PT91568A - Process for the preparation of platinium (iv) diamine complexesand anti-tumour preparations containing same - Google Patents
Process for the preparation of platinium (iv) diamine complexesand anti-tumour preparations containing same Download PDFInfo
- Publication number
- PT91568A PT91568A PT91568A PT9156889A PT91568A PT 91568 A PT91568 A PT 91568A PT 91568 A PT91568 A PT 91568A PT 9156889 A PT9156889 A PT 9156889A PT 91568 A PT91568 A PT 91568A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- platinum
- compound
- preparation
- group
- mice
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 PLATINUM (IV) DIAMINE Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyoxycarbonylbenzoic acid Chemical group OC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910008293 Li—C Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical group [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical group CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- VGTPKLINSHNZRD-UHFFFAOYSA-N oxoborinic acid Chemical compound OB=O VGTPKLINSHNZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ί
ção deste composto» preparação com uma acçSo anti-tumoral, que contem pelo .menos um composto de platina, e preparações moldadas com uma acçSo anti—tumoral» 0 invento relaciona-se com um complexo platina-C IV>--di~ amina e com um método para a preparação deste composto, com uma preparação com uma acção anti-tumoral que contem um composto deste tipo e com preparações moldadas com uma acção anti-tumorai » Há cerca de vinte anos o bioquímico Americano B. Rosenberg descobriu que cis-diamina-dicloropiatina (cis-platina) apresenta uma actividade anti-tumoral muito fortes 8. Rosenberg, L» van Camp» 3= Trosko and V»H» Mansour, Naturs 222, Íi9òó> páginas 385-386» Entretanto este composto, em combinação com outros agentes anti-tumorais, encontrou imporatantes aplicações no tratamento de tumores, em particular do ovário e dos testículos» A cis-platina apresenta contudo, um certo número de efeitos secundários altamente indesejáveis» Causa nauseas graves no doente, em combinação com vómitos» Além disso, apresenta toxicidade em relação ao rim, medula óssea e sistema nervoso e pode causar lesão da audição» ú aqui feita referência, por exemplo, ao artigo por D = Tli»Sleij fer, 8= Meijer and M.H» Mulder,Cisplatinai uma revisão sobre aplicações clinicas e toxicidade renal» Pharm» Weekbl» CSci»! 1985§ 7 s páginas 237-244» Desde o inicio dos anos setenta, realizou-se também um grande número de pesquisas em todo o mundo sobre os mecanismos de acção da cis-platina e sobre o desenvolvimento de análogos com uma actividade anti-tumoral mais elevada e/ou actividade contra tumores até á data não suscepti-vsis, análogos com efeitos secundários tóxicos reduzidos e/ou análogos com propriedades físicas e farmacológicas aperfeiçoadas»
Numerosos complexos platina-dlamina são conhecidos na bibliografia* Contudo,, existe ainda uma grande necessidade para se encontrar novos agentes anti-tumorais com características aperfeiçoadas,, especif icamente para compostos com actividads contra tumores que slo resistentes ou que desenvolveram resistência em relação à cis—platina» é aqui feita referência,, por exemplo5 a dois recentes artigos de revisão e a referências bibliográf icas ali mencionadas? E«W» Btern f. The Search for New Plaíinum Antitumor Agentss Progess5 Problems and Prospects? in Platinum and other Metal Coordination Compounds in Câncer Chemo— iherapy» Editsd by liarino Nicolini? flariinus Nijhoff Publishing, Boston5 Dordrechtg LancastsrP ISBN ©--89338-358-75 19885 páginas Si9-562? Η. A. HeinesTíâj Platinaverbindingen ter bestrijding van Kanfcer;; synthese? eigenschappen en structuur-activiteitsrelaties (Compostos de platina para o coí^bate do cancros síntese,, carscts-risticas e relaçSes entre estrutura-actividade) Pharm= Weekbl„5 123 (1988) páginas 549—552«
Os complexos diamina-platina são descritos no Requerimento da Patente Holandesa Mo= 79»©474© sendo caracterizados pela fórmula í na folha das fórmulas., onde RI e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,, cicloalquilo» arilo ou araiquilo substituído ou não substituído3 enquanto RI e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados podem ser constituídos por um grupo ciclo— alquilo substituído ou não substituído, R3 e R4 independentemente u.iTi do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo substituído ou não substituído ε X representa um grupo aniónico»
Os complexos diamina-platina são conhecidos a partir do Requerimento da Patente Holandesa No» 82»©4©67 os quais são caracterisados pelai fórmula 1 na folha das fórmulas, em que RI e R2 representam ambos- um grupo etilo ou. èm'-cohjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados-, um grupo fenilo Cê aqui referido que os complexos indicam que não é um grupes fenilo mas que significa sim um grupo cieloalquilo/, R3 e R4 representam ambos um -átomo de hidrogénio e cada X representa um grupo cloroacetato ou nitrato, ou ambos os grupos X em conjunto representam um grupo malonato, um grupo etilmalonato, um grupo hidraximalonato, um grupo csrboxiftalato = um grupo ciclobutano-i,l-dicarboxilato ou um grupo oxilato, ou um sal de sódio de um destes grupos. 'Pesquisas- alargadas realizadas pelo National Câncer Instituis ? Bethesda, USA e pelo European Organization for Research on the Tratment of Câncer, Brussels, Belgium, revelaram que estes- compostos apresentam uma acentuada actividade terapêutica contra o cancro. Em comparação com outros complexos da platina para o combate do cancro que são conhecidos e usados na prática, estes complexos apresentam uma toxicidade inferior em relação ao rim.
Os complexos- de platina com uma acção anti-tumoral são conhecidos a partir do Requerimento da Patente Holandesa 8Θ.00032, agora patente 181.434, que t§'m a fórmula 2, em que RI e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cieloalquilo, arilo ou aralquilo substituído ou não substituído, enquanto que Ri e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, R3 e R4 independeu-temente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo substituído ou não substituído e X a Y representam grupos aniónieos idênticos ou diferentes. Estes compostos também apresentam uma acção contra um certo número de tipos de cancro e uma toxicidade reduzida em relação ao rim.
Foi actua1mente verificada que a composto com a fórmula 3 na folha das- fórmulas (TNO-4©) apresenta uma acção surpreender*·-temente boa contra as células tumorais que se tenham tornado resistentes à cis-diamindicloro-platina (cis-platina). 0 composta com a fórmula 3 apresenta uma acção surpreendente contra diversos, tipos de tumores. A partir de experiências com ratinhos portadores de tumores paracs que o tempo de sobrevivência dos ratinhos tratados CT) aumenta significativamente em comparação cora o dos ratinhos não tratados íC) ... Fala-sa de uma actividads terapêutica significativa com um T/C x 1Θβ% (T/C%> superior a ou igual a 125»
Contra a leucemia L1210 o T/C (X) máximo ê de 193 C4 mg/kg}» enquanto que numa experiência de controlo a cls-platina realiza um T/C (%) máximo de 138 C6 mg/kg)| contra o melanoma B o T/C <%) máximo é 163 <Θ58 rag/kq)3 enquanto que a cis-platina realiza um T/C <%) máximo de 171 <1,6 mg/kg) e contra o sarcoma M5-37Ó implantado s»c = (subcufcSneamente) e tratado i = v= verifica—se um T/C (%) máximo de 126 (3 mg/kg), enquanto que a cis-platina apresenta um T/c C%) máxilmo de 135 /4 mg/kg)» é particularmente interessante o facto deste composto (TWO-40) apresentar uma acção anti-tumoral contra linhas celulares (A2780/124 e 2780/DDP) do carcinoma do ovário humano A278® que são resistentes à cis-platina» Aqui o critério consiste em que a relação entre as concentrações inibidoras do crescimento celular CI5© A2780/124 ou CI5@ A278©/DDP e CI5© Α278Θ í 4»Θ» Para TNO—40 as relações aqui encontradas foram de 3,3 e 3,6 respecii— vamenta» Para cis-platina os valores corresponder*tes são da 1@ e 12 =, è respec t i vamen te.
u composto activo de âuDi· OD uum u mVfc?n Lu pud S 3St ρreosrado de um modo conhecido ρ6ίΓ S0 s H OrSpd.rd.Ç 8.Q É i 1 lis L r*sd B. nas SHsmpI 05 que se · seguem L· }. buí p 1 ο I a -aicioro-i -hlsCaminometil )ciclopsntane--Dlatina- í0? Φ3ò moí ] > KvRtC14 e 1/,2 q άθ sal di-HCl de iI)cic1 Dpsni "ano são dissolvidos em 20® ml de â,yuci destilada,
Pi 501 U.u. SO É
liεοida até 9®°—v5°U
Uma solução de 6„9 g de NaOH em 7® ml de água destilad; à adicionada numa taíía tal que se atinja pH ;< 7 CpH final = suosiancia sólida formada é separada oor filtração C OÍR S-L-.C C ã*í~i fS φ lavada com água destilada ( D0 ml) e acetona (25 ml)„ h subs tân cia sólida seca é misturada CD01 Ò&&-800 ml de MH3 líquido. A f r- scção inso1úve1 é separada par filtração. Aoós evaporação do ; NH3o produto é 1 avado com HC1 2M (5Θ ml) s destilada ( 1 00 ml).
beco SíTí Secador sobre SSO os 23 g í68%> ΗΠ éx 1 X SB e1ementar % % Cal cul ada em peso L íi a! .1 H s 4,®9 N
l % Encusiti- auos > sffl r= vi -=; μ /1 * “r & * _ -7 ·_· tHa *j *- · Espectro a--EMN em DMSO-d o í! \ j 1s—f ·*—. fij; ,**ΐi.Π'**. Sfii ppíi! rs lat. CH2 (anel) s 1 íl i. 5 "YD CH2 < NH2) ã 2 ,18 IMH2 s 4 s9© Csatêl i te- OinO jl O Jo Tetracloro-li -bi 'Ξ-S0ii.no met g \ *£? 3 β?3 8 ffiul pis. tin -3.“ (1 11 s: : bUSpS! iS- so é -a c 1 o |.-Q du ra nte ‘ ga s c lo fO SiTi mis tu.r da rea de cis--dicloro~Í „ l-hisCaiíiinoraetil )ci-são suspensos em 4© ?Til de é.qu.a destiladas jcida até 7©°CS sendo em seguida feita lora» cOíTí aqi tacão„
sfHlUVAUU do oassar H Hí X 3 u .Lii ra é arrefecida s a subs tância sé1 ida è separad por til traç’ão c ocn suc c a.o c I avad a. CCnTi a. cila a o es· *c x X a. d a e 3* s c a s o t3 r> ΚϋΗ sofa pressão reduaida»
Ssc i Ui O ~C Í d LJ S· 2^0 q ç 7t=%) de substância sólida á 1 ise E1 siaen tar s Calculados em peso 5 L- 5 18 ? ©8 H s 3 3 47 M s 6 = ©2 Encontrados em peso s U 3 18 3 @6 H s 3 3 4ó N 3 ò 314 i peccro “™Rri M eui D1-1SQ—dò s 'vf^H J.hN 1 Ί à©5 0 *0. v x 0¾ ecTt o l pm relati vqs a TMS) i2 (snsi; 3 I η 50 12 CNH2) 5 2 V7f5
Ε κ 0 ίΓι ρ 1 ο I c "D25 \ ShsIFiushS í! X >
Lii.S~gl.il f a tO~ t rsnS'"d li- 1 ΡΓη~ 1 =-, ciclopentano~platina--CIV) y__ sm lí€> ml de éoua -ciclopentano—platina—íIV) sSo suspense esta suspensão 252i g í 0=,00/ moí/ os su. j. Tato de bκc1usão de prata e a mistura ][S7. aqxtada ourante horas com iltraclo e lavado com U AqUi formado ê separado por áqu.a destilada (2© ml) = evaporado sob prsssSo U filtrado amarelo transparente ê edusidan São obtidos 3,0 q (81%/ da suostsncia sòiioa
Aná1i se e1smen tar ir. L-β 1 U.LI 1 aoti'=? ii: peso = 2.H20 s r-·. 15s9S H ! 3,83 N : 5 s 3=2 Pt s π s 18 3 24 S = 6s09 «/ Encontrados em peso g Ο s 16=05 H § 3594 N g 5335 Pt g υ 18 5 08 8 5 6,, 09 b.S pectro J' — RHN em D20 (vARIAN T—60)
h 5 W Ui I -3 5 ésO (desvias em ppm relativos ao sal de Na de -ácido trimetilsililpra- pane ssulfón ico) CH2 (anal) « is &?·.!> CH2 (NH2) a. -™... H20/ D20 » 4 e /3
Determinação da acçSo biológica do composto anterior™ Hisn ts preparado = ÇitotmiiçM^e..-Ín-.vi.tro fi acçao citotéxica do complexo de platina foi avaliada in vitro num painel de linhas celulares consistindo em melanorna murino Β16-Ε1Θ3 carcinoma do calon humano HCT-116S carcinoma do ovário humana A2780 e duas sub—linhas de Α278Θ que sSo resistentes á cis-platina„ A linha celular Bíò-Fiã foi mantida numa cultura de Meio Essencial Mínimo de Eagls (MEH) com sais de Earla (Gibco) enriquecidos com 2 mmol de L-glutamina* 2S®6 mmol de oiruvato de sédio? insulina <ã32é unidades/ml)? penicilina/es-treptomieins Clã unidades/ml e i® mcg/ml rsspectivamente)5 amino ácidos não essenciais de HEM C ã,, 6 % em peso de Bioco) e 10% em peso de soro bovino fetal (Hyclone)» As células HCT-116 foram cultivadas em meio de McCoy (Gibco modificado) o qual foi suplementado com 2 mmol de L-glutamina, @512 mmol de L-serina, ®?Í7 mmol de asparaq ina, 135 mmol de piruvato de sódio» amino ácidos essenciais de ΜΕΜ <Θ?625 % em peso5 Bibco)? amino ácidos não
essenciais de MEU <ã.,ò7 % em peso5 Gibco)5 vitaminas de MEM <0S6%? Bihco),. soro de vitelo fetal (10% em peso,, Hyclone) e penicilina/estreptomicina (í Θ unidades/ml e lã mcg/ml rsspsctivamente). As linhas de células A278® sSo cultivadas em meio RPM1 1640 (Gibco Laboratories) suplementados com soro de vitelo fetal íl®% em peso» Hyclone)s 2 mmol de L-glutamina e penicilina/ss-treptomicina» Todas as linhas celulares foram incubadas a 37°C numa incubadora com 5% em volume de 002 com uma humidade atmosférica elevada»
As células crescendo logaritmicamente foram recolhidas por meio de Iripsinisaçlo suave e foram adicionadas 4»Φθβ células a uma placa de microtitulaçSo com 96 cavidades (Gostar)„ As placas foram incubadas durante uma noite em 5% em volume de C02 a 37*0 para permitir que as células aderissem à placa- As células foram então tratadas com complexo de platina ou cis-platina e foram incubadas durante 72 horas- As placas foram mudadas de posição e agitadas para remover os meios- compostos farmscologicamente activos e células que se tinham soltado- Adicionou-se formalina (i®%> numa solução salina fisiológica tamponada com fosfato e as células foram finadas durante 1® minutos- 0 agente fixativo é removido e as placas são secas ao ar- coradas durante 15 minutos com ®-®®75% em peso de violeta cristal? lavadas duas vezes e secas ao ar» A mancha foi tornada solúvel com 0,2 ml de ácido acético M/etanol í 1 s 1 > e as densidades ópticas são determinadas com a ajuda de um leitor de placas de microtitulação Dynatech MR 6ΘΘ» Os valores CI5® (a concentração em mcg/ml que causa 5Θ7 de inibição do crescimento celular) foram calculados com o auxilio de análise ds regressão linear dos dados de absorção»
Os resultados dos testes de citotoxicidade in vitro são indicados no Quadro A» 0 composto em questão é citotóxico para todas as cinco linhas celulares- Contudo, o facto mais importante consiste no facto das sub-linhas de carcinoma de ovário humano Α278Θ (A2780/Í24 e A278Ô/DDP) que são resistentes â cis-platina não serem capazes de resistir ao presente composto, como se pode observar a partir das relações CI5® < 4-©„
Actividade contra a leucemia murina L1210 0 complexo de platina foi investigado quanto à sua acção anti-tumoral contra a leucemia nsurina L121 ®- Ratinhos CDF1 com um peso de 2® g foram inocuulados intraperitonealmente com 10w células asciticas de leucemia Li21®= A administração do complexo activo foi iniciado no dia a seguir á implantação intraperitonaai do tumor. 0 complexo foi administrado em quantidades variadas por meio de injecções in traperi ton.aais ·.· Foram usados grupos de & ratinhos para cada dose sendo tratados com uma dose única do complexo no dia do tratamento. Foi incluido na experiência ura grupo de dez ratinhos de controlo tratadas cora uma soluça o salina, fisiológica» Os ratinhos tratados com cis-diamina-—diclora-ρlatina íeis—platina) forara incluídos como elementos de comparação positivos» Os ratinhos foram pesados antes do tratamento e de novo no quinto ou sexto dia e a alteração média na peso foi considerada como uma medida da toxicidade» Os animais foram avaliados diáriamente quanto à mortalidade e as experiências foram terminadas após 3© dias» A actividade do tumor foi determinada tendo como base a % de T/C, a qual representa a relação entre o tempo de sobrevivência médio do grupo tratado com o complexo activo relativo ao tempo de sobrevivência médio do grupo de controlo tratado com uma solução salina fisiológica vezes 1Θ0» Os ratinhos tratados com solução salina fisiológica têm usualmente um tempo de sobrevivência médio de 7 dias» Um composta é considerado como activo quando este origina um T/C > 125%. 0 Quadro B contem um resumo da avaliação do complexo quanto à acçso anti-tumoral contra a leucemia murina LÍ210» A % dos valores de T/C que são obtidos para cada dose examinada é indicada» 0 composto em questão íTNO_40) é activo em todas as doses indicadas., sendo o T/C máximo ds 193% numa dose de 4 mg/kg.
AccSo contra o melanoma B1a 0 composto activo (TNO-40) é avaliado quanto à acçSo anti-tumoral contra o melanoma Bió» Ratinhos BDF,, 10 por grupo, são inoculados intraperitonealmente com «3,5 ml ds uma suspensão de tecido homogénea a í©% ípeso/vo1) de roelânoma Blé» 0 tratamento intrapsritonsal com o composto activo foi iniciado um dia após a implantação e foi mantido diáriamente durante um total de 9 dias, u grupo de controlo tratado com uma solução salina fisiológica a grupos tratados com cis-platina foram icluidos em cada experiência, Os ratinhos foram avaliados diáriamente quanto â sobrevivência e os testes foram interrompidos após 6Θ dias, 0 tempo de sobrevivência médio dos ratinhos tratados com o agente activo em relação ao de comparação (% T/C) foi usado como uma medição para a acção anti-tumoral, Um composto é considerado como sendo activo com uma % T/C de 125%,
Os resultados dos testes sobre os complenos metálicos são resumidos no Quadro C, em que é indicada, a % T/C que é alcançada com cada dose, 0 presente composto é activo a ®?4S Θ58 e 13ó mg/kg por inj ecçao, com uma % T/C máxima de 163% com uma dose de ©,8 mg/kg por injecção, ficção contra o sarcoma de células reticulares H507Ó 0 complexo foi também avaliado quanto à acção anti-tu-moral contra o sarcoma M5076 implantado subcutâneamente. Ratinhos BDF1 .= 8 por grupo, foram inoculados subcutãnsaments com um fragmento de um tumor Η5Θ70, Os ratinhos foram tratados intrave-nosamente começando 5 dias após a implantação e de novo nos dias 95 13 e 17s realisando-se assim um total de quatro tratamentos. Foram testadas quatro doses do complexo. São incluídos nesta experiência um grupo de comparação tratado com solução salina fisiológica e grupos tratados com cis-platina. Os ratinhos foram avaliados diáriamente quanto à sobrevivência e os testes foram terminados após 75 a ΒΦ dias, A acção anti-tumoral foi determinada tendo como base a) tempo de sobrevivência médio dos ratinhos tratados com o composto activo em relação ao dos ratinhos não
js tumores implantadas " / Q) g } 'tempo meαxo suhcutSneamente atingirem Um l!SSD 0fc? I grama sm ratinhos trat. com o composto •activo em i ΓΘ1 B.Ç. cá O sos ratinhos nSo tratados ( i Um composto ê c onsidera d o como se ndo actxvo se oriQirssr uifi T fi
12o% qu for l“C
Os resultados dos testes n g 0 i_ oiísp 1 a?κu de ρ 1 a L i na i=-áti resumidos no Quadro D em que & ind i c a d a a percentagem T/C e T-C [Jkz\í cl t. cl ti cl dose testada» 0 composto sífí que s±'ão é -activo a 3 & a 4 ma/kg por xnjeccso e clã. oripein a % de 1ores T/C tíe 126 CS 125% nsspeutivdiiien Le ν'-aiuir*=?» de e *-v-^ “7 dias»
IC*0 (mcg/ml) A2780/124 A2780/DDP Composto B16-F10 HCT116 A2760 (relação) (relaçío) Cis-platina 9^3 Bj5 2,3 23 (10) 28 (12,6) TNO-40 7^4 16 V 21 (3?3) 23 (3;6) relação ICbo A27B0/124 ou ICao A2780/DDP ICso A2780 ICbo A2780
lò
Compostos Dose* % T/C Gis-platina 4 131 6 138 8 131 10 138 TNO-40 2,5 · 179 4 193 6 186 8 180
Dose é mg/kg administrada i.p. uma vez no dia 1 V InibiçSu
d D
n _ _ _ n<5 L f X St 11~21ίΙ·Ζ& K·1 λ ι^ί
Compostos Dose % T/C Cis-platina 0,4 117 0,8 137 V 171 V 146 TNO-40 0.2 127 0.4 137 0,8 163 V6 139 2.4 / 83
Dose é mg/kg por injecção administrada i.p. no dia 1-9
·*;! /ò
Inibição do Sarco-sB
Composto Via de tamento tra- Dose I % T/C T-C Cis-platina iv 3 134 18,3 4 135 16f3 5 131 20,5 6 121 20 TNO-40 iv 3 126 16,8 4 125 20,3 5 toxic 6 toxic
Dose é mg/kg administrada i.v. no dia 5, 9, 13 e 17
Claims (2)
- caracterizado oelo facto de uw composto com a fórmula 4ch2nh2 ch2nh2 ser feito reagir com KflPtClaJ sendo o produto da rsacçSo clorado s feito reagir com sulfato de prata.»
- 2;I., - Processo para a obtenção de uma preparação com uma acglo anti-tumoral caracterizado pelo facto de se incluir na referida preparação pelo menos um composto com a fórmula 3* como COÍUDOSto âC ti VO » O™ n "" rro-uesso para. a. od tenção oe pr epa.r aç-i-íe—· mu 1 d a cl as com uma a.cção anti-tumoral, caracterizado pelo facto de ss ► \ ο IΠi_ IU.ir ! f-3.-=:- rsf fcíΓ1Q3.S fòrrnula 3» μΓtóp-=ir'a.çSss ura conteúdo'do composto com a Lisboa, k'9 ds Aposto de 1989Agente Síicisi da Prapriedatie Industrie! RUA VICTCH CORDON, 10-A, 1/ 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802149A NL8802149A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91568A true PT91568A (pt) | 1990-03-30 |
Family
ID=19852834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT91568A PT91568A (pt) | 1988-08-31 | 1989-08-29 | Process for the preparation of platinium (iv) diamine complexesand anti-tumour preparations containing same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5028727A (pt) |
| EP (1) | EP0357108A3 (pt) |
| JP (1) | JPH02108693A (pt) |
| KR (1) | KR900003187A (pt) |
| CN (1) | CN1021912C (pt) |
| AU (1) | AU619881B2 (pt) |
| DK (1) | DK427689A (pt) |
| FI (1) | FI893877A (pt) |
| HU (1) | HU203246B (pt) |
| IL (1) | IL91087A0 (pt) |
| NL (1) | NL8802149A (pt) |
| NO (1) | NO893483L (pt) |
| NZ (1) | NZ230127A (pt) |
| OA (1) | OA09128A (pt) |
| PT (1) | PT91568A (pt) |
| YU (1) | YU162589A (pt) |
| ZA (1) | ZA895865B (pt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990012018A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-18 | Daikin Industries, Ltd. | New fluorocarbon platinum complexes |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| US5238955A (en) * | 1990-04-10 | 1993-08-24 | Asta Pharma Ag | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines |
| NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
| GB9020129D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in refining |
| JP4664424B2 (ja) * | 2008-09-03 | 2011-04-06 | ユニーテック株式会社 | 白金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
| CN101492539B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-11-16 | 北京联合大学 | 二氯聚天冬氨酸铂 |
| JP4621285B2 (ja) * | 2009-01-19 | 2011-01-26 | ユニーテック株式会社 | 金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
| JP5179628B2 (ja) * | 2011-07-15 | 2013-04-10 | ユニーテック株式会社 | ４価白金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| NL8302115A (nl) * | 1983-06-14 | 1985-01-02 | Tno | Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
-
1988
- 1988-08-31 NL NL8802149A patent/NL8802149A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-24 EP EP19890201952 patent/EP0357108A3/en not_active Withdrawn
- 1989-07-24 IL IL91087A patent/IL91087A0/xx unknown
- 1989-07-28 NZ NZ230127A patent/NZ230127A/en unknown
- 1989-07-31 US US07/386,881 patent/US5028727A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-10 ZA ZA895865A patent/ZA895865B/xx unknown
- 1989-08-15 AU AU39928/89A patent/AU619881B2/en not_active Ceased
- 1989-08-17 FI FI893877A patent/FI893877A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-18 OA OA59628A patent/OA09128A/xx unknown
- 1989-08-21 YU YU01625/89A patent/YU162589A/xx unknown
- 1989-08-29 PT PT91568A patent/PT91568A/pt unknown
- 1989-08-30 NO NO89893483A patent/NO893483L/no unknown
- 1989-08-30 JP JP1221854A patent/JPH02108693A/ja active Pending
- 1989-08-30 CN CN89106648A patent/CN1021912C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 DK DK427689A patent/DK427689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-30 HU HU894503A patent/HU203246B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 KR KR1019890012444A patent/KR900003187A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1021912C (zh) | 1993-08-25 |
| JPH02108693A (ja) | 1990-04-20 |
| DK427689A (da) | 1990-03-01 |
| US5028727A (en) | 1991-07-02 |
| FI893877A0 (fi) | 1989-08-17 |
| FI893877A (fi) | 1990-03-01 |
| CN1040591A (zh) | 1990-03-21 |
| KR900003187A (ko) | 1990-03-26 |
| HUT53113A (en) | 1990-09-28 |
| AU3992889A (en) | 1990-03-08 |
| EP0357108A2 (en) | 1990-03-07 |
| YU162589A (en) | 1991-02-28 |
| NO893483D0 (no) | 1989-08-30 |
| NO893483L (no) | 1990-03-01 |
| IL91087A0 (en) | 1990-03-19 |
| HU203246B (en) | 1991-06-28 |
| NZ230127A (en) | 1991-06-25 |
| ZA895865B (en) | 1990-05-30 |
| NL8802149A (nl) | 1990-03-16 |
| DK427689D0 (da) | 1989-08-30 |
| OA09128A (en) | 1991-10-31 |
| EP0357108A3 (en) | 1990-12-27 |
| AU619881B2 (en) | 1992-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JP4932994B2 (ja) | 抗癌性カルシウムチャンネル遮断薬 | |
| HU183014B (en) | Process for preparing anticanceric pharmaceutical compositions containing platinum-diamine complexes as active substances as well as the platinum-diamine complexes | |
| US5091521A (en) | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| US6699901B1 (en) | Dicarboxylato diammine platinum derivatives and compositions comprising them as anti-tumor agents | |
| PT727430E (pt) | Complexos de platina | |
| EP0185387B1 (en) | Novel, n,n'bis(sulfonyl) hydrazines having antineoplastic activity | |
| PT91568A (pt) | Process for the preparation of platinium (iv) diamine complexesand anti-tumour preparations containing same | |
| NO811449L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et organisk platinakompleks | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| CA1238854A (en) | ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES | |
| US5132323A (en) | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity | |
| JPS61171495A (ja) | 白金錯体類及びその製造方法 | |
| JPH0160471B2 (pt) | ||
| US4892887A (en) | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity | |
| US5034553A (en) | Platinum-(II)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action which contains this compound and also shaped preparations with an anti-tumour action | |
| CN114177177A (zh) | 一种乏氧肿瘤选择性激活前药的制备方法 | |
| Schurig et al. | Experimental antitumor activity of BMY-28090, a new antitumor antibiotic | |
| US5506217A (en) | Phosphonates as anti-cancer agents | |
| US5041579A (en) | Platinum complexes and uses therewith | |
| SU1069385A1 (ru) | Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-( @ -пиперидино-этил)-бензимидазоли , обладающий способностью угнетать иммунитет | |
| KR940010298B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| RU2033998C1 (ru) | Комплексное соединение цис-диаминоплатины (ii) с сополимером na-соли малеиновой кислоты и фурана, обладающее иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью, с широким интервалом терапевтических доз при низкой нефротоксичности | |
| WO1984002272A1 (en) | Antitumor composition, method for treating tumor, and use of the composition for treating tumor | |
| CN116478227A (zh) | 一种基于调控O-GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用 |