CN101492539B - 二氯聚天冬氨酸铂 - Google Patents

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Abstract

为寻求高效低毒的新型铂类抗肿瘤药物，在水溶液中以聚天冬氨酸链节与氯亚铂酸钾、硝酸银三者摩尔比为2:1:2的比例合成了二氯聚天冬氨酸铂。通过差动热分析、元素分析、红外光谱初步确定了其基本化学结构及理化特征。用改良的MTT法，选用Hale细胞株对其进行了体外抗肿瘤活性的测定。结果表明新合成的铂配合物具有一定的抗癌活性。二氯聚天冬氨酸铂水溶性好，预期毒性低，如能通过的安全性评价和临床实验，有可能成为一种新型抗癌药物。

Description

二氯聚天冬氨酸铂
技术领域
本发明涉及一种新型的铂抗癌药物。
背景技术
顺铂、卡铂等铂配合物目前已经应用于卵巢癌、睾丸癌等肿瘤疾患的治疗，然而这类药物在低剂量下也存在严重的毒副作用，同时还存在溶解性差等不稳定等缺点，寻找高效、低毒的新一代抗癌药物是医药领域的迫切任务。目前，人们合成了数以千计的铂配合物并进行了抗肿瘤活性的评价，大约有30个左右的铂配合物进入临床试验阶段，但是总体水平上没有超过顺铂。最近几年，基于对肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解，人们不再局限于顺铂、卡铂的经典模式，大胆设计出不同于原来构效关系的非经典药物，采用先进的给药方式如缓释药物、靶向药物是研究该类药物的重要方向之一。药物控释系统与传统的给药方式相比具有包括提高药物功效、降低毒副作用、改善药物性能使用方便等诸多优点。这些载药系统通常使用人工合成的高分子聚合物作为载体，把药物载入高分子上，在人体内药物逐渐释放出来，聚合物材料在人体内生物转化后排出体外。药物控制释放体系不仅可缓释药剂，还可将药物释放到特定的位置，从而防止药物在非目标组织上聚集，增强其生物利用率是目前药学研究最活跃的领域。
在众多高分子材料中聚天冬氨酸生物相容性好，可自行降解、代谢。1985年Williams等首次报道聚天冬氨酸对氨基糖甙类抗生素肾毒性具有保护作用，而不减低其抗菌活性，此后国外陆续从生物化学、病理形态、功能改变等方面研究支持并肯定了这一论点。聚天冬氨酸是一种新型水溶性高分子，具有无毒和类蛋白结构特点，在药物缓释、药物载体等多方面得到了广泛的应用。聚天冬氨酸制备方便，产率高，成本低，可大规模生产。因此，我们选用聚天冬氨酸作为配体合成聚天冬氨酸铂配合物，试图获得一种具有药物缓释作用且低毒的铂类抗癌药物。
发明内容
聚天冬氨酸无毒、可生物降解，通过聚合过程的控制其平均分子量可在不同的范围进行选择。聚天冬氨酸是新型的水溶性高分子，目前可以大量生产，已作为絮凝剂等不同的领域之中。
聚天冬氨酸一般通过聚琥珀酰亚胺制备。聚琥珀酰亚胺不溶于水和有机溶剂，可溶于碱性水溶液。在碱性条件下聚琥珀酰亚胺发生水解，水解后聚合物的环状链节打开成链状链节形成聚天冬氨酸盐，聚琥珀酰亚胺水解过程可以表示为：
Figure GSB00000476452700021
聚琥珀酰亚胺可在室温条件下溶解于碱溶液中，2mol/L的氢氧化钾、氢氧化钠或氨水都可以达到类似的效果。
聚天冬氨酸盐和氯亚铂酸钾可直接合成二氯聚天冬氨酸铂。加入氯亚铂酸钾两倍摩尔比的硝酸银，其目的是使氯亚铂酸钾中心原子铂的两个氯离子配体转化成氯化银沉淀而与聚氨基酸配合。由于硝酸银会将聚天冬氨酸沉淀，影响反应进行，应先将氯亚铂酸钾与硝酸银加入混合，最后加入聚天冬氨酸钾溶液。综合其他因素认为反应条件控制在氯亚铂酸钾、聚天冬氨酸盐和硝酸银的投料摩尔比为1∶2∶2，70℃反应8小时为宜。
用聚天冬氨酸在水溶液中与氯亚铂酸钾反应而得二氯聚天冬氨酸铂：将氯亚铂酸钾溶于蒸馏水中，然后加入硝酸银水溶液，将二者混匀后再加入聚天冬氨酸盐溶液，70℃水浴反应8小时后，冷却到室温，过滤后于65℃减压蒸馏剩余少量溶液，停止蒸馏冷却后加入等体积的无水乙醇出现棕色沉淀，过滤后的固态物质经自然风干，其中，聚天冬氨酸盐溶液是将聚琥珀酰亚胺溶于碱溶液中形成透明溶液，再用少量浓硝酸将溶液pH值调至6而得到。
所述聚天冬氨酸盐为聚天冬氨酸钾、聚天冬氨酸钠或聚天冬氨酸铵。
将反应物的薄层色谱图和产物色谱图对比，可以了解是否有新物质生成以及反应进行的情况，通过物质在薄层上所显的颜色和比移值进行合成初步定性。用0.5％CMC溶液和硅胶混合均匀铺于载玻片上，风干。以苯∶丙酮∶水为3∶17.5∶4的比例为展开剂展开，碘蒸气显色。氯亚铂酸钾的薄层色谱呈现棕褐色斑点，比移值约为0.6左右。二氯聚天冬氨酸铂斑点为砖红色，比移值约为0.7左右。
将二氯聚天冬氨酸铂用差动热分析仪进行差式扫描量热法(DSC)测定(仪器条件：Al2O3为参比、量程20mW、起始温度20℃、终止温度400℃、升温速率10℃/min、空气气氛)，与反应物对比以确定新的物质生成，二氯聚天冬氨酸铂的DSC图谱见附图1。
对二氯聚天冬氨酸铂进行红外分析测定，二氯聚天冬氨酸铂的红外光谱图见附图2。聚天冬氨酸合铂的红外吸收3386cm-1为氨基酸盐中氨基(-NH-)的伸展振动峰；1658cm-1为羧基(-COO-)的振动峰；1387cm-1为氨基(-NH-)的弯曲振动峰；538cm-1为仲酰胺(-CO-NH-)伸展振动峰。与聚天冬氨酸钾的红外图相比，二氯聚天冬氨酸铂的氨基和羧基的吸收峰基本没有发生较大变化。所以，初步判断铂只与聚天冬氨酸的羧基发生了配合作用。
用元素分析仪(氯元素采用氯化银沉淀法)对二氯聚天冬氨酸铂的元素组成进行了分析，结果见表1。
表1.二氯聚天冬氨酸铂的元素分析结果
Figure GSB00000476452700031
结合红外光谱和元素分析初步认为二氯聚天冬氨酸铂的化学结构可用下式表示：
Figure GSB00000476452700032
对二氯聚天冬氨酸铂进行体外抗癌活性的检测。将对数生长期的癌细胞制成细胞悬液，接种于96孔细胞培养板中，每孔加细胞悬液(或培养液)200μl。将合成的二氯聚天冬氨酸铂经培养基液溶解，并稀释成3、6、12、25、50μg/ml后各取20μl分别加入到细胞液的培养孔中，每个浓度作三个平行孔。同时设空白对照组(只加培养液)、阴性对照组(加细胞液及培养液)、阳性对照组(加细胞液、培养液及与二氯聚天冬氨酸铂相同浓度梯度的顺铂)于37℃，5％CO2培养箱中继续培养。培养72h后，弃上清液，每孔加入200μl培养液与20μl四甲基偶氮唑盐(MTT)显色，继续培养4h后，弃上清液，每孔加入200μl二甲基亚砜中止反应后在550nm波长下，用酶标仪测定每孔吸光度值。计算细胞抑制率(抑制率＝[1-试验孔OD540/阴性对照孔OD540]×100％)，结果见表2。
表2.二氯聚天冬氨酸铂对癌细胞的抑制率
Figure GSB00000476452700041
具体实施方式
准确称取聚琥珀酰亚胺10g，溶于2mol/L氢氧化钾溶液中，待其完全溶解后溶液呈深红色且澄清透明，加入浓硝酸将溶液pH值调至6备用。
准确称取氯亚铂酸钾0.255g溶于10ml蒸馏水中，然后加入0.209g硝酸银(溶于10ml蒸馏水中)，将二者混匀，最后加入上述聚天冬氨酸钾溶液1ml，氯亚铂酸钾、硝酸银、聚天冬氨酸钾三者摩尔比为1∶2∶2，用黑色塑料布包裹反应的三角瓶，在70℃水浴中磁力搅拌反应8小时，冷却过滤后于65℃减压蒸馏，剩约10ml溶液，溶液呈透明暗红色，停止蒸馏。加入等体积的无水乙醇后溶液出现棕色沉淀，过滤后的固态物质经自然风干后为暗红色晶体，蒸馏水重结晶得产物。

Claims (2)

1.铂抗癌药物二氯聚天冬氨酸铂，其特征在于，用聚天冬氨酸在水溶液中与氯亚铂酸钾反应而得：
将氯亚铂酸钾溶于蒸馏水中，然后加入硝酸银水溶液，将二者混匀后再加入聚天冬氨酸盐溶液，70℃水浴反应8小时后，冷却到室温，过滤后于65℃减压蒸馏剩余少量溶液，停止蒸馏冷却后加入等体积的无水乙醇出现棕色沉淀，过滤后的固态物质经自然风干，其中，氯亚铂酸钾、聚天冬氨酸盐和硝酸银的投料摩尔比为1∶2∶2，聚天冬氨酸盐溶液是将聚琥珀酰亚胺溶于碱溶液中形成透明溶液，再用少量浓硝酸将溶液pH值调至6而得到。
2.根据权利要求1所述的二氯聚天冬氨酸铂，其特征在于，所述聚天冬氨酸盐为聚天冬氨酸钾、聚天冬氨酸钠或聚天冬氨酸铵。
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