PT91327B

PT91327B - Emplastro de varias camadas

Info

Publication number: PT91327B
Application number: PT91327A
Authority: PT
Inventors: Joel Sinnreich
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-08-02
Filing date: 1989-07-31
Publication date: 1995-07-06
Also published as: DE58906975D1; DK377589A; ZA895858B; PT91327A; IL91123A; IE63498B1; PH27157A; NZ230137A; DK377589D0; EP0356382B1; US5032403A; CA1337270C; IE892488L; KR900002765A; ATE101511T1; AU618114B2; JPH0278615A; IL91123A0; ES2062093T3; EP0356382A2

Description

CIBA—GEIGY AG

EMPLASTRO DE VÁRIAS CAMADAS

MMEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

D presente invento diz respei to a um siste,í,a terapêutico transdôrmico na forma de um emplâstro de várias camadas para a adm ι n i s t* r a ç So de sub st-Snc ias activas com capac idade de penetraçâO) oca forma de um s i s ι-ema matr iz , con tendo rolo menos t r d s c a m -a d o s ' ti i uma camade de cober Lure. j que e popíííoóvoI aos tono t i t u i π t es do. camaca reservatório lo) ?

bl uma ctimudu reservatório com capac idaoe para fornecer substância activa e que consiste num copolíóiero em cadeia, eventuaimente de ligação cruzada e o base de estireno, alcadienos e eventuaimente aiquenos misturados com ρ*_.·ϊ imeros adesivus e que e i acui tu — tivamente apresemada com uma camaoa de memorana rides.í vu u.di c ional e que contem pelo menos um f.gent-e promotor cie permeabi i ioade na peie oe subscànc ias activas e, facultativamente, outros auxiliares farmacêuticos, e 'bad original $

c) · uma película protectora que pode ser arrancada oc c a m a d a r ese r va t·ó r i o .

Jba

AD ORIGINAL

Ο invento dis respeito a um processo para ração de emplastro de várias camadas para administração mica de substâncias activas que tèm a capacidade de através da pele, dem como ã sua uti1ixação terapéuti prevenção e tratamento de vários estados e doenças.

Γ'

a prepa-t· r anseie rpenetrar

C et p tr* P cl ci

A aplicação tópica de substâncias activas com cremes, pomadas, pastas, loções, etc., pode, ao contrário de outras formas de admi nistração parentérica, nomeadamente intravenosa, ser feita por praticamente todos os próprios doentes e é também indolor. E.m comparação com administraçãc c om comprimidos ou capsulas, a aplicação tópica é uma a a oe au a da guai ido a dec onipos i c áo da subs tánc ia acti va , na pelo f iqado, torna necessário elevaoas dosagens, com aumentado de efeitos secundários.

ter π a t i va p ci ...· Ç? ci 'χί CT h l uni risco ~· ci tJ tr? ” ír» t? ’-1L-ítr? cl P’€? Ρ ΓΛ *£·«·. L¹ ϊ 1 lÓcíCÍu? i» U t.· í? t-cí Π C 1 c·. ri cit-j. V cl S sistémicas pode ser consideravelmente aumentada com determinados agentes gue promovem a sua penetração na pele (agentes de penetração na pele ou agentes penetrantes, promotores de fiuxo), po r exemp 1 o, c om su 1 f óx i do d i rue 111 o, d i met· 11 f o r mam ι da ou su 1 f ò.x i do metil-n.....dodecilo, ver Patente dos E.U.A. 3.257.664,

- d o d e c ι 1 - a z a c i c 1 o - h e x a n - 2 - o n a , v e r Pa t- e n t e d o ·» £ . U . A ou

316.693

Eistes auxiliares são também conhecidos como agentes gue aumentam muito fortemente a permeatd 1idado de muitas substâncias activas sistémicas. A adequabi1 idade de eucalipto! e misturas oe eucaiiptol com outros agentes de penetração na pele, em especial misturados com N meti 1 2 pi rrol ioo na na relaçao Oe 1 ι 1 , para. uumenf ar a permeabi 1 idade de substâncias activas sistémicas om produtos tópicos, tais corno cremes, pomaoas, pastas e ioçâe=j, oc-·.. , e descrita no Pedido do Patente Europeia 69.365.

BAD ORIGINAL &

No ent«nto, as rei caricias Fⁱrspârftçôs5 top-icas podem ser aplicadas apenas por um curto período de tempo, devem f re— p..e n t o rue 11 te ser renovadas e, em seral, devido a sua distribuição n a p e 1 e n á o s e r u n i f o r rn e, p e r rn i t e m a pen a s d o sage n s i n e x a c t a. s d a substância activa. Em alternativa à aplicação com preparações d e s t e s t- i ρ o s, e especial m e n t e a d e ρ u a d a a a ρ 11 c a ç á o d e s u b s t a n c i a s activas sistémicas com sistemas terapêuticos transdèrmicos, quando se pretende uma libertação continua do substancia activa com período de tempo.

c. o í'í ι ρ· ο η ο n t· e d a dosagem controlada durante um prolongaoo

No entanto, oevido a f rac. a permeai.·i 1 idade da pele, eni espec ia 1 o a camada córnea exterior oa pele, as sunstanc ias activas sistémicas a ser administradas tr an aciermi c ame; i te cobí sistemas terapêuticos deste tipo devem obedecer ao seguinte per f ι 1 de requi si tos ;

1. Apesar da função de barreira da camada cdrnea exterior, elas devem ser capazes de penetrar sufi c ient-ement-e at ravés da pele ate t erem acesso ao sangue c i r c u1a n te;

2. Devem ser bem toleradas pela pelei •3. Devem adicionalmente ser adequaoas para utilização

profiláctica ou	te r apêu t- i c a c	Kr 1 L‘l'«'JL» ΡΓοΖυ L.'U f-¹ -o, i ci
terapia de subst	:·ítuiçáo (ver	t- '..ί l i i L> fcí 11 ί H . í it.- _t ΐ irtrOlcÃ
.1 n t e r n a t i ο π a .1 4	< P') , i ) pá	ig.

Este rigoroso perfil de requisitos iimita a escolha das substâncias activas disponíveis que podem ser administradas transdermicamente, de modo que os correspondentes sistemas turaptíuti cos tem, at e agora , sido uti 1 izados em terapna com

BAD ORIGINAL — A

àpenas algumas substâncias activas, por ' c? X & ΓΛ p 10 , C Ο ί'ϊ'ί A ·=» cias activas escopol ami na, nit-rogl icerina, estradiol ou na .

suostanc1onidiExist-em de igual modo problemas com o emprego dos respectivos agentes de penetração na pele em sistemas terapêuticos transdérwicos. Devido ao seu elevado poder de dissolução para material orgânico polimesico, estes podem alterar de rorma desvantajosa a manutenção da forma dos constituintes do sistema. Nos sistemas matr iz gue se aestinam di rec tamente a prcduçau industrial , a camada matriz separasse da camsdut du cuuert-ura adesiva gue esteja presente. Ocasionalmente, a acção adesiva da camada matriz torna-se involuntariamente tão forte gue e possível remover a emplastro de noco apenas com a apl icação oe uma ί or%.a maior.

Γ' ϋ presente invento tem o objectivo de produzir uma administração de substâncias activas sistémicas n<i sistema maf-riz terapêutica transdêrmi ca com melhor e propriedades de fornecimento. Este oojeci-ivo e o presente invento, gue se refere a. um costuma ransdermico par11cu 1armente vantajoso, na forma de de várias camadas, com unia Carnuda matriz c cmpce ta os em bioco facultstivamente cie ligação cruzada, a eno, misturados com homopolimeros a base de alcano com propriedades de fornecimento, manutenção cie a de s i v a p a r t i c u1 a r me), t e benefica s.

forma para a forma de um estaoi1 idade ai c a n ç a d ο ρ e 1 terapôutico t um emplastro por copolímer base de estilou alcadieno, forma e acção emplastro de várias camadas tem os seguintes constitu i ntes al uma camada de cobertura gue e impermeável aos cons111uιntes da camada reservatório b1;

BAD ORIGINAL

bι uma camada reservatório, que tem a capacidade de fornecer substância activa e que? consiste num copolímero em bloco facultativamente de ligação cruxeda a base de esti renc*, alcadienos e eventual mente alquenos misturados com polímeros adesivos e que e fdeultativamente ap resentadd com uma camada de membrana adesiva adieíonal e que contem pelo menos uma substa. nc ia ac tiva cap*az de p*enet r^r na pele, pelo menos um agente promotor da permeabilidade na pele de substâncias activas e, facultativamente, uutros auxi1íares farmaeduticos, e c > uma película protectora que pode c amada reserva tó rιo.

ser arrancada

Oc

Os termos e definições utilizados ate aqui e daqui para diante tem, de preferência, os seguintes significados dentro do âmbito da memória descritiva do presente invento;

f i c amada de c ooe r tu r a ai c ons i s te num ma te r i a .1 polimórico ou numa combinação de materiais poliíuericos, que deve Ser impermeável aos constituintes oa c ams.ua reservatório oi, em especial aos constituintes líquidos da formulação. Ela actuu como a camada exterior protectora do sistema, e possível usar para a produção desta camada de cobertura poli meros de elevada ou tai.xa densidade, que são facultativamente revestidos com folha de metal , nuFifeadument-e folha de alumínio, tal como copol imeros de politizemo, polipropileno, cloreto de polivmílo, tereftalato oe ρυ 11e11 leno, acetato de celulose, acetato de vini lo/c loreto de vimio, poliacrilatos, poliésteres ou copolímeros de etileno/acetat-o de vinilo. Pre fere-se uma camada de cobertura flexível

L . m ι —----

impermeável que se adapta à forma da parte relevante do corpo a que se aplica o emplastro.

A camada reservatório b) está colocada entre a camada de cobertura a) e a película protectora c) e consiste numa mistura de copolímeros em cadeia que são tolerados pela pele, eventualmente de liqação cruzada e a base de estiseno, a 1 cadi anos e eventualmente alquenos misturados com ρ·ο 1 ímeros adesivos

A

b) contem uma substância activa capaz de ramada reservatór i· c oíííb i na v 6í?£ , po 1 o

I-Í OZi penet-rar através da p*le, ou suai ai *31? >i t prornotop da p©r*fi)is^,al3Í 1 ioado na ρθΐο dt? substânc ia·» t-ivas p t? ní? t p a η t- c?s ) t? T acul t-a t«i. vafiit?nt-Éí auxi 1 lartí» f arrucí ctjut· i iii cr ι I c» '» cos . A camada reservatór ipode adicion λ 1 Γη e n t· e comer um a membrana permeável e adesiva para controlo da qua)it-1*..íade torne cida por unidade de tempo da substância activa que se destina a ser administrada a p^artir do sistema, para a pelo e/ou uma camada adesiva adicional para melhoria das propriedades de adesSo.

us copol ímeros em cadeia a base de estisenu, olenos e grupo do d a s lis aC

1Γ1Γ1 1 ventualmente alquenos sSo conhecido.•orrachas sintéticas que têm um ordenamento irregular ,es dup 1 as na caoeia de cart-ono e que sao ι οι πιοΟ··».ροϊ es t i seno ou po r f*o 1 i mo r ι ..ίο o ao de alcadienos e alquenos com

11· χ r en

Pt copolemerizaçâo pooe t er em pa r ti cula r , ent- re

-uo a 11. ao i enos , por e.xempio, butadieno ou isopreno, e est-ireno ou entre os referidos C._}-te T~~ alcadienos o alquenos, por exemplo, etileno ou propileno, e estireno. Os copolímeros em cadeia preferidos têm um teor monómesos de alcadieno ou um teor em monómesos de alcadienos/alquenos de pelo menos 40% de preferência 50%. São partieularmente preferidos os copolímeros em cadeia á base de estireno, alcadienos e eventualmente alquenos e que sSo comerciaΪizados na forma de

P ^SAD ORIGINAL Λ nome s c orne rcia1s de borrachas sintéticas peia Shell com CARIFLEX E KRATON.

Us referidos copoli meros em cadeia podem ser de ligação cruzada por adição de agentes de ligação cruzada usuais tais como enxofre ou aditivos capazes de libertar enxofre, tais como dissulfeto de dimorfolilo 2~morfoiinoditiobenzotiazol, dissulpeto caprolatámico ou tetra-sulfato de dipentametileno-tiurame (agentes vulcsmzantes), eventuaimente com a adição de a c e 1 e r a d o r e s d e v u 1 c a n i z a ç ã o, e ííi © s p e c ial d o t i ρ o s u ± t © ι iam i u a s,, triazinas, guanidmas, tiurames, di tiocarbamat-os, xantatos, produtos de condensação t· i ouse i as, ut i 11 zando-se b a s e d e a 1 d e i d o / a m i n a , aminas os usua i s p rocessos de vu 1 c an i z a ç áo , ou oe preferência a temperaturas inferiores a 100

O . L.fí, uti 1 izar agences vul canizantes , os copoi inieroa em cadeia pooem se r to ta 1 ou pa r c ial men te de 11 ga ç ão c r uzada , na sup© r ί i c i e ou profundamente, de preferônc ia por exposição a radiação de elevao-a potenc ia, f acu 1 ta t i vamente com a aoição de f ·_.* tossens 1t1 zudo rtís, Õô por exemplo, com radiação gama, por exemplo, ci t ontes numa guiia r a d i a ç ã o e 1 e c t r ό η i c a o u r a d ι a ç S o u 11· r a v i o 1 e t· <. comprimentos de onda de cerca de 200 a 400 nm, gue e produzida em lâmpada a vapor de mercúrio com desearga de ai tu ρresaso ou t*ei pressão.

ο ι ime r os
em c	aae i a	ci
do	t 1 po	de

1657” 0U CARIfeEX, por 1 bao par L i cul a r men Le pr © í © r i dos ¹cadeia a oase de butadienoXest-ireno e os pol base de e t ϊ 1 ei io/butadi eno/es f i reno, espec i a 11 FRATON, por exemplo, ”KRATON GX exemplo CARIF-l.FX TR 107” sendo estes últimos total ou parciaimente de ligação cruzada por exposição a radiação de elevada potência, por exemplo, radiação ultravioleta.

BAD ORIGINAL

Hei a d i ç éío corn misturação de polímeros adesivos que são p e r mea ve i s tanto cis substâncias act-ivas corno ao agente penetrante e têm uma capacidade adesiva suficiente para alêrn oe serem toleradas pelo pele.

8éío exemplos de pol imeros adesivos deste, 1ιp borracha de silicone (si 1 ícones), por exemplo, poli-siloxanos lineares, em que •s a tomos de s ι 1 i c one na c a de i a s ι 1 oxa ι io sao idênticos ou diferentes alquilo, substituídos por dois radicais por exemplo, metilo ou etilo, quenilo, por exemplo, vinilo ou alilo, aiquilariio, tolilo ou xili lo ou aralquilo, por exemplo, ben de silicone terminais sSo substituídos por , tr radicais orgânicos. A preparação destes silicone

O, f	e) i i 1 o , a 1 -
, po	r exemplo,
10 e	os átomos
dos	r e f e r i do s
ê de	b l r i t a n a s
846,	2.690.186,

i·:.'. 92 7 . , 8' . ÍJ02.'. 951

3.035.016, sendo dada preferência aos si 1 icones vulcanizáveis à temperatcrra arnbiente <.is po 1 ímeros adesivos são, para além disso, po 1 imeros hidrofί1icos de monoèsteres de ácidos carDOxilicos ínsaturados tais como ácido acrílico ou acido metacrilico, por ex.emplo, os seus poli (hidroxieti1 ac r ι 1 atos) ou poli (hidroxiet i 1 -metacrilatos), cuja preparação ê descrita nas patentes dos E.U. 2.9 76.576 e 3.220.960, bem c orno c opo 1 i me ros cie v ι η 11 amda s a 111 à 11 c a s ou cíclicas s o 1 ú ve i s em a gua, ρ·ο· r ex.emp·· 1 *-.· j po i ι ~ N — v i ni1-metilacetamida, -eti1-acetamída, metilpropionamida, ~ eti1P¹ r op* i oi isin i da , meti lsobutivamida, —a oi))oi idora, —i—p'iporiCíOíid,

- e p s ι 1 o n - c a p r o 1 a c t a m e, - 5 - m etil ~ 2 - p i r r o 1 i d o n a o u - 3 -- m e t i 1 - 2 -pi r rol idona , em especial po 1 i -N-vi ni 1 -pi r rol i dona, com uma massa )-:36-0 000, c om a c e t- a t o de molecular media de cerca de 10.000 po1i vιni1 o ou a 1c oo1 po1i vinélico so1ú ve1 em água c om um va riá ve1 teor em acetato, por exemplo, acetato de polivinilo com uma massa molécula)· de cerca de 5.000 a 400.000, ou álcool polivinêlico com

BAD ORIGINAL $

um grau de hidrólise de cerca de 85-98% e um grau de poliweriza· cSo de cerca de 500-2.500.

De preferência adiciona-se, com i»ist-uraçSo, homopol ímeros à base de alquenos ou alcadienos, que aumentam a elasticidade e pega josidade da camada reservatório t.·) . 5So exemplos de homof-O— límeros deste tipo polietileno, polipropileno, polibutadieno de elevada densidade ou baixa densidade, por exemplo, sódio-butadieno (da série Buna do tipo ou 85) ou CIS-1,4-polibutadieno, um peso exemp1o, poli-isopreno ou, em particular, po 1 i - i sobut· i 1 eno com ,4 molecular médio de cerca de 1,0x10' a 5,0x10 , por pol i — isobuti leno com o nome de ÕF'F'ANÕL. (DASF), por

OPPAN0L B-10. fe também possível para melhorar a pegajos idade utilizar as resinas conhecidas na po r exemp 1 o , c o 1 of on i a .

i t e r atura d a. e s ρ* e c i a j. ι d a *.j e ,

A camada reservatório b), que contem a substância activa com poder de penetração, por exemplo, progesterona, e um a g e n t e d e ρ e n e t r a c a o n a ρ e 1 e , ρ o r e x e m ρ 1 o , e u c a 1 i p t· o 1 c o m b ι n a d o c otn Ν'—me til — 2—ρ~^: i r r o 1 i dona, tem a c apac i daoe de ader ι r a pe ι o suf ic: ien temente bem para que o emplastro permaneça fixo pelo menos durante um dia, sendo em çau de ume f or ca mai or . F*ara a i em d ? peia elevada eficacia de forneciment destina a ser a dm i n i s t· rada , de modo quantidaoes terapeutιcamente eficaze administrada transdermicamente. A ligação cruzada de superfície, por exemplo, a curta irradiação com luz de elevada potência, é uma forma possível de conferir a camada reservatório b) a carac—

r o			ΐ i O	no iuga.r
gu ι	Oá Γ ύ'Ιϊιϋν	ld	l . < S d- l i	a p 1 i c a -
O' ,	o emplas	t r	d d j S	tιngue-se
da	substânc	1 ct	a c ι· i	V êi L J t? tj
a s s	egurar o	f	d r ne c	imento de
da	substânc	i a	n c t 1	V ct 3 c? P

terística de uma membrana permeável, que? controla a dade para a substância activa e o agente penetrante.

permeab i1i

BAD ORIGINAL ia*.·.

1

A camada reservatório b) pode, para além disso, ser apresentada com uma membrana permeável adicional, que tom a permeabilidade requerida para a substância activa e o agente penetrante. Esta camada controla adiciona1 mente a velocidade de fornecimento do agente penetrante e, onde apropriado, a combinação de substãnc ias acti vas do sistema na pele, sendo, também designada por membrana reguladora ou de controlo.

Os materiais que podem ser uti1izados para prudutir a membrana permeável são conhecidos por se. Os materiais da membrana deste tipo podem ser homogéneos (membranas de difusão) ou ter uma macroestrutura (membranas porosas). Esta ultima pooe ser vista como uma estrutura de tipo esponja com uma· estrutura perfurada de material polimêrico em que estão dispersos os intersticios e poros interligados. Os materiais da membrana que controlam a velocidade de fornecimento pooem ser constituídos por material isot-rôpico com uma estrutura homogénea ou de material anisotrápico com uma estrutura não homogénea. Os materiais deste tipo são comercializados e podem ser produzidos numa série de maneiras, por exemplo, como descrito por R. tl. Kesting, Syn the ti c Polymer Kembranes, KcGraw Hiil, Capítulos 4 e 5, 15/1, J.D. Perry, U11rafχ11r a t i on Kembranes, Chemical Review, vol. íõ, pôg. 573. 1554 us materiais da membrana com <z? S p ct Ç C* ·.□ V et ΣΣ 1 C -Pl

1,Οχ10 ' m a 1,Οχ1Q e uma dimensão erectiva dos poros 4 '·.·z*, em vo 1 ume , oe cerca oe oe •z.· ·

Ip â O P C⁴. P t· 1 C bt 1 et Ρ fl'í £' Pl t p ê*. d t-¹ '-IU ct J O '—·· . ·Σ· ct V especialmente adequados os rnatepiais da riiembpana com dimensões de —‘-j _ poros inferiores a cerca de 5,0x10 m. Para resultados óptimos, pode-se fazer referência à técnica da especlai idade e às formas conhecidas de realização com materiais de membrana conhecidos e desenho conhecido, que asseguram uma velocidade óptima de fornecimento da substância activa ou da combinação de substancias pAP ORIGINAL

activas. Em particular, o material da membrana deve ser quimicamente resistente à substância activa ou á combinação de substâncias activas e ao agente penetrante que é utilizado.

Indica-se a seguir uma lista de materiais adequados de membranas, que não deve ser entendida como exaustiva, a saber í

Policarbonatos, por exemplo, poliesteres lineares de derivados de ácido carbónico, que contém grupos carbonato na cadeia de pol imeros e podem ser preparados, pur exemplo, por reacçSo de compostos di-hidroxi-aromaticos com fosgènio. Podem-se obter materiais deste tipo com o nome comercial de lexan <R> pela General Electric;

Cloretos de poli vi nilo, por exemplo, PVC, que podem ser obtidos com o nome comercial Geon <R> 121 por ôoodrιcb;

Pol ianídas do t-ϊρ-Ό de ρ*ο1 i— bexametalenoadipamidu ou as poliamidas, que são conhecidas pelo nome genérico oe nylon. Um material particularmente adequado é comercializado com o nome comercial de Nomex <R> por Duront;

Copolimeros de ácido acrílico, por exemplo, os que são vendidos com o nome comercial de Dynel (R> e são constituídos por cerca de 60% de cloreto de poli vinilo e 40% de acrilonitrilo copolimerizado, bem como copolimeros á base de estireno/ácido acrílico e afins;

Polissulfones com grupos dlfeni1-sul fone na cadeia linear. Polímeros deste tipo são comercializados por Union Carbide com o nome de P-1700,'

BAD ORIGINAL

L. .

Polímeros halogenados, tais cofno fluo rotos de po 1 i v i n iii dono, que são c orne r c i a 1 i zados, por exemp 1 o , c ora o nome comercial de Kynar CR) por Fennwalt; fluoretos de polivinilo, que podem ser obtidos com o nome comercial de Tedlar CR) por DuPont, bem como polifluorohalocarboneto que pode ser obtido com o nome comercial de Ac lar CR) por Allied Chemical;

Polidoroét-eses, que são comercializados com o nome comercial de Penton CR) por Hercules, bem como outros polimeros termop1ásticos some1 ha ntes;

Po 1 imeros oe acet-al, tais como polímeros de poliforneai deido, que são comercializados por DuPont nome comercial de Deirin CR), e afins;

c om o

Resinas de ácido acrílico, tais como poli Cmetil-metacri lato) , pol i C n- buti 1-metacri lato.) e af ins,*

Polietileno e copolímeros de etileno, por exemplo, com acetato de vinilo ou acrilatos.

São possíveis várias ordenações quando se utiliza uma membrana permeável; a substância activa e os aaentes penetrantes estão localizados na matriz que ώ formada por copolímero em cadeia e homopolímero a base de alqueno ou alcadieno entre a camada de cobertura b) e a meuibrana permeável rea1ιzaç5o encher o

I i t «u? Γι'ί L* Γ cã Π ci euc a 11ρ.’· çpise de é tambôm possível, de acordo cofíi a fornia de descrita na Of f en 1 egungsschr i f t alemã nâ 0.20S.2S0, volume que e formado pala camada de cobertura a; © a permeável apenas com o agente penetrante, por exemplo, tol, e a mistura de copolímero em cadeia e homopolimero

bad original alcano ou alqueno e fazer a aplicação da substância activa ou de uma c c.*mbi naç ac.· de substánc i as ac t- i vaa no outro 1 ado da miefífbrana . Neste caso, a membrana controla apenas a velocidade de difusão· do agente penetrante, A substância activa ou a combinação das substâncias activas podem também estar presentes numa camada separada entre a membrana e um material aoesivo adie ional e, facultativamente ou exclusivamente, no material adesivo adicional , que pode estar colocado na camada da membrana.

•São adequados para aumentar a pegajosidade us materiais adesivos gue podem ser utilizados em dermatologia. São· exempl os de materiais adesivos adequados as formulações adesivas de resinas de ácido acrílico· ou metacrílico, por exemplo, polímeros de ácido acrílico ou ácido· metacrílico esterilizado com alcoóis tais como· n-butanol, n-pent-anol , isopentanol, 2-meti 1-butanol, 1-meti Ibutanol, 1--,2-, ou 3-metilpentanol, 2-eti 1-butanol, ι sooct-anol, n-decanol ou n-dodecanol, ou copolímeros destes esteres de ácido acrílico· ou ácido· metacrílico· com monómeros contendo· grupos etileno, tais coroo o próprio ácido acrílico, ácido roetacrílico, acrilamida, roetacrilaroida, N-alcoximetacrilaraioa, itacΛπιco, átomos C. natural ou

N-a1cοχιme ti1me t-acri1am ida, N-1e r c-but i1 a mida, á cido acetato de vinilo, N-alquil ramificado tem 10-24 Diacrι1a tos de glicol ou suas misturas, borracha sintética, tal como· es t i reno/bu tadieno, eter butílico, neopre-no, pol i-isobut-i leno, pol ibutadieno e poli-isopreno, acetato de poli vinilo, resinas de ureia/formaldeído, resinas cie re-sorcinol/formaldeído, derivados da celulose tais com) o· etilcelulose, metilcelulose, nitrocelulose, butirato de acetato· de celulose e carboxime ti 1-celulose, bem como materiais adesivos naturais coroo gua r , acácia, pec 11 na, am i d·..·, dex c-r ι na, a 1 ouro 111a, ge i a 111 ia , caseína, etc. . é: também possível adicionar espessantes e estabilizadores aos referidos materiais adesivos.

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BAD ORIGINAL ft

L·. 1Í>

Hst& material adesivo pode ser p-*arc íal ou completaruente aplicado na membrana ou di rec t-ament-e na matriz composta por copolímero em cadeia e homopolímero à base de alqueno. Quando a matriz esta completamente coberta com a camada adesiva, esta ultima pode, para além da sua virtual função de adesivo na peie, actuar ainda como membrana permeável. Podem-se alcançar as desejadas propriedades da membrana, por exemplo, controlo da velocidade de difusSo do agente penetrante, alterando-se a espessura e composição da camada adesiva. 0 material adesivo pode ainda conter toda ou, de preferência, uma parte da quantidade da substância activa que se destina a ser administrada, ou da combinação de substâncias activas. Com a quantidade de substância activa contida no material adesivo, é, em particular possível efectuar a administração de uma dose inicial elevada antes do começo da administração continua no nível terapêutico desejável controlado pelo sistema terapêutico.

A membrana ou a matriz podem ainda ser parcial e/ou descontinuament-e cobertas com material adesivo. Neste sentido é possível uma cobertura marginal, por exemplo, cobertura anelar a volta da aresta. A membrana pode também ter uma. cobertura normalizada, por exemplo, na forma de losangos. A membrana pode ser coberta na ar est-a exterior por uma t-ira contínua, de material adesivo, por exemplo, anelar, e na área interior com tiras descontinuas, para que o resultado seja um modelo rómbico.

A camada reservatório contida no emplastro de acoroo com o invento contem um agente (agente penetrante) que promove a permeabilidade na pele de substâncias sistémicas activas e que aumenta a permeabi1 idade das substâncias activas através da pele para que seja absorvida pela pele uma maior quantidade de suost-áncias activas, com base na área de aplicação e unidade de tempo. □ agente penetrante pode ainda aumentar a velocidade a que

BAD ORIGINAL

a substância act-iva passa através da matriz e, quando adequado, a camada da membrana. Em especial, quando se utiliza um agente penetrante adequado, administra-se através da pele a quantidade doseada de substâncias activas por unidade de tempo necessária para manter o nível terapêutico. Os agentes penetrantes adequados podem ser misturados com outros auxiliares farmaceuticamente acei táveis.

ic1oa1boxe no,

--------o.iamioa, l—n—c^ . .. .^

-n dodec ι xazac i c lo* riaptan

ol i dona ou 1 , Z·	-d i me t1 1
a s , ρ o r e x e m p 1 o	, N, N-
zac í c lohepan-Z·-*	C· Π ι P Ο Γ
ona fAzone (R),	Ne1son)

Os agentes penetrantes adequados sSo, de p*ref erênc i a, a1codis mosiorlentes, saturados ou insaturados, alifáticos, c i c 1 oa 1 i f â t i c os ou a româ t i c os c om 4 a 1Z â turnos C , po r exemp 1 *-.*, n-hexano1 ou ciclo-hexano1, hidrocarbunetos alifáticos, f a t i cos ou a româ ti cos com 6 a 1Z átomos C-, pui* exemp* 1·..

ciclo-hexano, isopropilbenzeno e afins, aldeídos ciclo-alifaticos ou aromáticos e c et-unas com 4 a ld atomos (.·, nomeadí-Uíiei* te c 1u i “hexanona, acetamida, amidas cíclicas tais como· N—met-i 1 —Zp‘ír·' a 1 c a no ΐ 1 «m ι —

C . .. a 1 qu ΐ 1 i -y zo exempιo ou N-Z h ί dro.x ί t.11 1 ac et am i da , tvcaiH c umu agentes ue tr anspor te connec idos e/ou agentes penecrantes tais como ésteres alifáticos, cicloalifât-icos e aromáticos, ramificados e nSo ramificados, N,N-di-alqui1 inferior sulfúxido, oleos i n s a tu i' z d o s , h i d r o c a r b o ne t· o s a 1 i f â t i c o s , c. i c 1 o a 1 i f â t i c o· s f, a 1 o g e— nados ou nitratos, sal κι latos, silicatos de po1ιa Iquι1eno glicol e s uas mis t ur as.

Ê: preferida uma combinação de eucalipt* c om dos referi do* s agentes penetrante», em especial com N—meti 1 —z·· pi rrol — idona.

U termo euca 1 i p*to 1 ei ig 1 oba c o ir· ρ* o* s ι c b e -> c o* n t- o n d *...* de 70-100% de í,S'-cineol. As composições contendo cerca de 70.....55%

1BAD ORIGINAL de 1,8-cinéol sSo também designadas por Oleos de eucalipto em várias farmacopeis (Farm. U.S. ou Farm. Eur.), ao passo que o termo eucaliptol é utilizado apenas para composições contendo mais de 95% de 1,8-cineol.

Os óleos de eucalipto são óleos de essências . contendo terpeno, que contem eucaliptol ou 1,8-cineol como principal constituinte (mais de 70%) ou como único componente e pode ser isolado das folhas, raízes ou casca dos eucaliptos da espécie Euc a 1 y p t-us g 1 obu 1 us (normalmente designada por eucalipto),

Eucalyptus maculat-a, £ u c a .1 y p tu s c 1 a d o c a 1 y x ou Euc a 1 yptus_si d e r o x y 1 ο η . (1 óleo de eucal ipt-o pooe ainda ser pruc essaoo pelos processos de purificação usuais, por exemplo, rect-if ícaçSo, até se obter l,8~cineol quimicamente puro (teor superior a 99%). A camada reservatório b) contem de preferência este 1,8-cmeoI quimicamente puro com o agente penetrante adicional N-metil-2-pi r ro 1 i dona. .

Quando se uti 1 iza uma combina çao de euc. al if-d.ol , de preferência na forma de 1,8-cineol quimicamente puro, com um agente penetrante adicional e na ausência de uma camada de membrana, a quantidxde f ornec ida e a veloc io- tde do f or iit. ·_ imei u.o (quantidade fornecida por unidade de tempo) da substância activa contida na camada reservatório b), ou uma combinação de suostán-

cias activas ai	presentes	, da c	amada	reservatório b), consisti	ndo
numa camada de	fItGíOD Γ crtlTcÁ j	para a	ι pele	c? ct COP FcSpOndên ΐ.-¹— &Ο'5ϋΓ	Ç ã O
(ou velocidade	de absorc	So) at	ravés	dâ pe?lt? ί?Λ.-ίίϊΐΟ111-3 COriSld·.^	r c’.
v e1mente, Assim	, num pe	r i odo	a té	hor^s <tpós Ctpl icistÇPo	dO
s ι st-ema , sSo f o	Γ Π t? C I CÍ3 3 P	C? Γ C’. ct	pele	'-(GÍO Li t.· Í dddèa P. x ct 1 bit?	nte

BAD ORIGINAL constantes da substância activa que se destina a ser aoministracia. Para alem da própria substância activa ou da. combinação de substâncias activas, s-So fornecidas quantidades adequadas dos agentes penetrantes contidos no sistema, para que aumente a

- ie permeabilidade da substância activa na pele e seja assegurada a absorção de quantidades adequadas de substância activa.

É especialmente preferida a combinação de S-5>, S partes, em peso, de 1,8-cineol quimicamente puro e, correspondentemente, 5—0/S partes, em peso (com base em 10 partes, em pesoí de rl— -meti 1 -2-pi rrol idona . As combinações deste tipo t-êm a vantagem , sobr e o s c omρonentes iso1ados N-met i1-2-pirro1idona e i,8-cιneo 1, de poderem ser processadas com material polimérico da camada r ese r va tó r ί o b ) , originando sistemas matriz bomogeneos c om capac idade de fornec imento e tendo um adequado poder ade..·.·.*i £ particularmente preferida a combinação de cerca de 3 partes,, em peso, de l,S'-cineol quimicamente N-meti1-2-pirrolidona.

puro e par te, em pe.

de

A quantidade de substância activa contida terapêutico necessária para se obter um efeito depende de muitos factores; inter alia da quantidade

DO S S. O V· 0 ί I r ·d.

terapôutico de dosagem mínima requerida, da permeabilidade da matriz e, quando priado, do material da membrana com o material adesivo, bem corno do período de tempo durante o qual o emplastro esta ligado á pele ou ãs membranas mucosas. Dado se pretender prolonaer o fornecimento da substância activa por um período superior a um dia, não existe actualment-e limite superior relativament-e â quantidade máxima de substância activa contida no emplastro. A quantidade mínima de substância activa é estabelecida pela necessidade de o emplastro dever conter quantidades adequadas de substância activa para manter a desejada quantidade fornecida durante o período de tempo pretendido. A este respeito é possível usar todos os farmacos capazes de penetrar e que são absorvidos pela zona da pele onde se aplicou o emplastro. SSo exemplos de farmácias deste tipo as substâncias activas antimaterias tais como penicilina,

BAD ORIGINAL

tetracic1inas, oxi t-etrac ic 1 inas, clorotetraciclinss, clorãnfenicol ou sulfonamidas, sedativos e/ou Hipnóticos tais como sódio pentabarbital, fenobarbital, sódio secobarbital, codeína, alfa-bromoisova 1 er i 1 urei a , carbromal ou f ertobarbi tal de sódio, psico-estimulantes tais como 3-< 2-aminoprof 11 > indolacetato ou 3-<2-aminobuti 1 ) indolacetato, ant-i-hipertensivos tais como reserpina, tranquilizantes tais como hidrocloreto de clorpro(«azina ou hidrocloreto de tipropazato, hormonas tais como adrenoc o r t i c o s t e r ó i des, ρ o r e x e m ρ 1 o, e· - m eti 1 -pr e d n i s o 1 e n o , e s t e ι · ó i d e s androgén i c os , por exemp .1 o , met i 1 tes tos ter ona e f 1 uo:··: i mes te rona , esteróides estrogénicos, por exemplo, est-rona, 17fi-estradiol com 17-acetato de noretiàterona, antipiréticos tais como ãcioo aceti 1 sa 1 i c 11 i c o, mo r f i na e ou t r os a nc*. ι g es i c os c. L···-·· se· de m* ..· r 1 i n-,, agentes vasodilat-adorus, por exemplo, nitrogliierina ou di nitrato· de i sosorò i do, g I i c os x ceos ou ouab i na , b i ogueadores—oe c a. ca i x como propanolol, oxprenolol ou netoprolol, anticolmórgicos tais como atropina, brometo de met escopo lami na , esc ορό iam i na , í‘iios..i amina. ou me tese ορο· 1 ar,11 na combinada com f enobe. r b i tal , anti iieia.-n cos lais como· 4—aminoguincd inas, y—aminoguino 1 inas ou pi rime ta. mina, agentes de desabituacSo para eliminar o perigo da apot-bncia, por exemplo, nicotina para eliminar o desejo de fuamr, bem com··.· b r onc od ι 1 a ta do r e s tais como· forwoterol .

Muito preferive1mente a c amacia reservatório b contem nitroglicerina, escopol ami na , formoteroi 1 7i3- es tradi o 1 , progestorona ou co*mbinações de 17í3~estradiol com 1 7‘acetato· ue nore11ste rona, como substâncias activas ou combinações com capacidade de penetração.

As referidas substâncias activas podem estar presentes na camada reservatório b> em forma livre, por exemplo, na. forma de a c i do· s ou ba ses , ou na f o· r rua d·.-.' um sa 1 f a i * ma c eu t- í c a. me 11 te -.., c ·_? 11 a. ve 1 , por exempio, na f oríiia ue c loreto, brometo, acetato,

BAD ORIGINAL

,’Aj fumarato, maleato, succinato, lactato, etc.. A camada reservatório b) pode facultativamente conter outros auxiliares. São auxiliares adequados a água, solução de cloreto de sódio aquoso d e s o d i θ’ o u d e x t· r o s e em a g u a , ácidos gordos de baixo peso molecular, alcanóis inferiores, óleos naturais tais como,óleo de cereais, óleo araquideo, óleo de gergelim, óleo de récino e seus produtos de condensação com óxido de etileno e afins, hidrocarbotais como óleo mineral de grau farmacêutico, silícones, ificantes, tais como mono-ou diglicerídeos de ácidos gordos, derivados de ácidos fosfatidicos tais como lecitina, ou cefalina, po1ia 1qui1eno glicose tais como polιetileno glicol, fases aquosas a que se adicionou um agente de intumescimento, tal como carboxi-met- i 1 celulose de sódio, alf inato de sódio, poli vinil poli pirrolidona, etc. a que é também possível adicionar-se agentes de dispersão ou emulsificantes tais como lecitina e afins. Para além disso, é possível adicionar-se a estes auxiliares outros aditivos i sot-ón i c c triésteres o

c1 oreto	de
1 £quido	com
riores,	ó 1 e<

ne toem ul tais como etc . .

c o nse rvantes, es ta ό ί1i zado.¹ agentes bumec t-an tes ,

A película protectora c , que pode ser arrancada da camada do reservatório b> é removida antes da aplicação. Lia e constituída, por materiais que são impermeáveis aos constituintes da camada reservatório b), é possível utilizar para esta os mesmos materiais que podem servir para fabricar a camada de cobertura a), bem como folhas de metal, por exemplo, folha fina de alumínio. 0 tratamento adequado da superfície, por exemplo, tratamento com silicone, torna possível arrancar os polímeros orgânicos da camada, adesiva b).

emplastro de várias camadas de acordo com o presente invento· tem, de preferência, as seguintes consti tuint-í

bad original

a) · uma cobertura, que é impermeável aos constituintes da camada reservatório bi;

b) unia camada reservatório com a capacidade de fornecer subst-ânc ia activa e que e constituida por copol í meros em cadeia, eventualmente de ligação cruzada â base de butadieno/estireno ou polímeros em cadeia a base de etileno/butadieno/estireno misturados com po 1 i — i sobut-1 1 eno com uma gama de pesos moleculares 4 compreendida entre cerca de 1,0x10 a 5,0xl<.> e que contem pelo menos uma substancia activa capa.i de penetrar através da pele, p*eio menos um agente promotor da permeabilidade de substâncias activas na pele e, f a c u 11· a t- i v a m ente, o u c- r o s a u x i 1 lares t a r ma cbut· i cos e, cl uma película protectora que pode camada reservatório bi.

ser arrancaoa da

Cf invento diz principalmente respeito a um f a r m a c b 1111 c o g u e t e m o s segui n t e s c o n s t i t u i n t e s :

SiiíH cO Uma camada de cobertura que e impermeável aos constituintes da camada reservatório bi;

bi uma camada, reservat-ório com a capacidade de furnecer substância activa e que e constituida por copolímeros em cadeia event-ualmente de 1 igacao cruzado, a base de but-adi leno/est- i reno ou polímeros em cadeia à b a s e d e e t i 1 e η o / b u t adie η o / es t· 11 · en o m i s t u r a d o s c o m poli.isobutileno com uma gama de pesos moleculares situada entre cerca de 1,0 x 10'’ e 5,0 x IO**, e que

contem pelo menos uma substância activa capaz de penetrar através da pele, e uma combinação de eucaliptol com N-meti1-2-pirrolidona, e,

c) . uma película protectora que pode ser arrancada da. camada reservatório b>.

U emplastro de várias camadas de acordo com o prtseiite invento é feito aplicando-se na película protectora c), que pode ser arrancada, a camada reservatório com os seus constituintes e ligada a ela, a camada de cobertura a), ou com procedimento inverso, e apl içando se na c amacia de cooertura a? a t-emad*-*. reservatório bi e, ligada a ela, a película protectora ci, e □epois de uma das duos variantes de processo tt?r sido cone luidd., as várias camadas são 1 ígaoas umas ãs outras e o emp· lastro seja estampado. A camada reservatório bi é eventualmente ligada è camada de cobertura ai pelo emprego de um adesivo adicional . è igualmente possível que varias camadas sejam soldaoas a quente*.

bs constituintes da ca.fria.da reservatório b.·* sao* misturados antes de se fabricar o emplastro de varias camacias, por exemp* 1 o*, convertendo-se o agente de penetração na pele, nomeadamente a mistura de eucaliptol e N · met ι 1.....2· pirrolidona, c*..*m o coi-oííiiioio ou terpol ímero do grupo 2CARII-LEX ou “KRATbN , e o homopo 1 í mero de alqueno, por exemplo, poli .isobutileno do grupo úr-F ANbL , numa compos ição* homogénea, em espec ial por amassamento, oe preferencia a temp*epaturas a te ίυυθ C-. A c empoe·, i ç cto viscosa pode ser laminada após aplicação na camada de cobertura a), por exemplo, película de poli éster aluminizada, ou ru película c ') (revestimento descartável). Os polímeros podem ser de ligação c r uxa da p*o r irradiaç ã o c om 1 ux de e 1 ev a da ρ*ο t e n cia, ρ*ο i¹ ex emp i o , por luz UV, ou com uma lâmpada de mercúrio como fonte, quando apropriado uti1izando-se um fotoiniciador adequado tai como ;bad original

1_

ou

2~hidroxi--2-meti 1-1-feni lpropan-l-ona (Darocur (R) Merck )

2,2-dimetoxi--1,2-di feni 1 . etan-1-ona (Irgacure (R) t-51 , Ciba~ -Geigy). é então possível aplicar-se a substância activa, facult-ati vamente dissolvida numa pequena quantidade de agente de penetração, no material polimérico de ligação cruzada. Em alternativa, a substituição activa pode ser misturada com o .material polimérico. Para uma maior saturação da camada adesiva, este último pode ser deixado intumescer com mais agente de penetração,

ou solução do	agente penetrante	c on tendo	substanc ia ac 11va
du r a nte vária s	tio r a s o u cJ i a s .

Cis processos de fabrico e	utilizações	são	desc ritos	nas
Patentes dos E.U. n2s. 3.533.	122, 3.533.	í 23,	3.73 7 .434	e
4.050.034, de preferênci a na DE-A	j±‘. G' ij 4 /1 y e	DE-	A 3.205.253	ou

nas Far-entes dos E.U. 4 . 031 . c-34 e 4 . GGG . íjQj ou na pubi i c ação 5'chweiz. Rundschan Med. (Praxis) 74, N.2 11, 257-260 <1555) p,.-ra o fabrico de sistemas matriz ou monolíticos, não estando o emprego de acordo com o invento confinado aos sistemas terapêuticos trans d e r m i c o s d e s c r i t o s n e s t- a s p u b 1 i c a ç β e a .

a) Faz-se a conversão de S2 g de uma mistura de I,tí c i neo 1 c om N me t i 1 —2- ρ i r r o 1 i oona *. 3 pa r tes, er,) peso, de 1,3— ci neo 1 e 1 parte, em peso, de IM—met-i 1-2—pi r — rol idona) numa composição homogénea corri 33, 5 g' de c opo 1 imero em cadeia ã base de esti reno/but-aoieno oo tipo CARIFLEX TR 1107 e 14,4 g de polι-isobutileno 4 com um peso molecular médio de 4x1d do tipo uPPAnol e-io;

BAD ORIGINAL

b) Coloca~se uma armação de metal com 1 mm de espessura com uma abertura rectangular (3x8 cm) numa película de cobertura com uma espessura de cerca de O,1 mm e feita de poliéster aluminizado (PE õMCo. U5A) . Introduz-se na abertura da estrutura de metal 3,2 g da formulação preparada de acordo com 1 a) e cobre -se com uma película de arrancar feita de poliéster si 1ιconizado (DuPont). Utiliza-se, para compressão, uma prensa laboratorial que pode ser apreciada, do tipo Jauctf , a uma temperatura de processanienco de cerca de 70°C até se obter um laminado ligado, sendo as camadas do laminado ligadas umas ãs outras por pressão de cerca de 6 bar durante cerca de -30 segundos. 0 laminado em folhas é retirado da estrutura, o revestimenco oescar tavei e removioo e o laminado é irradiado com luz UV ourant-e 120 segundos (Minicure Marck 2, Primarc Ltd. ) .

Faza aplicação de cerca de o i ss·.;· ι

N-meti 1· progesterona (à bas de massa monolit:

vendo—se a progesterona em 1,6 cineol -pirroiidona suficientes e pulverizando-se a solução sobre a folha. 0 laminado carregado com a substancia activa é coberto de novo com película de arrancar, gue e prensada nele e os sistemas transdérmicos são estampados do laminado na fornia de emplastros de tamanho adequado, por ex emp 1 o, com di «metro? de cerca de 2,6 cm.

c) Para produzir emplastros com uma camada, reservatório particularmente fina (espessura inferior a 50 .um), os constituintes da camada adesiva são dissolvidos em hep t· ano, e a solução e derramada sobre a camada de

BAD ORIGINAL

cobertura de poliéster sluminizado de tal resulta urna camada monolítica com a espessura depois de o solvente se ter evaporado. õs p a s s o s d o p r o c ess o s S ο n n á 1 o 3 o s .

mo· d o· que d e s o j a d a , r es t antes

a) Mistura-se uma mistura de 39,9 partes, em peso, do copol imero em caceia a base de estireno/but-adienu CARIFLEX TR 1107'' e 26,6 partes, em peso, do poli.....isoòutileno OPPANOL 8—10” com uma solução· de 5 partes, em poso·, de 17H es*t·radiol em ζ., 3·5· pai‘tes, en· p e s o , d e N ·- m e t i 1 - 2 - pi r r o 1.1 d o na e 2 5, 6 5 p a r t e s , e rn peso de 1,8-cineol ate se obter uma composição homogénea.

bi Coloca se 3, 2 3 desta formulação· numa pel ícula de

c 0ber tura, de ac 0 rd0	com 0 Exemple	• 1 b) ,	mas sern
i r r a d i a. 0 So·, equ 1 pada	c om uma f-o 1 i c u 1	a d C? ct I ‘ I	' a. n c a r , e
faz-se a compressão·	e es ta mp a 3 em	a 0· t? S S¹	obt erem
s 1 s terna s t ransdérm i c 0	•o na forma de e	ωρί a ist· r c	:· s c »...»Fi'í um
diâmetro de 2,6 cm.	A s 0 i m e nsfíes e	as pror	•r íedades

de fornecimento destes sistemas indicadas no quadro

A compos1	-. cx _. ·, a ·_·	• rnonolí	ti	ca do EXíSr/ipiO a .·* £ adi c i_“
na 1 mente	rn i s	tu r a da	c	C^lfíi duaiS p’c*Pt-ÉfS í LíFi) pc-JÍSo > do
2-hidroxi	-2-	met iI-1	-fenilpropan-l-ona (Carocur CR)
1173”, Me	r c k:	.) . Como	urna va v* i a π to oo Exomp 1 o í t.·)
c 010 c a — s e		, 2 3	de	s t a f 0 r rn 141 a ç S o r t .1 rn a p r i rn -a i r a
ρ e 1 í c u 1 a	de	a r r a n c	a r	ΟΓϋ d O ) ÍURiã pt? 3 i ·_ t-í 1 íj Ofc.⁴
cobertura	e	c obre-	se	corn uma s o g í. 4 π d a poí a cu ia dc?
c( Ρ P â B C â 1 ‘ .	é	ρ )· oduz i	do	u fi í larri i i~: a d _ ρ o r* c ά ι η ρ p o íz? z> «λ a d o

BAD ORIGINAL

qual um emplastro redondo é puncionado. Retira-se a primeira película de arrançar num lado. 0 lado não revestido é irradiado com luz UV durante 42 segundos e este lado aberto da ca roa d a adesiva e no varo ente equipado com película de arrancar. As dimensões e propriedades de fornecimento destes sistemas são i nd i c ados no quadr o.

d) Mistura-s f o r η ι u 1 a ç & <_· d o z x e ro ρ* 1 o

a.) com 2~ hidroxi-2-met i 1 — 1 — f eni 1 propan-1 -ona <. 2 par tes , em peso i e c o 1 oc a se urna ρ*r ι mei ra ρ* e 1 i c u 1 a de ar rancar .

Utiliza-se como ligação uma arrancar. Forma—se um laminado segunda película de por compressão e os emplastros são estampados. A remoção* da P*r imei ra pe 1 ícula de arrancai’ num lado· e seguida P*o*r diação com luz UV durante 42 segundos. 0 irradiado e de novo coberto com película de arrancar, remove-se a película de arrancar na lado» não»

ι r r a d .i a d o e	este	1 a do	i &	tei
durante 42	segund		HfíiÍL
são* de novo	r emov	1	e

películas de uz UV λ r r c«. n c «κr :ema mono* 11 · de tico é armazenado durante S»c* horas nume resist-ênc ia a -6½ <. ero ptísoi cie i /U estradiui em

N-meti1-2-pirrolidona e 1,8-cireol <1:9, em peso). A formulação matriz intumescida ê a seguir revestida com película de cooertura e película de arrancar. As dimensões e propriedades de fornecimento destes os no* quaoro.

sis temas são* i nd i c ad e> Produzem-se s i st·emas t-erapé u t i c o*s t ransdérmι c. os com 17f3-estradio»l de acordo» com o* exemplo* 2 d), sendo* ambos; os lado*s da camada adesiva irradiados com luz UV durante 67 segundos. As dimensões e as [BAD original

propriedades de fornecimento dos sistemas são i ndi c ados no quadr o .

As Prop ri edades do exemp 1 o 2 b ') da penetração 17B-estradiol de penetração in vitro dos sistemas e 2 e) são determinadas por medição cumulativa da substância. activa através da epiderme de cobaia, a saber:

a película de arrancar é removida do sistema relevante e a área exposta da camada adesiva e f ixa na epi derme da cobaia ρor prossào. A epiderme da cobaia com emplastro ê montada numa célula de difusão descrita por T.1 . F 'raz Ci. Invest. Dermatol.64.190 (1975)3. Uti1izõ-se como aceitante solução albumina de soro oovino. 0 teor de 17i3 . estradiol no fluído .aceitante e determinado por HPL.C. As medições são indicados no quadro.

BAD ORIGINAL

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ο ρ

Ρ •Η >

C

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UI

Ο υ

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Ή

Ο

C ο

ε ω

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ρ ω

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0) φ

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Ο ια ρ

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Φ <η

Φ ιο cn c

φ ε

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Ο

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ε •Η

Ο

V)

Φ

U)

Ό (X (0

Exemp1>

Produzem-se, de acordo com o exemp1ο

d) sistemas monolíticos que se caracteriza» por um teor de cerca de 0,2-0,5% d e f o r m o t· e r o 1 na ca m a d a adesiva.

bad original

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1 — · ~ Cisterna t-erapêut-i co transdermico na forma de um em— piastro de varias camadas, carac terizado ρόγ compreen d e r o 3 s e g u i n t· e s c o n s t i t u i n tes;

ai uma camada de cobertura, que e impermeável aos constituintes da camada reservatório t.<);

b) uma camada reservatório, que tem a capacidade de fornecer substância activa e que consiste num copolimero em cadeia eventualmente de ligação c r uzada , a base oe es t- i reno, a 1 c ad i enos e even t-ua 1 mente alquenos misturados com polímeros adesivos e que e facultativamente apresentada com uma membrana adesiva adicional e que contem pelo menos uma substânc ia activa capaz de pOnet-rai' na pele, pelo menos um agente promotor de permeabilidade na peie d e su b s t· á n c i a s a c t i v a s e, f a c u 1t a t i v a m e n t e, o u t r o s auxiliares farmacêuticos, e,‘ c ) Um a película p r o t e c t· o r a , q u e c amada reservatóri o.

pose se.

e r arrama ·_ f» da

Sistema de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por a camada reservatório b> conter uma combinação de eucaliptol com um teor de pelo menos 7Q'& de 1 , y— cmeol e N-meti1-2-pirrolidona com a agente penetrante da pele adiciona1.

!^BaD ORIGINAL $

Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada reservatório b) conter uma combinação de

1,8-cineol quimicamente puro (grau de pureza superior a

99%) e N-meti1-2-pirrolidona, como agente penetrante da pele adicional.

?istkjma de acordo com a reivi po r comb i naç So de 1 , 3-- c ι neo 1 c. unter c er ca de í?— 9, S pa r tes, cor respondentemente cerca de t nu rua bas© oe lb) de N meti 1 nd i c a c So 1 , c a r a c: t ·.·.· r i u. a do e N-metil-2-ριrr o 1ιdona eni peso, de 1 , y c i neo 1 e, S b , 3 partes , em peso,
2-pirrolidona.
5â.- Sistema de acordo com a reivindicação 4, caracterizado ρ* o r a c ο mb i n a ç ã c> d a 1,3 c i n e o 1 e N ro ©ti 1 2 ρ* i r r o 1 i d o n a conter cerca de 9 partes, em peso, oe 1,3-cineol e 1 pa r t-e , em peso, de N-me til -2-p> i r r o 1 i dona .
6ã.- Sistema oe acordo com a reivindicação 1, caracterιzaoo por a camada reservatório b) conter nit-rogl iceriua, escopo 1 am i na , formoterol , 1 7fi-es t r ad ι o 1 ou pr oges t·© r ona ou combinações de 1 7ít-est radi o 1 com 17--acetato de noretísterona, como substânc ias ac ti vas com capac ioade d e p’ e n © t· r a ç ã o .

74.- Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada reservatório b) ser const-i tuíoa por Ρ o 1 i m e r o s e ro c a d e i a á b a s e d e e 11 1 e n o / b u t- e d i © n o / estireno ou copolímeros em cadeia â base de butadieno/est-i reno, que são d© total ou p^arcial 1 igação ,^BAD original cruzada por exposição a que são misturados com molecular médio de 1,0 X radiação de elevada, potência e po1i-i sobutileno _1q3 a 5 104.

c om um pt r»

Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterϊzado por compreender os seguintes constituintes:

a) urna camada de cobertura que é impermeável aos constituintes da camada reservatório b),‘

b) uma camada reservatório com a capac idaoe de fornecer sub s i-ftnc ia a c t- i va e que é c o ns t- i tu i da ρ o r c ορο i i me ros em c ade i a, eventua1 mente de 1i gaçao cruzada, a base de butadieno/estιreno ou polímeros em caoeia ã base de eti leno/but-adieno/esti reno misturados com pol i-isobutí leno com uma ga.ma de pesos moleculares a p.. i) :<· 104 e compreendida entre cerca de 1,0 x id que contem pelo menos uma suostanc ia m. t iva capaz de penetrar através da pele, pelo menos um agente promotor da FOrmeabi1 idade de substãnc ias activas na pele e, facultativamente, outros auxiliares farma.....

céuticos, e;

c) uma película protectora que pode c a m ada r e ser v a tó r i o b>.

da

J.Z·. - Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os seguintes constituintes:

a? uma camada de cobertura que é impermeável aos constituintes da camada reservatório b);

BAD ORIG|_Nal $ bi uma camada reservatório com a capacidade de fornecer substância activa e que· © constituída por copoi í meros em cadeia eventuaimente de ligação cruzada, á base de butadieno/estireno ou polímeros em cadeia à base de et i leno/butadieno/est-i reno misturados com ama de pesos moleculares _1λ-'3 e 5,0 x 104, © que s t a n c i a a c t-1 v a c a p a z. d e , e uma coiubinaçâo de po1i-i sobutileno c om uma g situada entre cerca de 1,0 contem pelo menos uma sub penetrar através da pele euc a 1ip to1 com N-meti1-2-p i rr o1idona, e;

cl uma película protectora que pode ser arrancada da camada reservatório t«>.

1 Oà.

RrOCPSSÚ PclPêt ct Ρ P tí p ct P c-t Ç ct O de um sistema ter ct ρLJ t- 1 C G t· r a n s d é r mic o d e a c o r d o c o íií a re ι v i nd i c. a ç So 1 , caracte- rιzado por, j u nt Ό ck C cxfííctCJct protectora ci, qu e pode ser cd Ρ P 3. H C clCJc-i / tf í > t-i? P ct C ct fl) it CJ Ct reservatório bi c. om ·!·..· seus c o n s 1.1t- u ι n t e s e 1 1 ‘;9 - ' *—* ct eia, a camada de c ouartura a), ou com procc; diment-o inverso e por, junt Ο ύ i. UfliUdu ’-J θ C Oótf P t-L4Pc( ) , e s t a r a C ο ίίί ύ t d ct P tL ZJ V? P V CX t O r ι o io > e ,

S·..-!-'·.· J.

1íguda a ela, a ρelíCLila proLeerora c1, e por, •Je uma das duas var innces do FiOcesso te)' sigo c. 1 uí Gu , us camadas·, serem 1 igaclus umas us outra produto adquirir a forma desejada.