PT90716B

PT90716B - Processo aperfeicoado para a preparacao de derivados de ariloxipropanolamina uteis como antagonistas de serotonina

Info

Publication number: PT90716B
Application number: PT90716A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; David Taiwai Wong; Edward Earl Beedle
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1988-06-03
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1995-03-01
Also published as: AU609997B2; EP0345056A3; DE68920913D1; AU3601989A; ATE117980T1; PT90716A; GR3015297T3; JPH0225416A; EP0345056B1; IL90498A; KR0132779B1; CN1023402C; RU1795965C; ES2067541T3; NZ229376A; IE66225B1; EP0345056A2; CN1045774A; JP3050844B2; JP2806555B2

Description

'‘PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ARILOXIPROPANOLAMINA ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE SEROTONINA

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas ari1oxipropano1aminas,as quais são úteis para antagonizar selectivamente o receptor 5-HT^ em mamíferos.

Estes compostos apresentam a fórmula (Ia):

Ar-O-CH₂CHCH₂NHZ_a

OH

Ia ern que Z é, por exemplo, <C,-C_O cic loalqui 1 )-G-, 0 — C alquilo, <3 ' σ ο α 1V

C^-C^.-j alquilo substituido por fenilo ou alqui1ideno)-T-(C^-C^ alquilo); Ar é e T é -Ο-, -S—, -SO- ou -S0₂~; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O processo para a preparação destes compostos consiste em se fazer reagir um epóxido de fórmula:

Ar-O-CH₂CHCH₂ com uma amina de fórmula Η NZ , e, facultativamente, se converter 2 3 o produto resultante num seu sal farmaceuticamente aceitável.

“Λ

Este inventa proporciona compostos da classe da propanolamina tendo actividade selectiva em relação a 5-HT com efeitos mínimos sobre o receptor-fl.

έ conhecida uma série de compostos que afectam os receptores da serotonina. Contudo, apenas recentemente foi considerada a existência de vários sítios e de subtipos de receptores da serotonina — ver em geral Middlemiss, ftnnua1 Reparta of Medicinal Chemistry, 21, 41—50 ÍAcademic Press, 1986) ), 1-12 (1987). Por exemplo, o liqandos selectivos para o to sobre o sistema cardiovascuividade sexual, função qastrointais como pindolol e propanolol, 5-HTj. Contudo, elas não são receptor da serotonina devida às

β.

e Glennon, J . Med . Chem , -352.(1 compostos conhecidos cduio send receptor 5-HT revelaram ter efei lar, comportamento alimentar, act testinal, e temperatura corporal.

Várias propanolaminas, revelaram ser antagonistas de agentes selectivos em relação ao suas actividades bloqueadoras de

Este invento proporciona um método para antagonizar selectivamente o receptor 5-HT administrando a um mamífero uma quantidade eficaz como antagonista de um composto do composto com a fórmula I — OH Ar-O-CHjCHCHzNHZ

R, onde Ar é

I

R é um grupo metilo facultativo substituido em um dos três átomos de carbono adjacentes;

R^ é hidrogénio, C^-C^ alquilo, trif luorometilo, hidroxi , (C alquil)-Q-, (C^-C^ a1qui1)-S(□) -, ou halo;

R-, é C^-Cg cicloalquilo ou um grupo bicic 1 oalqui 1 o com a fórmula

(CH₂)_b (CH₂).

(CH₂)_c onde a e c são independentemente 1-5, b é 0-5, e (a +

c) é superior a 2;

Z é Lim grupo C_n-C alcano , alqueno, ou alquino linear ou ramificado, (0 -C_o cic1oa1qui1 o)-G— substituido facultativamente

4- y com 0ialquilo ou fenilo, um grupo bicic 1 Da 1 qui 1 o com a fórmu1 a

em que a e c são independentemente 1-5, b é 0-5, e Ca + c) é superior a 2, C^-C^ alquilo facultativamente substituido por fenilo em que o grupo Tenilo pode ser substituido facultativamente com R’^ tal como foi préviamente definido, ou -(C -C^ alqu.ilideno)-T-(C -C^ alquil), em que T é -3-, -SO-, ou. -S0_?;

em que cada G é independentemente uma ligação ou C-C, 1 4 alqui1ideno;

X é -Η, -CDY, -CN, ou 0 -C^ alquilo;

Y é -OH,

-o-(_Cl-o₄ alqui1), ou NH_O; representa uma ligação simples ou dupla; e R , são independentemente hidrogénio ou C-C-, alquilo, ou quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel 0-.-0,-, cicloalquilo;

•2' b p é □, 1, ou 2;

-0-NH-, ou -NCI-L ou 3;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Embora seja sabido que compostos tais como pindolol e propranolol antaqonizam os receptores 5-HT,. e 5-HT._, eles conseguem—no com concentrações muito mais elevadas do qu.e as necessárias para bloquear o receptor fí. Consequentemente, a sua utilidade no tratamento de estados e situações patológicos relacionados com os receptores 5-HT é limitada.

Descobrimos o facto inesperado da axtenção ou de outro elemento de substituição do substituinte da isopropi1amina desses compostos com um substituinte mais longo ou situado estéricamente numa posição mais posterior na função amina proporcionar compostos qu.e são antagonistas muito mais selectivos do receptor 5-HT , isto é, a taxa de concentraçSes para antagonizar o receptor β em comparação com o receptor 5-HT^ é de pelo menos 1,0. Consequentemente, os compostos utilizados no presente invento devem ser úteis para o tratamento de uma série de situações relacionadas com o receptor 5-HT^ sem os concomitantes efeitos observados com os bloqueadores β.Ds efeitos desejados verificados com os compostos utilizados no presente invento incluem assim o tratamento da disfunção sexual, a depressão, perturbações do apetite, ansiedade, esquizofrenia, perturbações gastro-intestinais, dores de cabeça, e perturbações cardiovasculares.

ft expressão C^-C^ alquil refere-se a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-bu.tilo, e isobutilo. A expressão C^-Cg cicloalquil refere—se a ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilD e cic1oocti 1 o„ Ds substituintes facultativos no anel C^-C cicloalquilo podem situar-se em o qualquer posição ou orientação no anel diferente do ponto de ligação ao átomo de azoto»

A expressão C^-C^_o alcano linear ou ramificado inclui grupos alquilo com 4-10 átomos de carbono quer sob a forma de hidrocarbonetos de cadeia linear quer com um ou mais pontos de ramificação. De um modo semelhante, a expressão grupo C^-C^.. alqueno ou alquino linear ou ramificada refere-se a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas semelhantes contendo uma dupla ou tripla ligação, respectivamente. Halo refere-se a flúoro, cloro, bromo e iodo.

C₄ alquil) ramificados alqui1ideno a1cano.

A refere-se a ligados pela refere-se a expressão -(C -C. alqui1ideno)-T-íC 1 1 dois grupos C^-C^ alquila lineares ou funcional idade Τ. A expressão C^-C um radical divalente derivado de um C^-C^

Os grupos bioicloa 1quí1 o definidos como fazendo parte dos substituintes R_ e Z incluem aneis bicíclicos com quatro a dezassete átomos de carbono. Estes grupos bicicloalqui1icos incluem sistemas de dois aneis ligados e fundidos. Exemplos de substituintes de Z representativos são fornecidos no Quadro I.

grupo metilo facultativo é um grupo em que a ponte com três carbonos entre as funcionalidades ariloxi e amina é substituída facultativamente com um grupo metilo. Isto é, para além da ponte -CH^CH(OH)CH_n- tal como é indicada na Figura 1, esses grupos de ligação também incluem -CH(Cl<)CH(OH)CH_n-, -CH_OC<OH)(CH^)CH_O-, e -CH_OCH(OH)CH(CH_)-,

Reconhece-se que dependendo dos grupos substituintes R , hidroxi e Z, são possíveis um ou mais estereoisómeros e/ou enantiómeros. Este invento não se limita a qualquer isómero particular mas inclui todos os isómeros individuais possíveis e todas as suas combinações.

Os sais de adição farmacêuticamente aceitáveis itilizados neste invento incluem sais derivados dos ácidos inorgânicos

Β

tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iDdídrico, ácido fosforoso, etc., assim como sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono- ou di-carboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos por fenilo, ácidos hidroxi-alcanoico e -alcandioico, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc .

Ds. compostos preferidos utilizados neste invento são os de propranolol (Ar ~ 1—naftil) e espec ia 1 men te o pindolol (Ar -

4-.indo 1 i 1 > , cianopindol ol (Ar = 2-ciano-4-indol i 1 ) , e mais especia 1mente o tipo penbutolol (Ar 0 2-ciclopenti 1feni1). 0 grupo R preferido é hidrogénio, e os substituintes preferidos de 2 são grupos alquilo ramificados, particularmente os que têm ó-B átomos de carbono, e derivados ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooct.ilo e bicic1oalquí1 o.

Os compostos utilizados no presente invento são antagonistas do receptor 5—HTda serotonina e têm efeitos mínimos sobre o receptor-β. Os compostos deste invento foram avaliados nos seguintes sistemas de testes.

processa para ensaios de receptor radioligando — ratos machos Sprague-Dawley pesando 110-150 g foram decapitados e os cérebros foram removidos imediatamente. Os cérebros bovinos foram removidos rápidamente dos vitelos no matadouro. Os corte:·; cerebrais foram dissecados a 42C e homogenizados em sucrose 0,32 14. Após centrifugação a 1.000 x g durante 10 minutos e em seguida 17.000 x g durante 20 minutos, foi. sedimentada uma fracção sinaptosomica crua. A pílula foi suspensa em 100 volumes de HCl-tris 50 mM tamponado com pH 7,4, foi incubada a 372C durante 10 minutos, e centrifugada a 50.000 x g durante 10 minutos. D

Q processo foi repetido e a pílula final foi suspensa em HCl-tris 50 mM arrefecida pelo gelo tamponado com pH 7,4.

A ligação de H-B-hidro;·: i-2-( di-n-propi 1 amino )-tetra1in(3H-80HDPAT) ao receptor ÍA da serotonina foi realizada de acordo com o método descrito por Wong et a 1 . , J. Neural Transm., 71 , .207 (1988). Membranas corticais (300 pg de proteína) isoladas 28 C durante 30

a partir	do	cérebro	do	rato foram	incubadas
minutos	em	2 ml de meio	contendo 50	mM	de HCI
do com	pH	7,4; 10	μΜ	de pargilina;	ácido
c1oreto	de	cálcio 5	mM;	3H-80HDPAT (	:>,4	η M; e
do CDmpo	sto	do teste	. A	ligação foi	terminada

sob pressão reduzida através de filtros de fibra de vidro (GFB). 0s filtros foram lavados duas vezes com 5 ml de tampãD arrefecido pelo gelo e colocados em recipientes de cintilação com 10 ml de fluido de cintilação F'CS (Amersham/Sear 1 e) . A radioactividade foi medida com um espectrometro de cintilação líquida. A ligação específica de 3H-B0Hdpat e definida como a diferença da de radioact.ividade na ausência e na presença de 10 pM de rona. A ligação espi pecausar uma concentração do composto requerido para de 50/í (valor da lig ^iO tada por análise de regressão linear e é referida no Quadro I inibição de 50/í (valor CI,_^) da ligação de 3H-SÕHDPAT foi compu ^iO corno a CI,__ de 5-HT...

jl.) 1 H

A ligação de 3H-dihidroalprenolol a receptores β-adrenérgicos foi realizada de acordo com o método de Wong et a 1.

Biochemical Pharmacoloqy, 32(7), 1287 (1983)

As membranas corticais (500 pg de proteína) do cérebro de vitelo foram incubadas a 202C durante 20 minutos em 2 ml de meiD contendo HCl-tris 50 mM tamponado com pH 7,4; 3H-d i h.idroa 1 preno 1 o 1 2 nM ;

e várias terminada concentrações do composto filtrando amostras através L-propranolol a 10 μΜ foi do teste. A ligação foi de filtros de fibra de vidro (GFC). incluído em amostras separadas para estabelecer ligação não específica. As outras condições foram as descritas para a ligação de 3H-BOHDPAT. D Quadro I indica os resultados deste teste como a CI__ beta.

Compostos ilustrativos deste invento tal como foram avaliados nestes sistemas de teste são referidos nos Quadros I,II e III. Com finalidades comparativas, são proporcionados os dados do teste para o propranolol, isto é, o composto análogo em que 1 é isopropilo.é também proporcionada a taxa das respectivas CI^

1

TABELA I

Efeitos Dos Compostos Com A Fórmula I Para Antagonizar Os Receptores 5-HT.A e Beta ro x

rO rO

-p £

I

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u	u	o	U	o	a	a	a	o
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CO		CO	CO	CO	a	a	a	CO
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0		CJ	u	ω	CM	CM	CM	U
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	1-4		CN

TABELA I (Cont.

I un

ct un	cn CN	tH	Ct cn	cn	o	c-4 ct
i-4	un		cn	r-	o	cn

un ct cn ct cn

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CM	•H		0)	<1)	0	a	r	η	^-·	υ	—*
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C*3’	<D	ÍC	\|	\|	ι-Η	Γ—I	Τ—I	03	33	35	a
35	ε	o		ct	0	υ	υ	35	ω	υ	υ
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	CM	35	ω	N	υ	υ	υ		35	35	a
o		6				·	«—	Ο	Ο	Ο	υ
1	1	1	ι	1	ι	1	1	1	1	1	I

TABELA II

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X	Λ ιη
ίϋ Η	ο ο
	LD ΙΓ)

Μ Μ υ ο

Ο

Γ—1

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X φ

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rH υ

Η ϋ

Tal como pode ser concluída a partir dos resultados do anterior, os derivados tendo substituintes amino mais longos e/ou mais ramificados tendem a ter uma maior afinidade para o receptor 5-HT e apresentam uma selectividade superior em 1 H relação ao receptor—β» For exemplo, nas séries de cicloalquilo, aumentando o tamanho do anel de 5 para á a 7 átomos de carbono resulta uma taxa superior de 2,8, 40,4 e 99, respectivamente. De um modo semelhante, os substituintes aliciclicos que têm ramificações múltiplas, isto é, que contêm uma série de grupos metilD hidrocarboneto linear, são mais potentes e selectividade do que os seus congéneres não ramificados, é interessante verificar que os derivados sec-butilo e isobutilo anteriormerite descritos são 23 e quase 200 vezes mais selectivos, respectivamente, do que o propranolol que é um derivado isopropilo.

separados de um possuem uma maior

Devido à sua afinidade selectiva em relação ao receptor

5-HT , os compostos utilizados no presente invento devem ser frn úteis para o tratamento de obesidade, bulimia, depressão de memória, disfunção sexual.

uma série de situaçSes tais como hipertensão, envelhecimento, perda ansiedade, esquizofrenia, perturbaç3es gastrointestinais, dores de cabeça, e perturbações cardiovasculares. Para o tratamento dessas situações, uma dose diãria típica conterá uma quantidade farmacêuticamente eficaz de um dos compostos com a Fórmula I. A expressão quantidade farmacêutica , tal como é aqui usada, representa uma quantidade de um composto com a Fórmula I que é capaz de afectar o receptor 5-HT^ num mamífero. A dose particular de um composto administrado será, evidentemente, determinada pelas circunstancias particulares que envolvem a sua utilização, incluindo o composto específico administrado, a via de administração, a situação particular a ser tratada, e condiçSes semelhantes. Uma dose diária típica conterá entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de '20 mg/kg de um composto com a Fórmula I,.

Os compostos podem ser administrados por uma série de vias incluindo as vias oral, rectal, transdermica, subcutânea, intravenosa, intramuscu1 ar, ou intranasal. Os compostos podem ser administrados em formulações farmacêuticas compreendendo um composto com a. Fórmula I juntamente com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos para esse fim farmacêuticamente aceitáveis. Essas formulações são bem conhecidas nesta técnica e podem ser adaptadas a fim de proporcionar uma forma de unidade de dosagem dependendo da via de administração e de outros factores tais como foram mencionados anteriormente.

Este invento também proporciona novos compostos dos tipos atrás referidos. Os compostos são representados pela Fórmula Ia

Ar-O-CH₂CHCH₂NHZ_a

OH

Ia em que alqui1 o alquil)

Z é cic 1 Dalqui 1 o), C-C,,. alquilo, C^-C, .

a ó 8 ó 1 ο Ξ 10 substituido por fenilo, alqui1idenD)-T-(C^-C^ ou

ein que X é -H ou -Cl'4 e B, T, foram préviamente definidos, aceitáveis, contanto que b, c, em são os mesmos que seus sais farmacêuticamente

a) quando Ar é 1-naftilo, Z_^ pode não ser ciclohexilo, C Cio alquilo, C^-Cjo alquilo substituido por fenilo, ou —(C^—C^ a1qui1ideno)-Τ—(-C^ a 1 q u i 1 ) ; e

b) quando Ar ê

Z pode não ser C_,-C,„ alquilo substituido por a 2 1 o fenilo; (C^-C^ aIqui1ideno)-T-(-C^ alquil), ou

□s compostos utilizados no método deste invento são conhecidos nesta técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos nesta técnica. Referencia ilustrativas desta química incluem Crowther et al . , J. Med. Chem.., 11. 1007 (1768) (propranolal e derivados), Patente dos E.U.A. No. 3.551.473 (penbutolol e derivados), e Patente dos E.U.A, No. 3.471.515 (pindolol e derivados), cujas referências são aqui e:·: pressamen te incorporadas neste requerimento.

Um outro aspecto deste invento envolve um processo para a preparação de novos compostos deste invento. Em geral, os compostos são mais bem preparados de acordo cdid o esquema que se segue:

Ar-OH + C1CH₂CHCH₂ jj jjj Ar—O-CH2CHCH2

IV ψ H₂NZ

I (R₁=Hidrogénio)

De acordo com o Esquema I, o intermediário II hidroxi aromático è feito reagir com epicIDrohidrina (III) ou com um seu congénere halo a fim de proporcionar o derivado epoxi IV. Esta química encontra-se bem estabelecida nesta técnica e pode ser conduzida de várias maneiras, geralmente empregando um^- solvente inerte e um agente de limpeza ácido não reactivo. 0 Epoxido IV é então teito reagir com a amina primária H^NZ a fim de proporcionar os compostos utilizados neste invento. Mais uma vez, a reacção é usualmente realizada na presença de um solvente não reactivo e a temperaturas elevadas até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. 0 Esquema I é delineado contemplando os utilizando o derivado III epóxido halo substituido apropriadamente, os outros compostos utilizados no presente invento podem ser preparados de um modo semlhante. Ds sais farmaceuticamente aceitáveis utilizados facultativamente utilizados no presente invento podem também ser preparados por métodos padrão conhecidos pelos especialistas nesta técnica.

compostos em que R é hidrogénio;

Ds Exemplos que se seguem são ilustrativos dos compostos novos e particularmente preferidos deste invento.

EXEMPLO 1

Etanedioato de 1 - ( 1 -Naf ta I eno:·; i )-3- < cic 1 docti 1 amino ) -2propano1

Uma mistura de 3,17 q de 3- ( 1 -naf ta 1 eno:·: i ) -1,2-epo:< ipropa.no e 2,01 g de cic 1 ooc ti 1 amino foi aquecida, até refluxo em metanol durante a noite. A mistura foi arrefecida, concentrada in vacuo, diluída com acetato de etilo e tratada com uma solução de ácido oxálico em acetato de etilo. 0 precipitado resultante foi recuperado por filtração e cristal içado a partir de acetato de etilo/éter dietílico a fim, de proporcionar 4,3 g do produto do título, p.f. 147-1482C.

Ds compostos que se seguem foram preparados de um modo semelhante a partir do ariloxi-epoxipropano e da correspondente am ina:

Etanedioato de 1-(1-nafta1enoxi)-3-(cic1ohepti1amino)-2—propanol, rendimento de 477., p.f. 161-1622C,

Etanedioato de 1-(4-indoli1oxi)-3-(endo-2-norbornani1amino)-2-propano1,

Etanedioato de 1-( 2-c ic lopen ti 1 fencc; i )-3-( c ic 1 ohept i lamina )-2-propano 1 , rendimento de 477., p.f. 192-194QC,

Etanedioato de 1-(2-cic1openti1fenoxi)-3-(cic1oocti lamino ) -2-propano 1 , rendimento de 107.,

Etanedioato de 1-( 2-c ic 1 open t i 1 f eno:·; i ) —3-( 1,2,2-d ime— ti 1 -2-propi 1 maino )-propano 1, rendimento de 97.,

Etanedioato de l — (2-cicloperitilfeno:;i)-3-(l,l-dimetilbuti lamino )-2-propanol , rendimento de 217.,

Etanedioato de 1-(2-ciclopenti1fenoxi)-3—(mirtani1amino ) -2-propano 1 ,

Ma.leato de 1 — (4-indol i 1 oxi ) — 3- ( cic 1 ohe::i 1 amino)-2-propanol , rendimento de 55X, p.f. 134-1352C,

Etanedioato de i-( 2-c ic 1 open t i 1 feno:·; i ) -3-c ic 1 ohex i 1 amino-2-propano1, rendimento de 77%, p.f. 214-2Í5QC,

Um outro aspecto deste inventa proporciona composiçoes farmacêuticas compreendendo um composto com a Fórmula Ia. e um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmacêuticamente aceitáveis para esse fim.

e1i x i res, geles, contendo de 1 a

Os compostos ou formulações do presente invento podem ser administrados pelas vias oral e rectal, tópicamente, parentéricamente, por exemplo, por injecção e por infusão intra-arterial contínua ou descontínua, sob a forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas, comprimidos sub-1inguais, saquinhos, hóstias, suspensões, aerosois, unguentos, por exemplo, 107. em peso do composto activo numa base apropriada, cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluçoes e suspensões injectáveis em meios fisiológicamente aceitáveis, e pós embalados estérilmente adsorvidos num material de suporte para formar soluções injectáveis. Vantajosamente para este fim, as composições podem ser proporcionadas sob a forma de unidade de dosagem, de preferência cada unidade de dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 500 mg (de cerca de 5 a cerca de 50 mg no caso de administração parentérica ou por inalação, e de cerca de 25 a 500 mg no caso de administração oral ou rectal) de um composto com a Fórmula Ia. As dosagens de cerca de 0,5 a cerca de 300 mg/kg por dia, de preferência de 0,5 a 20 mg/kg, do ingrediente activo podem ser administradas, embora se compreenda rápidamente que a quantidade de composto ou compostos com a Fórmula .Ia realmente administrada será determinada por um médico, à luz todas asi circunstancias importantes; incluindo a situação a tratada, a escolha do composto a ser administrado e a escolha via de administração e desse modo a taxa de dosagem preferida não pretende, de qualquer modo limitar o Smbito do presente invento.

.Ia a	ser
à lu;	de
.ção a	ser
scd 1 ha	da

As formulações do presente inventa consistem normalmente em pelo menos um composto com a Fórmula Ia misturado com um veículo, ou diluido por um veículo, ou incluído ou encapsulado por um veículo ingerível sob a forma de cápsula, saquinho, hóstia, papel ou outro recipiente ou por um recipiente descartável tal como uma ampola» Um veículo ou diluente pode ser um material sólido, semí-sólido ou líquida que serve de veículo, excipiente ou meio para a substância terapêutica activa.

Alguns exemplos de diluente ou veículo que pode ser utilizado nas composiçoes farmacêuticas do presente invento são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, propileno glicol, parafina láquida, parafina mole branca, caolino, dióxido de silício fumado, celulose microcristalina, silicato de cálcio, sílica, polivini1 pirro1idona, álcool cetosteari1ico, amido, amidos modificados, goma acácia , f u = fato de cálcio, manteiga de cacau, ésteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo de araquis, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, celulose metílica, monolaurato sorbitan de po1ioxieti1eno, lactato de etilo, hidro— xibenzoato de metilo e propilo, trioleato de sorbitan, sesquiolato de sorbitan e álcool oleilico e propulsores tais como tric1oromonof1uorometano, diclorodif1uorometano e diclorotetraf luoroeta.no. No caso dos comprimidos, pode ser incorporado um lubrificante a fim de evitar adesão e ligação dos ingredientes em pó nos cunhos e na punção da máquina de prensar. Com essa finalidade podem ser utilizados por exemplo estearatos de alumínio, magnésio ou cálcio, talco ou óleo mineral.

Formas farmacêuticas presentes do presente invento são cápsulas, comprimidos, supositórios, soluções injectáveis, cremes e unguentos. Especialmente preferidas são formulações para aplicação por inalação, tais como aerosol, e para ingestão oral.

zar

Ds de

Os exemplos de formulações que se seguem podem util como compostos activos quaisquer dos compostos deste invento, exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem limitar qualquer modo o âmbito do invento.

EXEMPLO 2

As cápsulas de gelatina dura são preparadas usando ingredientes que se sequem:

Quantidade(mq/cápsula)

Etanedioato de

1- ( t-Naf taleno:; i ) -3(cicloocti lamino)-2-propanol 250

Amido 200

Estearato de magnésio 10

Os ingredientes atrás referidos são misturados introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de os e

460

EXEMPLO 3

Um comprimido é preparado usando os ingredientes qu.e se seguem:

Ou an t i d ad e (mq/com pr i m i d o)

Etanodioato de

- < 1.-naf ta 1 enoxi ) -3< c ic lo hep ti lamino ) -2-propanol '250

Celulose, microcristalina 400

Dióxido de silicio, fumado 10

Estearato de magnésio 5

Os componentes são misturados e prensadas comprimidos pesando cada 6ó5 mg.

para formarem

ΛΕΤ

EXEMPLO 4

É preparada uma solução aerosol contendo os componentes que se seguem:

Peso 7,

Etanedioato de — ( 2-c ic 1 open ti 1 feno:·: i ) -3(c ic1ohepti1amino >-2-propanol 0,25

Etanol 30,00

Propulsor 11 10,25 (triclorof1uorometano)

Propulsor 12 29,75 (Diclorodifluorometano)

Propulsor 114 29,75 (Diclorotetrafluoroetano) □ composto activo é dissolvido no etanol e a solução é adicionada ao propulsor 11, arrefecida até —302C e transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é então introduzida num recipiente e posteriDrmente introduzida cdíh ds propulsores 12 e 114 pré-misturados por meio do método de introdução a frio ou por meio do método de introdução sob pressão. As unidades valvulares são então adaptadas ao recipiente.

EXEMPLO 5

Comprimidos contendo cada um 60 mg do activo são formados como se segue:

ingrediente

Etanedioato de

1-(2-Ciclopenti1fenoxi)-3-

(1,2,2-d imeti1-2-propi1amino)	60	mg
Amido	45	mg
Celulose microcrista1ina	TC	mg
Polivinilpirrolidona	4	mg

(como solução a 10'/. em água) Amido carboximetí1ico de sódio Estearato de magnésio

Talco

Total

4,5 mg 0,5 mg 1 mq

150 mg ingrediente activo, amido e celulose são feitos passar através de um crivo dos E.U.A. rede No. 45 e misturados completamente. A solução de polivini1pirrolidona é misturada com os pós resultantes que são então feitos passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-602C e feitos passar através de um crivo dos

E.U.A. de malha No. 13. 0 amido carboximetí1ico de sódio, estearat.o de magnésio e talco, préviamente feitos passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 60, grânulos os quais, após mistura, sãD ião então adicionados aos prensados numa máquina de prensar para proporcionar comprimidos pesando cada 150 mg —--v

EXEMPLO ό

Cápsulas contendo cada, uma SO mg de medicamento são formadas como se seque:

Etanedioato de

-(4-indoliloxi ) --3-(endo-2norhorni1amino)-2-propano1 SO mg

Amido 59 mg Celulose microcristalina 59 mq Estearato de magnésio 2 mq Total 200 mq ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, feitos passar através de um crivo dos

E.U.A. de malha No. 45, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

EXENPLQ 7

Supositórios contendo cada 225 mq de ingrediente activo são formados como se segue:

Etanedioato de

1-(2-cic1open ti 1fenox i)~3~ c .ic 1 ohex i 1 amino-2-propano 1 225 mg

Gliceridos de ácido gordo não saturados ou saturados até

2.000 mg ingrediente activo é feito passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 60 e é suspenso nos glicéridos de ácido gordo préviamente fundidos usando o mínimo de calor necessária, ft mistura é então vertida num molde para supositórios com uma capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer.

EXEMPLO 8

Suspensões contendo cada 50 mg de medicamento por dose de 50 ml são formadas como se segue:

Etanedioato de

1-(2-c iclopenti1fenox i)-3-c ic1ohexilamino-2-propanol 50 mg

Celulose carboximetí1ica de sódio 50 mg

Açúcar 1 g

Me til parabeno 0,05 mq

Propi1 parabeno 0,03 mg

Aroma q.b.

Cor q.b.

Água purificada até 5 ml

Claims

— Processo para a preparação de um composto com a

Fórmula ( Ia) :

Ar-O-CH₂CHCH₂NHZ_a

OH

Ia □nde Z é (C.-C_ cic1oalqui1)-G-, C,-C.. alquilo, C^-C.. alquilu 3 <5 o o 1 v i. i v substituido por fenilo, —(C^—al qui1ideno)—T—(alquilo), ou e Ar é ou onde

X¹ é -H ou -CN;

cada G é independentemente una ligação ou C-C alquilideno; T é -O-, -s-, -SO-, ou -SO₂~; e a e c são independentemente 1-5, b é 0-5, e (a + c) é maior do que 2;

e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, contanto que

a) quando Ar for 1-naftilo, Z„ não possa ser ciclo-hexilo,

O.

C-C alquilo, C-C,_n alquilo substituido por fenilo, o 10 2 1 (J ou ~(C₁~C alquilideno)-T-(C₁-C₄ alquil); e

b) quando Ar for

Z_& não possa ser C₂~C₁₀ alquilo substituido por fenilo; -(C^-C^ alquilideno)-T-(C -C₄ alquil), ou caracterizado por compreender a reacção de com a fórmula um composto epóxido

Ar-O-CH₂CHCH₂ com uma amina com a fórmula Η NZ e, facultativamente, a conver2 3 são do produto resultante num sal farmaceuticamente aceitável.
2‘. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é 1-naftilo, 4-indolilo ou 2-ciano-4-indolilo.
3‘. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Z é ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ou C,-C_o alquilo.