PT95716A

PT95716A - Processo de preparacao de uma formulacao injectavel para drogas lipofilicas

Info

Publication number: PT95716A
Application number: PT95716A
Authority: PT
Inventors: John B Cannon; Karen J Papp; Chung-Chiang Hsu; N Adeyinka Williams
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-26
Publication date: 1991-09-13
Also published as: IL96039A0; IE903718A1; KR910007509A; AU6461090A; JPH03169807A; CA2028604A1; EP0426029A1

Description

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Case 4744.ΡΘ.01

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO TÉCNICO

Este invento refere-se a uma composição injectável para drogas lipofilicas.

ARTE ANTERIOR

As drogas lipofilicas não são administradas por injecção intramuscular ou infusão intravenosa porque provocam uma dor forte no local da injecção. Foram adoptadas uma variedade de abordagens para tentar resolver este problema. Por exemplo, foram feitas tentativas para ultrapassar este problema por derivação destas drogas. Além disso, foram desenvolvidas formulações de emulsão de gordura; contudo, a solubilidade da droga tem sido um problema com essas formulações. Desta maneira, existe uma necessidade continuada para composições injectáveis de drogas lipofilicas que não causem dor forte no local da injecção.

SUMÁRIO DO IHVEMTQ 0 presente invento refere-se a uma composição injectével constituida por uma droga lipofilica incorporada em micelas de um sal biliar. As composições de acordo com o presente invento também podem conter estabilizadores, conservantes ou outros emulsionantes. Drogas tfpicas que beneficiam com tais composições incluem antibióticos macrólidos, tais como a eritrornicina e a claritromicina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento compreendem uma formulação intravenosa de uma droga lipofilica na qual a droga é incorporada em micelas de um sal biliar a pH neutro. A composição pode ser administrada por vias venosas centrais ou periféricas. "Droga lipofilica", tal como aqui utilizado, significa drogas possuindo uma afinidade para gordura. As drogas lipofilicas incluem a base eritrornicina e os seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como os derivados semi — -3- 71 709

Case 4744-P8.01 -sintéticos da eritromicina, incluindo, mas não lhes estando limitados, 6-0-metil-eritromicina (claritromicina), 9-oximas de eritromicina, carfaamatos 11,12-cfclicos e 4"-d@soxi-11,12 carbamatos de eritromicina 11—0—metil— e 6,11 —di—0—meti 1 eritromicinas, 8-fluor©eritromicina, 4"-carbamatos de eritromicina e compostos apresentando várias combinações destas modificações estruturais, assim como os seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis.

As drogas lipofilicas preferidas para utilização neste invento são a eritromicina, a claritromicina e os seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis. "Ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis", tal como aqui utilizado, significa aqueles ésteres e sais que são, ao nivel do julgamento médico avisado, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e de animais inferiores, sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas, e similares, coexistindo com uma razão beneficio/risco, razoável, e eficazes na sua utilização pretendida na quimioterapia e profilaxia de infecções anti-microbianas. Entre os ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis mais comuns dos antibióticos macrólidos encontram-se formas acetato, estolato (sal sulfato de laurilo do éster de propionato), succinato de etilo, gluceptato (gluco-heptonato), lactobionato, estearato e hidrocloreto. Outros sais de ácido utilizados nas artes farmacêuticas são os seguintes: adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsu1fonato, cic1opentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossu1fonato, fumarato, gluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, hidrobrometo, hidro-iodeto, 2-hidroxi-etanossu1fonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-feni1propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes como haletos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e 71 709

Case 4744.PG.01 butilo; sulfatos de dialquilo, tais como sulfatos de dimetilo, distilo» dibutilo e diamilo; haletos de cadeia longa, tais como cloretos» brometos e iodetos de decilo» laurilo, miristilo e estearilo; haletos de aralquilo, tais como brometos de benzilo e fenetilo s outros. Deste modo, são obtidos produtos solúveis ou dispersáveis em água ou em óleo.

J

Tal como aqui utilizado» o termo "sais biliares" inclui sais de ácido biliar, isto é, esteróides possuindo 1-3 grupos hidroxilo e uma cadeia lateral de cinco átomos de carbono terminando num grupo carboxilo, que podem ser conjugados com glicina ou taurina. Os sais biliares incluem colato, desoxilato, quenodesoxicolato, ou ursodesoxicolato e os seus conjugados de glicina ou taurina, por ex., glicodesoxicolato (8DC), glicocolato (6C) , ou taurodesoxicolato (TDC) . A formulação de acordo com o presente invento pode ser preparada de modo a estar pronta a utilizar ou pode ser preparada como um pó liofilizado que pode ser reconstituído pósteriormente e diluído antes da utilização.

J

Geralmente» a formulação de acordo com o presente invento pode ser preparada por dissolução da droga e do sal biliar, a pH baixo» em conjunto com outros ingredientes desejados, tais como polivinilpirrolidona, albumina, tampão fosfato e dextrose. 0 pH pode, então, ser ajustado até pH 7-8 e» se desejado, a amostra pode ser liofilizada, armazenada e reconstituída pósteriormente, imediatamente antes da utilização. AIternativamente, a droga e o sal biliar são dissolvidos num solvente orgânico e o solvente orgânico é removido por evaporação. 0 resíduo é reconstituído em égua (tamponada a pH 7-8) contendo 0-5¾ de propilenoglicol ou 0-5% de dextrose e agitado para se dissolver.

As formulações típicas incluirão 2-30 mg/ml de claritromicina (é preferido 5 mg/ml) e 9-65 mg/ml do sal biliar. As concentrações mínimas para solubi1ização da droga a pH neutro são:GDC (2,5 moles/mole de droga); TDC (4 moles/mole de droga); a

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Case 4744.ΡΘ.01 -5-razão (mole/mole) de sal biliar para a droga pode ser de 2,5-25 (para o GDC) e de 4-25 (para o TDC). A formulação também pode conter estabilizadores s/ou conservantes. Estes incluem a polivinilpirrolidona (PVP) (0-5%), o propilenoglicol (0-5%) e a dextrose (0-5%).

Os sais biliares são conhecidos como agentes hemo!fticos. Consequentemente é desejável incluir substâncias que impedem ou retardam a extensão da hemólise resultante da formulação, tal como a albumina do soro humano (2,5-7,5%). Os sistemas micelares mistos, tais como os sistemas de sal biliai—fosfatidilcolina--claritromicina, podem ser vantajosos, dado que as micelas mistas de sais biliares e fosfolipidos são menos hemoliticas, menos tóxicas do que os sais biliares isolados e mais estáveis do que as formulações de sal biliai—albumina-claritromicina.

Os sistemas micelares mistos incluem misturas de sais biliares (colato, desoxicolato, glicocolato, glicodesoxicolato, ou combinações de GDC/GC) e fosfolipidos. Os fosfolipidos incluem preparações purificadas de fosfatidilcolina (PC) de ovo ou de soja; preparações em bruto de fosfolipidos de ovo ou de soja; ou fosfolipidos sintáticos (por ex. , dimiristoilr- ou dipalmitoil- PC). A razão molar do sal biliar para o fosfolipido deve ser maior do que 1 para assegurar a limpidez visual da so luçã o e menor do que 3 para reduzir a hemólise. 0 ácido fosfatidico, ou outros 1ipidos carregados negativamente, podem ser incluídos para aumentar a estabilidade da micela de c1aritromicina-fosfolipido-sal biliar.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar o invento sem limitar a sua prática. EXEMPLOS 1-5 EXEMPLO 1; Dissolveu-se claritromicina (20 mg), polivinilpirrolidona (PVP) (100 mg) e taurocolato de sódio (100 mg), em 5 ml de diclorometano/metanol (1:1) e o solvente foi removido por evaporação por uma corrente de ar. Â mistura foi reconstituida em 4 ml de propilenogl icol a 2,5% e fosfato de -6-

Case 4744.ΡΘ.01 sódio 0,01 Μ, pH 7,5, para originar uma solução límpida- A estabilidade física é de cerca de 1 hora (isto é, a precipitação da droga foi observada no espaço de uma hora), EXEMPLO 2: Dissolveu-se claritromicina (25 mg), pyp (250 mg) e taurodesoxicolato de sódio (125 mg) em 2,5 mi de tampão acetato 0,1 M (pH 4,5); foram adicionados 250 mg de propilenogllcol- 0 pH foi ajustado a 7 com NaOH diluído e o volume levado até 5 ml com água. A estabilidade física é > 3 meses (isto é, não foi observada qualquer precipitação após armazenagem até 3 meses). EXEMPLO 3: Igual ao Exemplo 2, mas sem PVC ou propilenoglicol . A estabilidade física é > 3 meses. EXEMPLO 4: Âdicionam-se 869 mg (1,67 mmole) de TDC e cerca de 200.ml de dextrose a 5% a 5 ml de uma solução a 50 mg/ml de lactobionato de claritromicina (0,333 mmole). Depois do sal biliar estar dissolvido, o pH é ajustado a 7,5 com NaOH diluído e o volume final é levado até 50 ml com dextrose a 5%. EXEMPLO 5: Igual ao Exemplo 4, mas com 472 mg (1,0 mmole) de GDC em vez de TDC. Opciona1 mente, esta formulação pode ser 1iofilizada a reconstituída sem perda de estabilidade. TESTE DA COCEIRA ("SCRATCH TEST")

Foi efectuado um teste da coceira em ratinhos para medir a resposta à sensação de irritação, isto é, a dor associada a uma injecção. As formulações foram administradas subcutaneamente numa dose de 5 ml/kg a grupos de ratinhos (10/grupo) pesando, cada um, 20 a 40 g. 0 número de vezes que cada ratinho coça o local da injecção foi, então, contado durante exactamente cinco minutos. Os resultados estão resumidos na Tabela I, abaixo. -7-

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TABELA I de cocaduras

Teste da coceira do ratinho Exemplo Formulação (razões molares) 1 C/TC 1: 7 + 2,5¾ de PVP. + 2,5¾ de ΡΘ 6 ± 8 2 C/TDC 1 :7,2 + 51 de PVP + 5% de ΡΘ 9,3 + 3,4 3 C/TDC 1 :7,2 12,5 8,9 4 CL/TDC 1:5 8,2 ± 5,3 5 CL/GDC 1:3 6,8 ± 4,5

Controlos: 3 ± 2 22,0 ± 7,2

Solução Salina (0,85¾) Lactobionato de Claritromicina (5 mg/ml)

Todas as formulações eram de claritromicina a 5 mg/ml Abreviaturas: C = claritromicina; CL = lactobionato de cl aritromicina; TC * taurocolato de sódio; TDC = taurodesoxicolato de sódio; 6DC = glicodesoxicolato de sódio; PVP = polivinilpirrolidona; ΡΘ = propilenoglicol. EXEMPLOS 6-16

Os Exemplos 6—16 foram preparados por mistura de lactobionato de claritromicina a 5 mg/ml e até 3 equivalentes molares de glicodesoxicolato de sódio, com o pH ajustado como mostrado. Os resultados do teste da coceira do ratinho estão representados na Tabela II, abaixo. -8- 71 709

Case 4744.ΡΘ.01

TABELA II

EXEMPLO FORMULAÇÃO Mg DE COÇADURAS 5 3 eq de GDC, pH 5,53 6,1 ± 3,5 7 3 eq de GDC, 2% de PG, pH 6,51 8,1 ± 6,3 8 3 eq de GDC, 2,5% PVP, pH 6,54 10,5 ± 5,5 9 3 eq de GDC, 2% de PG, 2,5% de PVP, 8,5 ± 7,3 pH 6,63 10 3 eq de GDC, pH 7,46 3,6 3,0 11 3 eq de GDC, 2% de PG, pH 7,48 7,5 2,6 12 3 eq de GDC, 2,5% de TO PH 7,47 9,9 Hfr 4,6 13 3 eq de GDC, 2% de PG, 2,5% de PVP, 7,7 Htr 5,2 pH 7,52 14 3 eq de GDC, 1% de PG, 1,25% de PVP, pH 7,06 7,8 + 4,5 15 2 eq de GDC, 1% de PG, 1,25% de PVP, pH 7,01 9,6 ± 5,9 16 Lactobionato de claritromicina 15,1 + 4,4

Todas as soluções eram de claritromicina a 5 mg/ml; GDC = glucodesoxicolato de sódio; PG = propi1enog1icol; PVP — polivinilpirrolidona. EXEMPLOS 17-18

Os Exemplos 17-18 foram preparados por preparação de lactobionato de claritromicina a 5 mg/ml e 3 equivalentes molares de glicodesoxicolato de sódio com o pH ajustado a 7-7,5, tal como no Exemplo 5; foi adicionado o volume apropriado de solução de albumina a 25% antes da diluição final com dextrose a 5%. EXEMPLO 19

Foi adicionada uma solução de 25 mg (0,033 mmole) de claritromicina em 1 ml de cloreto de metileno a uma solução de ácido adipico (2,55 mg, 0,018 mmole) e quenodesoxicolato de sódio (83 mg, 0,2 mmole) em cerca de 5 ml de metanol. 0 solvente foi evaporado com uma corrente de ar e foi reconstituído com 5 ml de tampão de fosfato de sódio Q,Q5M, frio, pH 7,5, e turbflinonãdopara «

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Case 4744.PG.01 -9- originar uma solução límpida. EXEMPLO 20

Tal como .no Exemplo 19, mas com 57,8 mg (0,14 mmoles) de desoxicolato de sódio em vez de quenodesoxicolato. EXEMPLOS 21-29

Os exemplos 21-29 são formulações micelares mistas, preparadas por modificação do processo orgênico (Exemplo 1) ou do processo aquoso (Exemplos 2-5), como se segue:

J EXEMPLO 21: Foi adicionada uma solução de 50 mg (0,067 mmole) de claritromicina em 2 ml de cloreto de meti leno a uma solução de ácido adípico (5,5 mg, 0,038 mmole) e glicodesoxicolato de sódio (31,4 mg, 0,067 mmole) e ácido-, glicocólico (65,2 mg, 0,133 mmole) em cerca de 4 ml de metanol. 0 solvente foi evaporado com uma corrente de ar e foi reconstituído com 6,3 ml de uma solução a 2,5% de fosfatido de ovo (cerca de 2 mmoles) e 2 ml de tampão de fosfato de sódio 0,25M, pH 7,5, e 1,7 ml de uma solução a 125 mg/ml de dextrose. A mistura foi turbilhonada para originar uma solução límpida, pH 7,4 e osmolaridade de 290 mOsm.

J EXEMPLO 22: A base de claritromicina (250 mg, 0,33 mmole ) e lecitina de ovo (99% de fosfatidilcolina) (440 mg, 0,57 mmole) e ácido fosfatídico (230 mg, 0,30 mmole) são dissolvidos conjuntamente em clorofórmio. 0 solvente é evaporado para deixar uma película da mistura de droga/1ípido sobre a parede do recipiente, ao qual são adicionados 50 ml de uma solução de quenodesoxicolato de sódio (692 mg, 1,67 mmole) em tampão de fosfato de sódio 0,05M, pH 7,5. A mistura é agitada até a película estar dissolvida, originando uma solução límpida no espaço de 1-3 horas. EXEMPLO 23: Dissolve-se lecitina de ovo, sólida, (99% de fosfatidilocTina (235 mg, 0,30 mmole) em 25 ml de uma solução de colato de sódio (720 mg, 1,67 mmole) em tampão de fosfato de sódio 0,1M, pH 7,5, até que se origine uma solução límpida. Esta solução é combinada com 25 ml de uma solução de lactobionato de claritromicina (250 mg, 0,33 mmoles) e o pH é ajustado a 7,5,

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Case 4744.ΡΘ.01 -10- orlgínando uma solução límpida. EXEMPLO 24: Disso!ve-se lecitina de ovo (42 mg, 0,054 mmole) em clorofórmio. 0 clorofórmio é evaporado num roto-vapor deixando uma película 1ipídica, fina, sobre a parede do balão. A película 1ipídica é dissolvida numa solução aquosa de colato de sódio (155 mg, 0,35 mmole) e o volume é levado até 4,5 ml; são adicionados 0,5 ml de uma solução aquosa de lactobionato de claritromicina (25 mg, 0,033 mmole) à solução micelar mista, com agitação, originando uma solução límpida de pH 7,5. EXEMPLO 25: Tal como no Exemplo 24, mas com 23,6 mg (0,030 mmole) de lecitina de ovo e 69 mg (0,17 mmole) de quenodesoxicolato de sódio. 0 pH final é de 8,1. EXEMPLO 26: Dissolvem-se base de claritromicina (25 mg, 0,033 mmole), lecitina de ovo (67 mg, 0,09 mmole) e ácido fosfatídico (33 mg, 0,05 mmole), em clorofórmio. 0 clorofórmio é evaporado num roto-vapor deixando uma película da mistura de lípido--claritromicina sobre a parede do balão. Â película é hidratada com uma solução aquosa de colato de sódio (213 mg, 0,5 mmole), agitada até a solução se tornar límpida e o volume levado a 5,0 ml, com égua. 0 pH da solução é de cerca de 7,2. EXEMPLO 27: Âdicionam-se 472 mg (1,0 mmole) de 6DC e cerca de 10 ml de água a 5 ml de uma solução a 50 mg/ml de lactobionato de claritromicina (0,333 mmole). Após o sal biliar estar dissolvido, são adicionados 5,15 ml de uma suspensão aquosa a 10% de fosfatidos de ovo (0,66 mmoles), e agitados até ficarem límpidos. É adicionado tampão (10 ml de fosfato de sódio 0,25M, pH 7,5) e o volume final é levado até 50 ml com água e a osmolaridade é ajustada até cerca de 310 mOsm com dextrose (cerca d® 1,35 g) . As estabi 1 idades física e química foram monitorizadas durante 3 meses; nesse período, não foi observada perda significativa (-^5%) na potência, medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Opciona1 mente, esta formulação pode ser liofilizada e reconstituída sem perda de estabilidade. *

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Case 4744-PG.01 -11- EXEHPLG 28: Tal como no Exemplo 27, mas com 7,73 ml da solução de fosfatldo de ovo a 10% (0,1 mmole). EXEMPLO 29: Tal como no Exemplo 27, mas com 236 mg (0,5 mmole) de 6DC e 245 mg (0,5 mmole) de 6C.

Os resultados do teste da coceira do ratinho para os Exemplos 17-29 estão representados na Tabela III, abaixo,

TABELA III EXEMPLO FORMULAÇÃO HQ DE COÇADURAS *

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J 17 CL/GDC 1:3 + 5% de Albumina 9,1 ± 4,2 18 CL/6DC 1:3 + 7,5% de Albumina 9,9 + 8,1 19 C/Ad/CDC 1:0, 55:6 5,1 ± 5,0 20 C/Ad/DC 1:0, 55:4 8,5 ± 5,6 21 C/Ad/6DC/6C/EP 1:0, 55:1:2:3 10,0 ± ">4 U O 22 C/EL/PA/CDC 1:1, 7:0, 9:5 8,6 ± 3,5 23 CL/EL/Ch 1:0, 9:5 11,0 ± 4,7 24 CL/EL/Ch 1:1, 6:11 10,7 ± 6,1 25 CL/EL/CDC 1:0, 9:5 11,5 ± 4,8 26 C/EL/PA/Ch 1:2, 6:1, 4:15 5,1 ± 4,1 27 CL/EP/6DC 1:2:3 9,0 ± 5,9 28 CL/EP/6DC 1:3:3 7,6 ± 4,2 29 CL/EP/6DC/6C 1:2:1,5:1,5 8,5 ± 5,4 3K Todos os valores do teste da coceira estão norma1i zados para um valor de controlo, médio, de 22 para o lactobionato de claritromicina,

Abreviaturas: 6DC = 61icodesoxicolato de sódio; C = claritromicina;

Ad = adipato; EP = fosfatidos de ovo (em bruto); 6C = glicocolato de sódio; DC = desoxicolato de sódio; CL = lactobionato de claritromicina; EL = lecitina de ovo (97% de PC);

Case 4744.PG.01

Ch = colato de sódio; CDC = quenodesoxicolato de sódio; PA = ácido fosfatfdico.

ACTIVIDADE ANTI-BACTERIANA

As actividades anti-bacterianas de composições a 4, 1, 0,25, 0,0625, e 0,0156 mg/ml de (A) lactobionato de claritromicina e 3 equivalentes molares de glicodesoxicolato de sódio (tal como no Exemplo 5); e (B) lactobionato de claritromicina, 3 equivalentes molares de glicodesoxicolato de sódio e 2 equivalentes molares de fosfatidos de ovo (tal como no Exemplo 27) foram comparadas com a actividade de (C) lactobionato de claretromicina em testes de protecção do ratinho. Os ratinhos foram infectados intraperi-tonealmente com 100 vezes a dose DLgg de taphy1ococcus aureus, e tratados uma hora após a infecção por injecção, quer de (A), (B) ou (C), intravenosamente, por meio da veia da cauda. A DEgg foi calculada a partir das mortalidades cumulativas no sexto dia após a infecção. Os resultados indicam que a eficácia (DEgg) das formulações Â ou B não era diferente da do lactobionato de claritromicina.

Este invento foi descrito em termos de concretizações especificas apresentadas em detalhe- Deverá compreende»—se, contudo, que estas concretizações são apresentadas apenas com o fim de ilustração e que o invento não está, necessariamente, limitado às mesmas. As modificações e variações dentro do espirito e âmbito das reivindicações que se seguem serão prontamente evidentes a partir desta descrição, tal como os especialistas na arte apreciarão.

Claims

-13- 71 709 Case 4744.P6.01 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de uma composição injectável caracterizado: por compreender a associação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma droga lipofilica e de, pelo menos, um sal biliar.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a droga lipofilica ser seleccionada de entre eritromicina e elaritromicina. J
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal biliar ser o glicodesoxicolato.
4 _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ainda compreender a associação de um agente que impede ou retarda a hemólise.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido agente ser seleccionado de entre albumina e fosfolipidos.

Por ABBOTT LABORATORIES - 0 AGENTE OFICIAL -