PT95931A

PT95931A - Idicos da 4'-desmetilepipodofilotoxina com accao anti-tumoral e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95931A
Application number: PT95931A
Authority: PT
Inventors: Hideo Kamei; Takeshi Ohnuma; Takayuki Naito
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-11-20
Filing date: 1990-11-20
Publication date: 1991-09-13
Also published as: NO174204C; NO174204B; CA2029748A1; EP0433678A1; ZA909252B; NO904967L; NZ236106A; KR930007382B1; AU6671190A; IE904162A1; FI905685A0; US5034380A; IL95884A0; JPH0686476B2; HU208019B; HUT55406A; AU614698B2; KR910009720A; NO904967D0; JPH03170494A

Description

BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS GLUCOSlDICOS DA 4'-DESMETILEPIPODOFILOTOXINA COM ACÇÃO ANTI-TUMORAL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos com activi-dade anti-tumoral, à sua aplicação para inibir o desenvolvimento do tumor e a composições farmacêuticas que os contêm. Mais particularmente, os novos compostos são derivados de glicosidos da 41-desmetilepipodofilotoxina. 0 etoposido e o teniposido são derivados glucosídicos da 4'-desmetilepipodofilotoxina. A eficácia clínica do etoposido e do teniposido para o tratamento de diversas formas de cancro está bem documentada e o etiposido está actualmente aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do cancro do pulmão de células pequenas e do cancro testicular. Os prefis farmacológicos e terapêuticos favoráveis do etoposido e do teniposido têm encorajado a investigação de outros análogos activos na mesma classe e o esforço da investigação dos presentes inventores nesta área conduziu aos novos análogos aqui descritos e reivindicados. -2-

Estes novos derivados exibiram boa actividade contra a leucemia experimental nas espécies animais testadas.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona os compostos de fórmula geral I :

na qual, um dos símbolos R-^ e R2 representa um grupo alcoxi Ci_s e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcoxi Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -P(0)(0-M)2 na qual M representa um átomo de hidrogénio ou um catião de um metal alcalino. — Também proporcionado pela presente invenção são as composições farmacêuticas contendo o composto de fórmula geral I e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. -3-

Outro aspecto da presente invenção proporciona um método para a inibição do desenvolvimento de tumores no hospedeiro mamífero, o qual consiste na administração ao hospedeiro referido de uma quantidade eficaz anti-tumoral de um composto de fórmula geral I.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Um aspecto preferido da presente invenção proporciona compostos de fórmula geral I, na qual um dos símbolos e R£ representa um átomo de hidrogénio e o outro um grupo alcoxi ^1-5* Preferência, o grupo alcoxi comporta entre um a tris átomos de carbono.

Outro aspecto preferido da presente invenção proporciona compostos de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R^ e R2 representam, cada um, o mesmo grupo alcoxi C^_^. De preferência, os grupos alcoxi comportam entre um a três átomos de carbono.

Outro aspecto preferido da presente invenção proporciona compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio.

Como aqui se utilizam as designações "alquilo" e "alcoxi" representam cadeias carbonadas, lineares ou ramificadas; "catião de metal alcalino" inclui lítio, potássio, sódio e outros. -4-

0 material inicial, a 4'-desmetil-4-Çi-p-D-glucopiranosil--epipodofilotoxina (posteriormente referido como DPGE) é tecnicamente conhecido e a sua preparação está descrita, por exemplo, na patente de invenção Norte Americana N° 3524844. 0 mesmo composto pode obter-se facilmente do etoposido mediante hidrólise ácida.

Os materiais iniciais, isto ê, os ésteres orto e os carbonatos orto estão comercializados ou podem preparar-se de acordo com métodos convencionais.

Os compostos de fórmula geral I, na qual representa um átomo de hidrogénio preparam-se mediante a reacção de DGPE com um éster ou um carbonato orto de fórmula geral II R1 \ C(O-Y), /

Rj (II) na qual, e ^2 t^m 0S significados como definidos para a fórmula geral I e Y representa um grupo alquilo

Os orto ésteres apropriados são, por exemplo, o orto formato de trimetilo, o orto acetato de trimetilo, o orto butirato de trimetilo e o orto propionato de trietilo; e orto carbonatos apropriados são, por exemplo, o orto carbonato de tetrametilo, e o orto carbonato de tetra-etilo. A reacção de condensação realiza-se num dissolvente orgânico inerte tal como o aceto nitrilo, o fluoreto de metileno, a acetona ou outros, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 40°C, de preferencia â temperatura ambiente. A condensação completa-se, geralmente, num período entre cerca de uma e cerca de 24 horas. Os reagentes que constituem o orto éster ou o orto carbonato utilizam-se pelo menos numa concentração equimolar de um material inicial DGPE, de preferencia numa concentração em excesso relativamente a DGPE. A reacção é catalisada por ácido e são exemplos de catalisadores ácidos apropriados um ácido sulfónico, tal como o ácido tolueno-sulfónico ou canforo-sulfónico. A reacção que utiliza um reagente de fórmula geral II na qual R^ e R2 não representam grupos iguais, proporciona geralmente uma mistura contendo os dois produtos pretendidos: um em que R^ ocupa a posição axial e R2 está na posição equatorial e o outro R2 está na posição axial e o outro R-^ está na posição equatorial. Assim, por exemplo, quando se utiliza o orto formato de trimetilo a reacção proporciona um produto em que o grupo metoxi está na posição axial, 7' '-^-metoxi, e o outro produto tem o grupo metoxi na posição equatorial, 7“-^ -metoxi. Os dois isõmeros são separa veis mediante a aplicação de métodos de separação convencionais como, por exemplo, submetendo-se a mistura a cromatografia em coluna por exemplo numa coluna C^g de fase inversa.

Os compostos de fórmula geral I obtidos deste modo podem ainda transformar-se nos derivados 4'-fosfato correspondentes, (compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral -P(0)(O-M^). Estes podem obter-se mediante a aplicação de método de conversão do grupo hidroxi no seu éster fosfato. Estes métodos incluem a reacção de um composto de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio com um agente de fosforilação tal como o oxicloreto fosforoso, seguida de hidrólise, para se obter um fosfato. Ou por reacçao do primeiro com clorofosfato de difenilo seguida da hidrogenação catalítica para se obter o éster fosfato.

ACTIVIDADE BIOLÓGICA

Os compostos representativos da presente invenção foram avaliados para determinação da actividade anti-tumoral sobre leucémia P388 murina transplantável. Enocularam-se murganhos CDF-^ por via intra-peritoneal com aproximadamente 10° células leucémicas P388 no dia zero. Administraram-se os compostos em teste por via intra-peritoneal, sob a forma de uma dose única no dia um e observaram-se os animais durante 50 dias. Determinou-se o aumento em percentagem do tempo de sobrevivência médio (MST) dos animais tratados relativamente aos animais de controlo não tratados e referiu-se sob a forma de percentagem de T/C. Os compostos que exibiram valores de T/C l de 125 ou mais consideraram-se como apresentando actividade anti-tumoral significativa. 0 Quadro I apresenta os resultados da avaliação in vivo.

QUADRO 1

Actividade Anti-Tumoral Sobre Leucemia P388 Murina T/C% de MST1

Composto 1201 2 3 60 30 10 3 1 0,3 0,1 la 248 195 166 149 142 137 132 115 lb 180 165 145 130 120 110 2a 214 181 171 148 133 124 190 114 2b 219 200 167 143 138 119 114 114 (1/4)3 3 210 170 190 170 140 135 135 125 (1/4) 4 182 150 145 136 132 127 109 100 Etoposido 288 212 185 163 143 136 130 120 1

Tempo de sobrevivência médio 2

Dose em mg/kg, QlDxl, i.p. 3 -

Numero de sobreviventes/numero testado no dia 50

Os compostos representativos da presente invenção foram também testados através de ensaios de citotoxidade in vitro sobre quatro linhas de células tumorais. Estas linhas de células desenvolveram-se e mantiveram-se à temperatura de 37°C sob uma atmosfera húmida no incubador com 5% de CC^: melanoma murino B16-F10 em meio de Eagle MEM (Nissui) contendo 60yttg/ml de canamicina suplementado com soro de vitela fetal inactivado pelo calor (FCS, 10%) e 0,6% de aminoácidos não essenciais; carcinoma de colon humano Moser, em meio de Eagle MEM suplementado com FSC (10%); leucemia mielogémica humana K562 e K562 ADM,uma sub-linha resistente à adriamicina que foi proporcionada graciosamente pelo Dr. Takashi Tsuruo (universidade de Tóquio) em meio RPMI 1640 (Nissui) suplementado com FCS (10%), 100 unidades/ml de penicilina e 100^íí-g/ml de estreptomicina.

Nas experiências onde se utilizaram linhas de células Moser e B16-F10 as células desenvolvidas expontaneamente recolheram-se e contaram-se e suspenderam-se em meio de cultura com uma concentração de 1,5 x 10^ e 3 x 10^ células/ml, respectivamente. Decorridas 24 horas sobre a suspensão de células plaqueadas (180jjtX) em cavidades de uma placa micro-tituladora de 96 cavidades, adicionaram-se os materiais em ensaio (20JiX) nas cavidades e incubaram-se as placas durante 72 horas. Determinou-se por colorimetria a citotoxicidade sobre as células tumorais a 540 nm após coloração das células viáveis com a solução do vermelho neutro. Para as linhas de células K562 e K562/ADM incubaram-se

900 jb1 de uma suspensão de células (8 x 104 células/ml) com 100y&l de materiais em teste à temperatura de 37°C, 5% de atmosfera de dióxido de carbono, durante 48 horas em placas para cultura de tecidos com 24 cavidades. Determinou-se a citotoxicidade de acordo com a contagem de número de células, por um contador de células. No Quadro II apresentam-se os resultados dos ensaios de citotoxicidade in vitro. QUADRO 2

Citotoxicidade In Vitro Sobre Linhas de Células Diversas

Cl, 50(Ag/ml)

Composto B16-F10 Moser K562 K562/ADM la 0,094 ND ND ND ib 0,27 3,4 ND ND 2a 0,11 1,7 0,065 > 50 2b 0,54 2,2 0,18 > 50 3 2,7 3,3 ND ND 4 7,3 3,0 0,082 32 ND = Não determinado

Os resultados dos testes indicam que os compostos da presente invenção são compostos com actividade anti-tumoral úteis. De acordo com a presente invenção, proporciona-se um método para inibir tumores de mamíferos que consiste na administração de uma quantidade inibidora do tumor eficaz, de um composto anti-tumoral de fórmula geral I, a um hospedeiro contendo um tumor. Para esta finalidade, deve administrar-se o fármaco pelas vias convencionais incluindo, mas não limitando, a via endovenosa, intra-muscular, intra-tumoral, intra-arterial, intra-linfática e oral; é preferida a administração endovenosa.

Um outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral I e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A composição anti-tumoral pode preparar-se sob qualquer forma farmacêutica apropriada para a via de administração que se pretende. Exemplos dessas composições incluem as composições sólidas para a administração oral tais como os comprimidos, cápsulas, pílulas, pós e grânulos, composições líquidas para a administração oral tais como soluções, suspensões, xaropes e elixires e preparações para a administração parentérica tais como as soluções, suspensões ou emulsões estéreis. Podem também preparar-se sobre a forma de composições sólidas estéreis que se dissolvem em água estéril, solução de cloreto de sódio fisiológica estéril ou outro meio injectável estéril imediatamente antes do uso.

As doses e as posologias óptimas para administração a um mamífero podem ser facilmente determinadas por um técnico nesta matéria. Deve considerar-se, evidentemente, que a dose realmente utilizada variará de acordo com a composição em causa, o composto particular utilizado, o modo de aplicação e o sítio hospedeiro e doença particulares a tratar. Devem ainda ter-se em consideração, muitos dos factores que modificam a acção do fármaco, incluindo a idade, peso, sexo, dieta, tempo e via de administração, velocidade de excreção, condição do doente, associação de fârmacos e acçÕes de sensibilidade e gravidade da doença.

Os exemplos que se seguem são apenas com fim ilustrativo da presente invenção e não devem ser apreciados como limitação do seu âmbito, o qual é definido apenas pelas reivindicações apensas.

Preparação de 4' -desmetil-4-0-jí-D-glucopiranosil epipodo-filotoxina a partir de etoposido.

Uma mistura de 5,88 gramas (10 mmoles) de etoposido em ácido acético aquoso a 30% (100 ml, AcOHtE^O = 3:7) e 50 ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo durante 9 horas e concentrada sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH a 10% - CH^C^) para se obterem 2,60 gramas (rendimento 51%) do composto em título sob a forma de cristais incolores. P.F. 229°-233°C (lit.) 225°-227°C em Helv. Chim. Acta, -1969, 52:948). -12-

Exemplo 1. Preparação de 4'-desmetil-4-0-(4,6,0,|J-metoxi-metili-deno-j$-D-glucopiranosil)epipodofilotoxina (la) e 4'-desmetil-4--0-(4,6-0-^ -metoximetilideno-j&-D-glucopiranosil)epipodofilotoxina (lb). A uma mistura de 600 mg (1,1 mmoles) de 41-desmetil-4-0-^--D-glucopiranosil epipodofilotoxina com 1,5 ml de ortoformato de trimetilo em 600 ml de diclorometano adicionaram-se 85 mg (0,37 mmoles) de ácido canforo-sulfónico. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 20 horas, lavou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente sob o vácuo para se obterem 860 mg de um óleo impuro que se separou por cromatografia em coluna de fase inversa C-^g (MeOH a 35¾ - K^O) para se obterem 292 mg (rendimento 45%) do composto la sob a forma de cristais incolores a partir de álcool metílico e 60 mg (rendimento 9%) do composto lb sob a forma de cristais incolores também a partir de álcool metílico. la: P.F. 195°-198°C. Pureza 95%, por HPLC (LiChrosorb RP-18, 70% Me0H-H20). IV^max (KBr) cm_1 3400 ’ 1760 » 1610 ·

UvJ^max (MeOH) nm (Ô) 240 (sh, 13,300), 284 (4,200). lR RMN (CDC13)$> 5,42 (1H, s, 7"-H) j 4,68 (1H, d, J=7,3Hz, 1”-H); 4,00 (1H, t, J=10,3 Hz* 6"-Hax); 3,88 (1H, dd, J-5,1 e 9,7 Hz, 6n-Heq); 3,85 (1H, t, J=9,5 Hz, 4"-H); 3,71 (1H, dt, -1J- J=2,2 e 9,2 Hz, 3"-H); 3,4-3,5 (2H, m, 2" e 5"-H); 3,38 (3H, s, 7"-OCH3); 2,64 (1H, d, J=2,2 Hz, 3"-0H); 2,45 (1H, d, J=2,9 Hz, 2"-0H).

Anal. Calcd. para C29H32®14*^2^: ^ ^5,95, H 5,50.

Encontrado : C 56,11, H 5,33. 1b: P.F. 203°-205°C. Pureza 85%, por HPLC. IV *í) (Nujol) cm-1 3350, 1760, 1603.

max J UV_A/ _ (MeOH) nm (S) 240 (13,200), 284 (4,300). XH RMN (CDC13, ò 5,30 (1H, s, 7"-H); 4,68 (1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H); 4,23 (1H, dd, J=4,6 e 10,4 Hz); 6"-Heq); 3,82 (1H, dt, J=2,2 e 8,8 Hz, 3"-H); 3,71 (1H, t, J=10,5 Hz, 6"-Hax); 3,54 (3H, s, 7"-OCH3); 3,46 (1H, t, J=8,8 Hz, 4M-H); 3,4-3,5 (2H, m, 2" e 5"-H); 2,72 (1H, d, J=2,6 Hz, 3n-OH); 2,40 (1H, d, J=2,9 Hz, 2"-0H).

Anal. Calcd. para C29H32^14H2®: C 55,95, H 5,50.

Encontrado : C 56,07, H 5,32.

Exemplo 2. Preparação de 4 ' -desmetil-4-Ο-(4,6-0-j8-etoximetili-deno-J&-D-glucopiranosil)epipodofilotoxina (2a) e 4'-desmetil-4-Ο--(4,6-0-^ -etoximetilideno-jB-D-glucopiranosil)epipodofilotoxina (2b).

Repetiu-se o processo descrito no exemplo 1 utilizando-se 4 1 -desmetil-4-0-JJ-glucopiranosil-epipodofilotoxina (0,012 g, 1,8 iranole), 6 ml de ortoformato de trietilo e 60 mg (0,26 mmole) de ácido canforo sulfónico para se obterem 450 mg (rendimento 40%) do composto 2a sob a forma de cristais incolores e 221 mg (19% de rendimento) de 2b sob a forma de cristais incolores, ambos a partir do álcool metílico. 2a: P.F. 177°-178°C. Pureza 90%, por HPLC. IV^max (Nujol) cm-1 3380’ 1760’ 1610* UV.X» (MeOH) nm (£) 240 (13,600), 285 ( 4,200). ΧΗ RMN (CDC13)ô 5,52 (1H, s, 7"-H); 4,68 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H) 4,03 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax); 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz, 4"-H); 3,86 (1H, dd, J=5,l e 9,7 Hz, 6"-Heq); 3,71 (1H, dt, J=2,2 e 9,2

Hz, 3M-H); 3,61 (2H, q, J=7,0 Hz, 7"-OCH2CH3); 3,4-3,5 (2H, m, 2" e 5"-H), 2,62 (1H, d, J=2,2 Hz, 3"-0H); 2,43 (1H, d, J=2,6 Hz, 2”-0H); 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz, 7"-OCH2CH3).

Anal. Calcd. para C-anHo^O 30H34°14*H20: C 56,60, H 5,70.

Encontrado : C 56,30, H 5,51. 2b: P.F. 168°-171°C. Pureza 90%, por HPLC.

(Nujol) cm"·*" 3400, 1770, 1610. XH RMN (CDC13)^ 5,35 (1H, s, 7"-H); 4,68 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H); -15- 4,22 (1Η, dd, J=4,7 e 10,6 Hz, 6"-Heq); 3,82 (2H, q, J=7,3 Hz, 7"-OCH2CH3); 3,70 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax); 3,45 (1H, t, J=9,l Hz, 4"-H); 3,4-3,5 (2H, m, 2" e 5"-H); 2,73 (1H, d, J=2,2 Hz, 3"-OH); 2,41 (1H, d, J=2,2 Hz, 2M-OH)j 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz, 7"-OCH2CH3).

Anal. Calcd. para C^H^O·]^*H20 : C 56,60, H 5,70.

Encontrado : C 56,31, H 5,43.

Exemplo 3. Preparação de 4'-desmetil-4-Ο-(4,6-O-dimetoximetili-deno-jfc-D-glucopiranosil)epipodofilotoxina (3). A uma mistura constituída por 344 mg (0,61 mmole) de 4'-desmetil-4-0-j8-D-glucopiranosil-epipodofilotoxina e por 0,5 ml de ortocarbonato de tetrametilo em 3 ml de tetra-hidrofurano e 30 ml de diclorometano, adicionaram-se 31 mg (0,13 mmole) de ácido canforo-sulfónico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas, lavou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Avaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter um produto semi-sólido, que se purificou através de uma coluna de gel de sílica (MeOH a 5% - CH2Cl2) para se obterem 310 mg (rendimento 80%) de 3 sob a forma de um pó incolor. 3;

P.F. 170°-173°C. Pureza 95%,porHPLC. IV *Ò (KBr) cm"1 3500, 1775, 1610. max

UvjÍ/ (MeOH) nm (£) 240 (12,600), 284 (4,100). max . 1H RMN (CDC13) O 4,69 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H)5 4,04 (1H, dd, J=5,3 e 10,1 Hz, 6"-Heq)5 3,95 (1H, t, J-10,3 Hz, 6"-Hax); 3,7-3,8 (2H, m, 3" e 4"-H)5 3,46 (3H, s, 7n-OCH3eq); 3,36 (3H, s, 7"-OCH3aq); 3,4-3,5 (2H, m, 2" e 5"-H); 2,63 (1H, d, J-2,1 Hz, 3"-OH); 2,39 (1H, d, J=2,6 Hz, 2"-OH).

Anal, Calcd. para C3qH3^0-^3 ’^Ο: C 55,21, H 5,56.

Encontrado : C 55,63, H 5,43.

Exemplo 4. Preparação de 4'-desmetil-4-Ο-(4,6-dietoximetilideno--j^-D-glucopiranosil)-epip o do filo toxina (4).

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 3 utilizando-se 4' -desmetil~4-0-j&-D-glucopiranosil-epipodofilotoxina 101 mg, (0,18 mmole), 0,2 ml de ortocarbonato de trietilo e 25 mg de ácido canforo-sulfónico (0,11 mmole), para se obter 81 mg (rendimento 68%) de 4 sob a forma sólida amorfa incolor.

Ai P.F. 152°-156°C. Pureza 90%, por HPLG. IV (KBr) cm"1 3450, 1776, 1610.

TH3.X υνλ (MeOH) nm (£) 240 (12,700), 285 (4,300).

IlicLX

1H RMN (CDC13) 0 4,67 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H); 4,02 (1H, dd, J=5,9 e 10,4 Hz, 6"-Heq); 3,97 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax); 3,76 (2H, q, J=7,3 Hz, 7"-OCH2CH3eq); 3,74 (1H, t, J=9,5 Hz, 4"-H); 3,65 (2H, q, J=7,3 Hz, 7"-OCH2CH3ax); 3,4-3,5 (2H, m, 2" e 5"-H); 2,64 (1H, d, J=l,8 Hz, 3"-OH); 2,41 (1H, d, J=2,6 Hz, 2"-OH); 1,27 e 1,24 (6H, cada t, J=7,0 Hz, 7"-OCH2CH3 x 2).

Anal. Calcd. para C32H3g0^3'1/2H20: C 57,22, H 5,85.

Encontrado : C 57,19, H 5,97.

Exemplos 5 a 10

Aplicou-se o processo descrito no Exemplo 1 com excepção da utilização do ortoformato de trimetilo que se substitui pelos orto-ésteres designados em seguida, para se obterem os compostos correspondentes de fórmula geral I.

Orto-éster ortoacetato de trietilo ortoformato de tripropilo orto-propionato de trietilo ortoacetato de trimetilo ortobutirato de trimetilo ortovalerato de trimetilo

Produto de fórmula I Ϊ1 il -CH3 -OCH2CH3 -0CH2CH3 -ch3 -H -0(GH9)9CH -0(CH9)?CH^ -H -CH2CH3 -OCH2CH3 -OCH2CH3 -CH2CH3 -ch3 -och3 -0CH3 -ch3 -(CH2)2CH3 -0CH3 -0CH3 -(CH2)2CH3 -(CH2)3CH3 -0CH3 -och3 -(CH2)3CH3

Claims

-18- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de formu

la geral naguai: ^ um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxi 5 e o outro representa um átomo de hidrogénio -19- ou um grupo alquilo ^ ou alcoxi representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral. -P (0) (0M) 2 na qual M representa um átomo de hidrogénio ou um catião de um metal alcalino, caracterizado pelo facto: a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, de se condensar no seio de um dissolvente orgânico inerte e a uma temperatura compreendida entre apro ximadamente 0°C e aproximadamente 40°C, uma 4 ' -desmetil-4-0_- p -D-glucopiranosil-epipodofilP-toxina com um compostos de fórmula geral

C(0-Y)2 (II) na qual: R^ e R2 têm os significados definidos antes, e Y representa um grupo alquilo 5, ou b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral -P (0) (0—M)2, de se converter um grupo hidroxi de um composto de fórmula geral I preparado na alínea a) no seu éster fosfato utilizando um agente de -20- fosforilaçao e de se realizar seguidamente uma hidrólise .
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1., para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R2 representa um grupo alcoxi e o outro repre senta um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo.com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e- R2 representam, cada um, independentemente, um grupo alcoxi C^_,-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen ta um átomo de hidrogénio e um dos símbolos R1 e R2 representa um grupo metoxi ou etoxi e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi ou etoxi, caracterizado pelo facto de. se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos. ">
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen

ta um átomo de hidrogénio e R^ e R2, que são iguais, representam, cada um, um grupo metoxi ou etoxi, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo.para a preparação de composições farmacêuticas com acçao antitumoral,. caracterizado.. pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo r com um veículo aceitável em far macia. O Agente Oficial da Propriedade Sndostn^ V loM