PT93717A - Processo para a preparacao de derivados de tioureia/cianoguanidina - Google Patents

Description

men r.o ;i ção dei ticos »

Este invento relaciona—se com ura novo método de coro certos novos compostos, cont processos para a prepara-ãses compostos e com a sua utilização como agentes terapfu-

As Patentes dos E.U.A» Nos... 4 623 (American Cyanamid Co«) apresentam várias in /i. TQ7 %OiL· UUiL d’ i ·~*\Λ t i. N—ari1-tioureias dissubstituidas em N como agentes anti—colesterol„ A Patente Europeia Número Θ 022 958 (Bayer) apresenta compostos com a fórmula (A) R*. e R* N-CX-NR^R* i 4 .£ (A) em que R"'.. e Rf'._ 2 sSo hidrogénio cu grupos alquilo.. cicloalquilo ou aralquilo suhstituidos facultativamente? e são qrupos arilo ou heteroarilo substituídos fscultatj vamente, e Xa é 0? 3 ou NCN3 como compostos úteis para a inibição da absorção dos lipidos. itoureias seleccionadas com a fórmula (A) são também apresentadas na Patente Europeia Número & Φ49 538= tfli J. Med » Uhem 19/8 = Vol / várias N-alqui1-N -piridi1-tioureias NH--cianoguanidinas são indicadas hipotensora.

Vol. 21 ? No. 8? pp» 773—/'8 :i , eias 0 N-alquil- N “piridil como ap r c w ϊ 11. a»{U U actividade

NH-C-NH-R

N-C=N b 1 (B) 15, sm que cicloalquilo, e seus tautómeros e sais farmacluticsmente aceifc é alquila,,· alquenilo,, alquinilo, haloalquilo arilo, arilalquilo ou cicϊoalqui1alqui1o5 0 II 0 II 0 II Rb2 is CN, 0 11 II -N02, -CRb5 II -C-0Rb5, II _ c -amino, (°)m II II _C - 'amino substituído , -CF3 0 a 11 -S-Rbi

Rb, e Rb„ s O rr sSo cada um deles independsn temente seisccionados d entre -RuoS hidrogénio. alquilo, alqueni lo, alquinilo, ha.loalqui· I o,, halo;i 3. 1 C O K Í -NHa1quilo, —]\j -íalquil ).-,, -S-alquilo

anel qyg φ sslsccionsdo alquila ou -S-ari o ! «·. 0 **" CÃ í* Ú. J. O jj -NHarilai- ados em conjunto sSo um Cj f* U μ O que forma um srbono aos -quais írfps- uCvU 1igados 3 grupo esse 3Ãftir Qg (0)mII -S-(CH2)n-CH2- 0 -CX(CH2)pCH2-, -C-CH2(CH2)pXb-; em que m -4,

é 0,, ÍMHT UH„ e R‘ ê hxtí roas- r,b 1

nxa ou H

Considera-se que as compostos com a fórmula Cd) são úteis cofflD agen tes an ti hi per tensores e para. o tratamento da tibn 1 haçao cardíaca =·. EP 0 354 553 é importante para o presente requerimento apenas pelo facto de atá agora ser ditada pelo Artigo 54Í3) da Convenção Europeia, de Patentes = 0 presente inventa baseia—se no achado de um grupo de tioureias e cianoguanidinss substituídas serem surpreendentemente indicadas como de potencial utilização no tratamento de perturbações do sistema cardiovascular e do aparelho respiratório, e em particular coma agentes que aumentam a irrigação sanguínea cerebral=

-V

X ί'Λ

X,t, s: Ã $ U

SO._. UO

Assim estes, compostos são indicados como tendo reiamante do músculo liso, sendo assim potencialmente úteis como broncodilatadores no tratamento de perturbações da árvore respiratória» tais como obstrução reversível das vias aéreas e asma, e também ,nc tratamento da hipertensão. São também indicados coma sendo de potencial utilização no tratamento de perturbações assoe i adss ã contracç ão do museu iu 1 XSG do tracto y a stro- in *C0 Stí"" nal, õ tero ou tracto ur inário incl li indo O í uretero = E ssas P er tur— baçõe x nc1uem respec a_ * . t.JL vamente o s ΧΠΟ t^Ulí: !3 3 do intssti no i rr 4 4-A âve I (5 3. d D ença divertieul 3. Γ ρ trabalho Η© 05.Γ" Ο CiTia t uro ρ inc on ti ciap c ólica renal e ρ er turbações a ‘rr-SOi_ X -rd s à pas sag sm de pe dras renai «r:. A :m CÍ 1*1 JÇJ- CD: ações ca.r

Estes compostos são também znd potencial utilização ncs tratamento perturbações cardiovasculares tais como hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, angina, doença vascular periférica, e no tratamento s/ou profilaxia de perturbações associadas à hipertensão pulmonar e de perturbações associadas à insuficiência do coração direito.

As propriedades de melhoria da irrigação sangt aínea al destes compostos são de pofcenc xal Li Tli 1 XZ 3. Ç 3. Cj I no ti rata-· das perturbações cer Zl‘ & Γ D vascu1ares .τ taxs cocho ΟΒίΠΐ encia por muiu-snτartos e perturbações deasnerativas nsuron-a incluindo a senilidade cerebral, d> Alzheimer, perturbações d assí per tu rbaçõe 'S associadas a doença de Pari assDciaaas da estera cognitiva deinêencia senil do tipo dade e certas

Uonsequentemenze, o presente invento proporciona um método para o tratamento de perturbações do sistema respiratório e/ou para o tratamento de perturbações cerebrovascuiares e/ou de perturbações degenerativas nsuronais método esse que compreende a X,-! administração, a um mamífero humano ou. não humano necessitando desse tratamento^ de uma Quantidade eficaz3 não tónica de u.m composto com a fórmula Cl), ou de um seu sal farmaCêuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmac§uticassnts aceitáveis R9 II2 R1-NHCNHR3 (I)

Os» i jU.tr.1 § R^ é· um grupo arilo substituído com até três substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em= CM, MDCF-,,

Hs logén Id3 C? FU è s ou NCN é u.m grupo alquilo e C.-,^„ alqu.il carboniloj

Num aspecto alternativo, o presente invento também proporciona a utilização de um composto com a fórmula ¢.I)ou de um seu. sal farmacêuticamen te aceitável s ou de um seu solva to farmacêuticamente ace-it-áv-el , para a -produção de um medicamenta para o tratamento de perturbações do aparelho respiratório e/ou para o tratamento de perturbações cerebrovasculares e/ou de perturbações degenerativas neuronais» 0 presente inventa proporciona também uma composição farmacêutica para o tratamento de perturbações do aparelho

lares e/ou perturbações degenerativas neuronais composição essa que compreende uma quantidade iarmsca"utxcsiHífni_e ace.*. uavel iiao tóxica de um composto com a fórmula (1), ou de um seu sal farma-

Ainda num outro aspecto? o presente invento proporcionai um método para o tratamento de perturbações do sistema cardiovascular método esse que compreende a administraçãoa um mamífero tratamento 5 de uma to com a fórmula (I) sa 1 f arisac '§ u t i c amen te uticamente aceitável? ou 4—cianofenilo e R.^ é ?2?2-trimetilpropilo ou quando R, representa 2?ó—diclorofenilo e hU é trec, butilo, então R_ é S. U invento também proporciona a utilização de um composto com a fórmula í I > ? ou de um seu sal farmace'uticamente aceitável ou. de um seu solvato f armac‘ê'uticamente aceitável, contanto que quando K, representa 3— ou 4—cianofenilo e H-, é í ,2,3—trxme— X -X*

*VacfS humano ou não humano necessitando QSS58 quantidade não tóxica„ eficaz de um compas an teriormente definida , ou de um sou aceitável? ou ds UíTí s eu solvato T B. ΓίΓέ·5.ίΖ '8 contanto que ε guando R, representa · /ζ-~ Qi ( tratamentc são, tilpropilo ou quando representa 2.,6-diclorofenilo s R_, é terc, butilo, então R0 â S, para a produção de um medicamento para. cs b perturbações cardiovasculares tais como a hiperten-

Alguns dos rrwr como novos compostos ϋΠϋϋΐ5 UJb úHI! srínc: a fórmula iií são considerados U presente invento proporciona assim um composto com fórmul <IA>, ou um seu sal ou um seu. solva tos

em ques Rj é um grupo ari lo subi * t i tu i d o c om até três suhstituintes s e 1 e c c x o n a d os d e entre o qru po c on si s tino o em 2 CN, Ν0,_,, CF -r, ha 1 og éri i o, C._,_ Λ alquila e C.-t , ^ alaui 1 2— i.£ carbonilo 5 R-, é S ou NCN s e R-j. é um grupo alquilo ou um grupo ar11 o 3 contanto que quando R„ é um 4-terc s butil—fenilo e R-, é fenilo, X ·-? então R._, é NCN e contanto que quando R1 representa 3- ou 4-ciano-

j£m X fenilo e é 1,2,2— trlmetiipropilo ou quando Rrepresenta 2,ó—diclorofenilo e R_, é terc = butilo* então Pt-, è 5»

Os substitu.int ds PC 0 o. ciem est b r Ο Γ scbc-lríFí 10'Ξ- em qua quer posição de R.j s por eK emplo nas posicS es* 3- ou 4”= As pOS «í — Coes 3- e 4~ são espec i. al men 10 favo rec idas w Lísndo R., X repr esen te. f eni 10, em pa irticuiar a po s.icSo 4—» Apr •opriadament , wf ij Γ”ί JL r-. _· írí 1 mono ssubsti tuido» ciu.b is ti tuintes T& v orãLxd0s parai K ^ são UN DU ha 1 ogén ia tal como F „ 1 Um substituint ;e pv tf Tfeír ido para Rj è Γ-Υ-.1 ’_· ! ·: a Um su bs t i t u i n te p r 0 1 01 ido para ê F„

De preferência, R‘ representa S« RT é de preferfncia um grupo alquilo, apropriadamente ou Π. um grupo C, n alquilo, por exemplo um grupo C, ,, u, alquilo, e com números de carbono mais elevados é de preferfncia ramificado» Srupos alquilo particulares para FL» incluem grupos ramificados C^5 C^., ou Cj alquilo, especialmente ramificado, tal como terc., butilo» ou C, ramificado, tal como trimet.il -- 0 propilo, por exemplo 1,2,2-1rimst.il propilo»

Um sub—igrupo preferido de um composto com a fórmula <Xft> é um composto com a fórmula < ΓΒ > s R9 II2 R, NHCNHR. (IB) em que s Ri ê f en ilo ÍTiOn D55U bs t i tui d Ct com C: N, NO,, CF gri .ipo 0 O— A c?' 1quilo OU L2 **·£> a 1 q wt J· X c -¾ rboniloj r7 é 8 ou MC M; s é um g rup o C1___ alqui 10 Qí Ll t ©ni lo , contanto que qu&nd i icUOQeHlu,

i i ta que quando Ri rep-r é terc » bu tilo- en tao R, meti1propilo ou quando Rj representa 2sá--diclorofeniIo e R^. p·.. de acordo com . (IA) 580g í ±)-Ν-4-cianofeni1—N —i3 23 Ξ—trimetiIprop—1-i i tioureia5 (±) —N-3—cianofeni1—N — 1,2,2—t rime ti 1 prop--l-.il tioureia p (± >-N-4—f1uorafsni1—N —15 2 32-trimeti1prop-1~i1tioureia p (±) -N"~ciano-N-4—f luorofeni 1 -N -1,252—trimeti 1 prop-l-ilguanidina:

Mempla

LlplCOS OS CDOipOStOí

Tcrsiuia N-4—c i anofen i 1 —N -1-bu ti. 11i ours i a« A expressão "halogénio” refere-se a fluoro- cloro, bromo e ioda, especialmente fluoro s cloro,, e em particular f1uoro.

Grupos alquilo apropriados- podem ter cadeia linear dl ramificada e podem conter até-12 átomos de carbono tais comc átomos r| 0 ca rbono C. . ou 1 —6 pod em ser me ti.los et.il W Ϊ* 11 ter c-buti lo» Grupos CU _ £. " ou iso- “Pr OQÍ lo, ou n—ií sec -.-¾r-a i .10, ou n—. 150- OU. o - n*— - 3rupos arilo apropriados incluem fenilo e naftilo? mas especialmente fenilo. us compostos com a fórmula <I> ou (IA> ou 05 seus sais ou. solva tos apresentam—se de preferência sob uma forma farmac'ê'u.~ ticamente aceitável ou s-oh uma forma substancialmente pura» A expressão farmacãuticamente aceitável * / s x Q n ;i. f ica.. inter .¾ 1 X .¾ - um nível farmacãutic amente •SC! 011.0Λ/01 00 p(_{ Γ0Ζ &. excluindo aditivos farmacêuticos normais tais· como dilusnt.es s veículos,, e nSo incluindo qualquer material considerado tóxico nos níveis de dosagem normais *

Uma forma substancialmente pura conterá geralmeote pelo menos 5>S% (excluindo aditivos fareiacluticarosnte normais) , de

/5%, com maior o r & f e r § n c i a 9 Θ% e â indâ com IDtílur 95% do composto com a fórmula íI) OU o seu si 3.1 OU só1va to„

Uma forma

ut ic aitit;r t 0 ace SSS-S for *ma numa ÍRe lSOBS e solvatos cl 5 não tóxi .0¾¾ :ável preferida é a : ompos i ç ao f a rmacãu.--· adicionais iónica. e

UiR os sais de adição de onais? por exemplos camente aceitável de um S9u hidrato. . tI) DU v iAf xsm pelo / OU. Γί-? ΓΒρΓΒ"

Exemplos de um sal farmacãutieamente aceitável acido com os ácidos farmacãuxicos convs ácido clorídrico, bromídrico e fosfórico.

I cU* liiwlL

Exemplos de um solvato ftlquns dos compostos com a fórmu3 menos um centro assimétrico e podem assim existir sob ) forma es tsrsuisowêricãj por bk em p1 o q uan d o DU R, s/ Oi sen ta um g ruρα a1qui1o qu irai. 0 i n ven to es tsnde—se a todas- as formas CzS-X* cas dos compostos com a fórmu 1 a CI) ou C lê) e a sua misturas, incluindo racecnat -X . -X . também um pruLs: CíA> em que R? o para 0 presente inventa proporciona a preparação de um composto com a fórmul. que um composta com a fórmula. <ϊϊ) r. - n = c = s é texto r«ay ir uu»! um compustu loíb a iórmula (III) MM t ! -

(II > onde R. e R_ 1 convertiveis, a são respectivamente s-t e- R-,· fim de formar um composto com -s ou grupos neles fórmula <IC)

S

R/ - N - C - N - Ro 1 Η H J (IC) e quando apropriado ou necessário R-ç respectivamente, e/ou formando reacção é cíp^ics-mente tal coroo diclororoeiano» éteres ou ambiente» A temperatura da reacç=0 convertendo R_. ou K__ em R.. e 1 ·!'> .1 um sal ou solvato» realizada num solvente inerte hidrocarbonetoSj, á temperatura não é de importância crítica»

: S S 0 > 0 presente inven to proporciona também um processo para a formação de um composto com a fórmula (IA) em que R-, ώ NUN s que compreende a rescção de um composto cofis a fór mula (IV) r/ - N = C = N - R_ i 3 uusiií i_ian3niida fim de formar um composto com a fórmuIa (ΪD) NCN R/ - N - C - N - R '

H

H (ID) >1· !™í U. U ΐ i v w i tendo Fu ou i u em R1 or-man do CJíi i. ou solvato. KT respectxvamentes sj A rsãcçao ê r e=t 1 .i λ ísuís. dprS í Si1 ÊÍFÍCZtó t-Uiif cata1ΐ básica ou misturando os reagente s directamente ou num solvente inerte. Um solvente apropriado é acetonitrilo, ou éter,. tetrahi- drofurano ÍTHF) ou diclorometano. A mistura da. reaccio pode ser aquecida a TXíTí G s scsisrsr a rssc cão. ft carbodiimida com a fórmula (IV) pode ser preparada a partir do composto com a fórmula (V) -V χ - ' £s 0 ^

Ri

N H

X II C - N - Rn' H J IV)

ande R. e R-, ssd tal como foram anteriormente definidos e X é S 1 Λ: ou 0 lquando X é S? então a fórmula (v) inclui compostos com a fórmula (1)3 por rsacçlo com fosgénio a fim de formar um .intermediário com a fórmula (VI)

Cl Cl (VI) R/ - N -'c^- N - R ' 1 Η H 3 o qual na presença de uma base é desclorohidrizada a fim de formar um composto com a fórmula ÍIV>« A rescção com fosgénio é tipicamente realizada num solvente inerte tal como éteres., THF, diclorometano ou hidrocar— taonetos,.· A temperatura varia de preferência entre Θ°C e a temperatura ambiente a fim de manter o fosgénio sob uma forma liquida.. Alternativamente temperaturas roais elevadas podem ser usadas num reactor pressurizado» Bases apropriadas para a desclorohidrização incluem trietilamina ou diisopropiletilamina» Os mesmos solventes inertes podem ser usados a de ®°C â temperatura ambiente»

h v : ; Compostos com í a fórmula <II) podem sér preparados por '"sacçSo de um composto com a fórnu xla (vil) r/ -· NH0 (VII >

S

II

R/ - N - C - Cl 1 H (VIII) S-> com tiafosgénia5 a f im d (VIII) formar um intermediário com a fórmula. o qual se se oescloroHxdrieca fórmula (IX)= txm ormar um

í_Oí:í pUb tO com A reacçSo é realizada em água ou numa mi stura de àQ Liei õd solvente orgânico ; tipicamente a de Θ!-!C è tempe ratura ambien --· 4.. embora n alguns cas 05 seja necessário aqoecimen to« A seou/ência de reaccÕes da fórmula (VII) para a fórmula (IΪ) para \A f ó r mu la (I > pod e ser realizada no sentido Oyu’S lO começando com um composto com a fórmula (III)

FU NH .J III) a fim de formar um composto com fciofosgénio fórmula (Iíh) por reacçSo com

o qual é feito reagir com um composto com a fórmula (VI! Kí WH, (VII) a fim de obter um composto com a fórmula CIA)»

Conversões apropriadas de R, em R„ incluem cera1mente * j. i interconversões dos substituirtes do qrupo R., = em

Geralmente R* representa Ri .. Geralmente representa V-/· IJonver sões apropriadas de R„ em R podem ser real izadas usando qualquer proc aprooriado, por

Outras informações sobre a preparação de análogos à fórmula ííl) e carbodiimidas análogas á fórmula (IV). e vias alternativas para esses compostos podem ser encontradas- em "Comprehensivs Organic ChemistryH Barton and 01lis, Vol= 2, parte 85 páginas 514-5215 e nas referências nele citadas» A mesma fonte proporciona informação sabre a preparação ds compostos com a fórmula (V) em que X é 0, efectivamente por processos análogos aos da preparação de compostos com a fórmula (I). (R-./X meio ds um isocianato em vez de isotiocianato. utrtra informação soore conoições apropriaaas para a preparação de tioureias e de cianoguanidinas pode ser derivada do

-X χ

- ' . Λ ? ^ N artigo do J. Med , nele citadas»

Cftens» indicado anteriorments e das rsferênci

Os compostos- com a fórmula (!) ou CIA) podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido farmacâutxcamente aceitáveis por reacçSo com os ácidos orgânico ou mineral apro-)j r i a.d os a

Solvatos dos compostos com a fórmula (I) ou CIA) podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir do solvente apropriado» Por exemplo hidratas podem ser formados por cristalisação ou recristalisação a partir de soluções aquosas, ou soluções em solventes orgânicos contendo água» ls= Consequentement sais ou ÍSO ca S5 sas

Sais ou solvatos dos compostos com a fórmula (I) ou CIA) que não são farmacâuticamente aceitáveis podem ser úteis como produtos intermediários na produção ( r -a r mac ãu 11 c amen te solvatos também fazem parte deste invento, fórmula (I) ou C IA) existem s® |rt^i i c; e os processos do inventa pr aduzem ndividuais podem i s ST ODtldDS pe 1 os oe uma rorma ssísreoisostér; suas misturas» Os isómeros íí métodos usuais, por exemplo síntese assimétrica, ou pela utilização de técnicas cromatoqrâtiças ouiral„

Certos produtos intermediárias anteriarmente descritas são novos compostos e, junlamente com os processos descritos para a sua preparaçãos constituem um outro aspecto deste invento»

Pi actividac is dos compostos com a i =ór {nu 1 a ( 1 "t a, í TC,'. A .* W \ A 1 1 Γ V*flSt testes padrão indica que eles apresentam utilidade terapêutica no do sis tema cardiovss cular e respirató ΠΟΓ Sr a irr .1 g 8.Ç iáo 55' i~: q 1 : 4 cerebral» tratamento de perturbações rio, especia 1 mente para me outro aspecto, o pr esente invento c orn a t C‘ F HíU Á S \ X A) tj ou um seu sal um seu solvato farmacêuticamente como uma substância terapêutica

ConssQusn temen te nuns também proporciona um composto farmacêuticainente aceitável ou sc e .1 tâvB 1 , para uti 1 x z a ç ao activa» 0 presente invento proporcionai ainda uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto com a fórmula CIA),, ou um seu sal farmacêuticamen-te aceitável» ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, e u.m veiculo framacêuticamente aceitável»

Esse medicamento, e uma composição desta invento, podem ser preparados por mistura de um composto do invento com um veiculo apropriado» Pode conter um diluente, agente de 1xqaçao» agente de enchimento, agente de desintegração, agente de aromati-ação, agente de cc3.oração, lubrificante ou. preservativa de um modo convencional» agentes

Estes excipientes convencionais podem ser utilizados por exemplo tal como na preparação de composições de conhecidos piara estas oerturbações» sob

As composições são de preferência adaptadas para administração oral„ Contudo» podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo administração parentérica para. doentes sofrendo de insuficiência, cardíaca.» Outras vias alternativas de administração incluem a administração sublingual ou transdermica „ Uma composição pode apresentar—se sob a forma, de

-X

aerosai OU nta das OO ou outro métodos convencional de inalação, para tratamento das perturbações do aparelho respiratório»

As composições podem apresentar—se sob a forma de comprimidos, cápsu 1 as r, pastilhas. supositorios, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões parentéricas estéreis» -A fim de obter uma administração consistente é preterido que a composição do invento se apresente sob a forma da unidade de dosagem»

As formas de apresentação de unadade de oosagem para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidonap agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato tíe cálcio, sorbitol ou glicina, Iubrxτicantes para formaçao de comprzmioos, por exemplo estearato de magnésio| agentes de desintegração, por exemplo amido, polivi-nzlpirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose micro-cristalina, ou agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis taií

As composições orais sólidas podem ser preparadas por de mistura, enchimento ou prensagem em comprimidos» Podem-se usar operações de mistura repetidas a fim de distribuir o agente activo através dessas composições utili-sando grandes quantidades de agentes de enchimento» Essas operações são evidentemente convencionais nesta técnica» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento do? entérico compostos com a Tõrmuia ’XL ·'''

Formulações de libertação prolongada convencionais são camoém ancaraoeS:

As preparações liquidas οι· ais μυϋκ® apresentar-se sob a forma de, por eKemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol , xarope, celulose : e 1 u 1 ose c a r bo x i me ítílica, gelatina, celulose hidra;-;istí 1 ic ti lica, gel sstearato de alumínio, gorduras comestíveis hidroge-nadas; agentes de emulsificação, por eKemplo lecitina, monaoleaio de sorbitan, ou acácias veículos- não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de côco ffaccionado, ésteres oleosos- tais costso ésteres de glicerina, y 1 ií-Ol , -.ui aluuul etí1ico| preservativos, por exemplo tenzo-ato de meti lo ou orooí1o ou ácido s órbicos e se .gentes > convenciona is de -aromatz zação ou de coloração»

Para administração parentérica, formas de unidade de dosagem liquidas são preparadas utilizando o composto : um veículo estéril, s, dependendo da concentração usada, podem ser ou suspensas ou dissolvidas no veículo» Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injseção e esterilizado por filtração antes da introdução num frasco ou ampola apropriado?:; e selagem» Vantajosamente, -adjuvantes tais como anestésico local, um preservativo e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo» Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco sendo a água removida sob vácuo» As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesma modo, exceptuando α facto do composta ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e da esterilização não poder ser realizada por filtração» 0 composto pode ser \ * esterilizado ραr íosiçlo a óxido d e etilend’ an tes da su- Van tajosamente, um surtactante ou Lí*T« .ncluido na compo sxção a fim ds facilita uma distribuição uniforme do comdosto. fts composições podem conter de €5,1% a 99% em peso, de preferência de ift-Atuí em peso, do material activo, dependendo do método ds administração. ασ

Uma quantidade eficaz dependerá da eficácia composto, da gravidade da perturbação -ci 1 a f* i v; pac iente. Contudo , uma forma de u n i d a d e de dos aqeffl ds uma compo szção do invento pode c onter de 0. ao a 5Φ0 mg de um compos te· do invento e ma is usual mente de Θ ;11 a 5Θ mg , por exemρ 1 ο Θ,5 a 25 mg ou se j a 0 ? 5, 1,, 2 cr B W* K 105 13 ou 20 m-g. Essas c orn po s x çSes podem ser administradas os 1 3. õ V9SSS por dia, fiiais usualmeãte d ela 4 vezes por dia. de um modo ta 1 que a dose diária varie entre Θ,ΘΙ e 25 mg para um por kg do peso corporal e mais particular mente entre Θ, i e 1Θ mg/kg, {•43o sã!o indicados efeitos toKicológicos com as vari çSes de dosagem atrás referidas.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento mas não limitam de qulquer modo. hKSmpIp 1 ΐ ±) —N-4-Cianofen i 1 -N --1.,2.,: (Ei) -t ri me ti 1 p r o p — 1—i 11 i o u. r e i a ' Λ J u '· (+)

CH-

A A CH.

N H (ei: CH. CH-

Adicionou-se 4~aminohenzonitrilo (5,9 g) fraccionada-mente· a uma mistura agitada vigorc-samente de tiofosgénio (6,32 q), diclorometano (2® ml) e água (40 ml 5 à temperatura, ambiente» adicionou-ss fraccionadamente carbonato de potássio e hidrogénio (1Φ g) em água (5® ml). Após agitação durante mais 15 minutos, £] ís solução de hidrogencarbonato de Lda saturada, com solução d ís. ιοί sntSo tratada com -amino-3,3-d ime t i 1 bu tano < 6 ,, Θ7 «·' »·-!''·-'-···-··*--· u horas à temperatura ;o foi lavado com clorofórmio ( ’oi lavado coin á.cioo clorídrico 1M (3 κ 1 uu Am!.=, (? :.! i£"3t') mi '1 s°/ fn/wi Ho ==*>lu.cSo de hidrogencarbonato fato de magnésio anidro, vente toi evaporado in vácuo,, para dar origem ter d et forma de um sóixtío fípoí ou sica foi lavai 5% ( ρ/v) de f em seguida ao d rgSnica q e 2-amino· ,da d urante li ‘aQã 0 Q 'ado combinadi água (2 X 10! fCí ao C1ΘΘ ml) :So orgânica •ada e o solví >lido Cor* do isto dO títuli .stal ·? λ _ V— -“·-- — m a UlTiíS -âiTfOS (.ir ue «L.«LdLU ut ira com ρ... f » 16ò—7,JC,

ml ) , 5% (p/v) de O em seg ui da 50 foi seca sobr Ç-V J removida e a f JO CT £ZS :k5® ml } , á gua <3 κ5Θ > de sódio C ml> ore to de sódio» A ionato de potás •sio e a mis tura foi •nte» A mis tur 3. foi órmio ( 100 ml) « 0 A trituração sob éter ‘nrins H íisn c AI í Η n h ·-- deu or igem ao an co (8 i P g) s olina 6 0—00 deu -S· . 270 ΜΗ 2 *Η~η®Γ (CDCI^l δ 0,93 (s, 9Η> f 1,15 (d, d=7Hz 3H) ?, 4,29-4,54 (sinal amplo, 1H) .*1 *7* η “7 / f ,~3 y w! ífa· 11 4,Π / *3 .· ς t *- zt -5 . O " =8Hz ? 2H)p 0 =J2 (h r *—· 3 1H). Espectro de massas En c on t r ad os M+ 261.1 299 5 uj_4 Oií í Tfifí •iCJ í = A r. Análises Encontrado ZZ· a U 3 64 22 5 H, 75215 M tt 16 y 09 * C1 ,, H, çftfti reque re s Γ; 64,33? H, t n j-i 5 N y 1 b ? SS%, r«quere

Exemplo 2 <±>-N—3-Cianafeni1-N -1,2,2-trimsti1 oroo-1-i1fcloursi (E2)

(E2) .rada de um mod 0 análogo do Exemplo 1, corneando a talisaçSo Ei partir de igem a um sólido branco partir de -Sm x n oDen zoratraio, ‘tilo — q a solina όΦ—ί com ρf 142~4 *C „ 15 íd9 u *7 l ri r ? / mas sas 27Θ MHz "H-nmr ítDU 1 ) * 0,99 (s= vH) 5 1,15 (d, 3=/Hz,

Exemplo 5 i mg til pr ο ρ~ 1 - i i t i ou re i a (±)1 uorofsn.11,-N -js2a2· (E3) w''

CH, CH, (E3) Π- /= ou U composto do título foi preparado de um modo a.ná ao da preparação de 4-cianofeniltíoureia do Exemolo 1, comei; acetato de etilo — qasolina 60?8Θ deu origem a um sólido br com p.fo 148-151 ‘-U,, "H-nmr <CDC1^) SH 0,87 Cs» 9Hí? 1„®9 íd 5,73 (d, J=9Hz 8,09 (sp IH) =,

Análise?. Encontrados? C, C., -:;Ηα ,-.N-SF requere? C, 6138p

Exemplo 4 (±> -Ni! ~Ciano--M-4-cianof eni 1 ~N -í , 22-trimet.O Proo~1 -· tlogo :ando ds g.nco ;7Hz s 4H) ?

U composto (Ei) preparado tal .como no exemplo 1, (±) •-M--4 -cianof eni n _] K.? _ ί o i v i ? .si. H ^ —trimet ilpr op~ 1 j.~Í 1 t xoueri a (2,61 g) 3 foi mis turado com N ,N -dici clohexi Icar bod j timid » % “i 5 i g >3 cia os- mid â (0 84 g > e hí , N —dxisopr apileti lami na i i 0 3 X £? g) em N 3 N~dimet il~- for mami cl 3. sc?cs Cí 0 ml > ? e a mi st ura foi sq i tatía è. T* emperat ura amfa ien t e dursn te 48 horas» 0 ilUlVHitS foi 0 v’ 3. p Q Y~ 3. 0 Ο X n t 1 vácuo e O res iduo foi di vid id o entre acetato : de eti 1 Lo í 1 50 ml) e água C 2Θ0 ml) . A f ase a qUuSa. foi DO sterior (Β8Π t .e e$ i trai da com a cetato ds eti lo C í 0Θ m1> 3 €? 3 s fases orgãnic 3.¾ e ooibi Lnada s foram 1 avadas CQ0! águ a (3 X 100 ml) 5. sei ido cm s tso sa tura :das COiTí SO i. IÃÇ3Q d e clor e ta de sód i O ( 130 ml) Ç e sec as su 1 f ato He magnésio anidro» A & i Ί i x i traç ci O írf cl evapo ração do Su1ven te in '· /3. Cl O. O deram ΟΓ igem a um óleo amarelo o qual solidificou parcisimente so rsoousâr. A

mistura foi triturada com do por f i1traçSQ* A evapor qual foi cromatografado gradientes Θ-1% metanol-cl branca <2,4 g)p rscrista1i acetato de eti lo e o sólido sçao do solvente deu origem em coluna (Kieselgel 60 s orofórmio) para dar origem zação a partir de acetato d tanol deu origem ao composto do título sob a forma brancas <2 g) tendo um pf 1 Ο Λ j, foi removi” a um óleo o el uiçSo em a uma espuma e etilo-me-de ag u1has

15 e* Encontrados? C„ 66 ? 89 5 Η, 65.96§ N .N_ wl requeres C, 66?895 H ? 7,11? N 5 26 2ò, W/„ .

Exemplo i±)-Μn-Ciano-N-S-c ianofeni1-N < E5) ·., v-trimetiI prcÍp-1 -1 Iguartidina

(E5) 0 composto do titulo foi preparado de um modo análoqo ao da 4~c ianofeni 1 gu.anidina da Exemplo 4, começando a partir do Composto <E2) ? preparado tal como no Exemplo '2= A recristalisaçSío a partir cio acetato de atilo deu. origem a um sólido branco com p« f. i 75—7°C« 27Θ MH2 *H—nmr (d,-DMSU> o5 !õ,69 (s, 9H)ς 1=07 (d, ~I * ... J=7Hz , 3H) ρ 3576—3s95 <m, lH)s 7=11 (d, 1H> s 7,40--7,66 1H)

Cm, 4H.)s 9,22 (s,

Exemplo 6 (±)—M”-Ciano—N—4—fluorafeni1—N i—ilguanidlηa (E6) a-~tr imeti 1 prop-

(E6) BCT* tolueno (4 ml „ 15 93 M' i a uma 5 ρ reparad o tal como no Exemplo •t ri Lmeti1prop— i-il tioureia { i Q > seco« A so1ucSq foi agitad ia durante mais 5 hor as a 0°C? sendo então d solvente evaporado in vacuo „ 0 resíduo foi redissolvido em tetrahidrofur ano seco ( 1. ff; i) e a. r Γ8 f bc i d o ate 0C,C sob uma atmosfera de az oto sec d y adicionara d o—se en tao 1—dí i sopropiI — etilamina (1,5 g) à solução arrefecida com agitação» Deixou-se a mistura aquecer até â temperatura ambiente e o solvente foi então evaporado in vácuo» 0 resíduo foi triturado sob pentano (3x20 ml) e as sxtracções de pentano combinadas foram evaporadas in vacuo -"?5?

para dar origem à. carbodiimida crua sob a forma de um óleo» 0 óleo foi dissolvido em aoetonitrilo seco (5 ml) e cianamida \Θ»33 solu q) a adicionou—se N,N—diisopropilefcilamina íi>£i mq) a esi ção. A solução foi agitada durante 16 horas ã temperatura ambiente, sendo então aquecida sob refluxo durante 24 horas» 0 solvente foi evapor ado in vácuo , e 0 resíduo foi dividick } ci %Z kz? ÍL ato de etilo (30 ml > e àqua. (30 ml). A fase orgânica foi então lavada CQiTi âCldO clorídrico 0 - Γ*.1 |'i§ ( ò -.-¾ Ui x ) *a Ο a. 1 . *~i 7) ml), 5% ίρ/ V ) hidroqencarbonato de sódio (ώΦ m1> e solução saturada de cloreto :!e sódio (3Θ ml)» A fase orgânica foi então íoutb su j. τ a to sódio anidro , filtrada e 0 sol vente evaporado in vacuo» 0 óleo residual foi c romatog raf ado coluna (Kieselgel 6' 0 |I eluição L bJili c1orofórmio) dando origem a um óleo incolor 0 qual solidificou ao repousar« A rscristctl x2 a. q S o a partir de acetato de etilo deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (0 5,62 g> tendo um p»f» 161-3°C„ 738? (s, 1H)= 270 HHz H-nmr /0.1)01 S ©5h3 (s, vH) ? i,€ 74-3,91 (m, 1H>5 4,52 (d, J=9Hz, 1H> 5 7,09-7,31 (d= J—6Hz .= (m, 4H)s

bxempiQ N-4-0ianofeni1-N -t-butiltisureia (h/) ao dc

C(CH-3)3 (E7) U composta EksísídIo i 5 com do título foi preparado de um modo análogo a variação de ser usada t-butilamina em vez de 2~affiino“393-di{netilbutano» 0 composto do título foi obtido por recristalizaçSo a partir de acetato de etiio sob a forme, de um só 1 i da branco de p«f « 1 /' 6 °C* 27® HHzXH—nm r C BMSO-d . ) S 148 (s» ó VH> 3 7 j6tí (d, J=8» 5Hs, 2H)q 7575 (d » J~8s5Hz= 2H), 7?8Θ (ss Do0 permutável COff! 1H> 5 9 s óé> (s ? 1H j D.-JJ permutável)» . l } Λ

a M

t-FT

Espectro de mass

Dados Farmacológicos A actividade de compostos representativos do invent foi demonstrada como se seque»

Actividade Broncodi1atadora

Hr~Qr>codi latac-lo in vier o; preparações em espiral de traqueia de c:o baia« \ Ca baias macho (3( Μι—6ΘΘ g > foram atordoadas por meio de uma pancada na. cabeça e foram san q r ·*—- d a ~·—- ua.1" "r ,ϊ. r da. artéria csrótids. A traqueia foi exposta. dissecada ficando livre do tecido conjuntivo, e foi transfer ida para solução de Krebs >_< x igei i 3,-4 -5 u.% \-i Ci a 37°C. tZAU : s-e aui d a, ί o v~ am p re parad as ss p X c& X te- < 2 por traque ia) cortando a to tal idade d tr a.Que i a. espir a.l=ada.mente 3.0 longo do S eu eixo i mgi tud inal e di vi di ndo então as La espi ral longit udin a. 1 men te - ua da. prsparaç O- f o X monta da. ua.ndo fio de seda., num banho pa ra or yãu te LSlfcíI O de s ol UÇãO de K rebs a 37 C’C e fazer: d o~~o borfcu 1 ha. f c om 5% de Οχ com 0 oM A te nsao de repouso d a prepar açáo foi fix ada ; em 2 Η. ί~·* .~í 0 a. i x. er a.ç Π a ten são do masc ulo f oram mon i torizada 3 isomét ricaniB r? i. __ DO r ; r meio de uma fo rça UFI ( 2q 2 ) 0 ΠΡ um tra.n BÚU .tor de deslo :C a. men t o (Orme d Ltd ) liga do a um rsgist . aa o r- de cane ta. Lin sei s o T od a CS £« 3 pr V.V S ‘·μ· ç Ses f oram d e x h a .d as equili brar -se dura nte 60 mi nutos. Dur an L.e » este peri odo de SQUX li— brio as preparações foram lavadas por deslocamento para cima com intervalos de 15 minutos s, se necessário, a tensão de reajustada para 2 g usando um sistema micromanipulador repouso é mecânico.

Uma vez obtida uma tensão de repouso estável, as preparações foram doseadas cumulativamente com o composto do i. u ”* j ·’ ! .. 3 f in almente foi conseguido um reitíxaínsn Lo .dição de isoprenalina 1® '”'11, A qu eda na tensão i composto do teste foi expressa, como uma. percenta— yen! do relaxamente ""'Μ _ Fnrairi nto total provi tão traçadas cu: ovocado na presença de isoprenalina is de concentração-relaxamento e foram obtidos os valores para a potência (10--.¾) (A composição da solução de Krebs ê a sequintes cloreto fr,|VÍ iUi i sj de sódio 118,©7 mli, carbonato de sódio e hidrooénio 26,19 cloreto de potássio 4,6=8 mM, ortofosfato de potássio 1,18 mlvi = seρtahidrato de sulfato de magnésio 1,8 mM e cloreto de cálcio

Claims (3)

1. -\ \ ; . ;ÍC-C.> · Reivindicai, Be·- lâ„ — Processo, para a preparação de um composto com fórmula <Ia)5 ou de um seu sal, ou de um seu solvato? R, - MHCNHR. i IA em ques FU é um qru.pc> i arilo subs títuido com até t rãs substituint se 1 ec c .i on ados d e entre o grupo consis tindo ems CM» N0.~l5 CF ha 1 og â-π i o, C^ alquilo e ^ai.quii —carbanilo§ r„ e -ó uu i'-ioi"l 5 !“ R-, é um grupo alquilo ou. um grupo arilo, contanto que quando Ri ê 4-tero butil-fenilo e FU é fenilo, represes:ta o- i_?u. então K.-s é NCM e na condiçlo de aue auandc 4-oianofenilo e é Is2s2-trimetilpropilQ ou quando Ri representa 2,ó—diclorofenilo e F-U ê terc« butilo, então R-, é S caracterizado pelo facto de compreenders a) para compostos com a fórmula (IA) em que R- é S, a reacçSo de um composto com a fórmula <ll>s K. r»! = L· X

   onde R1' e ' convertiveis, a são respectivamente R, e R_r ou gru.pos neles fiffi de farinar um composta cam a fórmula <IC)s K‘ "1 N -- C - N - RT* Η H < IO ou b> para compostos cditi a fórmula (IA) em que R._, de um composta com a. fórmula <IV)s 3uN, a rsscçSo K., — N — C — í N - RT' CIV) com c ianamida5 a fim de form ar um composta com a fórmula <ID)s NCN !£ R ' - N H - C - N - FU'' H <ID) e em seguida5 se requerido, a realização de um ou mais dos passas tacul tatxvos que ss seguems íi) conversão de R ^" ou R y ‘ em H j e K-ç- r espec t i vainen te i (.1 i) preparação de um sal do composto com a fórmula íI)ρ íiii> preparação de um solvai au de um seu. sal«

   fórmula (1) 2ã „ — Processo de acordo com a reivindicação 1 ΓΙ terizado pelo facto de R"“ representar 5« Cãl" áC“ r e x v moí c a ç a o tu. :I.QO = ProLSssu3 de aturdo tuis a reivindicarão 1 uu. caracterizado nglo facto de R, ser ínonossubsti- acordo com quaíquer uma o-as rsivin- :aracterizado pelo facto d-s R -cxanoteni lo. 4~cianofenilo, 3~fluorofenilo ou 4-~fluorofenilo. 5§S» — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4? caracterizado pelo facto de R_, ser um grupo C, alquilo ramificado ou um '4.- grupo C,^_ç alquilo rafflirícaao. Òâ c — Processo de acordo n 0 nnal nf <er wj - ~Í---- uma das reivindi- 5 s c aracteri z ado pelo facto ! uS R_ Sê -'Γ* Ui n qrupo terc« butila ou um grupo i 5252-trimetil propilo . 7s= ~ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R, ser fenilo monossubstituido com CN, NO^, CF-,, haloqénio, C.~ . i ' ó' —o alquilo ou um qruoo LS. , alquil carbonilos R.-. ser S ou NCM? e Fí·^ ser um grupo C-alqui ou Fenilo. contanto que quando R1 é 4-terc« butil-fenila e R-, é fenilo, sntao R0 é NCN s contanto que quando Rt representa 3— ou 4-ciano- t en11o e R-.r é 15 2 ; q 2“· trime ti i propi lo OU quando ni representa 2,6—dicl o rof en x1o e R_* -é tsrc = butilo, ©Π tão R__. é C? SÊt - Proc SSSu uS -:¾ d Γ~ u O w1—?iT= 3 reivindic ação i g C 3. Γ Bi C terizado pelo facto do composto com a f .Ar mula (IA) ser seleccio~ nado de entre o grupo consitindo eras λ__/ ’ ^ \ .31. < ±) -N~ 4-cianofenil -Η' -15 Ξ , 2- trimeti1 p r ο ρ-1 - i 11 i ourei a ξ <±) -N--3-C ianof en .11 -Π' - Ί .
2. 2 5 2-trime t i 1 prop- i -i I ti oure ia \ (±) -N-4-- f 1 uorofeni1-Nr -13 2 isTse t i 1 prop-1 -i 1tioureia % * U ^3" <±)-N15· 0 ϊηο-Ν-4-f1uorofeni 1-N'-1,2 s3-triosti 1prop-i -ilguanidinap :=ij. Ν-4-cianofenii-M'-t-butiltioureiaj ou um seu sals ou um solvato. 0 u cl rei vi ndxcação 1 f cara.c- oni
3. 3. T ò rmu la (ϊA) ser i*f T I j. i □ur ei-a □u um seu sal ou um J i í 1 —k! ' _ terisado pel -c i an o f en i I —N seu solvato i .i. buua a de Abril de IVV®

   1200 1»Μ£