360-91 컴퓨터로 처리되어 ppm 건조중량의 농도로 하였다. 다음의 원소들이 결정되었다 : 나트륨, 칼륨, 칼슘, 인, 마그네슘, 카드뮴, 아연, 구리, 납, 철, 망간, 알루미늄, 규소, 붕소, 주석, 코발트, 니켈, 몰리브덴, 티탄, 크롬, 스트론튬, 바륨, 리튬, 은 및 바나듐. 결과는 표1에 나타낸 바와 같다. 다른 원소들은 주요한 변화를 나타내지 않았기 때문에 단지 규소와 납만 열거하였다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, C12와 CD6 규소수준은 C1과 C6와 비교할 때 연령에 따라 상당히 증가하였다. 그러나 DMSA를 먹인 쥐를 고령의 대조군(C12 및 CD6)과 비교하고 실험동물(EC12 및 ED6)과 비교할 때 상당히 감소된 수준의 규소를 나타내었다.
[실시예 2]
[GFR의 측정]
사구체 여과량의 측정은 전면적인 신장배설 기능의 민감하고 통상 사용되는 지수를 제공한다. GFR은 혈장 크레아티닌 또는 혈청요소질소수준의 측정에 의해 간접적으로 산정될 수 있고 이눌린(C36H62O31)의 청소율에 의해 또는 이눌린과 같은 방법으로 신장에 대해 취급하는 여러 가지 방사능물질(즉 iothalamate-I125)의 청소율에 의해 직접 산정될 수 있다. 신장배설기능이 급성적으로 또는 만성적으로 손상될 때, 한가지 이상의 GFR 결정인자가 바람직하지 못하게 변경되어 총 GFR이 감퇴한다. 이 연구에서 GFR은 이오탈라메이트 I125의 혈액교체율(J. Lab Clin., Men., 89 : 845-856(1972))에 의해, 또한 혈장 크레아티닌과 혈청요소질소에 의해 측정되었다. 결과를 표 2와 제1도에 나타낸다. 제1도는 GFR에 대한 DMSA 처리의 효과를 나타낸다. DMSA 군을 정상대조군(CD6)과 비교하였고 6개월간 납으로 처리한 다음 12개월째에 희생시켰다(ED6).제1도에서 알 수 있는 바와 같이, DMSA를 준 동물들은 DMSA 없는 동물보다 상당히 증가된 GFR을 나타내었고 낮은 SUN 및 혈청크레아티닌 수준이 확인되었다.
[실시예 3]
[혈압 수준]
평균 혈압기록은 자동화된 미부혈압장치를 사용하여 얻어졌다. 결과를 제2도에 나타내었다. 혈압은 대조동물과 납 처리된 동물 둘 다에서 연령에 따라 증가함이 나타나 있다. DMSA 처리는 혈압을 어린 동물(C1)에서 나타나는 수준으로 회복시켰고 혈압을 ED6와 CD6 대조군 아래로 혈압을 감소시킨다.
[실시예 4]
[사람에 DMSA의 투여]
혈중규소, 혈압 및 GFR의 기본수준은 표준기술과 전술한 실시예들에 기술된 방법들에 따라 70㎏의 사람에 대해 측정한다. 각각 270㎎의 메소-2,3-디메르캅토 숙신산을 함유하는 젤라틴캡슐을 하루에 3개 5일간 복용한다. 치료의 동안과 치료후 2일간 규소혈중수준, 혈압 및 GFR을 매일 측정한다. 이들 측정을 치료 종결후 2주와 7주째에 반복하였고 기본수준 이하의 혈중규소, 혈압 및 GFR이 측정되었다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 제공함으로써, 몇가지 유리한 효과가 실현될 것이다. 첫째, 혈중 및 조직내 규소수준의 감소는 혈압을 감소시키고 신장기능을 개선할 것이다. 둘째, 본 약제학적 조성물에 의한 규소의 감소는 만성신부전의 진전을 예방 또는 지연시킬 것이다. 더나아가서, 규소의 제거는 치매 및 알쯔하이머병의 개시를 예방하거나 현상태를 개선시킬 것이다.
본 발명의 다른 더 이상의 구체예는 상기한 본 발명의 설명으로부터 쉽게 명백하며 이들 구체예는 본 발명의 범위내에 드는 것으로 생각된다.
[표 1]
[신장의 미량원소들]
Figure kpo00001
EC1=실험군(식수중 0.5% 납을 먹임)
1개월째에 희생시킴
C1=EC1에 대한 대조군
C6=6개월째에 희생시킨 대조군
EC12=실험군(식수중 0.5% 납을 먹임)
12개월째에 희생시킴
C12=EC12에 대한 대조군
ED6=실험중단군(6개월간 식수중 0.5% 납을 먹임, 그 뒤 6개월간은 납을 넣지 않음)
12개월째에 희생시킴
CD6=ED6에 대한 대조군
DMSA=DMSA 처리된 쥐(6개월간 식수중 0.5% 납을 먹임, 그 뒤 6개월간 납을 넣지 않되 2개월마다 5일간 식수중에 0.5% DMSA로 처리함)
12개월째에 희생시킴
[표 2]
Figure kpo00002
* ED6 및 CD6와 비교할때 P〈0.05
** CD6와 비교할때 P〈.0.05

Claims (16)

  1. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로하여 이루어진 것을 특징으로 하는 혈액내 규소수준 감소용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혈액이 사람 또는 다른 동물의 혈액인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로하여 이루어진 것을 특징으로 하는 조직내 규소 수준 감소용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조직이 사람 또는 다른 동물의 조직인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 사람의 조직내 규소수준을 감소시키기에 유효한 양의 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로하여 이루어지고 경구 또는 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 사람의 혈액내 규소수준을 감소시키기에 유효한 양의 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로하여 이루어지고 경구 또는 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로 하여 이루어진 것을 특징으로 하는 혈압감소용 약제학적 조성물.
  10. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로 하여 이루어진 것을 특징으로 하는 만성신부전 치료용 약제학적 조성물.
  11. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로 하여 이루어진 것을 특징으로 하는 알쯔하이머병 치료용 약제학적 조성물.
  12. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로 하여 이루어진 것을 특징으로 하는 노년성 치매 치료용 약제학적 조성물.
  13. 디메르캅토 숙신산을 활성성분으로 하여 이루어진 것을 특징으로 하는 신장기능 개선용 약제학적 조성물.
  14. a. 디메르캅토 숙신산(DMSA)을 활성성분으로 하여 함유하는 약제학적 조성물; 및 b, 혈액으로부터 규소-DMSA 착체를 제거하는 투석기로 이루어진 것을 특징으로 하는 진전된 신장에서 규소의 축적을 치료하기 위한 키트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 또는 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 키트.
  16. 제14항에 있어서, 상기 투석기가 혈액투석, 복강내투석, 혈액여과 또는 목탄(또는 수지) 혈액관류를 이행하는 것을 특징으로 하는 키트.
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