KR0132779B1 - 세로토닌 길항제 - Google Patents

세로토닌 길항제

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KR0132779B1 KR1019890007568A KR890007568A KR0132779B1 KR 0132779 B1 KR0132779 B1 KR 0132779B1 KR 1019890007568 A KR1019890007568 A KR 1019890007568A KR 890007568 A KR890007568 A KR 890007568A KR 0132779 B1 KR0132779 B1 KR 0132779B1
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타이와이 옹 데이비드
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매리 앤 터커
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용없음

Description

세로토닌 길항제
본 발명은 β-수용체에 대한 작용성은 최소이면서 선택적인 5-HT1활성을 갖는 프로판올아민류 화합물에 관한 것이다.
세로토닌 수용체에 영향을 미치는 여러가지 화합물들은 공지되어 있다. 그러나, 최근에 들어서야 세로토닌 수용체의 여러가지 인지부위 및 아형이 존재한다는 사실이 인식되고 있다.
[참조 : Middlemiss, Annual Reports of Medicinal Chemistry, 21, 41-50(Academic Press, 1986) 및 Glennon, J. Med. Chem., 30(1), 1-12(1987)]. 예를들어, 5-HT1수용체에 대해 선택적인 리간드로 공지된 화합물은 심장혈관계, 순환 특성, 생식활성, 위장 기능 및 체온에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
여러 가지 프로판올아민(예:핀돌롤 및 프로파놀롬)이 5-HT1길항제인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들의 β-차단 활성 때문에 세로토닌 수용체에 대해서는 선택적인 시약이 되지 못한다.
본 발명은 길항적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함으로써 5-HT1수용체를 선택적으로 길항시키는 방법을 제공한다:
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은
Figure kpo00002
R1은 세개의 연결 탄소원자중 하나에서 치환된 임의의 메틸 그룹이며:
R2는 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C1-C4알킬)-O-, (C1-C4알킬)-S(O)-p- 또는 할로이고; R3은 C3-C8사이클로알킬 또는 일반식
Figure kpo00003
바이사이클로알킬 그룹이며; a 및 c는 각각 1 내지 5이고, (a+c)는 2보다 크며; b는 0 내지 5이고: Z는 직쇄 또는 측쇄 C4-C10알칸, 알켄 또는 알킨 그룹, C1-C4알킬 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 (C4-C8사이클로알킬)-G-, 일반식
Figure kpo00004
바이사이클로알킬 그룹, 페닐에 의해 임의로 치환된 C2-C10알킬[여기서, 페닐 그룹은 상기한 R2또는 -(C1-C4알킬리덴_)-T-(C1-C4알킬)(여기서, T는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이다)에 의해 임의로 치환될 수 있다] 이며; G는 각각 하나의 결합이거나, C1-C4알킬리덴이고; X는 -H, -COY, -CN 또는 C1-C4알킬이며; Y는 -OH, -O-(C1-C4알킬) 또는 -NH2이고;
Figure kpo00005
는 단일 또는 이중결합을 나타내며; Ra 및 Ra'는 각각 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 이들이 탄소원자에 결합된 경우에 함께 C3-C8사이클로알킬 환을 형성하고; P는 0. 1 또는 2이며; A는 -O-, -S-, -NH- 또는 -NCH3-이고; m은 0, 1, 2 또는 3이다.
핀돌롤 및 프로프라놀롤과 같은 화합물이 5-HT1A및 5-HT1B수용체를 길항시킨다는 사실은 공지되어 있으나, β-수용체를 차단하는 화합물의 양보다 훨씬 큰 농도에서만 가능하다. 따라서, 5-HT1수용체와 관련된 질환을 치료하는데 있어서, 이들의 유용성은 제한되어 있다.
본 발명의 발명가들은, 아민 작용기상에서 상기한 화합물의 이소프로필아민 치환체가 보다 길고/길거나 보다 입체적으로 장해된 치환제로 연장되거나 치환되면 5-HT1수용체에 대해 보다 선택적인 길항제인 화합물(여기서, 5-HT1A수용체와 비교하여 β-수용체를 길항시키는 농도의 비율은 1.0이상이다)을 제공한다는 예기치 못한 발견을 하였다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 β-차단체에 의해 수반된 효과없이 5-HT1수용체와 관련된 여러 가지 질환을 치료하는데 유용해야 한다.
따라서, 본 발명에서 사용되는 화합물에 의한 바람직한 효과에는 생식기장애, 우울증, 식욕부진, 불안증, 정신분열증, 위장장애, 두통 및 심장혈관장애의 치료가 포함된다.
용어 C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 이소부틸을 의미한다.
용어 C4-C8사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다. C5-C8사이클로알킬 환상에서의 임의의 치환체는 질소원자의 결합부위가 아닌 환상의 모든 위치 또는 배향에 존재할 수 있다.
용어 직쇄 또는 측쇄 C4-C10알칸에는 직쇄 탄화 수소 또는 하나 이상의 측쇄점을 갖는 탄소수 4 내지 10의 알킬 그룹이 포함된다. 이와 유사하게, 용어 직쇄 또는 측쇄 C4-C10알켄 또는 알킨그룹은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는, 유사한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬)은 T-작용기에 의해 기교된 두 개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬그룹을 의미한다. 용어 C1-C4알킬리덴은 C1-C4알칸으로부터 유도된 2가의 래디칼을 의미한다.
바이사이클로알킬 그룹은 R3에서 정의한 바와 같이 정의되며, Z 치환체에는 탄소수 4 내지 17의 바이사이클릭 환이 포함된다. 상기한 바이사이클로알킬 그룹에는 가교결합된 두 개의 환-시스템이 포함된다. Z 치환제의 예는 표 1에 나타내었다.
R1임의의 메틸그룹은 아릴옥시 및 아민 작용기 사이의 3개의 탄소 브리지가 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 것을 의미한다. 즉, 표 1에 나타낸 -CH2CH(OH)CH2- 브리지 뿐만 아니라 -CH(CH3)CH(OH)CH2-, -CH2C(OH)(CH3)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(CH3)- 브리지도 포함된다.
R1, 하이드록시 및 Z 치환체 그룹에 따라, 하나 이상의 입체 이성체 및/또는 에난티오머가 가능하다는 사실이 인지된다.
본 발명에서는 특정한 이성체로 제한되지 않으며, 모든 가능한 이성체 및 모든 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 부가염에는 유기산(예:지방족 모노- 또는 디-카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시-알카노 및 -알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등)으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 무기산(예:염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산등)으로부터 유도된 염도 포함된다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 프로프라놀룰(여기서 Ar은 1-나프틸이다), 특히 핀돌롤(여기서, Ar 은 4-인돌릴이다), 시아노핀돌롤(여기서, Ar은 2-시아노-4-인돌릴이다). 보다 특히 펜부톨롤(여기서, Ar은 2-사이클로펜틸페닐이다) 형태의 화합물이 바람직하다. R1그룹은 수소가 바람직하며, Z 치환체는 측쇄 알킬 그룹, 특히 탄소수 6 내지 8의 측쇄 알킬 그룹, 사이 클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 바이사이클로알킬 유도체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 세로토닌 5-HT1수용체의 길항제이며, β-수용체에 대한 최소한의 작용성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하기 시험 방식으로 평가된다;
[방사성 리간드 수용체 검정 방법]
110 내지 150g 중량의 숫컷 스프라그-다울리 래트를 절개하여 뇌를 즉시 제거한다. 도축장에서 소로부터 소의 뇌를 재빨리 제거한다. 대뇌피질을 4℃에서 절개하고, 0.32M 슈크로즈 중에서 균질화시킨다. 1000xg에서 10분동안 및 17,000xg에서 20분 동안 원심분리시킨 후, 조 신경체세포 분획을 침강시킨다. 펠릿을 pH 7.4의 50mM 트리스-HCI 완충액 100용적에서 현탁시키고, 37℃에서 10분동안 배양한 후, 50,000xg에서 10분동안 원심분리시킨다. 상기한 과정을 반복수행하고, 최종 펠릿을 빙냉시킨 pH 7.4의 50mM 트리스-HCI 완충액에서 현탁시킨다.
세로토님-1A 수용체에 대한3H-8-하이드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린(3H-8OHDPAT)의 결합은 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 수행한다[참조: Wong 등, J. Neural Transm., 71, 207(1988)]. 래트의 뇌로부터 분리된 피질막(300㎍단백질)을 pH 7.4의 50mM 트리스-HCI 완충액 ; 10㎛ 파르길린: 0.6mM 아스코르브산 : 5mM 염화칼슘; 0.4nM 3H-80HDPAT; 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 배지 2ml에서 28℃하에 30분동안 배양시킨다. 샘플을 감압하에서 유리섬유(GFB) 여과기를 통해 여과시킴으로써 결합반응을 종료시킨다. 여과물을 빙냉시킨 완충액 5ml로 2회 세척하고, PCS(Amersham/Searle) 신틸레이션 유동액 10ml를 사용하여 신틸레이션 바이알에 위치시킨다. 방사성은 액체 신틸레이션 분광기를 사용하여 측정한다. 3H-80HDPAT의 특정결합은 10μM스피퍼론의 존재 및 부재하에서 결합된 방사성의 차이로서 정의된다. 3H-80HDPAT의 결합을 50% 억제(IC50 값)하는데 요구되는 화합물의 농도는 직선 회귀분석에 의해 계산되며, 5-HT14IC50으로서 표 1에 나타내었다. β- 아드레날린성 수용체에 대한 3H-디하이드로 알프레놀롤의 결합반응은 하기 문헌의 방법에 따라 수행한다[참조: Wong 등, Biochemical Pharmacology, 32(7), 1287(1983)]. 소 뇌의 피질막(500㎍단백질)을 pH 7.4의 50mM 트리스-HCI 완충액; 2nM 3H-디하이드로 알프레놀롤; 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 배지 2ml에서 20℃하에 20분동안 배양시킨다. 샘플을 유리섬유(GFC)여과기를 통해 여과시킴으로써 결합반응을 종료시킨다. 10μM L-프로프라놀롤을 독립된 샘플에 포함시켜 비특이 결합을 형성한다. 다른 조건은 3H-80HDPAT 결합에 대해 기술한 바와 같다. 표 1은 본 시험 결과를 β-IC50로 나타낸 것이다.
본 시험 방식으로 평가된 본 발명의 예시된 화합물을 표 I, II 및 III에 나타내었다. 비교의 목적을 위하여, 프로프라놀롤(즉, Z가 이소프로필인 유사 화합물)에 대한 시험 데이터를 나타내었다. 또한, 각가의 IC50의 비율도 나타내었다:
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기한 시험결과로부터 유도해낼 수 있는 바와 같이, 보다 길고/길거나 보다 가지가 많은 아미노 치환체를 갖는 상기 화합물의 유도체는 5-HT수용체에 대한 친화도가 크며, β-수용체에 대한 선택성이 증가된다. 예를들어, 사이클로알킬족에 있어서, 탄소수를 5에서 6 및 7로 환의 크기를 증가시키면 비율은 각각 2.8, 40.4 및 99로 증가된다. 이와 유사하게, 다수의 가지를 갖는(즉, 직쇄 탄화수소에서 다수의 메틸 그룹을 함유하는) 지환족 치환체는 비-분쇄된 이의 동종체보다 효과 및 선택성이 크다. 상기한 2급-부틸 및 이소부틸 유도체는 이소프로필 유도체인 프로프라놀롤보다 각각 28 및 약 200배 이상 선택적이라는 사실은 매우 흥미롭다.
5HT수용체에 대한 이들의 선택적인 친화도 때문에, 본 발명에서 사용되는 화합물은 여러 가지 질환(예: 비만증, 식용항진, 우울증, 고혈압, 노화, 기억상실, 생식기능장채, 불안증, 정신분열증, 위장장애, 두통 및 심장혈관장애)을 치료하는데 유용해야 한다. 상기한 질환을 치료하기 위해, 1일 투여량에는 하나 이상의 일반식(I)의 화합물이 약제학적으로 유효한 양으로 함유되는 것이 통상적이다. 본 발명에서 사용되는 용어 약제학적인 양은 포유동물에서 5HT수용체에 영향을 미칠 수 있는 일반식(I)의 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 특정 투여량은 물론 투여되는 특정 화합물, 투여경로, 치료될 특정 질환 및 이의 상사성 질환을 포함하여 사용할 때의 특정한 주변 상황에 따라 결정될 것이다. 통상적인 1일 투여량에는 일반식(I)의 화합물 약 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg이 포함될 것이다.
상기 화합물은 여러 가지 경로(예: 경구, 직장, 경피, 피하, 정액, 근육 또는 비강내)에 의해 투여될 수 있다.
상기 화합물은 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제형으로 투여할 수 있다. 이러한 제형은 선행기술 분야에 공지되어 있으며, 투여 경로 및 상기한 다른 요인에 따른 단위투여 형태로 변형시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 신규한 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다;
Figure kpo00010
상기식에서, Za는 (C6-C8사이클로알킬)-G, C6-C10알킬, 페닐-치환된 C2-C10알킬, -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬) 또는 일반식,
Figure kpo00011
단, Ar이 1-나프틸일 경우에 Za는 사이클로헥실, C6-C10알킬, 페닐-치환된 C2-C10알킬 또는 (C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬)일 수 없으며, Ar이 일반식,
Figure kpo00012
그룹일 경우에 Za는 페닐-치환된 C2-C10알킬, (C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬) 또는 일반식,
Figure kpo00013
그룹일 수 없고; X1은 -H 또는 -CN이며; G, T, a, b, c 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명 방법에서 사용되는 화합물은 선행기술 분야에서 공지되어 있거나, 선행기술 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조 : Crowther 등, J, Med, Chem., 11, 1009(1968) (Propranolol and derivatives), 미합중국 특허 제 3,551,493호(penbutolol and derivatives) 및 미합중국 특허 제 3,471,515호 (pindolol and derivatives)].
본 발명의 추가의 양태에는 본 발명의 신규한 화합물을 제조하는 방법이 포함된다. 일반적으로, 상기한 화합물은 하기 도식에 따라 제조하는 것이 가장 바람직하다:
Figure kpo00014
상기 반응도식에 따라, 일반식(II)의 하이드록시 방향족 중간체를 구조식(III)의 에피클로로하이드린 또는 이의 할로 동종체와 반응시켜 일반식(IV)의 에폭시 유도체를 제조한다. 상기 화학반응은 선행기술분야에 공지되어 있으며, 여러가지 방법, 일반적으로 불활성 용매 및 비반응성 산 제거제를 사용하여 수행할 수 있다. 그후, 일반식(IV)의 에폭사이드 화합물을 1급 아민 H2NZ와 반응시켜 본 발명에서 사용되는 화합물을 제조한다.
다시 한번, 반응을 통상적으로 비반응성 용매의 존재하에 반응 혼합물의 환류온도의 승온에서 수행한다. 상기한 반응 도식은 R1이 수소인 본 발명의 화합물을 유도해내며, 구조식(III)의 적당히 치환된 할로 에폭사이드 유도체를 사용함으로써, 본 발명에서 사용되는 다른 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에서 임의로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염은 선행기술 분야에서 전문가들에게 공지된 표준방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시에는 본 발명의 신규하고 특히 바람직한 화합물에 대해 기술하고 있다.
[실시예 1]
1-(1-나프탈렌옥시)-3-(사이클로옥틸아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트
3-(1-나트탈렌옥시)-1,2-에폭시프로판 3.17g, 사이클로옥틸아민 2.01g 의 혼합물을 메탄올중에서 밤새 환류가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 에틸 아세티이트로 희석시키고, 에틸아세테이트중의 옥살산 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르를 사용하여 결정화시켜 융점이 147 내지 148℃인 표제 화합물 4.3g을 수득한다.
적당한 아릴옥시-에폭시프로판 및 상응하는 아민으로부터 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
1-(1-나프탈렌옥시)-3-(사이클로헵틸아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트, 47% 수율, 융점 : 161 내지 162℃;
1-(4-인돌릴옥시)-3-(엔도-2-노르보나닐아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-(사이클로헵틸아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트, 47% 수율, 융점: 192 내지 194℃;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-(사이클로옥틸아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트, 10% 수율;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-(1,2,2,-디메틸-2-프로필아미노)프로판올 에탄디오에이트, 9% 수율;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-(1,1-디메틸부틸아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트, 21% 수율;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-(마이르타닐아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트;
1-(4-인돌릴옥시)-3-프로판올 말레이트, 55% 수율, 융점 : 134 내지 135℃; 및
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-사이클로헥실아미노-2-프로판올 에탄디오에이트, 77% 수율, 융점 : 214 내지 215℃.
본 발명의 추가의 양태에는 일반식(Ia)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 있다.
본 발명의 화합물 또는 제형은 경구 및 직장경로, 국소적, 비경구적으로, 예를 들어 적당한 기제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 생리학적으로 허용되는 매질중의 주사용 액제 및 현탁제, 및 주사용 액제를 제조하기 위해 지지물질상으로 흡수된 멸균 패키징된 산제중 활성 화합물 1 내지 10중량%를 함유하는 정제, 로젠지제, 설하용 정제, 항낭제, 병낭제, 엘릭서제, 겔제, 현탁제, 에어로졸제, 연고제와 같은 형태로 동맥내 연속 또는 비연속 주입 및 주사에 의해 투여시킬 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 조성물은 투여단위 형태, 바람직하게는 각각의 투여단위가 일반식(Ia)의 화합물 약 5 내지 약 500mg(경구 또는 흡입 투여의 경우에는 약 5 내지 50mg이고, 경구 또는 직장 투여의 경우에는 약 25 내지 500mg이다)을 함유하는 형태로 제공될 수 있다. 물론, 실제로 투여될 일반식(Ia)의 화합물(들)의 양은 치료되어야 할 상태, 투여될 화합물의 선택 및 투여경로의 선택을 포함한 관련 상황면에서 전문의에 의해 결정될 것이라는 사실은 쉽게 인지되나, 1일당 활성성분 약 0.5 내지 약 300mg, 바람직하게는 0.5 내지 약 20mg/㎏의 투여량을 투여할 수 있으며, 상기한 바람직한 투여량 범위는 어떤 방식으로도 본 발명의 양태를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 제형은 담체와 혼합되거나 담체에 의해 희석되거나, 봉입시키거나 소화가능한 담체에 의해 캡슐, 향낭, 병낭, 포지 또는 다른 컨테이너의 형태 또는 앰플과 같은 컨테이너의 형태로 캡슐화된 하나 이상의 일반식(Ia)의 화합물로 이루어져 있다. 담체 또는 희석제는 치료학적 활성물질용 비히클, 부형제 또는 매질로서의 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물중에서 사용될 수 있는 희석제 또는 담체의 예에는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색의 연질 파라핀, 카올린, 용융된 이산화실리콘, 미세결정성 셀룰로즈, 규산 칼슘, 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 세토스테아릴 알콜, 전분, 개질된 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 코코아 버터, 에톡실화된 에스테르, 테오브로마 오일, 아라키스 오일, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우 레이트, 에틸 락테이트, 메틸 및 프로필 하이드록시밴조에이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트 및 올레일 알콜 및 추진제(예: 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄)가 있다. 정제의 경우에 있어서, 타정기의 다이 및 펀치에 분말 성분이 점착 및 부착되는 것을 방지하기 위해 윤활제를 혼입할 수 있다. 상기한 목적을 위하여, 예를들어 스테아르산 알루미늄 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크 또는 광유를 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형은 캡슐제, 정제, 좌제, 주사용 액제, 크림제 및 연고제가 바람직하다. 흡입 투여용 제형(예: 에어로졸제) 및 경구투여용 제형이 특히 바람직하다.
하기의 제형실시예에서는 본 발명의 모든 화합물을 활성성분으로서 사용할 수 있다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 취지를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 2
경질 젤라틴 캡슐제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다.
양(mg/캡슐)
1-(1-나프탈렌옥시)-3-
(사이클로옥틸아미노)-
2-프로판올
에탄디오에이트 250
전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 460mg 중량으로 충진시킨다.
[실시예 3]
정제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다;
양(mg/캡슐)
1-(1-나프탈렌옥시)-3-
(사이클로헵틸아미노)-
2-프로판올
에탄디오에이트 250
미세결정성 셀룰로즈 400
용융된 이산화규소 10
마그네슘 스테아레이트 5
상기 성분들을 혼합하고 압착하여 각각 665mg 중량의 정제를 제조한다.
[실시예 4]
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용제를 제조한다;
중량%
-(2-사이클로펜틸페녹시)-
(사이클로헵틸아미노)-2-프로판올
에탄디오에이트 0.25
에탄올 30.00
추진제 11
(트리클로로플루오로메탄) 10.25
추진제 12
(디클로로디플루오로메탄) 29.75
추진제 114
(디클로로테트라플루오로에탄) 29.75
활성 화합물을 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 -30℃로 냉각시킨 추진제 11에 가한 후, 충진 장치로 이동시킨다. 그후, 목적량을 컨테이너에 공급하고, 냉각 충진방법 또는 가압충진 방법을 이용하여, 예비 혼합된 추진제 12 및 114로 추가로 충진시킨다. 그후, 중량 단위를 컨테이너에 맞춘다.
[실시예 5]
각각 활성성분 60mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-
(1,2,2-디메틸-2-프로필아미노)
프로판올 에탄디오에이트 60mg
전분 45mg
미세결정성 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈
(물중 10% 용액으로서) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1mg
─────
총량 150mg
상기의 활성성분, 전분 및 셀룰로즈를 45호 메쉬 U.S. 시이브로 통과시키고, 전체적으로 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 산제와 혼합한 후, 14호 메쉬 U.S. 시이브를 통과시킨다. 이렇게 생성된 입제를 50 내지 60℃에서 건조시키고, 18호 메쉬 U.S. 시이브를 통과시킨다. 그후, 60호 메쉬 U.S. 시이브로 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 입제에 가하고, 혼합한 후 타정기 상에서 압착하여 각각 150mg 중량의 정제를 수득한다.
[실시예 6]
각각 약물 80mg을 함유하는 캡슐제를 하기와 같이 제조한다.;
1-(4-인돌릴옥시)-3-(엔더-2
노르보르나닐아미노)-2-프로판올
에탄디오에이트 80mg
전분 59mg
미세결정성 셀룰로즈 59mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
─────
총량 200mg
상기의 활성성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 45호 메쉬 U.S. 시이브를 통과시킨 후, 경질 젤라틴 캡슐에 200mg 중량으로 충진시킨다.
[실시예 7]
각각 활성성분 225mg을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-
사이클로헥실아미노-2-프로판올
에탄디오에이트 225mg
불포화되거나 포화된 지방산
글리세라이드 2,000mg
상기의 활성성분 60호 메쉬 U.S. 시이브로 통과시키고, 필요한 최소열을 사용하여 미리 용융시킨 지방산 글리세라이드 중에서 현탁시킨다. 그후, 혼합물을 2g 용량의 좌약 주형에 붓고, 냉각시킨다.
[실시예 8]
각각 투여량 5ml당 약물 50mg을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다;
1-(2-사이클로펜틸페녹시)-3-사이클로
헥실아미노-2-프로판올 에탄디오에이트 50mg
나트륨 카복실메틸 셀룰로즈 50mg
슈가 1g
메틸 파라벤 0.05mg
프로필 파라벤 0.03mg
향미제 적당량
착색제 적당량
정제수 5ml

Claims (4)

  1. 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00015
    상기식에서, Za는 (C6-C8사이클로알킬)-G, C6-C10알킬, 페닐-치환된 C2-C10알킬, -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬) 또는 일반식
    Figure kpo00016
    의 그룹이고, 단, Ar이 1-나프틸일 경우에 Za는 사이클로헥실, C6-C10알킬, 페닐-치환된 C2-C10알킬 또는 (C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬)일 수 없으며, Ar이 일반식
    Figure kpo00017
    그룹일 경우에 Za는 페닐-치환된 C2-C10알킬, -(C1-C4알킬리덴)-T-(C|1-C4알킬) 또는 일반식
    Figure kpo00018
    그룹일 수 없고; X1은 -H 또는 -CN이며; G는 각각 하나의 결합이거나 C1-C4 알킬리덴이고, T는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며, a 및 c는 각각 1 내지 5이고, (a+c)는 2보다 크며, b는 0 내지 5이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제1항에 청구된 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는, 생식기능장애, 우울증, 식용부진, 불안증, 정신분열증, 위장장애, 두통 및 심장혈관장애 치료용 약제학적 조성물.
  3. 일반식(IV)의 에폭사이드 화합물을 일반식(V)의 아민과 반응시키고, 임의로는 생성물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전화시킴을 특징으로 하여, 제1항에 청구된 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, Ar 및 Za는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제5항의 방법에 따라 제조된, 제1항에서 정의한 일반식(Ia)의 화합물.
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