FR2673944A1 - Derives de l'1,8-naphtalimide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,8-naphtalimide de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R, R1 , et R2 représentent, chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, nitroso, (C1 -C4 )alkyle, (C5 -C6 )cycloalkyle, phényle, naphtyle, hydroxy, (C1 -C4 )alkoxy, phénoxy éventuellement substitué, mercapto, (C1 -C4 )alkylthio, phénylthio éventuellement substitué, phénylméthylthio, (C1 -C4 )alkylsulfinyle, (C1 -C4 )alkylsulfonyle, phénylsulfonyle éventuellement substitué, phénylméthylsulfonyle, chlorosulfonyle, chloroformyle, chlorométhyle, (C2 -C3 )alkanoyle, (C2 -C3 )alkanoyloxy, benzoyle, nitrobenzoyle, ou un groupe amino de formule -NR3 R4 où R3 et R4 , chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C4 )alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué, ou R3 et R4 pris, ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, représentent un groupe pipéridino, morpholino, piperazino, ou pyrrolidino, et leurs sels d'addition avec des acides. Elle a également pour objet leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Les nouveaux composés (I) montrent une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3 particulièrement intéressante.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1'1,8naphthalimide, ou plus exactement: de la 1H-benz [de] isoquinoléïne-1,3(2H)dione, leur procédé. de synthèse et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Des dérivés de la 1,8-naphtalimide de formule
éventuellement substitués sur le noyau aromatique ont été décrits dans le brevet belge 630.789 en tant qu'anesthésiques locaux et antihistaminiques.
éventuellement substitués sur le noyau aromatique ont été décrits dans le brevet belge 630.789 en tant qu'anesthésiques locaux et antihistaminiques.
Des dérivés de formule
dans lequelle X est un groupe alkyle, alkoxy, hydroxy, amino, -SO3H, nitro, carbamate, acétylamino ou acétyloxy et Y est une chaîne de O à 3 atomes de carbone liée à un atome d'azote qui peut faire partie d'un groupe diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, N-méthylpipérazino, morphoiino ou uréa, sont revendiqués dans DE- A = 2.823 987 , une demande de brevet d'addition à DE- A - 2 323 555 , où ils sont décrits en tant qu 1agents cytostatiques.
dans lequelle X est un groupe alkyle, alkoxy, hydroxy, amino, -SO3H, nitro, carbamate, acétylamino ou acétyloxy et Y est une chaîne de O à 3 atomes de carbone liée à un atome d'azote qui peut faire partie d'un groupe diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, N-méthylpipérazino, morphoiino ou uréa, sont revendiqués dans DE- A = 2.823 987 , une demande de brevet d'addition à DE- A - 2 323 555 , où ils sont décrits en tant qu 1agents cytostatiques.
Un de ces produits, le 5-acétylamino-2-(2-diméthylamino- éthyl) -lH-benz[del isoquinolélne-l, 3 (2H) -dione est actuellement en développement en tant qu'agent anti-tumoral dans le traitement du cancer du sein.
On a maintenant trouvé que les dérivés de la 1,8-naph talimide, dont l'atome d'azote est directement lié à un noyau quinucléidinique, possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes en tant qu'antagonistes des récepteurs de la sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine (5-HT)), et plus particulièrement antagonistes des récepteurs 5-HT3 qui jouent un rôle très important dans de nombreux désordres soit au niveau central soit périphérique.
Un premier objet de la présente invention est donc un dérivé de 1'1H-benz[de]isquinoléïne-1,3(2H)-dione de formule générale (I)
dans laquelle R, R1, et R2 représentent, chacun indépendamment,
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro,
nitroso, (C1-C4)alkyle, (C5-C6)cycloalkyle, phényle,
naphtyle, hydroxy, CC1-C4)alkoxy, phénoxy éventuellement
substitué, mercapto, (C1-C4)alkylthio, phénylthio éven
tuellement substitué: phénylméthylthio, (C1-C4) aIkylsulfinyle,
(C1-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle éventuellement sub
stitué, phénylméthylsulfonyle, chlorosulfonyle, chloroformyle,
chlorométhyle, (c 2-C3) alkanoyle, c c2-c3 ) alkanoyioxy,
benzoyle, nitrobenzoyle, ou un groupe amino
de formule -NR3R4 où R3 et R4 chacun indé-
pendamment représentent un atome d'hydrogène, un groupe
(C1-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement subs
titué, ou R3 et R4 pris, ensemble, avec l'atome d'azote
auquel ils sont. liés, représentent un groupe pipéridino,
morpholino, piperazino, ou pyrrolidino, ou un de ses sels d'addition avec des acides.
dans laquelle R, R1, et R2 représentent, chacun indépendamment,
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro,
nitroso, (C1-C4)alkyle, (C5-C6)cycloalkyle, phényle,
naphtyle, hydroxy, CC1-C4)alkoxy, phénoxy éventuellement
substitué, mercapto, (C1-C4)alkylthio, phénylthio éven
tuellement substitué: phénylméthylthio, (C1-C4) aIkylsulfinyle,
(C1-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle éventuellement sub
stitué, phénylméthylsulfonyle, chlorosulfonyle, chloroformyle,
chlorométhyle, (c 2-C3) alkanoyle, c c2-c3 ) alkanoyioxy,
benzoyle, nitrobenzoyle, ou un groupe amino
de formule -NR3R4 où R3 et R4 chacun indé-
pendamment représentent un atome d'hydrogène, un groupe
(C1-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement subs
titué, ou R3 et R4 pris, ensemble, avec l'atome d'azote
auquel ils sont. liés, représentent un groupe pipéridino,
morpholino, piperazino, ou pyrrolidino, ou un de ses sels d'addition avec des acides.
Dans la présente description, le terme "(C1-C4)aIkyle", ainsi que la partie (C1-C4)alkylique, utilisés dans les termes composés, tels que 'r (C1-C4)alkoxy", "(Cl-C4)alkylthio", "(Cl-C4)alkyl- sulfinyle", et "(C1 - C4) aikylsulfonyle", désignent un radical monovaIent d'un hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée qui peut contenir de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et butyle. De préférence ce terme identifie un groupe méthyle ou éthyle.
Le terme "halogène" comprend les quatre halogènes: fluore, chlore, brome et iode, le chlore et le brome étant préférés.
Le terme "(C5-C6)cycloalkyle" identifie un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, et le terme "(C2-C3)alkanoyle" désigne un groupe acétyle ou propionyle.
Les substituants des groupes "phénoxy, phénylthio, phénylsulfonyl, phényle peuvent être notamment des groupes méthyle, amino, chloro
nitro et hydroxy.
nitro et hydroxy.
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate , le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gIuconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, I'oxalate, ou qui permettent l'isolément de formes optiquement actives, par exemple un camphorsulfonate.
Les composés de formule (I) de la présente invention ont un atome de carbone asymétrique dans leur structure (l'atome de carbone de la quinuclidine qui est lié à l'atome d'azote de l'imide).
Cet atome de carbone chiral peut être caracterisé du point de vue stéréochimique par la configuration absoIue R ou S.
Sauf indication contraire, la désignation chimique des composés se réfère à un mélange des deux énantiomères possibles.
Si on veut obtenir un énantiomère spécifique, on peut separer le mélange des deux énantiomères selon les méthodes de résolution connues dans l'art antérieur, telles que par exemple la cristallisation sélective de sels diastéréoisomériques d'acides optiquement actifs des composés (I) ou la chromatographie liquide en utilisant une phase stationnaire charale.
De préférence ,les énantiomères purs sont préparés selon une méthode de préparation stéréosélective à partir des réactifs optiquement purs.
Les énantiomères purs (I) ainsi que leurs mélanges dans une quelconque proportion font partie de la présente invention.
Dans les composés de formule (I), le noyau naphtalénique peut être non substitué (R = R1 = R2 = hydrogène), monosubstitué (deux des substituants R, R1, et R2 sont des atomes d'hydrogène et le troisième est différent de l'hydrogène) disubstitué (un des substituants R, R1 et R2 est un atome d'hydrogène et les autres sont différents de l'hydrogène) ou trisubstitué (tous les substituants sont différents de l'hydrogène).
Dans le cas de composés de formule (I) où le noyau naphtalénique est monosubstitué, le substituant peut représenter par exemple un atome d'halogène, un groupe nitro, hydroxy, (C1-C4)alkyle, (C5-C6)cycloalkyle, (Cl-C4)alkoxy, ou (C2-C3)alkanoyle en une position quelconque. I1 peut aussi réprésenter un groupe phényle ou phénylthio éventuellement substitué, en position ortho ou para par rapport au groupe imide; ou un groupe benzoyle, chlorosulfonyle, (C2-C3)alkanoyloxy ou amino en position méta ou para. Ou, encore, il peut réprésenter un groupe naphtyle, phénoxy éventuellement substitué, mercapto, (C1 - C4) alkylthio, phénylméthylthio, (C1 - C4) aikylsulfinyle, (C1 - C4) aikylsulfonyle, phénylsulfonyle, chlorométhyle ou un groupe -NR3R4 ou R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, en position para.
Les coopos de formule (I) dans laquelle le noyau napthalénique est monosubstitué comprennent donc les 2-(3-quinuclidinyl)-lH- benzidel- isoquinoléne-1,3 (2H)-diones 4- ou 5- ou 6-bramo-, 4- ou 5- ou 6-chloro-, 4- ou 5- ou 6-fluoro, 4- ou 5- ou 6-iodo-, 4- ou 5- ou 6-méthyl-, 4- ou 5- ou 6-(1,I-diméthyléthyl)-, 4- ou 5- ou 6-hydroxy-, 4- ou 5- ou 6-méthoxy-, 4- ou 5- ou 6-cyclopentyl-, 4- ou 5- ou 6-cyclohexyl-, 4- ou 5- ou 6-acétyl-, 4- ou 5- ou 6-nitro-, 5- ou 6-aino-, 5- ou 6-benzoyl-, 5-butoxy-, 5-acétyloxy-, 5- ou 6-chiorosulfonyl-, 4- ou 6-éthyl-, 6-(1-méthyléthyl)-, 4- ou 6-phényl, 6-propionyl-, 6-phénoxy-, 6-(2-nitrophénoxy)-, 6-(2-aminophénoxy)-, 6-mercapto-, 6-chloroformyl-, 6-chlorométhyl-, 6-éthylthio-, 6-propylthio-, 6- (1-méthyléthyl) thio-, 6-butylthio-, 6 - ( I-méthylpropyl)thio-, 6-(2-méthylpropyl)thio-, 6-phénylthio-, 4- ou 6-(2-aminophényl)thio-, 6-(4-méthylphényl)thio-, 6-(4-chloro-phényl)thio-, 6-(3,4-diméthylphényl)thio-, 6-phénylméthylthio-, 6-butylsulfinyl-, 6-éthylsulfonyl-, 6-(1-méthyléthyl)sulfonyl-, 6-propylsulfonyl-, 6-(1-méthylpropyl)sulfonyl-, 6-(2-méthylpropyl)sulfonyl-, 6-(4-méthylphényl)sulfonyl-, 6-(3,4-diméthylphényl)sulfonyl-, 6-phénylméthylsulfonyl-, 6 -méthylamino -, 6- dimé;;thylamino -, 6-diéthylamino-, 6-dibutylamino-, 6-diphénylamino-, 6-(1-pyrrolidinyl)-, 6-(1-pipéridinyl)-, 6-(1-piperazinyl)-, et 6-(4-morphilinyl)-,
Dans le cas de composés de formule (I) disubstitués, les deux substituants, qui peuvent être identiques ou différents entre eux, peuvent représenter, chacun indépendamment, par exemple, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, hydroxy, (C1-C4)alkoxy, (C2-C3)alkanoyle, nitro, nitroso, benzoyle, nitrobenzoyle, mercapto, (C1-C4)alkylthio, phénylthio, ou amino; ou encore un des deux substituants est un groupe nitro en position méta (position 5-) et l'autre est un groupe -NR3R4 où R3 et
R4 sont tels que définis ci-dessus, en position para du même cycle (position 6-).
Dans le cas de composés de formule (I) disubstitués, les deux substituants, qui peuvent être identiques ou différents entre eux, peuvent représenter, chacun indépendamment, par exemple, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, hydroxy, (C1-C4)alkoxy, (C2-C3)alkanoyle, nitro, nitroso, benzoyle, nitrobenzoyle, mercapto, (C1-C4)alkylthio, phénylthio, ou amino; ou encore un des deux substituants est un groupe nitro en position méta (position 5-) et l'autre est un groupe -NR3R4 où R3 et
R4 sont tels que définis ci-dessus, en position para du même cycle (position 6-).
Les composés de formule (I) dans laquelle le noyau naphtalénique est disubstitué comprennent donc les 2-(3-quinuclidinyl)-1H- benz[de]isoquinoléine-1,3(2H)-diones 6-amino-5-hydroxy-, 6-amino5-butoxy-, 6-amino-5-méthoxy-, 6-amino-5-nitro-, 6-amino-5-thio-, 5,6-diamino-, 6,7-diamino-, 5,8-diamino-, 6-amino-7-bromo-, 6-amino-7-phenoxy-, 5-amino-8-nitro-, 5-amino-6-phénylthio-, 6-bromo-5-hydroxy-, 6-bromo-5-méthoxy-, 5-bromo-6-nitro-, 6-bromo-5-nitro-, 4, 6-dibromo-, 5-bromo-7-chloro-, 6-bromo-7-chloro-, 6-bromo-7-nitro-, 6,7-dibromo-, 5,7-dibromo-, 5-bromo-7-iodo-, 4, 7-dibromo-, 6-bromo-7-fluoro-, 5-bromo-7-fluoro-, 5-bromo-7-nitro-, 7-bromo-5-chloro-, 4,6-dichloro-, 6-chloro-5-nitro-, 5,8-dichloro-, 5,7-dichloro-, 6,7-dichloro-, 6-chloro-7-fluoro-, 6-chloro-7-iodo-, 6-chloro-7-nitro-, 5-chloro7-fluoro-, 6-chloro-7-méthoxy-, 6,7- dliodo-, 5, 6-dihydroxy-, 5-hydroxy-6-nitro-, 5-hydroxy-6-nitroso-, 6-hydroxy-5-nitroso-, 5,8-dihydroxy-, 5,6-diméthoxy-, 6-méthoxy-4-phényl-, 4,5-diméthoxy-, 4, 6-diméthoxy-, 5-méthoxy-6-nitro-, 5-méthoxy-6-butylsulfinyl-, 5-méthoxy-6-butylthio-, 4-méthoxy-8-nitro-, 5,8-diméthoxy-, 4,7-diméthoxy-, 4,8-diméthoxy-, 4,9-diméthoxy-, 5 ,7-diméthoxy-, 4,6-diéthoxy-, 5,6-diéthoxy-, 4,7-diéthoxy-, 4, 8-diéthoxy-, 4, 9-diéthoxy-, 5, 7-diéthoxy-, 5, 8diéthoxy-, 5-butoxy-6-nitro-, 4, 7-diphénoxy-, 6,7-diphénoxy-, 6, 7-di(1, 1- diméthyléthyl)-, 4, 9-di(1,1-diméthyléthyl)-, 5 ,8-di(l ,1-diméthyl- éthyl)-, 6,7-diacétyl-, 6-benzoyl-7-nitro-, 6-nitro-7-(3-nitrobenzoyl)-, 4, 7-dinitro-, 5,8-dinitro-, 6,7-dinitro-, 6 -butylthio-5 -nitro- , 6-morpholino-5-nitro-, 5-nitro-6-phénylthio-, 5-nitro-6- (1-piperazinyl) -, 5 -nitro-6-(1-pyrrolidinyl) -, 5 -nitro-6-pipéridino-, 6-(4-chlomphényl)amino-5-nitro-, 6-(4-hydroxyphényl)-amino-5-nitro-, 6-(3-méthylphényl)amino5-nitro-, 6-(4-méthylphényl)amino-5-nitro-, 5-nitro-6-(3-nitrophényl)amino-, et 5-nitro-6-phénylamino.
Quand les trois: substituants R, R1 et R2 sont différents de l'hydrogène, ils peuvent être identiques ou différents entre eux et, chacun indépendamment, peuvent représenter par exemple un tatare d'halogène, un groupe nitro, (C1-C4)alkyle, phényle, hydroxy, (C1-C4)alkoxy, ou (C1-C4)alkylthio.
Les carposes de formule (I) où R, R1 et R2 sont tous trois differents de l'hydrogène comprennent donc les 2-(3-quinuclidinyl)-lH- benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-diones 4,6,7-tribromo-, 5,6,7-tribromo-, 4,6,7-trichloro-, 5,6,7-trichloro-, 4,6,7-trinitro-, 6,7-dinitro-5-hydroxy-, 6,7-dinitro-5-méthoxy-, 6,7-dichloro 5 -nitro-, 5, 6-di-hydroxy-7-phényl-, 5,6 -diméthoxy-7-pliényl-,
7-bromo-4,6.dichloro-, 6-chloro-5,7-dinitro-, 5-bromo-6,7-di
(1,1-diméthyléthyl)-, 7-chloro-4,6-dibromo-, 6-chloro-5,7-di
(1, 1-diméthyléthyl)-, 6, 7-di(1 , I-diméthyléthyl) -5-nitro-, 6-butyl thio-5 -méthoxy-?-nitro-, et 6 -hydroxy-5 -méthoxy- 7 -phényl-.
7-bromo-4,6.dichloro-, 6-chloro-5,7-dinitro-, 5-bromo-6,7-di
(1,1-diméthyléthyl)-, 7-chloro-4,6-dibromo-, 6-chloro-5,7-di
(1, 1-diméthyléthyl)-, 6, 7-di(1 , I-diméthyléthyl) -5-nitro-, 6-butyl thio-5 -méthoxy-?-nitro-, et 6 -hydroxy-5 -méthoxy- 7 -phényl-.
Des composés préférés de la présente invention comprennent les composés de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants
R, R1 et R2 est l'hydrogène, et leurs sels.
R, R1 et R2 est l'hydrogène, et leurs sels.
Des composés encore plus avantageux de la présente invention
sont les composés de formule (I) dans laquelle R est tel que
défini ci-dessus et RI et R2 sont l'hydrogène et leurs sels.
sont les composés de formule (I) dans laquelle R est tel que
défini ci-dessus et RI et R2 sont l'hydrogène et leurs sels.
Des composés de la présente invention particulièrement avantageux sont les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un
groupe amino et R1 et R2 sont l'hydrogène, et leurs sels.
groupe amino et R1 et R2 sont l'hydrogène, et leurs sels.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon un procédé général très simple qui constitue le second objet de la présente invention et qui comprend la réaction de l'anhydride correspondant de formule (II)
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus avec la 3-aminoquinuclidine de formule (III)
ou un de ses sels d'addition, dans un solvant organique polaire, de préférence protique, tel qu'un alcanol inférieur (en C1-C6) , un
glycol, un glycol éthéré, le diméthylsulfoxyde, etc.
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus avec la 3-aminoquinuclidine de formule (III)
ou un de ses sels d'addition, dans un solvant organique polaire, de préférence protique, tel qu'un alcanol inférieur (en C1-C6) , un
glycol, un glycol éthéré, le diméthylsulfoxyde, etc.
La réaction est conduite, de préférence, en chauffant au reflux un mélange de quantités quasi équimolaires des deux réactifs de formule (II) et (III) dans de lwéthanol ati du propanol. Lorsque, selon un aspect préféré de la présente invention, la réaction est conduite en utilisant le dichlorhydrate de la 3-aminoquinuclidine, qui est un produit commercial, on utilisera aussi, en tant qu'accepteur de 1' acide chlorhydrique libéré , une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la diméthylaniline, la pyridine, les picolines, etc.
Les produits de départ de formule (II) sont des produits qui sont soit commercialisés, soit connus en littérature, soit aisement préparables par les méthodes décrites en littérature ou par des méthodes analogues à celles-ci.
ns peuvent être obtenus à partir des acénaphtènes correspondants par oxydation avec de l'acide chromique ou un chromate alcalin dans une solution acide, suivie par traitement des composés intermédiaires avec un hypochlorite dans une solution alcaline. On peut aussi obtenir les anhydrides de départ par traitement des acides 1, 8-naphtalen-bicarboxyliques correspondantes avec un agent déshydratant.
On peut aussi obtenir les anhydrides (II) par modification d'autres anhydrides (II), en introduisant les substituants R R1, et R2 desirés soit directement, par exemple par nitration, halogenation, aikylation, sulphonation, etc. d'un anhydride (II), soit indirectement par remplacement d'un substituant déjà existant par un autre substituant voulu.
Toutes les méthodes chimiques conventionnelles qui sont compatibles avec ce substrat particulier, peuvent être utilisées.
Selon une autre variante, on peut introduire les substituants vwlus dans l'acénaphtène de départ, soit directement, soit indirectement.
A titre d'exemple on peut citer les méthodes décrites dans
DE-A-1930842, C.A. 85 P142912c (oxydation de l'acénaphtène et conversion de l'intermédiaire dans l'anhydride (II) correspondant),
C.A. 96, P52174m (halogénation de l'anhydride (II)), C.A. 40, 3274, C.A. 81, 154514, C.A. 88, P6723b (nitration de l'anhydride (Il)), US-A-4207107, EP-A-10994 (remplacement des différents substituants dans l'anhydride (II)), etc.
DE-A-1930842, C.A. 85 P142912c (oxydation de l'acénaphtène et conversion de l'intermédiaire dans l'anhydride (II) correspondant),
C.A. 96, P52174m (halogénation de l'anhydride (II)), C.A. 40, 3274, C.A. 81, 154514, C.A. 88, P6723b (nitration de l'anhydride (Il)), US-A-4207107, EP-A-10994 (remplacement des différents substituants dans l'anhydride (II)), etc.
Quand on veut obtenir un énantiomère pur d'un composé de formule (I), selon un aspect préféré de la présente invention, on fait réagir l'anhydride correspondant de formule (II) avec la (S) 3-aminoquinuclidine ou la (R) 3-aminoquinuclidine. Ces derniers composés ainsi que leur préparation ont été décrits dans la demande de brevet français 2610323 et dans la demande de brevet européen 311724 respectivement.
Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, montrent une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3 particulièrement intéressante.
Notamment, les composés de la présente invention administrés par voie intraveineuse chez le rat à des doses comprises entre 0,1 tug/kg et 0,5 mg/kg antagonisent l'effet Bezold-Jarish (bradycardie et hypotension après injection de sérotonine) en indiquant ainsi un effet antagoniste des récepteurs 5-HT3.
L'inhibition de l'activation induite par la sérotonine de l'effet
Bezold-Jarish a été évaluée en utilisant des rats Sprague-Dawley d'un poids compris entre 200 et 300 g, anesthésiés par une dose de 1,25 g/kg i.p. d'uréthane. La pression artérielle est enregistrée au niveau d'une artère carotide et la fréquence cardiaque est évaluée par la fréquence des pulsations en utilisant un cardiotachymètre. Un cathéter est placé dans la veine jugulaire pour l'administration des substances. L'effet Bezold-Jarish est provoqué par une injection intraveineuse rapide de sérotonine à la dose qui provoque une diminution fugace de la fréquence cardiaque de 50-60% (normalement cette dose est de 10 à 40 ,ug/kg selon la sensibilité des animaux).
Bezold-Jarish a été évaluée en utilisant des rats Sprague-Dawley d'un poids compris entre 200 et 300 g, anesthésiés par une dose de 1,25 g/kg i.p. d'uréthane. La pression artérielle est enregistrée au niveau d'une artère carotide et la fréquence cardiaque est évaluée par la fréquence des pulsations en utilisant un cardiotachymètre. Un cathéter est placé dans la veine jugulaire pour l'administration des substances. L'effet Bezold-Jarish est provoqué par une injection intraveineuse rapide de sérotonine à la dose qui provoque une diminution fugace de la fréquence cardiaque de 50-60% (normalement cette dose est de 10 à 40 ,ug/kg selon la sensibilité des animaux).
Les produits à tester sont administrés, par voie i.v. en 10 sec. dans un volume de 0,5 ml/kg, 3 minutes avant que l'effet
Bezold-Jarish soit provoqué.
Bezold-Jarish soit provoqué.
La bradycardie réflexe est évalué à partir du tracé de fréquence cardiaque. On peut ainsi calculer la Dl50, c'est-à-dire la dose qui inhibe de 50% la bradycardie provoquée par la sérotonine.
Les composés de l'invention ont montré une inhibition de l'effet Bezold-Jarish très intéressante avec une DI50 i. v. de l'ordre de 1-100 ,ug/kg.
Les composés de la présente invention sont peu toxiques.
Leur toxicité est compatible avec une utilisation en thérapeutique.
Par conséquent, les composés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables trouvent leur application thérapeutique dans le traitement des états découlant d'un dysfonctionnement du système sérotoninergique et dans lequel le blocage des récepteurs 5-HT3 est réputé comme pouvant avoir des effets bénéfiques. Parmi ces états, on peut citer les vomissements et notamment ceux consécutifs à l'administration de médicaments anticancéreux, particulièrement les vomissements induits par la cisplatine [U. Leibundgut et r. Lancranjan, Lancet i, 1198 (1987)l, la migraine [C. Loisy, S. Beorchia, U. Centonze,
J.R. Fozard, P.J. Schecter et G.P. Tell, Cephalalffia, 3, 71 (1985)], la schizophrénie [G.P.Tell et al., Br. J. Clin.
J.R. Fozard, P.J. Schecter et G.P. Tell, Cephalalffia, 3, 71 (1985)], la schizophrénie [G.P.Tell et al., Br. J. Clin.
Pharmac., 18, 279P (1984)], l'anxiété [B.J. Jones et al., Br. J.
Pharmacol., 93, 985 (1988)], les troubles cognitifs, et particulièrement les états démentiels, les troubles de la mémoire et certains désordres gastro-intestinaux.
Ainsi, la présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un ou plusieurs composés de formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparés pour l'administration intraveineuse, intramuscuIaire, orale, sublinguale, nasale, sous-cutanée, transdermique ou rectale des principes actifs de formule (I), de préférence sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques.
Pour une administration intraveineuse, intramuscuIaire ou sous-cutanée on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol.
Des formes unitaires de dosage appropriées pour l'administration orale comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéareate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues.
On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou rétardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elisir, ou pour l'administration sous forme de gouttes, peut contenir le principe actif-conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
La posologie utile, comme il est habituel, varie selon l'âge du patient, son poids, la nature et la séverité de la maladie à traiter et la voie d'administration. En général, elle peut stéche- lonner entre 0,1 mg et 0,5 g par prise ou par application.
Les formes unitaires de dosage contiennent donc en général de 0,1 à 500 mg et de préférence de 0,5 à 250 mg de principe actif par unité de dosage.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Sauf indication contraire les produits de départ sont des produits commercialisés.
EXEMPLE 1
Chlorhydrate hémihydrate de 2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
La 3-sminoquinuc7idine (0,005 moles) sous forme de dichlorhydrate est préalablement libérée par chauffage:en présence de triéthylamine
(0,011 moles) dans 10 ml d'éthanol absolu. La solution limpide obtenue est alors ajoutée en une seule fois à une suspension de 1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione (0,005 moles), dans 25 ml d'éthanol absolu. On maintient I'agitation environ 2 heures au reflux. Après concentration en partie de la solution à l'évaporateur rotatif, on laisse revenir à température ambiante. Le solide formé après filtration et recristallisation par le mélange éthanol/eau donne un solide beige clair.
Chlorhydrate hémihydrate de 2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
La 3-sminoquinuc7idine (0,005 moles) sous forme de dichlorhydrate est préalablement libérée par chauffage:en présence de triéthylamine
(0,011 moles) dans 10 ml d'éthanol absolu. La solution limpide obtenue est alors ajoutée en une seule fois à une suspension de 1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione (0,005 moles), dans 25 ml d'éthanol absolu. On maintient I'agitation environ 2 heures au reflux. Après concentration en partie de la solution à l'évaporateur rotatif, on laisse revenir à température ambiante. Le solide formé après filtration et recristallisation par le mélange éthanol/eau donne un solide beige clair.
P.f. > 2600 C. Rendement: 37%.
1H (RMN,200 MHz,D2O): ppm 7,48(d,2H), 7,4(d,2H), 7(t,2H), 4,93(m,iH), 4,07(dd,1H), 3,68-3(m,5H), 2,14-1,46(m,5H).
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 6-chloro-2-(3-quinoclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 1, mais à partir de 6-chloro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione et en maintenant l'agitation 24 heures au reflux. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé à partir du méthanol en donnant un solide beige clair.
Chlorhydrate de 6-chloro-2-(3-quinoclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 1, mais à partir de 6-chloro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione et en maintenant l'agitation 24 heures au reflux. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé à partir du méthanol en donnant un solide beige clair.
P.f. > 2600C. Rendement: 29%.
H(RMN,200 MHz, D2O): ppm 7,8(d,1H), 7,67(d,lH), 7,55(d,1H),
7,2(t,1H), 7,1(d,1H), 5,11(m,1H), 4,16(dd,1H), 3,73-3(m,5H),
2,2-1,8(m,5H).
7,2(t,1H), 7,1(d,1H), 5,11(m,1H), 4,16(dd,1H), 3,73-3(m,5H),
2,2-1,8(m,5H).
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de 5-nitro-2-(3-quinoclidinyl)-1H-benz[de]isoquino léine-1, 3 (2H) -dione
On suit la procédure de l'Exemple 2, mais à partir de 5-nitro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione. Le solide qui se forme
est recristallisé à partir de la diméthylformamide.
Chlorhydrate de 5-nitro-2-(3-quinoclidinyl)-1H-benz[de]isoquino léine-1, 3 (2H) -dione
On suit la procédure de l'Exemple 2, mais à partir de 5-nitro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione. Le solide qui se forme
est recristallisé à partir de la diméthylformamide.
P.f. > 260cC. Rendement: 24%.
1H (RMN, 200 MHz, D2O): ppm 8,58(d,1H), 8,41(d,1H), 8,2(d,1H), 8,01(d,1), 7,57(t,1H), 5,2(m,1H), 4,2(dd,1H), 3,66(m,1H), 3,55-3,05(m,4H), 2,2-1,6(m,5H).
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de 6-bromo-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 6-bromo-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
Chlorhydrate de 6-bromo-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 6-bromo-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
P.f. > 260 C. Rendement: 57%.
1H (RMN, 200 MHz, D2O): ppm 7,78(d,1H), 7,51(d,1H), 7,4(d,1H), 7,26(m,2H), 5,2(m,1H), 4,3(dd,1H), 3,87-3,2(m,5H), 2,38-1,8(m,5H).
Exemple 5
Chlorhydrate de 6-nitro-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 6-nitro-1H, 3H-naphtoC1,8-cdlpyran-1,3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
Chlorhydrate de 6-nitro-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 6-nitro-1H, 3H-naphtoC1,8-cdlpyran-1,3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
P.f. > 2600C. Rendement: 66%.
1H (RMN, 200 MHz, D2O): ppm 8,4-8,13(m,3H), 8,1(d,1H), 7,88(t,1H), 5,4(m,1H), 4,4(dd,1H), 3,8(m,1H), 3,68-3,2(m,5H).
EXEMPLE 6
Chlorhydrate de 6-amino-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquino léine-I, 3 (2H) -dione
On procède selon la methode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 6-amino-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
Chlorhydrate de 6-amino-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquino léine-I, 3 (2H) -dione
On procède selon la methode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 6-amino-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
P.f. > 2600C. Rendement: 48%.
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de 6-chloro-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 5-chloro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1, 3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
Chlorhydrate de 6-chloro-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de]isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On procède selon la méthode décrite dans l'Exemple 2, mais à partir de 5-chloro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1, 3-dione. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé.
P.f. > 2600C. Rendement: 53%.
Le 5-chloro-1H,3H-naphtho[1,8-cd]pyran-1,3-dione de départ à été préparé selon la méthode décrite dans Chem. Abstr. 23 (1929) p.
2435.
EXEMPLE 8
Chlorhydrate hemihydrate de (S)-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de] Isoquinoléine-1, 3 (2H) -dione
On suit la procedure de l'Exemple 1, mais à partir du dichlorhydrate de la (-)-(S)-3-aminoquinuclidine, preparé selon la méthode décrite dans la demande FR -A- 2 610 323.
Chlorhydrate hemihydrate de (S)-2-(3-quinuclidinyl)-1H-benz[de] Isoquinoléine-1, 3 (2H) -dione
On suit la procedure de l'Exemple 1, mais à partir du dichlorhydrate de la (-)-(S)-3-aminoquinuclidine, preparé selon la méthode décrite dans la demande FR -A- 2 610 323.
P.f. > 2600C. Rendement: 42%.
EXEMPLE 9 Chlorhydrate hemihydrate de (R)-2-(3-quinuClidinyl) -iH-benztde I- isoquinoléïne-1,3(2H)-dione
On suit la procedure de l'Exemple 1, mais à partir du dichlorhydrate de la (+)-(R)-3-aminoquinuclidine, preparé selon la méthode décrite dans la demande EP-A 311 724.
On suit la procedure de l'Exemple 1, mais à partir du dichlorhydrate de la (+)-(R)-3-aminoquinuclidine, preparé selon la méthode décrite dans la demande EP-A 311 724.
P.f. > 2600C. Rendement: 48%.
Claims (10)
1. Composés de formule (I)
avec des acides.
piperazino, ou pyrrolidino, ou un de leurs sels d'addition
sont liés, représentent un groupe pipéridino, morpholino,
ou R3 et R4 pris, ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils
(Cl-C4)alkyIe, ou un groupe phényle éventuellement substitué,
ment, représentent un atome d'hydrogène, un groupe
de formule -NR3R4 où R3 et R4, chacun indépendam
benzoyle, nitrobenzoyle, ou un troupe amino
formyle, chlorométhyle, (C2-C3)alkanoyle, (C2-C3)alkanoyloxy,
substitué, phénylméthylsulfonyle, chlorosulfonyle, chloro
(Cl-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle éventuellement
lement substitué, phénylméthylthio, (C1-C4)alkylsulfinyle,
substitué, mercapto, (C1-C4)alkylthio, phénylthio éventuel
naphtyle, hydroxy, (C1 - C4) alkoxy, phénoxy éventuellement
nitro, nitroso, (Cl-C4)alkyle, (C5-C6)cycloalkyle, phényle,
ment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe
dans laquelle R, R1, et R2 représentent, chacun indépendam
2. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle
au moins un des substituants R, R1 et R2 est l'hydrogène ou un
de leurs sels d'addition avec des acides.
3. Composés selon la revendication 2 de formule (I) dans laquelle
R1 et R2 sont des atomes d' hydrogène ou un de leurs sels
d'addition avec des acides.
4. Composés selon la revendication 3 de formule (I) dans laquelle
R est un atome d' hydrogène, un atome d'halogène, un groupe
nitro, ou un groupe amino ou un de leurs sels d'addition avec
des acides.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I)
dans laquelle R, R1, et R2 représentent, chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, nitroso, (C1-C4)alkyle, (C5-C6)cycloalkyle, phényle, naphtyle, hydroxy, (C1-C4)alkoxy, phénoxy éventuellement substitué, mercapto, (Cl-G4)alkylthio, phénylthio éventuellement substitué, phénylméthylthio, (C1-C4)alkyl- sulfinyle, (C1-C4)alkylsulfonyle, phénylsulfonyle éventuellement substitué, phénylméthylsulfonyle, chlorosulfonyle, chloroformyle, chlorométhyle, (C2-C3)alkanoyle, (C2 - C3) - alkanoyloxy, benzoyle, nitrobenzoyle, ou un groupe amino de formule -NR3R4 où R3 et R4, chacun inde pendamment, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué, ou R3 et R4 pris, ensemble, avec l'atome azote auquel ils sont liés, représentent un groupe pipéridino, morpholino, piperazino, ou pyrrolidino, ou d'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait reagir l'anhydride correspondant de formule (II)
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec la 3-aminoquinuclidine de formule (III)
ment, on transforme le produit ainsi obtenu en un de ses sels.
ou un de ses sels d'addition avec des acides, et, éventuelle
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la
réaction entre l'anhydride (II) et la 3-aminoquinuclidine (III)
est conduite par chauffage au reflux dans un solvant organique
polaire.
7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le
solvant organique polaire est un alcanol inférieur.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient,
à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I)
selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un de ses
sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables
en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules
pharmaceutiquement acceptables.
9. Composition pharmaceutique pour le traitement des affections
liées à un dysfonctionnement du système sérotoninergique,
caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe
actif, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelcon
que des revendications 1 à 4 ou un de ses sels d'addition
avec des acides pharmaceutiquement acceptables en combinaison
avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutique
ment acceptables.
10. Composition pharmaceutique pour le traitement des vomisse
ments induits par les médicaments anticancéreux, de la
migraine, de la schizophrénie, de l'anxiété, des troubles
cognitifs et de certains désordres gastro-intestinaux,
caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe
actif, au moins un composé de formule (I) selon l'une quel
conque des revendications 1 à 4 ou un de ses sels d'addition
avec des acides pharmaceutiquement acceptables en combinaison
avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutique
ment acceptables.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR9103056A FR2673944B1 (fr) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | Derives de l'1,8-naphtalimide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2673944A1 true FR2673944A1 (fr) | 1992-09-18 |
| FR2673944B1 FR2673944B1 (fr) | 1995-03-10 |
Family
ID=9410702
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2673944B1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19526233A1 (de) * | 1994-07-28 | 1996-02-01 | Hoffmann La Roche | Hydroxylierte Azabicyclooctyl-tetra- und -hexahydrobenz[d,e]isochinolone |
| WO2001078705A2 (fr) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Chemgenex Therapeutics, Inc. | Compositions a base de naphthalimide et leurs utilisations |
| US7135481B2 (en) | 2000-04-12 | 2006-11-14 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Naphthalimide compositions and uses thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2558023A1 (de) * | 1975-01-06 | 1976-07-15 | Squibb & Sons Inc | N-geschweifte klammer auf 1-eckige klammer auf (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2h- benz eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-2-yl)-alkyl eckige klammer zu -4-piperidinyl geschweifte klammer zu -n-phenylalkylamide |
| DE2823987A1 (de) * | 1977-06-04 | 1978-12-07 | Made Labor Sa | Naphthalimide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen |
| EP0315390A2 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Composés nouveaux de 4-oxobenzotriazine et 4-oxoquinazoline |
| US4920227A (en) * | 1988-11-29 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Benzobicyclic carboxamide 5-HT3 antagonists |
| WO1990006113A1 (fr) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Rorer International (Overseas) Inc. | Carboxamides d'indole quinoline et benzazepine substitues satures et non satures et leur utilisation en tant qu'agents pharmacologiques |
-
1991
- 1991-03-13 FR FR9103056A patent/FR2673944B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2558023A1 (de) * | 1975-01-06 | 1976-07-15 | Squibb & Sons Inc | N-geschweifte klammer auf 1-eckige klammer auf (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2h- benz eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-2-yl)-alkyl eckige klammer zu -4-piperidinyl geschweifte klammer zu -n-phenylalkylamide |
| DE2823987A1 (de) * | 1977-06-04 | 1978-12-07 | Made Labor Sa | Naphthalimide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen |
| EP0315390A2 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Composés nouveaux de 4-oxobenzotriazine et 4-oxoquinazoline |
| US4920227A (en) * | 1988-11-29 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Benzobicyclic carboxamide 5-HT3 antagonists |
| WO1990006113A1 (fr) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Rorer International (Overseas) Inc. | Carboxamides d'indole quinoline et benzazepine substitues satures et non satures et leur utilisation en tant qu'agents pharmacologiques |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19526233A1 (de) * | 1994-07-28 | 1996-02-01 | Hoffmann La Roche | Hydroxylierte Azabicyclooctyl-tetra- und -hexahydrobenz[d,e]isochinolone |
| DE19526233B4 (de) * | 1994-07-28 | 2006-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxylierte Azabicyclooctyl-tetra- und -hexahydrobenz[d,e]isochinolone, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten |
| WO2001078705A2 (fr) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Chemgenex Therapeutics, Inc. | Compositions a base de naphthalimide et leurs utilisations |
| WO2001078705A3 (fr) * | 2000-04-12 | 2002-06-20 | Chemgenex Therapeutics Inc | Compositions a base de naphthalimide et leurs utilisations |
| US7135481B2 (en) | 2000-04-12 | 2006-11-14 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Naphthalimide compositions and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2673944B1 (fr) | 1995-03-10 |
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