PT95402B

PT95402B - Processo para a preparacao de 2-alquil-2,5-diazabiciclo{2.2.1}heptanos opticamente activos

Info

Publication number: PT95402B
Application number: PT95402A
Authority: PT
Inventors: Tamim Fehme Braish; Darrel Eugene Fox
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-09-25
Filing date: 1990-09-24
Publication date: 1997-07-31
Also published as: EP0420487A3; ATE143367T1; EP0420487A2; FI93547B; FI93547C; FI904686A0; IE75360B1; IE903424A1; DE69028673D1; GR3021548T3; JPH03130285A; CA2025959A1; JPH0686452B2; DK0420487T3; EP0420487B1; ES2091802T3; PT95402A; CA2025959C; DE69028673T2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-ALQUIL-2,5-DIAZABICICLO/2.2.1/ -HEPTANOS ÓPTICAMENTE ACTIVOS

-2-t

S “(VIIIJ

N'

I T so₂h em que R é alquilo C^-Cg θ R é trifluorometilo.

por exemplo, alquilo C^-Cg ou

O referido processo consiste, por exemplo, na alquilaçao redutiva de um composto de fórmula (I):

seguido de esterificação do composto obtido, amonólise do éster obtido, redução por hidreto de amida produzida, N-sulfonilação e Q-sulfonilação do derivado aminometilo e contacto da sulfonamida com um carbonato de metal alcalino sob condições adequadas.

Este invento diz respeito à preparação de intermediários 1£[,4S- ^e lR,4R-2-alquil-2,5-diazabiciclo/2.2.l/heptano, com utilidade na preparação de quinolinas antibacterianas, tais como as divulgadas na Patente NQ 4.775.668, dos Estados Unidos da América.

Um processo, para a síntese de ,5-diazabiciclo/*2.2 .lj/heptanos , tem sido descrito por Portoghese et al, J. Org. Chem. 31, 1.059 (1966). Em conformidade com este processo, a hidroxi-L-prolina é transformada no tritosil-hidroxi-L-prolinol, que é feito reagir, primeiramente, com a benzilamida e, em seguida, com o iodeto de hidrogénio, fósforo e ácido acético, para se formar o diiodidrato de N-benzil-2, S-diazabiciclo/S.2.ljheptano. A patente NQ 3.947.445, dos Estados Unidos da América, segue um processo semelhante, e, em seguida, converte o di-hidroiodeto, por meio de um processo de três fases, em 2-metil-2,5-diazabiciclo/2.2 . l/heptano.

No nosso Pedido precedente penden te, NQ. de Série 350.423, apresentado em 11 de Maio de 1989, nós descrevemos um outro processo, para a preparação dos citados 2 ,5-diaza-2-alquilbiciclo/’2.2 . l^heptanos , opticamente activos, da fórmula (IX) a seguir, a partir das trans-4-hidroxiprolinas, da fórmula (I) a seguir.

Todos os processos do invento em consideração, para a preparação dos 2,5-diaza-2-alquilbiciclo/2.2.l/heptanos (IX), opticamente activos, a partir da 4-hidroxiprolina (I), estão representados nos Esquemas I e II. Nestes esquemas, todos os compostos representados são quirais e ópticamente activos. Encarados como fórmulas, que representam a estereoquímica absoluta, eles representam, por exemplo, a trans-4-hidroxi-L-prolina, conhecida também simplesmente como hidroxiprolina, da fórmula (I), e (IS,4S)-2-alquil-2,5-diaza/l·.2.1/ heptanos, da fórmula (IX). Encarados como fórmulas, que representam a estereoquímica relativa, eles representam, também, os enantiómeros correspondentes, por exemplo, trans-4-hidroxi-D-4-

-prolina (I) e (IR,4R)-2-alquil-2, 5-diaza/2.2, IJheptanos (IX). ζ 1 3

Nestas formulas, R, R e R são, cada um, independentemente, alquilo C-^-Cg;

4

R e R sao, cada um, independentemente, alquilo C^-Cg, trifluormetilo ou ;e

X e são, cada um, independentemente, hidroqénio, alquilo C^-Cg , bromo, cloro, trifluorometilo, metóxi ou nitro.

De um modo particular, o invento em consideração está orientado nas fases do processo:

(VII) -> (VIII) (levado a efeito pela acção de, pelo menos, um equivalente molar de um sal de carbonato de um metal alcalino, num solvente inerte à reacção):

Λ

Esquema I

(VI) (VII) /^K2^C°3

(IX) λ HBr

CH₃CO₂H ¹ 2 SO₂R (VIII)

-6Esquema II

(XIII) (XII)

H®

(XIV) (VII)

-> (VIII) >( IX) ;

(I)-> (II) ϊ (III)->(IV)-»(V)_> (VII)-> (VIII);

(χιιι)-> Γ(χιν)7-> (νιιΐ) levado a efeito pela acção de um agente de redução de hidretos, num solvente inerte à reacção, sem o isolamento da amina intermédia ;

(XIII)->/?(XIV)7-=> (VIII)-> (IX); e (D-$ (x)->(xn)->(xiii)->7(xiv)7->(vm).

A expressão solvente inerte à reacção refere-se a um solvente de um único, ou de muitos, componente (s), componente(s) esse(s) que não actuam reciprocamente com os materiais de partida, com os reagentes, com os intermediários ou com os produtos, de uma maneira que afecte, de um modo desfavorável, o rendimento do produto desejado.

Na transformação de (VII) para (VIII), o reagente preferido é í^COg θ o solvente preferido é um álcool inferior, particularmente metanol. Na transformação de (XV) para (IX), o agente de redução de hidreto preferido é LiAlH^ e o solvente preferido é um éter, particularmente o dietiléter ou o tetrahidrofurano.

Nestes processos, as designações 3 1 z preferidas de R e de R sao, cada um metilo; de R e metilo ou etilo; e de cada um de R e de R é metilo ou 4-metilfenilo.

Para que o número de passos seja reduzido, é preferível que R 3 4 e R ou R tenham o mesmo valor.

invento em consideração está, também, orientado no sentido dos intermediários activos ópticamente das fórmulas estereoquímicas, relativas ou absolutas

-ί

(XV) em que, numa primeira alternativa,

R⁵ é alquilo C₁-Cg;

R⁶ é SO₂R²;

R é o que ficou estabelecido no precedente;

_f 3

R é hidrogénio ou SC^R ; e

R é o que ficou estabelecido no precedente; ou, numa segunda alternativa, r6 é alquilo C^-Cg;

R⁵ é SO₂R²;

R é o que ficou estabelecido no precedente;

R⁷ é SO₂R⁴; e ,

R e o que ficou estabelecido no precedente;

(XVI) em que

4

R e R são o que ficou estabelecido no precedente;

R⁸ é OR¹ ou NHR; e

R e R¹ são o que ficou estabelecido no precedente.

Os compostos preferidos da fórmu5 la (XV) são, na primeira alternativa, aqueles em que R é meti2 7 _r 3 3 lo, R é metilo ou 4-metilfenilo, e, quando R é SO₂R , R é metilo;

2 4 e, na segunda alternativa, aqueles em que R é metilo, e R^z e R^ são metilo ou 4-metilfenilo.

Os compostos preferidos da fórmula (XVI) têm R como metilo, R^ como metilo ou etilo, e R^ e R^ como o mesmo e como metilo ou 4-metilfenilo.

As diversos passos do processo do invento em consideração são levadas a efeito facilmente.

-10A fase inicial, de acordo com o

Esquema I, envolve uma alquilação redutora convencional de uma trans-hidroxiprolina (I), com um aldeído ou cetona alifáticos adequados ao desejado substituinte N-alquilo (por exemplo, formaldeído -> metilo, hexanal->hexilo, acetona->isopropilo). Esta alquilação redutora é levada a efeito sob condições de hidrogenação típicas, melhor sobre um catalisador de um metal nobre, de preferência o paládio. O catalisador pode ser um metal nobre per se, ou um óxido ou um sal, reduzido ao catalisador de um metal activo, sob as condições de hidrogenação, ou um catalisador de um metal nobre sobre um suporte, tal como o carbono ou a alumina.

Nas circunstâncias presentes, o catalisador o mais preferido é Pd/C. 0 solvente inerte à reacção inclui a água, um solvente orgânico tal como o etanol, ou um solvente misto, tal como um álcool aquoso. Quando R é metilo, a fonte preferida de formaldeído é o formaldeido simplesmente aquoso, e, neste caso, a água isolada é o solvente preferido. Pelo menos, um equivalente molar do aldeído, ou da cetona, é empregado, habitualmente, e, quando este reagente (como o formaldeido) é adquirível facilmente, ele pode ser empregado num grande excesso, para se reduzir o tempo da reacção e tornar o máximo o rendimento estequiométrico da hidroxiprolina, de um modo geral, mais valiosa.

A temperatura não é pormenor para constituir embaraço, sendo, geralmente, satisfatórias temperaturas de 0 a 502C, e a temperatura ambiente, evitando-se o custo do aquecimento, ou da refrigeração, é a mais preferida. De um modo semelhante, a pressão não é pormenor para constituir embaraço, mas as pressões baixas a moderadas (por exemplo 1 a 8 atmosferas) são as preferidas , a fim de se evitar a necessidade de reactores de elevada pressão, dispendiosos.

O segundo passo, no Esquema I (II-----III), envolve a conversão convencional de um grupo de ácido carboxílico num éster carboxilato C-^-C^ , de preferência efectuada por uma esterificação catalisada de um ácido forte simples, com um álcool, empregado, habitualmente, em excesso

elevado e, também, como solvente. Os ácidos fortes adequados, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico e o R SO.H, em

A ^J que R e o que ficou estabelecido no precedente, são empregados, de um modo geral, na modalidade de anidro, ou quase anidro, em quantidades variando desde verdadeiramente catalíticas (por exemplo, 10% em moles), mas, geralmente, em excesso de 100% em moles, necessário para neutralizar o grupo amina terciário. A temperatura não é pormenor para constituir embaraço, sendo, geralmente, satisfatórias as temperaturas de 0 a 502C, e particularmente conveniente a temperatura ambiente.

No terceiro passo do Esquema I (XII _ IV), o grupo de éster de alquilo inferior é convertido, convencionalmente, num grupo carboxamida, pela acção do amoníaco concentrado, não diluído. Quando o solvente é um álcool inferior, tal como o metanol, é preferida o amoníaco anidro, saturado no solvente. A temperatura não é pormenor para constituir embaraço, sendo, geralmente,satisfatórias as temperaturas de 0 a 502C, e particularmente convenientes as temperaturas ambientes.

No quarto passo do Esquema I, o grupo de carbomoílo em (IV) é reduzido, com um agente de redução hidreto, até ao grupo de aminomatilo, em (V). Os agentes de redução hidreto, tais como o hidreto de di-isobutil-alumínio, ou o hidreto de alumínio e lítio, que apresentam um grau elevado de actividade, na redução de arnidas para aminas, são os reagentes preferidos, nesta redução. É preferível empregar-se um excesso destes reagentes, por exemplo, tanto quanto 6 moles do hidreto di-isobutil-alumínio, ou 1,5 moles do hidreto de alumínio lítio, por mole da amida. A redução é levada a efeito num solvente inerte à reacção, habitualmente um éter, tal como o éter dietílico ou o tetra-hidrofurano. A temperatura não é pormenor para constituir embaraço, sendo, geralmente, satisfatórias as temperaturas de 0 a 50QC, e mais preferidas as temperaturas ambientes.

-122 3

No Esquema I, quando R e R sao diferentes, a conversão de (V) para (VII) exige dois passos.

No primeiro delas, a sulfonamida é melhor selectivamente formada por acilação da amina com, essencialmente, um equivalente molar do cloreto de sulfonilo adequado, na presença de uma quantidade suficiente de uma base (tal como o n-butil-lítio), para neutralizar o cloreto de hidrogénio co-produzida, num solvente inerte à reacção, adequadamente um éter, tal como o tetra-hidrofurano. Esta reacção é, de um modo geral, levada a efeito a uma temperatura reduzida (por exemplo, -50 a +502C), sendo particularmente satisfatória a temperatura próxima do meio desta gama (por exemplo, -10 a -152C). Neste caso, a O-sulfonilação subsequente (VI->VII) é efectuada facilmente, em2 pregando-se, pelo menos, um equivalente molar de R SC^Cl, na presença de, pelo menos, um equivalente molar de uma amina terciária, tal como a trietilamina, de um modo geral num solvente aprótico, tal como um éter (por exemplo, o tetra-hidrofurano).

A temperatura, nesta segunda fase, não é pormenor para constituir embaraço, sendo, geralmente, satisfatórias as temperaturas na gama de 0 a 502C, e, habitualmente, preferida a temperatura ambiente.

Como foi observado no precedente, 2 3 nas modalidades preferidas, R e R são idênticos, caso em que a N- e a O-sulfonilação concorrentes são levadas a efeito, facilmente, sob as últimas condições, excepto que, pelo menos, dois equivalentes de cada um do cloreto de sulfonilo (R SC^Cl) e da amina terciária são empregados.

No centro do invento em consideração, permanece a ciclização do derivado de bis-sulfonilado (VII), para se formar o derivado de 2-alquil-5-(alcano- ou benzeno- ) sulf onilo (VIII). Esta ciclização é efectuada, facilmente, pela acção de, pelo menos, um equivalente molar de um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, o carbonato de potássio é, particularmente, bem adaptado), num solvente inerte à reacção, tal como um álcool inferior (por exemplo, o metanol é, particularmente, bem adaptado).

-13Na primeira fase do Esquema II, a hidroxiprolina (I) é convertida no éster (X), melhor efectuado pelos processos descritos no precedente, para a esterificação das N-alquil-hidroxiprolinas (II ---->111). A bis-sulfonilação de (X), para se formar o composto da fórmula (XII) e a sua amonólise para a amida (XIII) são, também, levadas a efeito pelos processos descritos no precedente, excepto que a amina RNH2 é substituído por NH^.

Não obstante, em contraste nítido com o Esquema I, no Esquema II a redução por hidreto do grupo de carbamoilo até um grupo de alquilamino e a ciclização são, agora, afectuadas num único passo, nomeadamente por acção do agente de redução hidreto, como ficou descrito no precedente, com o produto esperado, (XIV), ciclizando-se, espontaneamente, parai se formar o derivado desejado de 2-alquil-5-alcanoou de benzeno-sulfonilo (VIII).

Einalmente, com a finalidade de se formar a amina (IX), de acordo com qualquer dos Esquemas, o grupo de N-sulfonilo é removido, pelos métodos redutores ou hidrolíticos convencionais. Isto é o melhor efetuado com HBr, em ácido acético como reagente, convenientemente com o isolamento de (IX), na modalidade do seu sal de di-hidrobrometo. Novamente, a temperatura não é pormenor para constituir embaraço, sendo plenamente satisfatórias as temperaturas de 0 a 50°C e preferida, de um modo geral, a temperatura ambiente. Os peritos na técnica compreenderão que o sódio, em amoníaco líquida, representa um processo redutivo alternativo, para a remoção do grupo de sulfonilo, ao passo que o emprego de um ácido forte aquoso (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) representa um processo hidrolitico alternativo, para a sua remoção.

Os materiais de partida, exigidos na operação do invento em consideração, são facilmente adquiríveis. E assim, a trans-hidroxi-L-prolina é um aminoácido natural, que é adquirível, no mercado, ao passo que o seu enantiómeI ‘^k

ro é utilizável, de acordo com o processo de Baker, et al, J. Org. Chem., 46 , páginas 2954 a 2960 (1981).

As aminas da fórmula (IX) são empregadas como a fonte da cadeia lateral, na preparação de determinadas quinolonas antibacterianas, tais como as divulgadas na Patente NQ 4.715.668, dos Estados Unidos da América, citada no precedente.

O invento em consideração é ilustrado pelos Exemplos, que se seguem. Não obstante, deve compreender-se que o invento não se encontra limitado pelos detalhes específicos destes exemplos. A nomenclatura empregada nesta Memória Descritiva é baseada em Rigaudy e Klesney, IUPAC Nomenclatura of Organic Chemistry, Edição de 1979, Pargamou Press, Nova Yorque, 1979.

EXEMPLO 1

Trans-N-metil-4-hidroxi-L-prolina (II, r=ch₃).

A 40 gramas (305 mmoles) de trans-4-hidroxi-L-prolina, em 80 ml de ãgua, adicionaram-se 80 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 30% e 7,0 gramas de catalisador de palãdio a 5% sobre o carbono (com 50% de humidade), e a mistura foi hidrogenada a 50 psig, empregando-se um vibrador de Parr. Depois de 24 horas, o catalisador foi recuperado, por filtração, sobre terra de diatomáceas, e o filtrado foi evaporado, sob uma pressão reduzida, proporcionando 43,5 gramas tf

-15(98,3%) do produto em epígrafe, com o ponto de fusão de 140 a 1422C (com decomposição); ^H-RMN (D₂O): 4,65 (m, IH); 4,20 (dd, IH), 3,97 (dd, IH), 3,2 (dm, IH), 2,50 (m, IH), 2,25 (m, IH); /£lfa7_D=-54,8° (c=l,18, H₂O).

EXEMPLO 2

Éster de metilo de trans-N-metil-4-hidroxi-L-prolina (III, r=r¹=ch₃).

O produto em epígrafe do Exemplo precedente (100 gramas, 690 mmoles) foi suspenso em 600 ml de metanol, e o ácido clorídrico gasoso anidro foi feito borbulhar através da mistura da reacção, até que ela se tornasse homogénea. A mistura da reacção foi, em seguida, aquecida ao refluxo, durante 16 horas, após o que ela foi arrefecida, e o solvente foi substituído por 150 ml de água. Em seguida, 200 gramas (1,44 moles) de carbonato de potássio foram adicionados cuidadosamente, a 02C, e o produto foi extraído com porções, de 200 ml cada, de acetato de etilo. A camada orgânica reunidas foram secas (Na₂SO₄) e evaporadas, proporcionando 87 gramas (72%) do produto, como um solido branco, com o ponto de fusão de 53 a 542C; ¹H-RMN (D₂O) 4,85 (s, 3H), 4,73 (m, 2Ή), 3,90 (s, 3H, Nmetilo), 3,58 (m, IH), 3,45 (m, IH), 2,54 (m, IH), 2,37 (m, lH); 2ãlfa7_D = -80,0° (c=l,038, CH-jOH) .

-16EXEMPLO 3 (2Si ,4R)-l-Metil-2-carbamoíl-4-hidroxipirrolidina (IV, r=ch₃)

O produto em epígrafe do Exemplo precedente (20 gramas, 126 mmoles) foi dissolvido em 40 ml de Na^OH saturado, arrefecido no gelo e a solução resultante foi, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente. Depois de se agitar, durante 24 horas, o solvente foi removido, sob vácuo elevado, dando origem a uma produção quantitativa do produto da presente epígrafe, como um sólido cristalino branco cristalino, com o ponto de fusão de 138 a 1402. Análise: C 49,99,

H 8,40, N 18,27; calc. C 49,97, H 8,40, N 19,43; ¹H-NMR (D₂0) 4,43 (m, ÍH), 3,42 (dd, ÍH), 3,25 (AB padrão, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (Μ, ÍH), 2,1 (m, 2H); /alfaj = -105,482 (c=0,953, CH₃OH).

EXEMPLO 4 (2J3,4R) -l-Metil-2-aminometil-4-hidroxipirrolidina (V, r=ch₃) produto em epígrafe do Exemplo precedente (15 gramas, 104 mmoles) foi suspenso em 75 ml de tetra-hidrofurano, e 572,5 ml (572,5 mmoles) de hidreto de di-isobutil-alumínio (solução a 1M, em hexanos) foram adicionados, durante um período superior a 15 minutos. A mistura foi, em seguida, aquecida ao refluxo, durante dois dias, e foi con-

-17siderada como completa, pelo controlo da cromatografia de camada fina. A terra diatomácea (30 gramas) foi, em seguida, adicionada à mistura da reacção, e, enquanto era arrefecida com um banho de gelo, 300 ml de metanol eram adicionados, gota a gota e lentamente. A mistura foi, em seguida, filtrada, e os solventes foram evaporados, dando origem a 8,1 gramas de um produto oleoso incolor (60%); ^^C-RMN (D₂O) 69,5 (CH), 66,8 (CH), 64,9 (CH₂), 44,0 (CH₂), 41,0 (CH₃), 39,5 (CH₂); falfaj = -61,943 (c=0,956, CH₃OH).

EXEMPLO 5 (2S., 4R) -1-Met il-2-Z( 4-met ilbenzenossulf onil amino )metil7-4-hidroxipirrolidina (VI, R=CH₃, R²=p-CH₃C_gH₄)

Ao produto em epígrafe do Exemplo precedente (7,3 gramas, 56,2 mmoles), em 200 ml de tetrahidrofurano, a -102C, adicionaram-se 22,46 ml de n-butil-lítio (56,2 mmoles) 2,5 M em hexanos), durante um período superior a 30 minutos. O cloreto de p-toluenossulfonilo (10,2 gramas, 53,3 mmoles), em 10 ml de tetra-hidrofurano, foi, em seguida, adicionado. Depois de se agitar a mistura, durante duas horas, a -103C, adicionaram-se-lhe 20 ml de água, e a mistura da reacção foi extraída com 2 x 140 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na₂SO₄) e foram evaporadas, a uma pressão reduzida, dando origem a 15 gramas (94,3%) do pro13 duto da presente epígrafe, como um óleo amarelo claro; C-RMN (CDC1₃) 143,4, 136,5, 129,7, 127,0, 69,1, 64,7, 62,4, 43,0, 40,0, 38,2, 21,5; falfaJ_D= -34,67° (c=0,90, CH₃OH).

-18EXEMPLO 6 (2S,4R)-1-Met11-2-^( 4-metilbenzenosulfonilamino)-metil7-4- (metanossulf oniloxDpirrolidina (VII, R=R³=CH3, R²=pCH3C₆H₄).

Ao produto em epígrafe do Exemplo precedente (1,0 grama, 3,5 mmoles), em 20 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se 0,49 ml (3,5 mmoles) de trietilamina e 0,27 ml (3,5 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo. Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, adicionaram-se-lhe 20 ml de água, e a mistura da reacção foi extraída com 2 x 40 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas reunidas foram, em seguida, seca (Na2SO₄) e foram evaporadas, sob uma pressão reduzida, dando origem a 1,2 gramas (94%) do produto,

como	um óleo;	¹H-RMN (CDC1₃)	7,73	(d,	2H) ,	7,40	(d,	2H) ,	5,04
(m,	ÍH), 3,70	(m, ÍH), 3,55	(dd,	ÍH) ,	3,05	(m,	ÍH) ,	3,0	(s , 3
2,83	(m, ÍH),	2,62 (dd, ÍH),	2,40	(s,	3H) ,	2 ,23	(s,	3H) ,	2,10

(m, ΙΗ), 1,82 (m, lH) .

EXEMPLO 7 (2Í3,4R) -1-Met il-2-/T( met anos sulfonil amino) -met il7~4-met anos sulfonil oxipirrolidina (VII, R=R²=R³=CH₃) .

Ao produto em epígrafe do Exemplo 4 (100 mg, 0,76 mmoles), em 2 ml de tetra-hidrofurano, adicio-19cionaram-se 0,21 ml (1,52 mmoles) de trietilarnina e 0,118 ml (1,52 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo, e a mistura foi deixada a agitar a 0°C, durante uma hora, e à temperatura ambiente durante uma hora suplementar. Em seguida, adicionaram-se 2 ml de água, e a mistura foi extraída com 2 x 2 ml de cloreto de metileno. As camadas organicas reunidas foram secas (MgSO^) e foram evaporadas, sob uma pressão reduzida, dando origem a 140 mg (63%) do produto da presente epigrafe, como um óleo; ¹H-RMN (CDC1₃) 5,05 (m, IH), 3,50 (dd, IH), 3,17 (m, IH), 3,0 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,80 (m, IH), 2,58 (dd, IH), 2,30 (s, 3H), 2,25-2,1 (m, 3H).

CRM(CDC1₃): 78,4, 62,3, 61,9, 42,5, 40,1, 39,8, 38,2, 35,4.

MS: M+l 287(20), 191(17), 178(100).

EXEMPLO 8 (IS ,4í3) -2-Metil-5- (4-metilbenzenossulf onil) -2,5-diazabiciclo [2.2.17heptano (VIII, R=CH₃, R²=pCH₃C₆H₄).

Ao produto em epígrafe do Exemplo 6 (760 mg, 5,52 mmoles), adicionaram-se 760 mg (5,52 mmoles) de ^K2^C°3* ^{Depois de se a}gi^{tar a} mistura, durante 24 horas, o solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida, e adicionaram-se-lhe 20 ml de água. A camada aquosa, foi, em seguida, extraída com 2 x 40 ml de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), e foram evaporadas, sob uma pressão reduzida, dando origem a 470 mg (64%) do produto da presente epígrafe, como um sólido; ^^C-RMN (CDC1₃ ) 143,5, 135,4, 129,8, 127,4, 62,9, 61,1, 61,0, 49,9, 40,2, 34,9, 21,5.

V

Analisada. C 58,73, H 6,90, N 10,51, S 12,26' Calculada 58,62, H 6,81, N 10,52, S 12,04; /alfa/_D= +18,699 (c=l,18, CH₃OH).

EXEMPLO 9 (lS^4£[)-2- (Metano-sulfonil )-5-metil-2 ,5-diazabiciclo£2.2.1/ heptano.

(viu, r=r²=ch₃).

Pelo processo do Exemplo precedente, o produto em epígrafe do Exemplo 7 (110 mg, 0,38 mmole) foi transformado no produto da presente epígrafe, como um óleo, purificado pela cromatografia sobre o gel de sílica; 44 mg (60%); ¹H-RMN (CDC13) 4,27 (m, ÍH), 3,55 (dd, ÍH), 3,5 (s,3H), 3,20 (dd, ÍH), 2,84 (m, 3H), 1,92 (m, ÍH), 1,71 (m, ÍH); ¹³C-RMN (CDC13): 63,1, 61,4, 60,6, 50,6, 40,8, 38,5, 35,7.

EXEMPLO 10 (ÍS^, 4S ) -2-Meti 1-2,5-diazabiciclo£2.2.17heptano . (IX, r=ch₃).

produto em epígrafe do Exemplo 8 (60 gramas, 225 mmoles) foi suspenso em 900 ml de HBr a 30% em CH₃COOH, foi agitado durante seis horas à temperatura ambien

-21te, e, em seguida, reduzido a 1/4 do seu volume por meio de um aspirador de água, o resíduo foi diluído com 1,800 ml de acetato de etilo, e os sólidos precipitados resultantes foram recuperados por filtração. Estes sólidos foram recristalizados por dissolução em CH^OH, no mínimo necessário, ao refluxo, arre fecimento, e adição de 400 ml de álcool isopropílico deu origem a 48 gramas do produto em epígrafe, purificado, com o ponto de fusão de 258 a 2592C; ¹H-RMN (D₂O) 4,73 (m, IH), 4,62 (m, IH), 3,8-3,6- (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,65 (m, IH), 2,35 (m, IH); Zãlfa7_D = +13,212 (c=0,946, CH₃OH).

EXEMPLO 11

Hidrocloreto de éster de metilo de trans-4-hidroxi-L-prolina (x, r¹=ch₃).

O ácido clorídrico anidro foi feito borbulhar, através de uma suspensão de trans-4-hidroxi-L-prolina (80 gramas, 0,61 mmole) em 500 ml de metanol anidro, até que a mistura se ficasse homogénea. A mistura da reacção foi aquecida ao refluxo, durante cinco horas, e o volume do solvente foi, então, reduzido a um meio. Adicionou-se o éter (100 ml), e a mistura foi mantida, num congelador, de um dia para o outro. 0 precipitado resultante foi filtrado, foi lavado com o éter, e foi seco, sob uma pressão reduzida, dando origem a 111 gramas do produto da presente epígrafe (93% de rendimento), com o ponto de fusão de 170 a 1722C.

EXEMPLO 12 (2£3,4R) -1- (4-Metilbenzenossulf onilo ) -4- (4-metilbenzenossulfoniloxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (XII, R¹=CH3, R²=R⁴=pCH3C₆H₄).

O produto em epígrafe do Exemplo precedente (15 gramas, 83,1 mmoles) foi agitado com 150 ml de piridina e 11,5 ml de trietilamina, a OSC, durante 30 minutos. O cloreto de p-tolueno-sulfonilo (34,8 gramas, 181,9 mmoles) foi adicionado, em porções, mantendo-se a temperatura de 0 a 5QC. A mistura foi agitada durante 18 horas, a OQC, em seguida foi adicionada a dois volumes de água gelada, e foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora, e o produto da presente epígrafe foi recuperado por filtração e foi seco, no vácuo, a 30°C, durante 48 horas, dando origem a 38 gramas (99%) do produto da presente epígrafe, com o ponto de fusão de 94 a 95QC.

EXEMPLO 13 (2£,4ί3)-Ν -Metil-1- (4-metilbenzeno-sulfonil )-4- (4-metilbenzenossulf oniloxi )pirrolidina-2-carboxamida (XIII, R=CH₃, R²=R⁴=pCH₃C₆H₄).

Saturou-se água (400 ml), com o gás metilamina (20 minutos). O produto em epígrafe do Exemplo

-23prècedente (41 gramas, 89,4 mmoles) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada, durante 6 dias. 0 produto da presente epígrafe (25,2 gramas, 62%) foi recuperado, como um sólido branco, por filtração, com o ponto de fusão de 147-149QC; /alfa_7|⁵= -80,70 (c=l,108, metanol);

Analisada. C 53,25, H 5,24, N 6,05, Calculada. C 53,08, H 5,35, N 6,19.

EXEMPLO 14 (lS_,4S_)-2-Metil-5-(4-metilbenzeno-sulfonil )-2,5-diazabiciclo [2.2 . l/heptano (VIII, R=CH₃, R²=pCH₃C₆H₄).

Ao produto em epígrafe do Exemplo precedente (2,0 gramas, 4,42 mmoles), em 20 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se LiAlH^ (750 mg, 19,9 mmoles). A mistura da reacção foi agitada, durante 24 horas, em seguida foi temperada pela adição de 3 ml de água e 0,75 ml de NaOH a 15%, e foi extraída 2 x 15 ml com CH2CI2. Os extractos reunidos foram secos (MgSO^) e submetidos a evaporação, dando origem a 1 grama (85%) do produto em epígrafe, como um sólido branco, idêntico ao produto do Exemplo 8.

Claims

1Q. - Processo, para a preparação de um 2 ,5-diazabiciclo/2.2.l/heptanos opticamente activo, com a fórmula esteroquímica relativa ou absoluta:

---(VIII) _z 2 em que R é alquilo C^-Cg; R é alquilo C^-Cg, trifluorometilo ou e X e χΐ são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo C^-Cg, bromo, cloro, trifluorometilo, metoxi ou nitro; caracte

-25por compreender os passos de:

a) alquilaçao redutiva de uma hidroxiprolina opticamente aetiva, com a fórmula êsteroquímica relativa ou absoluta:

— (I) de modo a formar uma N-alquil-hidroxiprolina, da fórmula

b) esterificação da referida N-alquil-hidroxiprolina, com um álcool da fórmula

R¹OH , em que R^ é alquilo C^-Οθ, na presença de um catalisador ácido, para se formar um éster da fórmula

c) amonólise do referido éster com uma amida da fórmula

NHg, de modo a formar

RN

---(IV)

d) redução por hidreto da referida amiçlg., de modo a formar um derivado aminometilo da fórmula — (V)

e) N-sulfonilação, por passos, seguida ção do referido derivado aminometilo, de modo fonamida da fórmula pela O-sulfonilaa formar uma sul- (VII)

2

3 em que R é o que foi estabelecido no precedente e R é alquilo

-28de CpCg, ou a N- e O-sulfonilação concorrentes ,'par a se formar uma sulfonamida da fórmula (VII), em que está limitada a

2 3 ^{: 1} alquilo C^-Οθ, e R e R têm, cada um, o mesmo valor;

f) contacto da referida sulfonamida, com pelo menos, um equivalente molar de um carbonato de um metal alcalino, num solvente inerte à reaeção, até que a conversão da referida sulfonamida no referido composto da fórmula (VIII), esteja essencialmente completo.

21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um 2,5-diazabiciclo/2.2.ljhepteno, com fórmula estereoquímica absoluta (VIII)

31. - Processo de acordo com a 2 reivindicação 2, caracterizado por R metilo, R metilo ou 43

-metilfenilo, e R ser metilo.

4l. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o carbonato do metal alcalino ser K2^C°3 ^e ° ^s°l^vent^e ser metanol.

51. - Processo para a preparação de um 2,

5-diazabiciclo/2.2.ljhepteno, com a fórmula estereoquímica relativa ou absoluta . (vii:) em que R é alquilo C^-Cg , R^Z é alquilo C^-Cg , trifluorometilc ou e X e χΐ são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo C^-Cg, bromo, cloro, trifluorometilo, metoxi ou nitro, caracterizado por compreender os passos de:

-30a) esterificação de uma hidroxiprolina com a fórmula estereoquímica relativa ou absoluta com um álcool da fórmula

Α)Η, em que R^ é alquilo C^-Cg, de modo a formar um éster carboxilato da fórmula em que R é alquilo Ο-^-Οθ;

-31b) de modo a

N-sulfonilação por passos, seguida da O-sulfonilação, formar um sulíonato da fórmula

4 2 em que R tem independentemente, um valor de R tal como o definido anteriormente; ou a N- ou a O-sulfonilação concorrentes, de modo a formar um sulfonato da fórmula (XII), em que R e R⁴têm o mesmo valor;

c) amonólise do referido sulfonato, com uma amina da fórmula

RNH₂ de modo a formar uma carboxamida da fórmula — (XIII)

d) redução por hidreto da referida carboxamida, num solvente inerte à reacção, de modo a formar o referido composto da fórmula (VIII).

6ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um 2 ,5-diazabiciclo/2.2.Vhepteno, a uma fórmula estereoquímica absoluta (VIII).

7ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R e serem cada um metilo, 2 4 e R e R ser o mesmo e serem cada um, metilo ou 4-metilfenilo.

-33reivindicação ser o hidreto

8ã. - Processo de acordo com a 7, caracterizado por o agente de redução hidreto de alumínio e lítio e o solvente ser um éter.