PT951311E - Dispositivo para aplicar numa mistura de dois ou mais componentes líquidos para formar um biomaterial - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO PARA APLICAR UMA MISTURA DE DOIS OU MAIS COMPONENTES LÍQUIDOS PARA FORMAR UM BIOMATERIAL"

CAMPO TÉCNICO A invenção refere-se a ura método para aplicar uma mistura de pelo menos dois componentes líquidos para formar um biomaterial num local desejado e está mais particularmente relacionada com a aplicação de pelo menos dois componentes os quais vão formar o selante cirúrgico, por exemplo, um selante de fibrina.

TÉCNICA ANTERIOR

Numerosos biomateriais, por exemplo, os biopolímeros, são utilizados na área médica. Muitos destes são formados a partir da combinação de dois ou mais componentes líquidos e por isso podem ser formados in si tu pela co-aplicação de tais componentes. Um exemplo disto é um selante cirúrgico, por exemplo, um selante de fibrina, que pode ser formado pela co-aplicação de um componente de fibrinogénio e um componente de trombina. A patente norte americana 4 359 049 de Redl revela uma seringa de barril duplo para se aplicar um adesivo de tecido como cola de fibrina ou selante de fibrina a um ser humano ou animal em necessidade disso. O selante de fibrina descrito compreende predominantemente dois componentes principais, um componente que contém fibrinogénio e um componente que contém trombina, cada um na 2 forma líquida por utilização. Essencialmente, a trombína e o fibrinogénio, quando misturados, provêem que as cadeias de péptido do fibrinogénio são clivadas e as condições são fornecidas para que a fibrina resultante polimerize num coágulo o qual é útil para selar os rombos de fluido e de ar, em hemostase e para unir o tecido. Para evitar a formação prematura de coágulo os aplicadores de dois canos são empregues os quais, naturalmente, mantêm os dois componentes separados até que a aplicação a um paciente seja necessária. A patente '049 revela que os pistões dentro dos dois cartuchos, contendo cada um, um componente, podem ser usualmente accionados para dispensar o fluido simultaneamente de cada um.

Outras patentes da técnica anterior descrevem vários métodos de mistura para misturar dois ou mais componentes usados nestes e em outros selantes cirúrgicos. Por exemplo, a patente norte americana 5 116 315 consignada a Hemaedics descreve uma cabeça de mistura em que os canais líquidos que conduzem do cartucho do componente entram numa câmara de mistura formada para fornecer um redemoinho dos componentes antes de que eles saiam através de um canal de saída comum. A mistura adequada dos componentes é desejada para formar um selante de fibrina uniforme. A mistura ineficiente resulta na co-administração de fibrinogénio e trombina os quais podem somente resultar num pequeno rendimento do selante actual. Uma dificuldade com os aplicadores de selante de fibrina pode ser a formação prematura do coágulo dentro do dispositivo, especialmente aqueles dispositivos onde os componentes são misturados dentro de uma cabeça de mistura e/ou aqueles dispositivos em que os componentes saem por um canal comum. Depois da primeira pulverização do selante estar completa, um coágulo pode bloquear os canais de saída tornando o aplicador inútil e reduzindo muito a flexibilidade do cirurgião na realização da parte de selante do 3 procedimento cirúrgico. A patente norte americana 4 631 055 para Immuno inclui um canal que transporta o gás para levar um gás através da agulha ou da cabeça de mistura durante a descarga dos componentes. No entanto, até, uma distribuição uniforme dos materiais por cima da área anatômica de interesse ainda não é conseguida. De facto, uma quantidade significativa dos componentes são desperdiçados. A patente norte americana 5 605 541 revela um dispositivo e um método para aplicar componentes de um selante de fibrina. O dispositivo compreende uma fonte de um gás e um reservatório de cada componente em que a fonte de gás e cada um dos referidos componentes são descarregados por aberturas separadas. De um modo preferido, o gás é descarregado através da abertura de centro e o selante de fibrina que forma os componentes são descarregados separadamente através de cada uma das aberturas anulares. A patente europeia 592 242 de Edwardson et al. revela o primeiro selante de fibrina completamente autólogo. Ele provê a co-administração de uma solução de monómero de fibrina com uma solução de tampões que provê a polimerização do monómero de fibrina e pode ser preparada em menos de 30 minutos a partir de uma única fonte de sangue (de um modo preferido aquele do paciente a receber o selante). Esta pausa pela tecnologia fornece uma quantidade fixa de solução de monómero de fibrina de uma amostra de cerca de 140 a 160 mL de sangue. A mistura uniforme e eficiente é mesmo mais importante com a finalidade de se beneficiar deste produto selante seguro, eficiente, autólogo e por conseguinte novos dispositivos e métodos para aplicar dois ou mais componentes para formar uma camada isoladora cirúrgica são exigidos. 4 A aplicação ideal de selantes de fibrina implica uma utilização eficiente dos componentes de selante para maximizar a cobertura e a utilização eficaz. A utilização eficiente é realizada por, entre outras, a mistura suficiente dos componentes, a aplicação uniformemente controlada dos componentes, a capacidade de aplicar os componentes intermitentemente e a redução ao mínimo dos aerossóis. É também desejável que o cirurgião seja capaz de variar as taxas de aplicação de acordo com o procedimento determinado e seja capaz de trabalhar na proximidade, isto é, a menos de 10 cm e até menos de 5 cm, longe do tecido a ser pulverizado

Entre os parâmetros os quais podem ser os mais devastadores para o desempenho dos aplicadores de selante estão a mistura e o entupimento. A mistura insuficiente resulta na co-aplicação de componentes de selante individuais e só uma porção da quantidade do selante desejado é de facto formada. Isto resulta em perda e no pobre desempenho de selante. Como os componentes de selante começam ou continuam o ciclo de coagulação depois da mistura um com o outro há limitações ao dispositivo Hemaedics descrito em cima e os aplicadores de selante mais correntes são designados para misturar os componentes fora do dispositivo para evitar o entupimento. Os especialistas na técnica podem apreciar que a mistura própria e a aplicação são difíceis de controlar dado que a mistura importante dos componentes ocorre à medida que eles deixam o dispositivo e não dentro do dispositivo. As características da película de selante aplicado são muito pressionadas pelos parâmetros de mistura/pulverização e a dinâmica do fluido dos dois líquidos à medida que eles saem da agulheta ou do bocal do dispositivo. O entupimento é muitas vezes o resultado do contacto prematuro dos componentes de selante dentro do dispositivo, no entanto, o manuseamento e a transferência de sangue dentro da tubulação de 5 plástico e/ou de vidro e os aparelhos, geralmente, são inerentemente problemáticos, sobretudo à medida que as dimensões do interior do dispositivo/tubulação ficam mais pequenas. A patente norte americana 5 582 596 de Fukunaga et al. revela um aplicador de pulverização conveniente para selantes de fibrina os quais podem ser conectados a um suplemento de gás. Dois bocais líquidos são localizados concentricamente dentro de dois bocais de gás maiores. A patente '596 declara que os bocais líquidos sobressaem do bocal de gás por cerca de 100 micrones a 10 mm. A patente '596 também declara que os bocais líquidos são de cerca de 1,0 mm a cerca de 20 mm à parte. Um aplicador comercialmente disponível do selante Bolheal® o qual parece ser uma forma de realização da patente '596 de facto tem dois bocais líquidos que sobressaem em cerca de 600 micrones dos jactos de gás e que têm diâmetros interiores de cerca de 625 micrones em que os bocais líquidos estão em centros de 3,0 mm ou são de cerca de 2,4 mm à parte. 0 produto e a patente '596 sugerem que a baixa pressão, por exemplo de 75 kg/cm2 a 4,0 kg/ cm2 podem ser usadas mas nenhuma menção é feita ao fluxo de ar, ou às Taxas de fluxo de selante. Os ângulos de pulverização, os aerossóis e as distâncias de trabalho para este dispositivo ainda deixam a sala para melhoria. 0 documento WO 97/20585 revela um novo aplicador de pulverização para selantes de fibrina o qual utiliza aberturas "ligadas em série" na agulheta do pulverizador para expelir o ar (ou outro gás) e componentes de selante. Aquele sistema usa um fluxo de ar relativamente baixo, isto é, 1,25 litros/minuto com taxas de selante de quase 2,0 mL/min a quase 5,0 mL/min. As aberturas na agulheta do pulverizador são só de cerca de 300 micrones no diâmetro interior e de cerca de 200 micrones à parte, isto é, em 5 6 centros de mícron. Acredita-se que este dispositivo está entre o ma is pequeno em dimensões de bocal do sangue, isto é, a aplicação de selante de fibrína. Os aerossóis são consideravelmente reduzidos e os ângulos de pulverização e a mistura melhorados, mas uma pulverização controlada mais perfeita com mesmo menos aerossóis e a utilização mais eficiente de componentes de selante seria uma adição útil à técnica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção é fornecido um dispositivo de acordo com a reivindicação 1.

Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 é uma vista lateral de uma forma de realização do sistema de aplicação da presente invenção em que o aplicador é mostrado em secção transversal parcial. A figura 2 é uma vista lateral da extremidade terminal de uma agulheta ou do bocal de pulverização da presente invenção. A figura 3 é uma vista lateral da extremidade terminal de uma agulheta ou do bocal de pulverização da presente invenção que mostra a mistura líquida e o fluxo sem qualquer gás de pulverização. A figura 4 é uma vista semelhante à da Figura 3 mas que incorpora um gás de pulverização. A figura 5 é uma vista lateral da agulheta de pulverização da 7 presente invenção.

As figuras 6A e 6B são ilustrações do método que forma agulheta da presente invenção.

As figuras 7-9 ilustram várias configurações de agulheta/abertura/lúmen da presente invenção.

Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas A presente invenção provê a aplicação melhorada de dois ou mais líquidos para formar um biopolímero, por exemplo, um selante cirúrgico. 0 dispositivo presente invenção fornece uma mistura uniforme a ar fraco e taxas de fluxo líquidas que fornecem a capacidade para se aplicar fino, mesmo revestimentos do selante com resíduos reduzidos e aerossóis. Os exemplos de aplicações convenientes para este novo dispositivo e método são os selantes de fibrina em que um gás, tal como o ar, é usado para ajudar a misturar e aplicar dois ou mais componentes líquidos os quais podem ser uma solução de fibrinogénio e uma solução de trombina ou uma solução de monómero de fibrina e uma solução de polimerização de fibrina, por exemplo, tampão de pH 10, como estabelecido no documento EP 592242 de Edwardson et al. Tal como aqui utilizado, o termo "líquido/fluxo total" ou "fluxo líquido" ou "fluxo de selante" refere-se às taxas de fluxo líquidas combinadas do fibrinogénio e de soluções de trombina Em adição a estes adicionados e co-aplícados quer com um ou com ambos dos componentes líquidos acima mencionados ou através de vias discretas. Por exemplo, os fármaccs podem ser co-aplicados, por exemplo, agentes de anti-cancro, antibióticos e outros agentes farmacêuticos como mencionado no documento EP 592242 ou de outra maneira conhecidos na 8 técnica. Também, vários tipos de células podem ser co-aplicadas as quais podem ser úteis no emprego de biomaterial particular. Além disso, os líquidos, os polímeros ou outros agentes que podem variar ou controlar a textura ou as propriedades do biomaterial aplicado também podem ser co-aplicados, por exemplo, os hidrocolóides, os alginatos e outros materiais usados adjuntivamente. 0 sistema de aplicação pode ser qualquer dos conhecidos na técnica, por exemplo, a seringa de duplo barril conhecida ser útil para a libertação do selante cirúrgico na técnica prévia. A presente invenção é também conveniente para a incorporação em um sistema de aplicação semelhante de algumas formas ao que é descrito no documento WO 97/20585 e mostrado na Figura 1. Por consequência, a Figura 1 mostra um sistema de aplicação geralmente como 10 incluindo um aplicador 11 que tem uma maçaneta opcional 12 com uma agulheta ou bocal de pulverização 14 e um acionador opcional 16 para iniciar a aplicação. 0 bocal ou a agulheta de pulverização 14 terminam numa superfície de base geralmente plana 14' a qual é substancialmente normal à direcção longitudinal da agulheta 14 e a qual inclui aberturas de saída (não mostradas) através das quais os gases e os líquidos são dispensados durante a aplicação. O aplicador 11 está na comunicação fluida através de meios de tubulação 18 com uma fonte 2 0 de líquidos e gases a serem aplicados. O presente método emprega uma baixa taxa de fluxo de ar de abaixo de 1,25 litros/minuto ligada com a taxa de fluxo de ar a proporções de taxa de fluxo líquidas de 150:1 a 1500:1. De um modo preferido, a taxa de fluxo de ar está abaixo de 1,0 litros/minuto e a proporção de fluxo de ar: fluxo de líquido é de cerca de 200:1 a cerca de 1200:1. A proporções mais preferidas estão entre 400:1 e 9 1150:1. Isto provê que as taxas de fluxo líquido totais são extremamente baixas, isto é, abaixo de cerca de 3,0 mL/minuto e de um modo preferido abaixo de 1,9 mL/minuto e até abaixo de 0,5 mL/minuto mas de um modo o mais preferido no intervalo de 0,5-1,5 mL/minuto. Os fluxos de gás preferidos são de cerca de 500 mL/minuto a cerca de 800 mL/minuto. Estas baixas taxas de fluxo de ar e as baixas taxas de fluxo líquido fornecem eficiência excelente e o controlo da aplicação de selante que é crítica considerado que os procedimentos de selante são tipicamente empreendidos com um volume fixo, isto é, limitado, de selante a ser usado na cirurgia. De um modo preferido as proporções mais altas são usadas com os fluxos de gás mais altos e vice versa, como é ilustrado na TABELA 1 do Exemplo 1. Em adição a uma utilização mais eficiente dos componentes de selante, acredita-se que múltiplas camadas finas de selante são mais eficientes do que as massas mais grossas, menos eficientes, pobremente misturadas dos componentes de selante os quais só podem interagir parcialmente para formar em último caso o selante.

Foi além disso verificado que a mistura própria e a aplicação dos componentes líquidos para formar um biomaterial, por exemplo, um selante é melhor realizada num aplicador que tem um bocal ou agulheta de pulverização com aberturas para líquido e gás de dimensão consideravelmente mais pequena e consideravelmente mais perto na proximidade uma da outra. Por consequência, uma agulheta de pulverização foi desenvolvida a qual tem pelo menos três aberturas cada uma das quais tem um diâmetro interior de menos de 300 mícrones, em que duas aberturas são para os componentes líquidos os quais formam o selante e a terceira abertura fornece o gás de pulverização. Uma vista lateral de uma tal agulheta de pulverização 14 é mostrada na Figura 2. As aberturas adicionais 10 podem ser fornecidas para um segundo gás, aditivos ou linhas de guia para utilização endoscópica. De um modo preferido, as aberturas para os componentes líquidos têm diâmetros interiores de menos de 2 50 micrones e de um modo mais preferido entre 25 e 150 micrones e de um modo o mais preferido entre cerca de 50 e 120 micrones. A abertura de gás pode ter o mesmo diâmetro interior que as aberturas de líquido ou de um modo preferido ser de cerca de 20 % a 50 % maiores em diâmetro do que as aberturas de líquido quando usadas nos presentes métodos. Por consequência, numa forma de realização preferida mostrada na Figura 2 a superfície da agulheta de pulverização 14' no aplicador tem duas aberturas de líquido de 100 mícron 13, 15 e uma abertura de gás 17 de cerca de 140 a 150 micrones em diâmetro. De um modo preferido, as aberturas estão em uma linha directa e a abertura de gás está em uma extremidade daquela linha directa de acordo com o documento WO 97/20585. Se os líquidos a serem aplicados forem libertados numa proporção diferente do que 1:1 então é preferível ter o líquido da menor parte da quantidade que sai a abertura mais longe da abertura de gás. Numa forma de realização preferida uma solução de monómero de fibrina (pH 4) e uma solução tampão (pH 10) são aplicadas numa proporção de 7:1 pelos métodos do documento EP 592242. Em tal caso foi verificado ser desejável ter a saída de pH 10 de uma primeira abertura, isto é, a abertura 13 na Figura 2, em uma extremidade de uma linha de três aberturas, e ter a saída da solução de monómero de fibrina da abertura média, isto é, a abertura 15. Isto foi verificado como aumentando muito a mistura dos componentes líquidos quando se usam os presentes dispositivos e métodos. A mistura dos componentes líquidos de acordo com a presente invenção está relacionada com o tamanho da abertura, as taxas de fluxo líquido baixas, as qualidades da tensão da superfície dos 11 líquidos que formara o biopolíraero empregues e o espaçamento entre as aberturas. Por consequência, foi verificado que quando não se usa absolutamente nenhum gás, em taxas de fluxo líquido abaixo de cerca de 3,0 mL/minuto e de um modo preferido na parte inferior das taxas de fluxo líquido baixas aqui descritas, por exemplo, 0,5 mL/min - 0,7 mL/min., que os líquidos que formam selante de fibrina vão geralmente, devido â sua tensão de superfície formar cada uma gotinha na superfície 14' da agulheta de pulverização 14 antes daquela gotinha partir da agulheta de pulverização devido à força do fluxo líquido. Aquela gotinha é maior do que o diâmetro de abertura. Isto é fácil de se observar sob uma baixa ampliação e este "diâmetro de gotinha" aproximado na superfície pode ser observado para vários líquidos. Foi verificado que a mistura superior é fornecida quando o espaçamento entre as aberturas liquidas é tal que estas gotinhas de superfície vão ficar sobrepostas ou em contacto umas com as outras antes de serem forçadas para fora da agulheta de pulverização em direcção ao alvo desejado. A figura 3 mostra a agulheta de pulverização 14 sem ar, mas com os dois líquidos a fluxo baixo. Os dois líquidos formam uma gotinha combinada 19 na superfície antes de que os líquidos (agora misturados) sejam forçados para fora da agulheta de pulverização 14 em direcção ao alvo. Neste sentido, para os líquidos que formam o selante de fibrina foi verificado que o espaçamento entre as aberturas de líquido está de um modo preferido entre 70 % e 120 % do diâmetro de uma abertura e de um modo preferido entre 80 e 90 % do diâmetro de uma abertura. Isto é, para um dispositivo de pulverização que tem aberturas de líquido de 100 mícron, a distância de borda a borda entre aquelas aberturas deve estar entre 70 e 12 0 micrones e de um modo preferido o espaçamento deve estar entre 80 e 100 micrones. Visto de uma outra maneira, de acordo com os métodos de mistura preferidos desta invenção uma agulheta de 12 pulverização que tem aberturas de líquido de diâmetro de 100 mícron de maneira ideal tem aquelas aberturas a uma distância de centro a centro de entre 120 micrones e 220 micrones e otimamente entre 130 e 200 micrones. O espaçamento da abertura de gãs da abertura de líquido adjacente está de um modo preferido na mesma variação que aqueles espaçamentos descritos em cima mas pode ser idêntico a, ou diferente do que, o espaçamento de líquido a líquido exacto usado.

Durante a aplicação de pulverização, isto é, quando o ar ou o gás são utilizados nas taxas de fluxo acima mencionadas desta invenção nas proporções acima mencionadas do fluxo de ar ao fluxo de líquido desta invenção, a gotinha que se mistura na superfície da agulheta de pulverização serve como uma pré-mistura dos componentes líquidos antes de que eles sejam sugados na corrente de ar e partidos em gotinhas de tamanho mais pequeno e além disso misturadas durante a libertação ao local desejado. Isto é ilustrado na Figura 4 em que a gotinha combinada 19 pode ser vista a ser sugada no fluxo de ar. Essencialmente as gotinhas de pulverização que são aplicadas a partir da agulheta ou bocal de pulverização formam uma forma de cone à medida que se aproximam do local desejado. Os ângulos do cone para o presente dispositivo e método são razoavelmente controláveis de acordo com as taxas de fluxo e as distâncias de pulverização seleccionadas. Os ângulos de pulverização atingíveis variam de cerca de 10 ° a cerca de 40 ° e por isso fornecem larguras razoavelmente reprodutíveis do selante aplicado à medida que o aplicador é movido lateralmente em um espaço cortado através de uma área de alvo.

Como acima mencionado, o espaçamento ideal para as aberturas em uma agulheta ou bocal de pulverização é determinado sem fluxo de gás. Isto também dá lugar a um novo método de aplicação de selante 13 exacto o qual faz parte da presente invenção. Que é visto por referência atrás â Figura 3. Como acima mencionado, as duas aberturas de liquido são espaçadas para que os líquidos formem gotinhas de tensão de superfície de sobreposição que formam uma gotinha líquida combinada 19 na superfície 14' da agulheta de pulverização 14. Em baixas taxas de fluxo líquido, isto é, de um modo preferido abaixo de 1,0 mL/min, estas gotinhas líquidas combinadas são forçadas para fora da agulheta de pulverização uma ou duas de cada vez para fornecer uma aplicação essencialmente de gota a gota, exactamente controlada, uniformemente misturada, do selante cirúrgico. Esta aplicação é preferida em certos exemplos em que um aplicador focado é necessário e as grandes áreas não têm de ser revestidas, por exemplo, em certos procedimentos de reparação de nervos.

Uma vez que as aberturas no presente dispositivo são tão pequenas, por isso, segue-se que só uma pequena área de cada um dos líquidos é exposta uma à outra e ao ambiente exterior. Por consequência, a tendência para a presente agulheta de pulverização entupir é muito reduzida. Além disso, o aplicador de pulverização da presente invenção pode ser adaptado para que os líquidos sejam de facto retirados uma distância curta para atrás nas aberturas depois de se descontinuar a pulverização ou o modo de libertação como é explicado no documento em WO 97/20585. Quando os líquidos são fornecidos de cilindros guiados por pistão através de meios de tubulação â agulheta de pulverização, isto pode ser realizado por se retirarem os pistões ligeiramente. Mo entanto, se os dois líquidos que formam o selante permanecem na superfície da agulheta de um aplicador de pulverização de acordo com esta invenção, foi verificado que a gotinha combinada assim formada (a qual pode ou não pode começar a polimerizar) quer se sobrepõe, ou está em bastante proximidade à abertura de gás que a continuação ou a iniciação de um fluxo de gás sozinho prontamente retiram o material que potencialmente entope. 0 fluxo de gás usado sozinho para esta finalidade de limpeza da agulheta pode ser qualquer fluxo conveniente dentro de ou além das taxas de fluxo de ar de outra maneira utilizadas a agulheta é a mesma que ou até 1,5 a 2,5 vezes maior do que o fluxo de gás que é utilizado para a libertação de pulverização de líquido. Em sistemas em que a libertação de líquidos e gás para o aplicador é controlada, por exemplo, por um microprocessador como divulgado no documento WO 97/20585, foi verificado útil programar um fluxo de ar no procedimento, em que o fluxo de ar continua durante um período de tempo fixo, por exemplo, de até cerca de 30 segundos, depois da aplicação dos componentes líquidos. Este passo de limpeza de "só de ar" também pode ser programado no início do ciclo de aplicação.

Como pode ser apreciado pelos especialistas na técnica, a formação de uma agulheta ou bocal de pulverização das dimensões prescritas pela presente invenção é uma tarefa da alta precisão. Enquanto a injecção de moldagem tal como uma agulheta de pulverização pode ser possível, é carregado de dificuldades considerando as dimensões implicadas.

De acordo com a presente invenção, as agulhetas de pulverização podem ser formadas pelo aquecimento controlado e o estiramento de tubulação de multilúmen termoplástico em que as dimensões de tubulação, antes de tal aquecimento/estiramento, são de facto várias vezes maiores do que as dimensões da agulheta desejadas. Por exemplo, a tubulação de políetileno de baixa densidade é comercialmente disponível, por exemplo, da firma Putnam Co. , como tubos de multilúmen que têm vários lúmens do mesmo ou de vários 15 diâmetros interiores. Inesperadamente, a tubulação de diâmetro muito pequeno como esta pode até além disso ser desenhada e reduzida sem se fecharem os lúmens ou destruir a forma básica do tubo, excepto para a redução das dimensões totais. A figura 5 ilustra uma agulheta de pulverização 14 da presente invenção a qual foi formada de uma tubulação de multilúmen 21. A tubulação de multilúmen 21 tem a agulheta de pulverização 14 na mesma extremidade da tubulação reduzida 23 a qual é integral com uma porção de transição 25. Na porção de transição 25 as dimensões da tubulação exterior e os lúmens interiores 27, 29, 31 transitam daqueles da tubulação reduzida 23 àqueles da tubulação principal 33. Foi verificado que a tubulação de multilúmen que tem lúmens de calibre de 35 mm pode ser cuidadosamente aquecida e desenhada para reduzir as dimensões, por exemplo, em 3,5 vezes para fornecer calibres de 100 micrones, em 7 vezes para fornecer calibres de 50 micrones e até 14 vezes para fornecer calibres de 25 micrones. Esta descoberta notável provê um modo de custo extremamente eficaz de preparar agulhetas de pulverização de precisão as quais seriam praticamente impossíveis de produzir (a qualquer custo) utilizando moldes de injecção convencionais para materiais termoplásticos. Além disso, foi surpreendentemente verificado que os componentes do sangue são rapidamente libertados a estas dimensões sem coagulação prematura ou problemas de entupimento.

Enquanto o método mencionado em cima e descrito em mais detalhe a seguir com referência às Figuras 6A e 5B ê preferido, quaisquer métodos ou tecnologia convenientes para fabricar estas agulhetas de pulverização podem ser usados. A agulheta de pulverização pode ser de um material termoplástico como descrito em cima ou pode ser de um material de metal ou de cerâmica. Dependendo do material e das dimensões escolhidas, as técnicas conhecidas como a moldagem, o 16 maquinismo de descarga de electrão de perfuração de raio laser (EDM) ou os métodos de erosão por faísca podem ser utilizados para fabricar a presente agulheta de pulverização.

As formas de realização adicionais das configurações de tubulação e de agulheta as quais são parte da presente invenção são ilustradas em Figuras 7-9. A figura 7 mostra uma agulheta de pulverização 14 que tem uma superfície 14' com aberturas ligadas em série, isto é, uma abertura de gás 17 e as aberturas de líquido 13 e 15. Também mostrada é uma abertura auxiliar 50 a qual pode ser usada para líquidos ou gases adicionais, para reagentes ou excipientes adicionais ou para uma linha de guia para objectivos endoscópicos. A abertura auxiliar adicional 50 pode estar simplesmente presente para fornecer uma estabilidade ou flexibilidade desejada à própria tubulação. A abertura crescente 52 é uma segunda abertura de gás, isto é, em adição à abertura de gás 17, a qual foi verificada útil nos métodos de limpeza da agulheta descritos aqui a seguir. A figura 8A mostra uma secção transversal da tubulação com um lúmen 30 integral, mas separável, o qual pode ser usado como mostrado na Figura 1 como o tubo de sensor 30 de accionar/pressão. A figura 8B mostra uma ilustração de vista lateral como o lúmen separável 30 pode ser separado do lúmen principal. A figura 9 mostra uma agulheta 14 com uma superfície 14' com três aberturas ligadas em série 13, 15 e 17 e um lúmen de gás separável 30 e um lúmen auxiliar 54, 56 o qual pode ser usado para extra gás, extra líquido, reagentes ou excipientes, linha de guia endoscõpica ou simplesmente para modificar a estabilidade/flexibilidade da tubulação. 17

As figuras 6A e 6B além disso ilustram o processo de formar as novas agulhetas de pulverização da presente invenção. Uma secção de tubulação 18 é mantida entre uma braçadeira fixa 4 0 e uma braçadeira deslizante 42. Os princípios aqui descritos podem ser empregues com qualquer tubulação termoplástica e necessitam de algum conhecimento básico quanto ao material de tubulação seleccionado e as suas propriedades termoplásticas. Por meio de exemplo, um tubo de 4 lúmens de polietileno de baixa densidade da firma Putnam Company tem um diâmetro exterior de cerca de 2,5 mm e quatro lúmens que têm dentro de diâmetros de entre 35 0 e 500 micrones. Como pode ser visto da Figura 6A, as fontes do calor são aplicadas à área entre as braçadeiras. A aplicação do calor a um comprimento de 5 a 10 cm foi verificada útil mas isto vai variar de acordo com as formas desejadas. O calor é aplicado até que a tubulação 18 comece a fluir e possa ser desenhada. Para a tubulação exemplar aqui discutida cerca de 280 °C é uma fonte de calor suficiente. Quando a tubulação se torna líquida ou flexível, a braçadeira deslizante 42 é movida a uma distância prê-ajustada. Por exemplo, se a distância χ na Figura 6A for de 10 cm a braçadeira 42 pode ser tirada para que a distância seja de 3,5 χ ou 35 cm, como mostrado na Figura 6B. Foi verificado que isto reduz as dimensões até 3,5 vezes. Por consequência, no centro da tubulação reduzida 23 os diâmetros interiores de lúmen na Figura 6A foram reduzidos de cerca de 3 50 e 500 micrones a cerca de 100 e 150 micrones, respectivamente. Como mostrado na Figura 6B um cortador 44 pode ser usado para cortar a tubulação 18 e formar a agulheta de pulverização como desejado. Além disso, referindo-nos atrás à Figura 5 pode ser apreciado que a agulheta 14 pode ser formada em qualquer lugar na tubulação reduzida 23 ou na porção de transição 25 de acordo com o tamanho de abertura desejado da agulheta. Também parece a partir de estudos contínuos que uma relação entre os 18 diâmetros dos lúmens na maior parte da tubulação 33 e na agulheta 14 fornece qualidades de pulverização desejáveis, sendo as proporções de 3:1 a 14:1 verificadas úteis quando a agulheta e a tubulação são de uma única peça do material. Por consequência, o corte para formar a agulheta 14 a uma posição desejada ao longo quer da tubulação reduzida 23 ou da posição de transição 25 serve não só para estabelecer os diâmetros de abertura mas a proporção daqueles diâmetros em relação aos diâmetros de lúmen na maior parte da tubulação 33.

No que se refere às Figuras 5 e 6A, um meio de medição (não mostrado) também pode ser empregue no método que forma a agulheta aqui descrito. Um tal meio de medição tem o objectivo de determinar quer o tamanho desejado ou as características desejadas da agulheta de pulverização por se medirem os diâmetros interiores do lúmen ou o diâmetro exterior da tubulação, quer opticamente ou mecanicamente. Deste modo, o corte para formar a agulheta pode ser feito precisamente na posição correcta ao longo quer da tubulação reduzida 23 ou ao longo da porção de transição 25. Alternativamente, o gás ou o líquido podem ser dirigidos pela tubulação 18 durante o passo de corte para que um meio de medição possa continuar a mover o cortador em cima da tubulação reduzida 23 e/ou da porção de transição 25 em direcção à tubulação principal 33 até que os fluxos desejados sejam sentidos.

Um aplicador de pulverização preferido de acordo com a presente invenção compreende uma tubulação integrante, de uma peça única e a agulheta de pulverização. Isto é, uma tubulação de multilúmen ê modificada numa extremidade, como descrito em cima, para fazer uma agulheta de pulverização reduzida e o corpo principal da tubulação de multilúmen serve como meio de tubulação para fornecer a 19

comunicação de fluidos a partir das fontes dos componentes líquidos à agulheta de pulverização. Referindo-nos atrás à Figura 1, essencialmente a tubulação de multilúmen como a ilustrada na Figura 5 serve como o meio de tubulação 18, uma primeira extremidade da qual se une às fontes de líquido 22, 24 e de gás 26. Na segunda extremidade da tubulação antes de se unir a uma agulheta ou bocal de pulverização, a tubulação é formada na agulheta ou bocal de pulverização 14 como aqui descrito. Uma maçaneta opcional 12, de um modo preferido com um acionador 16, pode ser posicionada em qualquer lugar ao longo da tubulação 18, por exemplo, perto da extremidade do bocal 14 para um máximo controlo direccional pelo cirurgião ou adicionalmente atrás ao longo da tubulação 18 para que um comprimento da tubulação 18 e a agulheta de pulverização 14 se estendam para fora da maçaneta 12 útil, por exemplo, para objectivos endoscõpicos. 0 acionador 16 ilustrado na Figura 1 é parte da divulgação do documento WO 97/20585. Essencialmente, raais abaixo do acionador 16 o qual pode ser, por exemplo, uma membrana flexível de um material elastomérico, está um botão 28 o qual está conectado a um tubo 30 de detecção ao ar ou ao gás. A extremidade oposta do tubo 3 0 de detecção ao ar ou ao gás é também mostrada conectada à unidade de controlo/direcção das fontes 20 de gás ou de ar. Pressionar o acionador 15 provê que o diferencial de pressão seja criado no tubo 30 de detecção ao ar ou ao gás cujo diferencial de pressão é detectado como um sinal na unidade de controlo/direcção. Em resposta a este sinal o conteúdo das fontes de líquido 22 e 24 e a fonte de gás 26 são libertados até aos lúmens respectivos 32, 34 e 3 6 através do meio de tubulação 18 e fora das aberturas 13, 15, 17 (não mostrado na Figura 1) da agulheta de pulverização 14. O tubo 30 de detecção pode ser distinguido do meio de tubulação 18 ou pode ser integral com, mas separável do meio de tubulação 18 como mostrado na Figura 1. O 20 sistema de aplicação 10 da Figura 1 pode também incluir uma manga de conservação 32 a qual pode ser de um material termoplástico ou elastomérico e o qual fornece uma combinação confortável entre a tubulação reduzida 23 e a extremidade do bocal 34 da maçaneta 12. Também um anel isolante 36 pode ser incluído na porção traseira da maçaneta 12. A manga 32 e o anel isolante 36 são adicionados para fornecer a estabilidade à tubulação 18 e à agulheta 14 durante o manuseamento e utilização do aplicador 11 do sistema de aplicação 10 desta invenção. A maçaneta 12 pode ser de qualquer material material rígido e ou semi-rígido e de materiais de plástico usados no campo do dispositivo médico são úteis pelo facto de serem leves e fáceis de fabricar. 0 documento WO 97/20585 também divulga, como é ilustrado na Figura 1 aqui, que a fonte, ou meio de expelir como é referido no documento WO 97/20585, é de um modo preferido remoto do referido bocal ou agulheta de pulverização para que as fontes de componentes líquidos e de gás não sejam mantidas nas mãos do cirurgião. Isto provê que o meio de tubulação/agulheta de pulverização, com ou sem uma maçaneta, serve como o aplicador num tal sistema de aplicação. Como tal, pode ser apreciado que um aplicador muito mais liso, fácil de manusear é fornecido em comparação com a técnica anterior. A fonte ou os meios de expelir aqui são também controláveis por microprocessador. Todas destas características são parte da forma de realização preferida da presente invenção. As várias taxas de fluxo e as proporções as quais são uma parte desta invenção podem ser programadas na parte de controlo/direcção da fonte para que o cirurgião possa seleccionar e até variar as taxas de fluxo e as proporções de acordo com os procedimentos particulares e as necessidades cirúrgicas no momento. Também é contemplado como parte desta invenção que o gás ou o ar podem ser pulsados para fornecer 21 características de pulverização/aplicação desejadas. Além disso de acordo com esta invenção pressionar o acionador pode prover que 1) a libertação dos líquidos e do gás está "ligada" até uma segunda pressão do acionador; ou 2) a libertação dos líquidos e do gás está "ligada" enquanto o acionador é pressionado e "desligada" quando o acionador é libertado; ou 3) uma quantidade medida de líquidos e de gás é dispensado de cada vez que o acionador é pressionado. A presente invenção será agora além disso descrita pelos Exemplos seguintes mas não deve ser limitada aos detalhes aqui descritos. EXEMPLO 1

Mistura

Este exemplo é designado para avaliar a mistura de dois componentes líquidos aplicados para formar um selante de fibrina que usa os métodos e os dispositivos da presente invenção. A eficiência da mistura do selante de fibrina divulgado por Edwardson et al. No documento EP 59224 2 é rapidamente avaliada uma vez que os dois líquidos são uma solução de monómero de fibrina a pH 4 e um tampão a pH 10 designados para render as soluções misturadas neutras as quais por seu lado proveem a polimerização do monómero de fibrina a um polímero de fibrina, isto é, a um selante de fibrina. Por isso, por se pulverizar estes líquidos para o papel de pH a mistura pode ser observada.

Um aplicador de pulverização essencialmente como mostrado nas Figuras 1, 4 e 5 que tem uma agulheta de pulverização com duas 22 aberturas de líquido de 100 micron de diâmetro e uma abertura de gás de 150 micron de diâmetro. As aberturas foram dispostas em uma linha directa com o gás em uma extremidade, uma abertura de solução de monómero de fibrina no meio e uma solução de tampão de pH 10 em outra extremidade da linha de aberturas. As aberturas foram aproximadamente 90 micrones à parte (borda à borda).

Uma solução de monómero de fibrina foi preparada como descrito por Edwardson et al. no documento EP 592242 e teve um pH de 4. Isto foi para ser co-aplicado com a solução de tampão de carbonato/bicarbonato a pH 10 como também descrito no documento EP 592242 em uma proporção de tampão de monómero de fibrina de 7:1.

Estes líquidos foram aplicados a uma secção de 20 cmz de um papel de pH de variação completa (1 a 14) disponível de Whatman de acordo com os parâmetros na TABELA 1 em baixo. Estes parâmetros de pulverização também foram usados no Exemplo 2 que se segue.

TABELA 1 Teste* Fluxo de líquido Fluxo de ar Ar: Líquido Distância de pulverização 1 0,7 mL/min.* 780 mL/min. 1114:1 10 cm 2 1,4 mL/min.** 650 mL/min. 465:1 185:1 10 cm 3 2,8 mL/min.*** 520 mL/min. 10 cm 4 0,7 mL/min. 780 mL/min. 1114:1 5 cm 5 1,4 mL/min. 650 mL/min. 465:1 5 cm 6 2,8 mL/min. 520 mL/min. 185:1 5 cm * Pulverização de baixa densidade = LD ** Pulverização de média densidade = MD * * * Pulverização de elevada densidade = HD O objectivo primário para estas experiências de mistura de 23 pulverização foi o de observar qualquer gotejamento de soluções não neutrais causado por uma proporção de mistura incorrecta ou por mistura ineficiente ou pela obstrução de qualquer das aberturas de líquido. Uma elevada porção de tampão de carbonato/bicarbonato seria significada por manchas azuis do papel de pH, uma elevada proporção de solução de fibrina I seria significada por manchas cor de laranja no papel de pH.

Nenhum dos aplicadores testado apresentou qualquer mistura incompleta; os coágulos foram sempre de pH neutro, significados por uma cor verde no papel de pH. Esta observação sugere que os coágulos foram bem misturados. Todas as amostras tomadas foram bem misturadas e o todo do fechado foi de pH 7. EXEMPLO 2 0 mesmo dispositivo, os parâmetros de líquidos e de pulverização são estabelecidos no Exemplo 1 e na TABELA 1 em cima, foram empregues neste experiência excepto como aqui descrito. As soluções de monómero de fibrina usadas nesta experiência foram reforçadas com 20 pL de 1 % de uma solução aquosa de rodamina para fazer a observação dos coágulos de fibrina mais facilmente.

Os aplicadores foram mantidos horizontalmente dentro do equipamento construído como um costume em ângulos rectos e em uma distância de 5 cm ou 10 cm de uma placa de vidro de 20 cm2. Um ponto de linha directo entre a agulheta de aplicação e a placa de vidro foi desenhado na placa. Este ponto foi para ser o alvo da aplicação. A pulverização foi amplificada num resguardo colocado em frente do alvo durante um período de 5 segundos; o resguardo foi depois 24 removido e a pulverização continuada, sem pausa, durante mais 10 segundos na placa de vidro. O diâmetro do coágulo resultante e também a distância do coágulo do alvo foram observados. Qualquer vazamento, obstruções ou deterioração evidente da realização da pulverização foram observados. O objectivo deste Exemplo 2 foi o de avaliar os diâmetros de pulverização, a direcção de pulverização e os ângulos de cone de pulverização produzidos por aplicadores como descrito no Exemplo 1. Dez aplicadores foram dirigidos através da experiência aqui descrita e os resultados são compilados na TABELA 2. 5 cm 10 cm Densidade de Pulverização LD MD HD Total LD MD HD Total Diâmetro médio do Selante 2, B cm 3,2 cm 3,2 cm 3,1 cm 3,4 cm 3,9 cm 4, l cm 3,8 cm Ângulo médio do cone 30,9 35,5 34, S 33,8 IS, 0 21,8 23,1 21,3 Direcção-Distância do alvo 1,1 cm 1,1 cm 1,1 cm 1,1 cm 1, S cm 1,9 cm 1,9 cm 1,8 cm

Pode ser visto que uma pulverização perfeita, reprodutível, variável, controlável é fornecida pelo dispositivo da presente invenção.

Lisboa, 25 de Maio de 2007

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo de aplicador (11) para aplicar dois ou mais líquidos a um local desejado, cujos líquidos formam um biomaterial depois de mistura, cujo dispositivo compreende uma fonte (20) dos referidos líquidos que compreende recipientes discretos (22, 24) para cada um dos referidos líquidos; um meio de tubulação (18, 21) conectado a uma primeira extremidade dos referidos recipientes em que o referido meio de tubulação (18, 21) inclui canais discretos ou lúmen para cada um dos referidos líquidos; uma agulheta de bocal de pulverização (14) , que tem uma superfície (14') substancialmente normal à direcção longitudinal do meio de tubulação (18, 21), incluindo a referida superfície (14') da agulheta aberturas discretas (13, 15) para cada um dos referidos líquidos cujas aberturas (13, 15) estão em comunicação fluida com os canais discretos a uma segunda extremidade do referido meio de tubulação (18, 21); meios para controlar a taxa de fluxo total dos referidos líquidos; caracterizado pelo facto do referido meio para controlar a taxa de fluxo de líquidos ser programável para manter a taxa de fluxo de líquido total a ou abaixo de 3,0 mL/minuto e as fontes (20) serem remotas da agulheta de bocal de pulverização (14) para que a permanência manual das referidas fontes não seja necessária para o utilizador durante a aplicação do referido biomaterial e as referidas aberturas de líquido (13, 15) sejam substancialmente iguais em diâmetro e o referido 2 espaço entre as referidas aberturas na referida superfície (14') da referida agulheta de pulverização (14) estejam entre 70 % e 120 % do diâmetro de uma das aberturas (13, 15) para prover que durante a aplicação dos referidos líquidos depois da saída das referidas aberturas (13, 15) os referidos líquidos, irem, em virtude das suas tensões de superfície, contactar simultaneamente a superfície da agulheta de pulverização (14') e um com o outro antes de serem forçados a sair da agulheta (14) e em direcção ao local desejado pela continuação do fluxo de líquido, pelo que a mistura aumentada dos líquidos aplicados é fornecida.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do espaço entre as referidas aberturas (13, 15) ser de cerca de 80 a cerca de 90 % do diâmetro de uma das aberturas.

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 que inclui adicionalmente uma terceira abertura (17) na referida superfície da agulheta (14') para um gás a ser co-aplicado com os referidos líquidos para fornecer uma aplicação de pulverização dos referidos líquidos, caracterizado pelo facto dos referidos líquidos se misturarem um com o outro enquanto contactam a superfície da agulheta (14') antes de ser desenhado no fluxo de gás que sai da abertura de gás (17) .

4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto da terceira abertura (17) ter um diâmetro de entre 1,0 e 2,0 vezes o diâmetro de uma das aberturas do líquido (13, 15) . 3

5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto da referida abertura de gás (17) ser espaçada â parte da abertura de líquido mais próxima por uma distância igual a pelo menos 70 % do diâmetro da referida abertura do líquido (13, 15) .

6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto das referidas aberturas de líquido (13, 15) terem menos do que 300 micrones em diâmetro.

7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto das referidas aberturas de líquido (13, 15) terem entre cerca de 25 e cerca de 150 micones em diâmetro.

8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto das referidas aberturas de líquido (13, 15) terem entre cerca de 50 e cerca de 120 micones em diâmetro.

9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do referido biomaterial ser um selante de fibrína.

10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto dos referidos líquidos serem uma solução de monómero de fibrína e uma solução capaz de polimerizar o monomero de fibrína.

11. Dispositivo de acordo com. a reivindicação 1, caracterizado pelo facto dos referidos líquidos serem uma solução de fibrínogénio e uma solução de uma enzima capaz de catalízar a clivagem de fibrinopéptído A e/ou B do fibrínogénio. Lisboa, 25 de Maio de 2007